複素環アミド化合物及びＭＭＰ−１３阻害剤としてのその用途
【解決手段】本願発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を有し、医薬として有用な新規アミド誘導体を提供する。当該誘導体は、
式
［式中、Ａ環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または（２）式
（Ｘ’はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である。）で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｂ環およびＣ環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドを除く。］で表される化合物またはその塩である。
式
［式中、Ａ環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または（２）式
（Ｘ’はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である。）で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｂ環およびＣ環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドを除く。］で表される化合物またはその塩である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、Ａ環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい（２）式
【化２】
（Ｘ'はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である。）で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｂ環およびＣ環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドおよび6-クロロ-N-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドを除く。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式
【化３】
で表される部分構造が
【化４】
である場合、Ｘが置換されていてもよい原子数１、３または４のスペーサーである請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａ環が
【化５】
［式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。］
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａ環が
【化６】
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｂ環が置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５または６員の単環式複素環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｂ環が置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式
【化７】
で表される部分構造が
【化８】
［式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。］
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
式
【化９】
で表される部分構造が
【化１０】
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
式
【化１１】
で表される部分構造が
【化１２】
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｂ環の置換基が、(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基および(11)ハロゲン原子から選ばれる請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
式
【化１３】
で表される部分構造が
【化１４】
〔式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基または(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基である。〕である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｘが置換されていてもよい、式 −(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−(ＣＨ２)ｍ−［式中、Ｘ１はＯ、ＮＲ３（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基である。）、ＳＯ２またはＣＨ２であり、ｎおよびｍはそれぞれ０ないし３の整数であり、ｎ＋ｍ＜６である。］で表される基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｘが置換されていてもよいメチレン基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｃ環が置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-{[({2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸またはそれらの塩。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項１８】
変形性関節症または関節リウマチの予防・治療剤である請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
［１］式
【化１５】
〔式中、Ｌは脱離基であり、その他の記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、
式
【化１６】
〔式中、各記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、または
［２］式
【化１７】
〔式中、Ｌ２は脱離基であり、その他の記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、式 Ｒ−Ｈ〔式中、ＲはＢ環の置換基である。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、
を含む、請求項１記載の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２０】
式
【化１８】
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、Ａ'環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ'環およびＣ'環はそれぞれ置換されていてもよい同素環または複素環であり、- - -は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
【請求項２１】
マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）である請求項２０記載の阻害剤。
【請求項２２】
哺乳動物に対して式
【化１９】
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である）であり、Ａ'環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ'環およびＣ'環は置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含むマトリックスメタロプロテアーゼの阻害方法。
【請求項２３】
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を製造するための式
【化２０】
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である）であり、Ａ'環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ'環およびＣ'環は置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、Ａ環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい（２）式
【化２】
（Ｘ'はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である。）で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｂ環およびＣ環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドおよび6-クロロ-N-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドを除く。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式
【化３】
で表される部分構造が
【化４】
である場合、Ｘが置換されていてもよい原子数１、３または４のスペーサーである請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａ環が
【化５】
［式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。］
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａ環が
【化６】
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｂ環が置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５または６員の単環式複素環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｂ環が置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式
【化７】
で表される部分構造が
【化８】
［式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。］
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
式
【化９】
で表される部分構造が
【化１０】
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
式
【化１１】
で表される部分構造が
【化１２】
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｂ環の置換基が、(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基および(11)ハロゲン原子から選ばれる請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
式
【化１３】
で表される部分構造が
【化１４】
〔式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基または(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基である。〕である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｘが置換されていてもよい、式 −(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−(ＣＨ２)ｍ−［式中、Ｘ１はＯ、ＮＲ３（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基である。）、ＳＯ２またはＣＨ２であり、ｎおよびｍはそれぞれ０ないし３の整数であり、ｎ＋ｍ＜６である。］で表される基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｘが置換されていてもよいメチレン基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｃ環が置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-{[({2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸またはそれらの塩。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項１８】
変形性関節症または関節リウマチの予防・治療剤である請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
［１］式
【化１５】
〔式中、Ｌは脱離基であり、その他の記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、
式
【化１６】
〔式中、各記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、または
［２］式
【化１７】
〔式中、Ｌ２は脱離基であり、その他の記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、式 Ｒ−Ｈ〔式中、ＲはＢ環の置換基である。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、
を含む、請求項１記載の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２０】
式
【化１８】
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、Ａ'環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ'環およびＣ'環はそれぞれ置換されていてもよい同素環または複素環であり、- - -は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
【請求項２１】
マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）である請求項２０記載の阻害剤。
【請求項２２】
哺乳動物に対して式
【化１９】
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である）であり、Ａ'環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ'環およびＣ'環は置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含むマトリックスメタロプロテアーゼの阻害方法。
【請求項２３】
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を製造するための式
【化２０】
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である）であり、Ａ'環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ'環およびＣ'環は置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【公表番号】特表２００７−５３５４８８（Ｐ２００７−５３５４８８Ａ）
【公表日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４０８３３（Ｐ２００６−５４０８３３）
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００８５４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５７６０
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００８５４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５７６０
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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