本出願は、認知症に関連する可能性がある変異を検出するための方法および材料に関する。例えば、ＰＧＲＮ核酸内で１つ以上の変異を検出するための方法および材料を提供する。本出願は、プログラニュリン（ＰＧＲＮ）発現のレベルを検出するための方法および材料もまた提供する。さらに、本出願は、神経変性疾患（例えば認知症）を有する哺乳動物を治療するための方法および材料に関する。例えば、哺乳動物においてＰＧＲＮポリペプチドレベルを増加させるための方法および材料を提供し、かつ哺乳動物においてＰＧＲＮポリペプチドのレベルを上昇させるために使用が可能な薬剤を同定するための方法および材料も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
変異を含むＰＧＲＮ核酸を哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を有することが疑われる哺乳動物において認知症を診断するための方法であって、変異を含む前記ＰＧＲＮ核酸の存在が、前記哺乳動物が認知症を有することを示す、方法。
【請求項２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＧＲＮ核酸がＰＧＲＮポリペプチドの配列をコードする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＧＲＮ核酸が、ＰＧＲＮポリペプチドの発現を制御するシス作用性制御エレメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記変異がヌクレオチド付加である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記変異がヌクレオチド欠失である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記変異がヌクレオチド置換である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記変異が、前記哺乳動物においてＰＧＲＮポリペプチドの発現を減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記変異が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも１つの変異を含むＰＧＲＮポリペプチドを発現させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＧＲＮポリペプチドが、５９３アミノ酸残基よりも短い長さである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記変異が、前記哺乳動物において切断型ＰＧＲＮポリペプチドを発現させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
変異を含むＰＧＲＮ核酸を哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を発症する危険性があるとして哺乳動物を分類するための方法であって、変異を含む前記ＰＧＲＮ核酸の存在が、前記哺乳動物が認知症を発症する危険があることを示す、方法。
【請求項１５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＧＲＮ核酸がＰＧＲＮポリペプチドの配列をコードする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＧＲＮ核酸が、ＰＧＲＮポリペプチドの発現を制御するシス作用性制御エレメントである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記変異がヌクレオチド付加である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記変異がヌクレオチド欠失である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記変異がヌクレオチド置換である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記変異が、前記哺乳動物においてＰＧＲＮポリペプチドの発現を減少させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記変異が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも１つの変異を含むＰＧＲＮポリペプチドを発現させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＰＧＲＮポリペプチドが、５９３アミノ酸残基よりも短い長さである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記変異が、前記哺乳動物において切断型ＰＧＲＮポリペプチドを発現させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
ＰＧＲＮポリペプチドまたはＰＧＲＮ ｍＲＮＡの減少したレベルを哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を有することが疑われる哺乳動物において認知症を診断するための方法であって、前記減少したレベルの存在が、前記哺乳動物が認知症を有することを示す、方法。
【請求項２８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記ＰＧＲＮポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
ＰＧＲＮポリペプチドの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
ＰＧＲＮ ｍＲＮＡの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＧＲＮポリペプチドまたはＰＧＲＮ ｍＲＮＡの減少したレベルを哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を発症する危険性があるとして哺乳動物を分類するための方法であって、前記減少したレベルの存在が、前記哺乳動物が認知症を発症する危険があることを示す、方法。
【請求項３５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記ＰＧＲＮポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
ＰＧＲＮポリペプチドの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
ＰＧＲＮ ｍＲＮＡの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載された少なくとも１０個の連続したアミノ酸をコードするが、ただし前記少なくとも１０個の連続したアミノ酸が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載の配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする核酸配列を含み、少なくとも３０ヌクレオチド長である、単離された核酸分子。
【請求項４２】
ポリメラーゼ連鎖反応に起因する、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４３】
ＤＮＡである、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４４】
前記核酸配列が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載された少なくとも２０個の連続したアミノ酸をコードするが、ただし前記少なくとも２０個の連続したアミノ酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載された前記配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４５】
前記核酸配列が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載された少なくとも４０個の連続したアミノ酸をコードするが、ただし前記少なくとも４０個の連続したアミノ酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載された前記配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４６】
少なくとも５０ヌクレオチド長である、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４７】
少なくとも１００ヌクレオチド長である、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４８】
前記変異がアミノ酸置換である、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４９】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載された少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを有するが、ただし前記少なくとも１５個の連続したヌクレオチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載された前記配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする核酸配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項５０】
ポリメラーゼ連鎖反応に起因する、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５１】
ＤＮＡである、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５２】
前記核酸配列が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載された少なくとも２５個の連続したヌクレオチドを含むが、ただし前記少なくとも２５個の連続したアミノ酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載された前記配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５３】
前記核酸配列が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載された少なくとも５０個の連続したヌクレオチドを含むが、ただし前記少なくとも５０個の連続したアミノ酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載された前記配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５４】
少なくとも５０ヌクレオチド長である、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５５】
少なくとも１００ヌクレオチド長である、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５６】
前記変異がヌクレオチド付加である、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５７】
前記変異がヌクレオチド欠失である、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５８】
前記変異がヌクレオチド置換である、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５９】
前記変異が、哺乳動物内部の内因性ＰＧＲＮ核酸内に存在する場合、前記哺乳動物においてＰＧＲＮポリペプチドの発現を減少させる、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項６０】
前記変異が、ヒト内部の内因性ＰＧＲＮ核酸内に存在する場合、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも１つの変異を含むＰＧＲＮポリペプチドを発現させる、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項６１】
ＰＧＲＮポリペプチドまたは前記ＰＧＲＮポリペプチドをコードする核酸配列を含む核酸を哺乳動物に投与するステップを含む、神経変性疾患を有するかまたは前記神経変性疾患を発症することが疑われる哺乳動物を治療するための方法。
【請求項６２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記哺乳動物が神経変性疾患を有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記神経変性疾患の症状が改善するという条件の下、前記ＰＧＲＮポリペプチドまたは前記核酸が前記哺乳動物に投与される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記症状が少なくとも２５パーセント改善する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記哺乳動物が前記神経変性疾患を発症することが疑われる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
前記神経変性疾患の症状の発症が遅延されるという条件の下、前記ＰＧＲＮポリペプチドまたは前記核酸が前記哺乳動物に投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記発症が少なくとも５年間遅延される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記神経変性疾患が、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、および運動ニューロン疾患から成る群より選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＰＧＲＮポリペプチドを前記哺乳動物に投与するステップを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＰＧＲＮポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記核酸を前記哺乳動物に投与するステップを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項７３】
前記核酸が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されたヌクレオチド配列を含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＰＧＲＮポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記核酸が、ウイルスベクターを使用して投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、およびアデノウイルスベクターから成る群より選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
（ａ）（ｉ）変異を有するＰＧＲＮ核酸または（ｉｉ）ＰＧＲＮポリペプチドまたはＰＧＲＮ ｍＲＮＡの減少したレベルを有する哺乳動物を取得するステップ、および
（ｂ）前記哺乳動物におけるＰＧＲＮポリペプチドのレベルを増加させる薬剤を前記哺乳動物に投与するステップ
を含む、神経変性疾患を有するかまたは前記神経変性疾患を発症することが疑われる哺乳動物を治療するための方法。
【請求項７８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記哺乳動物が神経変性疾患を有する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記神経変性疾患の症状が改善するという条件の下、前記薬剤が前記哺乳動物に投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記症状が少なくとも２５パーセント改善する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記哺乳動物が前記神経変性疾患を発症することが疑われる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
前記神経変性疾患の症状の発現が遅延されるという条件の下、前記薬剤が前記哺乳動物に投与される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記発症が少なくとも５年間遅延される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記神経変性疾患が、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、および運動ニューロン疾患から成る群より選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８６】
前記薬剤が、１７β−エストラジオール、エンドセリン、プロピオン酸テストステロン、リゾホスファチジン酸、ｃＡＭＰ、およびエチニルエストラジオールから成る群より選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
前記薬剤が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８８】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、およびアスピリンから成る群より選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記薬剤がＰＰＡＲアゴニストである、請求項７７に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、クロフィブレート、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびＬ１６５，０４１から成る群より選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
（ａ）分裂したＰＧＲＮ配列に対してヘテロ接合またはホモ接合である体細胞および胚細胞を含む非ヒト哺乳動物に対して試験薬剤を投与するステップ、ならびに
（ｂ）（ｉ）神経変性疾患の症状が前記非ヒト哺乳動物において改善したかどうか、または（ｉｉ）ＰＧＲＮポリペプチドまたはＰＧＲＮ ｍＲＮＡ発現のレベルが前記非ヒト哺乳動物で増加したかどうかを判断するステップ
を含む、哺乳動物において神経変性疾患を治療するための薬剤を同定するための方法であって、
前記改善の存在または前記増加したレベルの存在が、前記試験薬剤が神経変性疾患を治療するための薬剤であることを示す、方法。
【請求項９２】
前記非ヒト哺乳動物がマウスである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記非ヒト哺乳動物が、微小管関連タンパク質タウ、ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３、およびアミロイド前駆体タンパク質から成る群より選択されるポリペプチドをコードする外因性核酸を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記非ヒト哺乳動物が、体細胞および胚細胞に前記外因性核酸を含むトランスジェニックマウスである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記非ヒト哺乳動物が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも１つの変異を含むポリペプチドをコードする外因性核酸を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記非ヒト哺乳動物が、体細胞および胚細胞に前記外因性核酸を含むトランスジェニックマウスである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記非ヒト哺乳動物が、前記分裂したＰＧＲＮ配列に対してホモ接合である体細胞および胚細胞を含む、請求項９１に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【公表番号】特表２００９−５３８６３１（Ｐ２００９−５３８６３１Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１３４４１（Ｐ２００９−５１３４４１）
【出願日】平成１９年５月３０日（２００７．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７０００８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１９１８７
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（５０１０８３１１５）メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ (27)
【出願人】（５０８３５２２２９）ザ　ユニバーシティー　オブ　マンチェスター (1)
【出願人】（５０８３５２２３０）ユニバーシティー　オブ　ブリティッシュ　コロンビア (1)
【出願人】（５０８３５３５４７）ブイアイビー　ブイゼットダブリュ (1)
【出願人】（５０８３５３５７０）ユニバーシテイト　アントワープ (1)
【Ｆターム（参考）】