プロスタグランジン媒介疾患又は病態の治療又は予防のために有用なアシルスルホンアミドペリ置換縮合二環式環状化合物を開示する。化合物は一般式（Ｉ）で表されるものである。代表例は一般式（ＩＩ）である。

【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、閉塞性動脈疾患及び関連するプロスタグランジン媒介障害の治療及び予防のためのぺリ置換二環式アリールスルホンアミドの化学的属（chemical genus）に関する。
【発明の背景】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症は、人類の大多数の致死性疾患（例えば、心筋梗塞及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ））のいくつかの基盤となる病理である。ＰＡＯＤは、四肢大動脈及び中動脈、特に下肢大動脈のアテローム性動脈硬化症を代表し、大動脈及び腸骨動脈を含む。それは、多くの場合、冠動脈疾患及び脳血管疾患と共存する。ＰＡＯＤを有する人々は、心筋梗塞や脳卒中などの他の血管イベントのリスクが増大する［Ｗａｔｅｒｓ，ＲＥ，Ｔｅｒｊｕｎｇ ＲＬ，Ｐｅｔｅｒｓ ＫＧ ＆ Ａｎｎｅｘ ＢＨ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；Ｏｕｒｉｅｌ Ｋ．Ｌａｎｃｅｔ，２００１，２５８：１２５７−６４；Ｋｒｏｇｅｒ，Ｋ．Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，２００４，５５：１３５−１３８］。臨床的に重大な病変部は、末梢血管を次第に狭くし、休息により通常軽減する歩行時の痛み（跛行）、虚血性潰瘍、壊疽、及び時には手足の切断の原因となることがある。医薬による治療は一般に効果が無いが、バイパス形成手術又は病変部を人工移植若しくは静脈移植で置き換える手術は、少なくとも再狭窄になるまでは、末梢血流を改善する［Ｈａｕｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｏ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，３５：２６６（１９９７）］。最近、ヒトの遺伝子連鎖研究により、プロスタグランジンＥ_２受容体サブタイプ３（ＥＰ３として知られる）をコードするＰＴＧＥＲ３遺伝子のＤＮＡ変異体が、ＰＡＯＤになっている個人のリスクを増大することが発見されている（米国出願公開２００３／０１５７５９９参照）。従って、ＥＰ３受容体に結合するプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）アンタゴニストは、ＰＡＯＤのための有効な治療又は予防を提供することができる。
【０００３】
多様な細胞外刺激に応答して、シクロオキシゲナーゼ及びシンターゼの連続的作用によって、アラキドン酸からプロスタグランジン類が速やかに生成される。プロスタグランジン類はそれらの合成部位のごく近傍で作用を及ぼす。これまで、８種類のプロスタノイド受容体がクローニングされ、特徴づけられている。これらの受容体は、増大しつつあるＧタンパク質共役型受容体クラスの構成員である。ＰＧＥ_２は、優先的にＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、及びＥＰ４受容体に結合する。ＰＧＤ_２はＤＰ及びＦＰ受容体に、ＰＧＦ_２αはＦＰ及びＥＰ３受容体に、ＰＧＩ_２はＩＰ受容体に、そしてＴＸＡ_２はＴＰ受容体に優先的に結合する。ＥＰ３受容体に結合するＰＧＥ_２は、イオン輸送の調節、胃腸管の平滑筋収縮、酸分泌、受精及び着床における子宮収縮、発熱並びに感覚過敏において重要な役割を果たすことが見出されている。ＥＰ３受容体は、多くの器官（例えば、腎臓、胃腸管、子宮及び脳）で検出されている。心臓血管系において、ＥＰ３は、血管内皮細胞及び平滑筋によって発現され、少なくとも４種のＥＰ３イソ型がヒトの血小板に発現される［Ｐａｕｌ，Ｂ．Ｚ．，Ｂ．Ａｓｈｂｙ，ａｎｄ Ｓ．Ｂ．Ｓｈｅｔｈ，Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ＩＰ ａｎｄ ＥＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ａｒｔｅｒｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９８．１０２（５）：ｐ．１２０４−１１］。
【０００４】
プロスタノイドは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）のスーパーファミリーに属する特異的膜受容体を介して作用するが、血小板機能調節を含む血管ホメオスタシスにおいて本質的役割を有している。プロスタノイドのうちで、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ_２）は、血小板凝集の強力な刺激物質であり、一方プロスタグランジン（ＰＧ）Ｉ_２は、その活性化を阻害する。それに対して、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）は、低濃度では血小板凝集を増強し、高濃度ではそれを阻害するという、血小板応答に二相性の効果を有することが報告されている。血小板凝集に対するＰＧＥ_２の刺激効果は主に、ＰＧＥ_２によって活性化される受容体の４種類のサブタイプのうちの一つであるＥＰ３受容体を介して及ぼされることが示されている。
【０００５】
動脈血管壁におけるプロスタグランジン類の局所合成は、アテローム性動脈硬化症において深い役割を果たすことがある。健康な血管壁にはＣＯＸ−１のみが存在するのに対して、アテローム硬化斑にはＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の両方が存在する［Ｓｃｈｏｎｂｅｃｋ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｌｅｓｉｏｎｓ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，１９９９．１５５（４）：ｐ．１２８１−９１；Ｃｉｐｏｌｌｏｎｅ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕｅｓ ａｓ ａ ｂａｓｉｓ ｏｆ ＰＧＥ_２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｌａｑｕｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１．１０４（８）：ｐ．９２１−７］。それらの発現増大は、プロスタグランジンＥシンターゼの発現増大と一緒に、前記ＰＧＥ_２産生増大を説明することができる。低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ−Ｒ）を欠く遺伝子組み換えマウスにおいて、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるロフェコキシブを用いる治療により、ＰＧＥ_２及び他のプロスタグランジン類の産生を減少させることによって、アテローム硬化斑形成を減少させることができる［Ｂｕｒｌｅｉｇｈ ＭＥ，Ｂａｂａｅｖ ＶＲ，Ｏａｔｅｓ ＪＡ，Ｈａｒｒｉｓ ＲＣ，Ｇａｕｔａｍ Ｓ，Ｒｉｅｎｄｅａｕ Ｄ，Ｍａｒｎｅｔｔ ＬＪ，Ｍｏｒｒｏｗ ＪＤ，Ｆａｚｉｏ Ｓ，Ｌｉｎｔｏｎ ＭＦ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｅａｒｌｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｌｅｓｉｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ＬＤＬ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００２ Ａｐｒ １６；１０５（１５）：１８１６−２３］。
【０００６】
アテローム硬化斑の内部において、血管平滑筋細胞がＥＰ３受容体を発現することが示されており、ＰＧＥ_２がアテローム硬化斑形成の目印である血管平滑筋細胞の増殖及び遊走を促進する［Ｂｌｉｎｄｔ Ｒ，Ｂｏｓｓｅｒｈｏｆｆ ＡＫ，ｖｏｍ Ｄａｈｌ Ｊ，Ｈａｎｒａｔｈ Ｐ，Ｓｃｈｒｏｒ Ｋ，Ｈｏｈｌｆｅｌｄ Ｔ，Ｍｅｙｅｒ−Ｋｉｒｃｈｒａｔｈ Ｊ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＰ ａｎｄ ＥＰ（３）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｌｔｅｒｓ ｃＡＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２Ｍａｙ２４；４４４（１−２）：３１−７］。従って、慢性的に炎症を起こした血管が十分な量のＰＧＥ_２を産生し、血管平滑筋細胞（アテローム硬化性病変部形成に寄与する）及び血小板（血栓症に寄与する）のＥＰ_３受容体を活性化することはもっともらしく思われる。局所的に産生されるＰＧＥ_２（血小板自体、血管壁成分、及び炎症細胞からの）は、それ自体では凝集を引き起こさないかもしれない最適下限量のプロトロンビン組織因子により、プロテインキナーゼＣのプライミングを介して、血小板凝集を増強する。ＥＰ_３受容体の活性化により引き起こされる細胞内イベントは、ＰＧＩ_２の効果を妨害すること、及び、一次凝集因子（例えば、コラーゲン）の効果を高めることにより、血小板凝集を高めることができる。従って、ＥＰ_３受容体の活性化は、アテローム性動脈硬化症に寄与し、そして、例えば、血管炎及びＰＡＯＤの病理状態において観察される血栓症のリスクに寄与する。
【０００７】
現行のＰＡＯＤ治療は、心臓血管イベント（例えば、心筋梗塞及び脳卒中）のリスク増大に焦点をあてるか又は跛行の症状軽減を与える。これらの治療はすべて血小板機能に影響する。心臓血管イベントのリスクを減少する治療は、低用量アスピリン（血管壁によるＰＧＩ_２産生をなお許容しながら血小板凝集を減少させるに十分な）及び血小板アデノシン二リン酸受容体阻害剤（クロピドゲル）の阻害剤を含む。血小板アデノシン二リン酸受容体へのアデノシン二リン酸の結合は、血小板ｃＡＭＰの低下を引き起こし、結果的に血小板の活性化及び凝集を引き起こす。跛行からの症状軽減を与える治療は、細胞内ｃＡＭＰ濃度を増加するように作用するシロスタゾールなどの血小板ホスホジエステラーゼ３型阻害剤を含む。血小板アデノシン二リン酸受容体阻害剤、又は血小板ホスホジエステラーゼ３型阻害剤は、直接に又は間接に作用して血小板のｃＡＭＰ含有量を増加し、それにより、血栓形成を伴う血小板活性化及びその結果生じる凝集を阻害する。ＥＰ３に結合するＰＧＥ_２は、ｃＡＭＰを減少するように作用する。従って、ＥＰ３受容体に結合するＰＧＥ_２のアンタゴニストは、血小板活性化及びその結果生じる凝集を引き起こすのに必要なＰＧＥ_２依存性のｃＡＭＰ減少を妨害することにより、又は遊走を刺激するのに必要なＰＧＥ_２依存性の血管平滑筋細胞ｃＡＭＰ減少を妨害することにより、ＰＡＯＤにおいて治療的（therapeutic）利益を与えることが期待されよう。更に、前記アンタゴニストは、アテローム硬化斑形成を阻害又は減少することにより、疾患を緩和することができる。
【０００８】
その上、プロスタグランジン類は、例えば、痛み、リウマチ熱・インフルエンザ若しくは他のウイルス感染と関連する発熱又は炎症、風邪、腰痛及び頸痛、骨の痛み、分娩後の痛み、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ・変形性関節疾患（変形性関節症）を含む関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線及び腐食性薬品傷害を含むやけど、日焼け、外科手術及び歯科処置後の痛み、免疫及び自己免疫疾患；細胞性悪性形質転換又は転移性腫瘍増殖；糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成；月経困難症、早期分娩、喘息又は好酸球関連障害と関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮；アルツハイマー病；緑内障；骨量減少；骨粗鬆症；パジェット病；消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は他の胃腸障害；胃腸出血；低プロトロンビン血症、血友病及び他の出血問題から選択される凝固障害；並びに腎臓疾患の様々な疾患状態に関係している。
【０００９】
プロスタノイドの循環濃度は健康な諸個人では極めて低い［ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ ＧＡ，Ｂｒａｓｈ ＡＲ，Ｆａｌａｒｄｅａｕ Ｐ ＆ Ｏａｔｅｓ ＪＡ．ＪＣＩ １９８１ ６８：１２４７２−１２７５］のに対して、局所のＰＧＥ_２濃度は炎症状態では劇的に増加し得る。例えば、局所のＰＧＥ_２産生量は、大動脈腸骨動脈閉塞性疾患においてインビトロで、３０倍を超える増加を示した［Ｒｅｉｌｌｙ Ｊ，Ｍｉｒａｌｌｅｓ Ｍ，Ｗｅｓｔｅｒ Ｗ ＆ Ｓｉｃａｒｄ Ｇ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９９，１２６：６２４−６２８］。従って、慢性的に炎症を起こした血管が十分な量のＰＧＥ_２を産生して、血小板のＥＰ_３受容体を活性化することはもっともらしく思われる。この環境において、ＥＰ_３受容体の活性化により引き起こされる細胞内イベントは、ＰＧＩ_２の効果を妨害すること及びＡＤＰなどの一次凝集因子の効果を高めることにより、血小板凝集を高めることができる。従って、ＥＰ_３受容体の活性化は、血管炎及びアテローム性動脈硬化症などの病理状態で観察される血栓症に寄与することができる。末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）は、末梢大動脈、主に大腿動脈の管腔の閉塞の結果として主に高齢者を冒すアテローム硬化性の病気であり、心筋梗塞又は脳卒中のような血管イベントのリスク増大と関連する［Ｗａｔｅｒｓ，ＲＥ，Ｔｅｒｊｕｎｇ ＲＬ，Ｐｅｔｅｒｓ ＫＧ ＆ Ａｎｎｅｘ ＢＨ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；Ｏｕｒｉｅｌ Ｋ．Ｌａｎｃｅｔ，２００１，２５８：１２５７−６４；Ｋｒｏｇｅｒ，Ｋ．Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，２００４，５５：１３５−１３８］。いくつかの臨床研究は、プロスタグランジン類を用いる治療がＰＡＯＤの症状を改善することを示しており［Ｒｅｉｔｅｒ Ｍ，Ｂｕｃｅｋ Ｒ，Ｓｔｕｍｐｆｌｅｎ Ａ ＆ Ｍｉｎａｒ Ｅ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．２００４，１：ＣＤ０００９８６；Ｂａｎｄｉｅｒａ Ｇ，Ｆｏｒｌｅｔｔａ Ｍ，Ｄｉ Ｐａｏｌａ ＦＭ，Ｃｉｒｉｅｌｌｉ Ｃ．Ｉｎｔ．Ａｎｇｉｏｌ．２００３，２２：５８−６３；Ｍａｔｓｕｉ Ｋ，Ｉｋｅｄａ Ｕ，Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｙ，Ｙｏｓｈｉｏｋａ Ｔ，Ｓｈｉｍａｄａ Ｋ．Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．２００３，１４５：３３０−３３３］、ＰＡＯＤとプロスタノイド受容体機能の間の関連を支持している。
【００１０】
オルト置換されたフェニルアシルスルホンアミド、及びプロスタグランジン媒介障害を治療するためのその有用性は、米国特許第６，２４２，４９３号明細書並びに２件の論文、Ｊｕｔｅａｕ ｅｔ ａｌ．［ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９，１９７７−１９８４（２００１）］及びＧａｌｌａｎｔ ｅｔ ａｌ．［ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１２，２５８３−２５８６（２００２）］に記載されている。前記の開示は参照することによりここに含まれる。
【発明の要約】
【００１１】
或る観点において、本発明は、一般式Ｉ：
【化１】

で表される化合物に関する。
【００１２】
（式中、Ａ及びＢは、一対の縮合５、６又は７員環を表す）前記縮合Ａ／Ｂ環系は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、前記両環は更に、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換される。ａ及びｂにより表される結節点は、それぞれ残基Ｙ及びＤの結合点を表し、ａ及びｂは、前記縮合Ａ／Ｂ環系で互いにペリ位の関係にある。ｄ及びｅにより表される結節点は、前記縮合Ａ／Ｂ環系におけるＡ環とＢ環の間の縮合点を表す。各結節点ａ、ｂ、ｄ及びｅは炭素原子又は窒素原子のいずれかであることができる。
Ｄは、０〜４個の置換基で更に置換されることのできる、アリール又はヘテロアリール環系である。置換基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される。
Ｙは、鎖に０〜８個の原子を含むリンカーである。
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ_６〜Ｃ_２０アルキル基及び置換されたＣ_６〜Ｃ_２０アルキル基から選択される。
Ｒ^１は、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、及びＣＦ_３から選択され；そして
Ｙが単一原子リンカーである場合に、Ｒ^１は更に低級アルキル基であることができる。
【００１３】
第２の観点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び前記化合物又は前記化合物のエステル、薬学的に許容可能な塩若しくは水和物を含む医薬製剤に関する。
【００１４】
第３の観点において、本発明はプロスタグランジン媒介疾患又は病態の治療又は予防（prophylaxis）のための方法に関する。前記方法は、ここに記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む。前記疾患又は病態は、例えば、痛み、リウマチ熱・インフルエンザ若しくは他のウイルス感染と関連する発熱又は炎症、風邪、腰痛及び頸痛、骨の痛み、分娩後の痛み、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ・変形性関節疾患（変形性関節症）を含む関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線及び腐食性薬品傷害を含むやけど、日焼け、外科手術及び歯科処置後の痛み、免疫及び自己免疫疾患であることができる。中枢神経系に浸透する本発明のＥＰ３アンタゴニスト化合物は、特に痛みの治療技術に適している。
【００１５】
血小板凝集を阻害し及び局所血流を増加させる本発明の化合物は、一次血栓塞栓症、血栓症及び閉塞性血管疾患の治療に有用である。前記化合物は有利に、他の血小板凝集阻害剤と組み合わせて及びコレステロールの生合成又は取り込みの阻害剤と組み合わせて使用することができる。更に前記化合物を有利に、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と組み合わせて使用し、炎症病態を治療することもできる。
【００１６】
更に他の疾患又は病態、例えば、細胞性悪性形質転換又は転移性腫瘍増殖；糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成；月経困難症、早期分娩、喘息又は好酸球関連障害と関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮；アルツハイマー病；緑内障；骨量減少；骨粗鬆症又はパジェット病；消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は他の胃腸障害；胃腸出血；低プロトロンビン血症、血友病及び他の出血問題から選択される凝固障害並びに腎臓疾患を治療することもできる。更に本発明の方法態様は、骨形成の促進方法、細胞保護方法及びアテローム性動脈硬化症の治療における斑（plaque）を減少する方法を含む。
【００１７】
第４の観点において、本発明は、選択的プロスタノイド受容体（特に、ＥＰ３リガンド）のためのスクリーニング方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
前記一般式Ｉにより表される属の化合物は、ＥＰ３受容体のアンタゴニストである。それ故に、前記化合物は、上記のように、プロスタグランジン媒介病態（特に、閉塞性血管疾患）の治療及び予防において有用性を有する。
【００１９】
本発明の組成物は、前記化合物の有効用量即ち医薬的有効量又は治療的有効量を含み、更に他の治療剤、例えば血小板凝集阻害剤（チロフィバン、ジピリダモール、クロピドグレル、チクロピジンなど）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチンなど）；及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤を含むことができる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗高脂血症剤の非限定例の更なるリストは米国特許第６，４９８，１５６号明細書の第５〜６欄に見出すことができる。前記米国特許明細書の開示は参照することによりここに含まれる。好ましいシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−１と比較してシクロオキシゲナーゼ−２に選択的な阻害剤である。本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、以下これらの又は他の既知のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤に限定されるものではないが、ロフェコキシブ、メロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、シミコキシブ（cimicoxib）、ジクロフェナク、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ケトプロフェン、ピロキシカム及びＬＡＳ−３４４７５を含む。
【００２０】
本発明の方法は、組成物及び製剤に対応する。この方法は、本発明によるペリ置換された縮合Ａ／Ｂ環状化合物の治療的有効量を、治療の必要な患者に投与することを含む。更に本発明は、選択的プロスタノイド受容体アゴニスト及びアンタゴニストのスクリーニング方法も対象にしている。プロスタノイド受容体は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＩＰ及びＦＰ受容体を含む。選択的ＥＰ３リガンドは、大いに興味がある。前記リガンドに対して、この方法は、本発明の標識した化合物をクローニングしたヒトＥＰ３受容体と接触させること及び試験化合物によるその置換を測定することを含む。
【００２１】
本発明による属は、一般式Ｉ：
【化２】

（式中、Ａ及びＢは、一対の縮合５、６又は７員環を表し、Ｄは、アリール及びヘテロアリール環系である）で表される化合物を含む。１つの亜属において、Ｄは、置換されているか、又は、置換されていないフェニル基である。もう１つの亜属において、Ｄは、置換されているか、又は、置換されていないナフチル基である。第３の亜属において、Ｄは、置換されているか、又は、置換されていない単環式ヘテロアリール基である。第４の亜属において、Ｄは、置換されているか、又は、置換されていない二環式ヘテロアリール基である。或る実施態様において、Ｒ^１は、フェニル基、置換されたフェニル基、５員環ヘテロアリール基、置換された５員環ヘテロアリール基、及びＣＦ_３から選択される。
【００２２】
Ａ及びＢの各々は独立に、５、６又は７員環を表す。縮合Ａ／Ｂ環系は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、両方の環は更に、０〜４個の置換基で置換される。適当な置換基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、Ｏ低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、オルトエステル基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基を含む。縮合Ａ／Ｂ環系が窒素原子又は硫黄原子を含むことができるので、置換基は、酸化物、例えばＮ→Ｏ及びＳ→Ｏを含むことができる。
【００２３】
一つの亜属において、Ａ／Ｂ環系は一対の縮合５員環である：
【化３】

【００２４】
前記５／５環系の例は：
【化４】

である。
【００２５】
もう一つの亜属において、Ａ／Ｂ環系は一対の縮合６員環である：
【化５】

【００２６】
前記６／６環系の例は：
【化６】

である。
【００２７】
もう一つの亜属において、Ａ／Ｂ環系は５及び６員環の対である：
【化７】

【００２８】
前記５／６環系の例は、インドール、インドリン、インドロン、イサチン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾフラン及びインダゾールである：
【化８】

【００２９】
先に示したように、環系を置換することができる。例えば：
【化９】

【００３０】
Ｙは、鎖に０〜８個の原子を含むリンカーである。好ましくは、Ｙは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基であり、そこで１又は２個の−ＣＨ_２−を、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−により置き換えることができる。より好ましくは、Ｙは２原子鎖、即ちＣ_１又はＣ_２アルキル基であり、その一方又は両方の−ＣＨ_２−を前記指定の基によって置き換えることができる。或る実施態様において、Ｙは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ_２−から選択される。左手の結合は、Ａ環又はＢ環への結合点を示す。
【００３１】
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ_６〜Ｃ_２０アルキル基及び置換されたＣ_６〜Ｃ_２０アルキル基から選択される。或る好ましい実施態様において、Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基及び置換されたヘテロアリール基から選択され、より好ましくは、フェニル基、置換されたフェニル基、ナフチル基、置換されたナフチル基、ヘテロアリール基及び置換されたヘテロアリール基から選択される。
【００３２】
本発明の化合物は、塩として表されることができる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、対イオンが薬学的に許容可能な非毒性の酸及び塩基から由来する塩を指す。本発明の化合物に適合する薬学的に許容可能な塩基付加塩は、以下に限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、又は、リシン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピペリジン−１−酢酸及びモルホリン−４−酢酸）、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからつくられる有機塩を含む。化合物が塩基性の残基を含む場合、本発明の化合物に適合する薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機酸及び有機酸を含む。例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などを挙げることができる。
《定義》
【００３３】
本明細書の全体にわたり、用語及び置換基はその定義を保持する。
【００３４】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びそれらの組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などを挙げることができる。好ましいアルキル基及びアルキレン基は、Ｃ_２０以下のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ノルボルニル基、アダマンチル基などを挙げることができる。
【００３５】
Ｃ_１〜Ｃ_２０の炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びそれらの組み合わせを含む。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基を挙げることができる。
【００３６】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合する炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びそれらの組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを挙げることができる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００３７】
オキサアルキル基は、1個以上の炭素原子（及びそれに付属する水素原子）を酸素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基、３，６，９−トリオキサデシル基などを挙げることができる。用語「オキサアルキル基」は、それが技術的に理解されているとおりの意味である［Ｎａｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｃｅｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，¶１９６参照。但し¶１２７（ａ）の限定無し］。即ち化合物中の酸素原子がその隣接する原子に単結合で結合（エーテル結合を形成）している化合物を指す。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子をそれぞれ硫黄原子又は窒素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基を挙げることができる。置換基を指す用語「オキソ基」は、二重結合した酸素原子（カルボニル基）を意味する。従って、例えば、本発明の２−オキソキノリン基は次のようである：
【化１０】

【００３８】
アシル基は、親構造にカルボニル官能基を介して結合する炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族並びにそれらの組み合わせの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００３９】
アリール基及びヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む５又は６員の芳香環基または複素芳香環基；Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む二環式９又は１０員の芳香環系基又は複素芳香環系基；あるいは、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む三環式１３又は１４員の芳香環系基又は複素芳香環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを挙げることができ、そして、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを挙げることができる。
【００４０】
アリールアルキル基は、アリール環に結合するアルキル残基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基などである。
【００４１】
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基の各残基における３個までのＨ原子を、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。下記クレームにおいて、メチレンジオキシ基およびエチレンジオキシ基は、置換基として言及される。メチレンジオキシ基が環上の隣接炭素原子に結合するのに対して、エチレンジオキシ基は環上の隣接炭素原子又は同じ炭素原子のいずれかに結合することができ、後者の場合スピロチアゾリジニル基に類似のスピロジオキソール（ケタール）基を形成することができる。多様な選択肢が化合物１１４、１４４及び１６０の実例で説明される。
【００４２】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００４３】
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性になる化合物を指す。インビボでの活性化は、化学的作用により又は酵素の仲介により実現することができる。胃腸管における微生物叢もインビボでの活性化に寄与できる。
【００４４】
可変構造要素の特性記述において、Ａ及びＢが一対の縮合５、６又は７員環を表すこと並びに縮合Ａ／Ｂ環系が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有できることが述べられている。これらの環が完全に飽和した状態から芳香族の状態まで多様な不飽和度を示すことができるということを意味している。芳香族環及び部分的に不飽和な環が好ましい。
【００４５】
可変構造要素の特性記述において、縮合環が、可変構造要素の定義のリストから選択される０〜４個の置換基で更に置換されることができるということが述べられている。次の構造式はその言葉の意味を説明する。この例において、縮合環は、３個の置換基、即ち−ＣＨ_３、−ＯＨ及びオキソ基で置換される：
【化１１】

【００４６】
本発明の化合物が放射能標識した形態で存在できること、即ち、前記化合物が通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を含有する１個以上の原子を含有することができるということは認識されるであろう。水素原子、炭素原子、リン原子、フッ素原子、及び塩素原子の放射性同位体は、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌを含む。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は本発明の範囲内にある。トリチウム（即ち^３Ｈ）、及び炭素１４（即ち^１４Ｃ）放射性同位体は、その製造容易性及び検出可能性のため特に好ましい。放射能標識した本発明の一般式Ｉａで表される化合物並びにそれらのプロドラッグは、一般に当業者によく知られた方法によって製造することができる。好都合なことに、前記放射能標識化合物は、放射能標識していない試薬の代わりに容易に入手可能な放射能標識した試薬を用いて、実施例及び反応工程式で開示した手順を実施することにより製造することができる。
【００４７】
当業者なら理解されるであろうが、ここに使用する「化合物」という記述は、塩、溶媒和物、共結晶、及びその化合物の包接錯体を含むことを意味する。
【００４８】
用語「溶媒和物」は、固体状態にある一般式Ｉの化合物であって、そこで適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれている化合物を指す。治療的投与に適した溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒のとき、溶媒和物は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和物は化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却して又は反溶媒（antisolvent）を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には周囲条件下に乾燥されるか又は共沸される。共結晶は、２種以上の別個の分子を組み合わせて独自の結晶形態をつくるようにアレンジしたものであり、その物理的特性はそれの純粋な諸成分の特性とは異なるものである。薬学的共結晶は近年、例えば、イトラコナゾール［Ｒｅｍｎａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，８４５６−８４５７（２００３）参照］及びフルオキセチンの薬物の溶解性、製剤及び生体利用率を改良するために重要な興味の対象になってきている。包摂錯体はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９^ｔｈＥｄ．（１９９５）ｖｏｌｕｍｅ １，ｐａｇｅ１７６−１７７に記載されている。最も一般的に用いられる包摂錯体は、シクロデキストリンとの包摂錯体であり、米国特許第５，３２４，７１８号及び第５，４７２，９５４号明細書に記載のように、添加剤及びポリマー（類）の添加の有無を含めて、天然及び合成のすべてのシクロデキストリン錯体が特にクレームの範囲内に包含される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ並びに‘７１８及び９５４号特許明細書の開示は、参照することによりここに含まれる。
【００４９】
用語「治療（treating）又は予防（preventing）の方法」は、脂質障害と関連する諸症状及び／又は諸影響の改善（amelioration）、予防（prevention）又は軽減（relief）を意味する。ここに使用する用語「予防」は、急性症状の発現を未然に防ぐため又は緩和するために事前に医薬を投与することを指す。医学技術の当業者（本発明の方法クレームが向けられている）は、用語「予防する」が絶対的用語でないことを認識している。医学技術においては、病態の可能性又は重症度を実質的に少なくするために薬物の予防的（prophylactic）投与を指すことが理解されており、これが出願人のクレームにおいて意図する意味である。本明細書中に使用する、患者の「治療」への言及は、予防（prophylaxis）を含むことを意味している。本明細書の全体にわたり、様々な引用文献に言及している。これらの刊行物の開示はその全体が、あたかもここに書いたかのように、参照することによりここに含まれる。
【００５０】
用語「哺乳動物」は、その辞書的意味で使用される。ヒトは哺乳動物の群に含まれ、ヒトは治療方法の好ましい対象である。
【００５１】
ここに記載する化合物は、不斉中心を含むことができるので、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じさせることができる。それぞれのキラル中心は、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義することができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができるし、又は従来技術を用いて分割することができる。ここに記載する化合物が、オレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合で他に特に指定されない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。同じように、すべての互変異性体が含まれることも意味する。
【００５２】
ここに使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物つまり鏡像異性体的に純粋な化合物の図式的表現は、Ｍａｅｈｒ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）：から引き出している：楔形の実線及び破線は、キラルな元素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像異性体的に純粋な化合物を示す。
【００５３】
本明細書中の任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜のためにのみ選択され、明示的に述べない場合は、特定の立体配置を示すことを意味しない。従って、任意にＥとして描いた炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、又はいずれかの割合の二者の混合物であることができる。
【００５４】
「保護」、「脱保護」及び「保護した」官能基に関する用語は、本明細書中の至る所に出現する。前記用語は、当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含む工程の文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しないと反応してしまいその反応が望ましくないような工程段階において、官能基をマスクするために使用する。保護基は、その段階での反応を防ぐ、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去つまり「脱保護」は、その反応（つまり、官能基が妨害となる反応）の完結後に行なわれる。従って、本発明の工程におけるように一続きの試薬を指定する場合、当業者は「保護基」としてふさわしい基を容易に想定することができる。その目的にふさわしい基は、化学のその分野の標準的教科書、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１］において議論されている。前記教科書は参照することによりここに含まれる。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ １，２−ａｎｄ １，３−Ｄｉｏｌｓ”（１０〜８６頁）に特別の注意が引かれる。
【００５５】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ及びＭｓという略語は、それぞれメチル基、エチル基、フェニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基及びメタンスルホニル基を表す。有機化学者（即ち当業者）により使用される略語の包括的なリストはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。“Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ”という表題の表に典型的に与えられているリストは、参照することによりここに含まれる。
【００５６】
一般式Ｉで表される化合物をそのまま化学物質として投与することは可能であるが、それらを医薬組成物として与えるのが好ましい。更なる観点によれば、本発明は、一般式Ｉで表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び場合により１種以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（類）は、他の製剤成分と適合性がよくその受容者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【００５７】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤を含む。もっとも適した経路は、受容者の病態と障害によって決めることができる。製剤は、単位投与形態で便利に提供することができ、薬学の技術においてよく知られている方法のいずれかで調製することができる。すべての方法は、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１種以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、均等に十分に配合し、次いで、必要な場合に、その生成物を望ましい製剤に成形することにより調製される。
【００５８】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々あらかじめ決めた量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤（微粉化散剤及びナノ粒子状散剤を含む）若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型の液体乳剤若しくは油中水型の液体乳剤として提供することができる。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤又はパスタ剤として提供することができる。
【００５９】
錠剤は、任意に１種以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような流動性の形態にある活性成分を、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合により、コーティングしたり印をつけたりすることができ、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。
【００６０】
医薬組成物は「薬学的に許容可能な不活性担体」を含むことができ、この表現は、デンプン、ポリオール、顆粒化剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む１種以上の不活性賦形剤を含むことを意味する。必要に応じて、開示した組成物の投薬錠剤は、標準的な水性又は非水性手法によりコーティングすることができる。「薬学的に許容可能な担体」は、制御放出手段も包含する。
【００６１】
本発明の組成物はまた更に、場合により、他の治療成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、乾燥剤、可塑剤、染料等を含むこともできる。もちろん、前記任意の成分はいずれも、製剤の安定性を保証するために本発明の化合物と適合性がよくなければならない。
【００６２】
成人に対する用量範囲は、一般に０．１μｇ〜１０ｇ／日である。錠剤又は個別単位で供給される他の体裁の形態は、そのような用量で、又は例えば０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、通常およそ５ｍｇ〜２００ｍｇを含む複数の個別単位として、有効な量の本発明の化合物を含むことができる。患者に投与される化合物の正確な量は、付き添う医師の責任であろう。しかしながら、採用する用量は、患者の年齢及び性、治療される正確な障害、及びその重症度を含む多数の因子に依存するであろう。投与頻度は個々の化合物及び投与形態の製剤の薬力学に依存するであろう。そしてそれは技術的によく知られた方法（例えば、制御又は持続放出錠剤、腸溶コーティングなど）により最適化することができる。
【００６３】
併用療法は、それぞれ別々に製剤化して投与する２種以上の薬剤を投与することにより、又は２種以上の薬剤を単一製剤にして投与することにより達成できる。他の組み合わせもまた、併用療法に包含される。例えば、２種の薬剤を一緒に製剤化して、第３の薬剤を含む別の製剤と併せて投与することができる。併用療法において２種以上の薬剤を同時に投与することができるが、必要というわけではない。
【００６４】
本発明の全体構想の代表的な約３００個の化合物を合成した。それらの構造は、発明の名称“Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ Ｐｅｒｉ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｉｃｙｃｌｉｃｓ ｆｏｒ Ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ”及び“Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｅｒｉ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｉｃｙｃｌｉｃｓ ｆｏｒ Ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ”の同日に出願される、２つの同時係属中の出願中に示される。両方とも参照によりここに含まれる。本発明の明細書中において請求される亜属の例としては、Ｂ０１、Ｂ０３、Ｂ０４及びＢ１３：
【化１２】

を含む。
【００６５】
本発明の化合物を、Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．［Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４７３，２８５−２９３（２０００）］の方法に従い、プロスタノイドＥＰ３受容体への結合についてアッセイを行うことができる。以下の表における全実施例を合成し、キャラクタリゼーションし、ＥＰ３受容体結合について試験した。
【００６６】
本発明の化合物を、インビトロで血小板凝集に対する効果についてアッセイを行うこともできる。ヒト血小板を用いる実験においては、一晩絶食した複数のヒトドナーから全血を採取する。各実験を一人の個人からの血液を用いて行う。げっ歯類動物を用いる実験においては、イソフルラン（Ａｂｂｏｔｔ）麻酔下に、複数の雌マウス又は雄ラットの心臓から全血を集める。それぞれラット及びマウス実験の場合、各実験に対して、２又は１０匹のげっ歯類動物から血液をプールする。全例において、血液を３．８％クエン酸ナトリウム試験管（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ）中に集める。多血小板血漿（ＰＲＰ）は、ヒトについては２５℃で１００ｘｇで１５分間の遠心分離により、ラットについては１５０ｘｇでの遠心分離により、マウスについては８０ｘｇで１０分間の遠心分離により得る。貧血小板血漿は、残った血液について２５℃で２，４００ｘｇで１０分間の遠心分離により得る。オートカウンター（Ｍｏｄｅｌ ９２０ＥＯ，Ｓｗｅｌａｂ）でカウント後、血小板を必要に応じて、０．９％ＮａＣｌ等張液（Ｂｒａｕｎ）を用いて、望ましい貯蔵濃度（２００，０００〜３００，０００個の血小板／μｌ）まで希釈する。
【００６７】
血小板凝集は、定速電磁撹拌を備えた血小板アグリゴメーター（Ｍｏｄｅｌ ４９０，Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ Ｃｏｐ．，Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて、キュベット当たり容量５００μｌを用いて、吸光度により測定する。実験遂行中、血小板溶液を軽い水平振盪により連続的に撹拌する。コラーゲン（Ｓｉｇｍａ）及びＰＧＥ_２又はスルプロストン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を血小板凝集促進剤として使用する。このアッセイに用いる化合物を、１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し保存した。希釈後、アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％ｖ／ｖよりも低い。この濃度のＤＭＳＯはアッセイにおいて血小板凝集を抑制しないことが測定された。促進剤及びＥＰ_３試験化合物を所望濃度の等張液に希釈する。Ｓ字状非線形回帰を用いて、血小板凝集を５０％だけ抑制するのに必要な試験化合物濃度（ＩＣ５０）を計算する。試験化合物のＩＣ_５０値を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡ）を用いて計算する。
【００６８】
肺血栓性塞栓症アッセイ：意識下雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに試験化合物を経口投与して、３０分後に、アラキドン酸を３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で尾静脈内に注射して、血栓塞栓症を誘導する。生存をアラキドン酸投与後１時間で評価する。その長さの時間生存するマウスは通常完全に回復するからである。アラキドン酸注射は、赤外線灯下に短時間加温したマウスの側尾静脈を経由して与える（熱による尾静脈の膨張が注射を容易にする）。投与には０．５ｍＬのインスリン注射筒（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ提供）を用いる。試験化合物及びアラキドン酸の両方について与える投与用量は、マウスの体重に適応させる（試験化合物に対する経口投与用量及びアラキドン酸溶液に対する静脈内投与用量は、それぞれ体重グラム当たり１０μＬ及び５μＬである）。血栓性塞栓症モデルにおいて、試験化合物（１００ｍｇ／ｋｇ、経口）で処理したマウスの生存率を得る。
【００６９】
一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、例えば下記のような一般的な反応工程式で説明される方法か、又は、その修正方法により調製することができる。これらの反応において、それ自体既知であるがここに言及していない変形方法を使用することも可能である。出発物質は、適当に置換された縮合Ａ／Ｂ環化合物の場合、市販品として入手可能であるか又は当業者によく知られた方法により得ることができる。
【００７０】
一般に、一般式Ｉで表される化合物は、反応工程式１〜１６に示すように、適当に官能化され置換されたビシクロ核から調製することができる。特に、結節点“ａ”が窒素原子である場合、前記結節点を官能化して、パラジウムを介したＳｕｚｕｋｉカップリング反応によりアリールアミン誘導体Ｇ３を得ることができ、更にそれは誘導体化されて、アリール結合したアミド、スルホンアミド、又はホスホアミドＧ５を得る（反応工程式１）。あるいは、パラジウムを介したＳｕｚｕｋｉカップリング反応を介して、Ｎ−官能化中間体を転化し、アリールエステル誘導体Ｇ６を得て、更にそれは、アシルアジ化物のｉｎ−ｓｉｔｕ発生（generation）による加水分解並びにＰｈ_２Ｐ（Ｏ）Ｎ_３との反応の後で、Ｃｕｒｔｉｕｓ−再転位生成物、つまりアリールアミンＧ８を提供する。ヒドラジンを使用してエステルＧ６からアシル酸を調製した後に、硝酸イソアミルの反応によりアシルアジ化物中間体を生じさせることもできる。反応工程式２に示されるように、アミンＧ８をＧ８へ転化する。酸Ｇ７を例えばスルホンアミドと反応させて、アシルスルホンアミドＧ９を得る。以下の反応工程式では、Ｒ^１は請求項の範囲においてＭとして表される残基であり、Ｒ^２は請求項の範囲においてＲ^１として表される残基である。
【化１３】

【化１４】

【００７１】
結節点“ｂ”の炭素原子がエステル又はニトリル官能基を有する場合、アセトニトリルからｉｎ−ｓｉｔｕで生じたアニオンでの反応により、相当するβ−ヒドロキシアクリロニトリルＧ１１（反応工程式３）、又は、β−アミノアクリルニトリルＧ１５（反応工程式４）をそれぞれ得る。これらの中間体を次に環化して、５員（又は６員）複素環アミン（Ｇ１２）を含有する窒素原子を得て、次にそれをアミン−誘導生成物Ｇ１３へ転化する（反応工程式３及び４）。あるいは、反応工程式５に示されるように、芳香族ハロゲン化物二環式核はＨｅｃｋ反応を介して、α，β−不飽和ニトリルを提供し、これを、ヒドラジン又はアミジンと反応させてジヒドロ−複素環を得て、更にこれを、酸化的芳香化して複素環アミンＧ１２を得ることができる。
【化１５】

【化１６】

【００７２】
a−ヒドロキシ又はa−アミノアクリロニトリル誘導体（それぞれＧ１１及びＧ１５）とヒドロキシアミンとの反応によりアミノ−イソキサゾール誘導体Ｇ１８を得て、これが位置特異性を有して示される生成物Ｇ１９となる（反応工程式６）。
【化１７】

【化１８】

【００７３】
二環式エステル核の加水分解の後に、相当するカルボン酸を得る。多様な５員アゾール誘導体へのエントリーを提供する前記中間体の多用途を反応工程式７に示す。ワンポット（ｏｎｅ ｐｏｔ）反応において、酸をアミノ−チアジアゾールへ転化することができる（Ｇ２２，式中Ｚ_４＝Ｓ）。相当するヒドラジド（Ｇ２３）を臭化シアンで処理することから、相当するアミノ−オキサジアゾール（Ｇ２２，式中Ｚ_４＝Ｏ）を得ることができる。あるいは、酸Ｇ２０をセミカルバジドと反応させて、中間体Ｇ２１を得ることができ、これを５又は６員複素環アミンへ転化することができ、次にこれを官能化して、一般式Ｉにより包含される生成物を得る。
【化１９】

【００７４】
前記実施例において、結節点“ａ＝Ｎ”に対して、ペリ位置換されたリンカーアームのうちの１つが導入されている。二環式核に存在する置換基の両方が炭素原子を介して結合している場合に、アリール基に結合したアミン及び官能化したアミン基部分を、前述の実施例のように導入することができる。自然状態において求電子性である二環式系のために、第２の炭素原子に結合したペリ置換基を導入して多用な置換基を提供し、そこでは、炭素結節点への結合点がヘテロ原子を介している。炭素原子への結合点が硫黄原子を介している化合物を反応工程式８に示す。チオールの高い求核性のために、例えばＧ２４の核の使用により、第２のペリ置換基の導入が可能になる。チオエーテルリンカーの形成によって、スルホキシド又はスルホン誘導生成物のその後の発生、すなわち、スルフィド、スルホキシド又はスルホンリンカーを有するビアリール誘導類縁化合物の形成が可能になる。反応工程式９は変異を提供するので、反応工程式３及び４に記載の化学反応に対する類縁化合物がインプット試薬及び中間体の自由度を与え、従って、生成物が多様になる。
【００７５】
求電子性反応を介するアシルフラグメント（Ｒ２基を有する）の導入を可能にする実施例を、反応工程式１６に示した。このことは、Ｇ９０及びＧ９１で表される類縁化合物の調製を導く。Ｇ９０及びＧ９１中に存在するベンジルカルボニル基を、例えば、アルコール又はＣＨ_２への還元、オキシムなどの形成によって、更に誘導体化することができる。
【化２０】

【化２１】

【００７６】
相当するアザ（又はオキサ）結合したアリール／ヘテロアリール／アルキル基（Ｒ１）を調製するために、Ｇ３４由来のＧ３７により示される、イサチンに関連する反応性中間体を利用することができる（反応工程式１０）。反応工程式１０に示されるように、中間体３７は、多様なアザ結合した化合物へのアクセスを可能にする。前記化合物はすべて二環式核への炭素原子に結合した結合により誘導される。イサチン由来の中間体のその他の変異を反応工程式１１に示す。このアプローチは、ペリ置換二環式化合物を与え、核になる二環式系の炭素原子及び窒素原子を介して結合する官能基へのアクセスを可能にする。加えて、Ｒ１及びＲ２で終わるペリ位の置換基から遠位にある反応性カルボニル基を含有する重要な中間体Ｇ４８へのアクセスは、反応工程式１１に概説される様々な化学反応の応用を可能にする。これらの化学反応（例えば、ケタール形成、カルボニル基への付加、及び、ＤＡＳＴとの反応）は、Ｇ４７〜Ｇ５２に示される多様な官能基を有する類縁化合物へのアクセスを提供する。反応工程式１０及び１１にある類縁化合物は、一方又は両方の環が非芳香族性の環を含有する二環式核へのアクセスを可能にする。
【化２２】

【化２３】

【００７７】
上記に概説した合成経路は本質的にすべて、一般式Ｉで表される化合物を得るために適切に誘導体化される、二環式核を利用するものである。以下の化学反応は、二環式核の構成部分として少なくともペリ位のフラグメントの導入を可能にする。反応工程式１２にある化学反応は、３成分縮合反応を含み、その場合、α，γ−ジケトエステル（Ｇ５４）がアルデヒド及び第一級アミンと反応して、単環式生成物Ｇ６３を生じる。生成物Ｇ６３は、例えばヒドラジン（又は一置換ヒドラジン）と反応して、ペリ置換二環式核（この場合、Ｇ６４に示されるように、５−５環系）を与え、これが次いで結局、類縁化合物Ｇ５６になる。α,β−不飽和エステルを相当するα,β−不飽和ニトリルへ変換し（反応工程式５における以下の化学反応）、５員（又は６員）複素環系を提供し、これを、５：５二環式核と結合させて、Ｇ５８により表される、一般式Ｉに包含される化合物を提供する。
【化２４】

【００７８】
二環式核の形成に関する化学反応のその他の例は、反応工程式１３及び１４で概説される。これらの例は、ベンズイミダゾールベースの核の合成を示す。ペリ置換系を調製するために、Ｇ６１〜Ｇ６２の工程で、Ｒ１基を位置特異的に導入し、反応工程式１４において、望ましい位置特異的Ｒ１基の導入は、ＯからＮへのアシル基移動に続くアミドの第二級アミンへの還元によって達成される。この場合、閉環もまた、Ｇ７０のように、望ましいペリ置換基を与える。その後、反応工程式１１に記載される一連の工程の後で、中間体Ｇ６２及びＧ７０を誘導体化し、望ましい生成物Ｇ６４及びＧ７１をそれぞれ提供する。
【化２５】

【化２６】

【００７９】
望ましいペリ位官能基を有する二環式核形成に関する化学反応のもう一つの例を、反応工程式１５に示す。ここで、環状配置γ−ケト酸Ｇ７４とアミンとの熱環化反応が、所要の二環式中間体Ｇ７５を与える。次に、臭素化によって、望ましい変異を有するモチーフへ転化するためのいくつかのルートを与える重要な中間体が提供される。Ｓｕｚｕｋｉ反応経路を使用することによってＧ７７を提供することができる。あるいは、臭化ビニルを相当する三置換不飽和エステル又はニトリルへ転化させることができ、これを、反応工程式［Ｊａｓｂｉｒ：ｗｈａｔ ｓｃｈｅｍｅ ｓｈｏｕｌｄ ｔｈｉｓ ｂｅ？］６及び７に概要が説明されている化学反応の後で誘導化して、Ｇ８０、Ｇ７９及びＧ８１をそれぞれ提供する。これらの化学反応は、本質的に非芳香族環系の合成を可能にし、更に、（ａ）環が５員環である、二環式環系の形成を与える。（ａ）環は環化反応間で生じるが、（ｂ）環のサイズが合成の最初の工程で環状ケトンを用いて制御され、こうして“５−Ｎ”二環式系の形成が可能になる。サイズに加えて、環状ケトンにおけるヘテロ原子の存在及び置換基が、柔軟性をも与える。更に、第三級基の種類を変えることもでき、これを環状ケトンの工程で導入し、その位置化学を支配して著しい制御が可能になる。Ｘ５／Ｘ８の位置はヘテロ原子であることができ、及び／又はなお追加の置換基を含有することができる。
【化２７】

【００８０】
反応工程式１６は、反応工程式８及び９に記載のものと比較して、炭素原子結合した二環式ペリ置換基の代替置換パターンを提供する。二環式核のインドール型と、適当に置換されたエステル又は保護されたアミンを有する環状ケトンとの反応は、Ｃ３位置での置換基の導入を可能にする。エステル又はアミンの官能化あるいは誘導体化を実施して、非アリールペリ置換基（Ｇ８７又はアシルスルホンアミドとしての誘導形態）を提供することができ、あるいは、最初に、芳香化を行い、その後にアミン／酸置換基を誘導体化して、一般式Ｉに包含されるペリ置換された、二環式アリールスルホンアミド、アミド、ホスホラミドなどを発生させる。
【化２８】

【００８１】
Ｇ１０（式中Ｒ＝アルキル基（例えば、Ｍｅ））を２−ブロモ酢酸で脱炭酸反応して、α−ブロモケトンＧ８９（Ｘ＝Ｂｒ）を提供する。Ｇ８９を次にチオ尿素と反応させて、２−アミノチアゾールＧ９０を得る。次に、アミノチアゾールＧ９０を、前述のものと同様の方法により誘導体化してＧ９１を得る。これらの反応の連続（ブロモ酢酸のジアニオン及びチオ尿素での反応）を、例えばＧ７８（反応工程式１５）のその他のビシクロ核由来のエステルへ適応して、更に合成された相当する２−アミノチアゾールを提供することができる。
【化２９】

【００８２】
Ｇ１０（式中Ｒ＝Ｈ（カルボン酸））を相当する酸塩化物へ変換し、次にそれをジアゾメタンと反応させて、ジアゾケトンＧ８９（Ｘ＝Ｎ２）を提供する。中間体Ｇ８９をシアンアミドと反応させ、その後で、ヒドロキシルアミンと反応させて、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾールＧ９２を得る。Ｇ９２のアミノ基を次に誘導体化（例えば、塩化スルホニルと共に）してＧ９３（スルホンアミド）を提供する。
【００８３】
ブロモアセチルクロリドを使用して、α−ブロモケトン官能基を、インドール由来の核（例えば、Ｇ８３）のＣ−３位置へ組み込むこともできる。得られるα−ブロモケトンをチオ尿素と反応させて、インドール環のＣ−３位置へ付加される４−（２−アミノチアゾール）［Ｇ９１に類似した］。得られる化合物のアミノ官能基を、前記のように更に合成することができる。反応工程式１７に記載の方法は、重要な誘導体としてのアミノ−複素環の多様な範囲を形成する追加例を示し、本発明の属に関する化合物を提供する。
【００８４】
最後に、いくつかの適当に官能化した二環式核は市販品として入手可能であるか、又は、その合成法が公表された文献に記載されているか若しくは当業者により推測することができるかいずれかである。これらのうちのいくつかの例は、具体的な実施例の一部として記載される。これらのいくつかを以下に要約する。
【００８５】
結節点の一つが窒素原子である二環式系に対して、インドール誘導体は、容易にアクセス可能な有用な核として役立つ。４−ブロモ及び４−ヒドロキシインドールは、市販品として入手可能である。７位を置換されたインドール（例えば、７−ＣＯ_２Ｒ、７−アルコキシ、７−ベンジルオキシなど）は、適当に置換された２−ニトロトルエンから、Ｂａｔｃｈｏ−Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ化学反応により製造することができる（Ｏｒｇ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏ，Ｖｏｌ．７）。このアプローチは、官能基操作により、７−Ｍｅ、７−ＣＨＯ、７−ＣＮ、及び７−ＯＨインドールへのアクセスをも与える。あるいは、７−ハロインドールは、２−ハロアニリンから、Ｂａｒｔｏｌｉ化学反応（Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８９，３０，２１２９−２１３２）によりアクセス可能である。更に様々な７−置換インドールを、Ｓｎｉｅｃｋｕｓの手順［ＳｎｉｅｃｋｕｓＶ．ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３，１８９９−１９０２］に従って、オルトメタル化（directed ortho metalation）によるインドールの選択的官能化によって調製することもできる。これらの多様なアプローチは、他の置換インドール誘導体へのアクセスをも与える。［６：６］ベースの核である８−ヒドロキシテトラヒドロキノリンは、市販品として入手可能な８−ヒドロキシキノリンから還元により得ることができる。８−ＯＨ−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ＯＨ−３，４ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。２，６−ジヒドロキシアニリン又は関連複素環は、５−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、５−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、二環式誘導体に変換することができる。インドールベースの１，７−二置換又は３，４−二置換ビシクロ類縁化合物の酸化は、相当するオキシインドール誘導体を与える。様々なアニリンを、文献の手順を用いてイサチン類縁化合物に変換することができ、これらの例は、以下の具体的な実施例の項に記載される。一連の［５：５］ビシクロ核（例えば、イミダゾチアゾール及びピロロピラゾロン）の合成は、具体的な実施例に記載される。［６：５］ビシクロ核の多様な群はまた、核の合成の文献、例えばイミダゾピリジン及びイミダゾピリミジン［Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ａ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．ＪＯＣ ２００３，６８，４９３５−３７］、ピロロピリミド（pyrrolopyrimides）［Ｎｏｒｍａｎ Ｍ．ｅｔ．ａｌ．ＪＭＣ ２０００，４３，４２８８−４３１２］に類似の方法で得ることもできる。次いで、これらの様々なビシクロ核を誘導体化して、一般式Ｉで表される類縁化合物を得ることができる。
【００８６】
全体として、前記化学反応の範囲は、効力のあるプロスタノイドアンタゴニスト／アゴニストの製造を可能にする。この化学反応は、核構造の操作と最適官能基の導入を可能にし、望ましい疎水性／親水性バランスを与える；それは、望ましい位相学での、水素結合ドナー及びアクセプターの導入を可能にし；そして、それは、望ましい医薬特性及びＡＤＭＥ特性（例えば、膜透過性、低血漿タンパク質結合、望ましい代謝プロフィールなど）を達成するのに適した望ましい物理的特性の調整を可能にする。生理化学的特性を調整する能力は、経口生体利用率に適した製剤を可能にし、それが今度は、望ましい薬理学的応答を達成するために哺乳動物に投与する投与量のサイズと頻度とを支配する制御を可能にする。代謝プロフィールを調整する能力は、薬物−薬物相互作用の可能性を最小限に抑えることを可能にする。従って、本発明の範囲は、研究のための有用なツールである適切なアイソザイム選択性を有する効力のあるプロスタノイドアンタゴニストの製造を提供するだけでなく、治療において価値のある化合物をも提供するものである。
【００８７】
表１に示される以下の特定の非制限実施例は、本発明を例証するものである。表１の全体において、Ｃ（＝Ｏ）であるＢ４７以外は、‘Ｘ１’＝ＣＨであり；ＣＨであるＢ４３、Ｂ４４，Ｂ４５以外には、‘Ｘ２’がない；‘ｇ’＝Ｃ；ＮであるＢ０２以外では‘ｈ’＝Ｃであり；‘ｂ’及び‘ｄ’＝Ｃである。
【００８８】
【表１】





【００８９】
《実施例１：Ｂ０１の調製》
（４−ブロモ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、Ｉ−１、の合成：４−ブロモインド−ル（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍエ−テル溶液、８．９５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下しながら加えた。わずかな発熱が観察された（観察された最高温度は２８°Ｃであった）。得られたオレンジ色の溶液は室温にて１０分間攪拌し、次いでＺｎＣｌ_２（１Ｍエ−テル溶液、７６．５ｍＬ、７６．５ｍｍｏｌ）を添加ロ−トにより加えた。反応混合物は３０分間攪拌した。塩化ナフトイル（５．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を加えたところ、オレンジから暗赤色への色の変化が認められた。得られた混合物は室温にて一夜攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）により反応終了を確認したのち、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）により混合物をクエンチした。得られた懸濁液を１５分間攪拌した。得られた固体は濾過したのちに、塩化メチレンで数回洗った。濾液は飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した結果粗生成物（７ｇ）が得られた。固体は１０％ＨＣｌ水溶液に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果５００ｍｇの粗生成物が得られた。一緒に合わせた粗生成物（７．５ｇ）はＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で洗い、上澄みの溶媒を除き、固体はＭＴＢＥ／ヘキサン、１：１（１０ｍＬ）、に懸濁し、濾過した結果４．６１ｇの純粋な題記の化合物が得られた。濾液を濃縮し残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を溶出液に用いた（１：３から１：１）カラム・クロマトグラフィ−（ＳｉＯ_２）により精製した結果、２ｇの純粋な題記の化合物、Ｉ−１、が合計６．６１ｇ（収率７４％）得られた。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【００９０】
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−ナフタレ−２−イル−メタノン、Ｉ−２、の合成：ヨ−ドメタン（４．５５ｇ、３２ｍｍｏｌ、２当量）を攪拌中のＩ−１（５．５５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（５．４８ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、２．５当量）のアセトン（１１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物は、室温にて一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層は水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、５．４５ｇ（９４％）の題記の化合物、Ｉ−２、が褐色の油として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）構造確認。
【００９１】
４−ブロモ−１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル、Ｉ−３、の合成：１ＭのＢＨ_３^．ＴＨＦ（１６．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、３．３当量）のＴＨＦ溶液を１５分間かけて攪拌中のＩ−２（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）の０℃のＴＨＦ溶液（４８ｍＬ）に加え、ゆっくり室温まで温めた。次いで反応混合物を室温にて一夜攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を５分間かけて滴下しながら加え、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を追加した。溶媒は真空蒸発させ、さらにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えて真空蒸発させた。この操作を二度繰り返した結果２ｇの黄色の油が得られた。油はＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン、１：４（８ｍＬ）、に４０℃で溶かし、室温まで冷やし、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン勾配（１：４から１：１）を溶出液に用いたＳｉＯ_２（２７ｇ）のクロマトグラフィ−により精製した結果、Ｉ−３（１．０４ｇ、６０％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【００９２】
１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−カルボニトリル、Ｉ−４、の合成：Ｉ−３（２００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、１当量）及びシアン化銅（Ｉ）（１５３ｍｇ、１．７１３ｍｍｏｌ、３当量）の無水ジメチルアセトアミド溶液（０．８３ｍＬ）はアルゴンにより１５分間室温にて脱気し、２時間密封したバイアルの中にて２１０℃で加熱した。水及び酢酸エチル（それぞれ４ｍＬ）を二度加え、得られた懸濁液はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。残渣は酢酸エチル（２ｍＬ）で二度洗い、濾過した。有機層は分離し、水（４ｘ４ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した結果、Ｉ−４（１６７ｍｇ、９９％）、が褐色の油として得られ、これは放置することで結晶化させた。Ｒ_ｆ ０．４２（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：３）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２９６（Ｍ−１），^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【００９３】
３−アミノ−３−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−アクリロニトリル、Ｉ−５、の合成：ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、１０当量）のヘキサン溶液をＩ−４（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の無水アセトニトリル（１１１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１０当量）／ＴＨＦ（２ｍＬ）の−７８℃の溶液に滴下しながら加えた。反応混合物は室温まで温め、１．５時間攪拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗い、蒸発させた結果粗生成物Ｉ−５（１８６ｍｇ）が暗褐色の油として得られた。Ｒ_ｆ＝０．５２（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．ＭＳ（ＡＰ^＋）：３３８（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【００９４】
３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−アクリロニトリル、Ｉ−６、の合成。粗生成物Ｉ−５（１８６ｍｇ）のＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）溶液を１０％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）と一緒に室温にて一夜攪拌した。有機層を分離し、セライトを通して濾過し、ＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）で洗った。濾液を濃縮した結果、粗生成物Ｉ−６（１０６ｍｇ、定量的）が暗褐色の油として得られた。Ｒ_ｆ＝０．７３（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．ＭＳ（ＡＰ^＋）：３３８（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【００９５】
５−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミン、Ｉ−７、の合成。Ｉ−６（４６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１当量）及びヒドラジン水和物（６８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１０当量）のエタノ−ル溶液（０．３ｍＬ）を１００℃で一夜、次いで１２０℃で２時間加熱した。反応混合物は飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗い、真空蒸発させた結果４６ｍｇの粗生成物が得られた。残渣はＳｉＯ_２（１ｇ）のクロマトグラフィ−にかけて、酢酸エチル／ヘキサン勾配（１：４、１：３、１：１）、次いで純粋な酢酸エチルで溶出した結果、Ｉ−７（１０ｍｇ、４６％）が黄色の油として得られた。Ｒ_ｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ（ＡＰ^＋）：３５３（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【００９６】
４、５−ジクロロ−チオフェン−２−硫酸［５−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル］−アミド、Ｂ０１、及び１−（４、５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホニル）−５−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミン、Ｂ０２、の合成：Ｉ−７（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１当量）、２、３−ジクロロチオフェン−５−塩化スルホニル（８．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（０．２ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）のピリジン溶液（０．２ｍＬ）を室温にて１時間攪拌した。次いで反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶液を真空濃縮した結果、スルホンアミド（２３ｍｇ）の粗混合物が赤色の固体として得られた。この粗生成物は前記の反応で得られた粗生成物（９ｍｇ；７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌのＩ−７の反応から得られた）と合わせた。一緒に合わせた粗混合物はＳｉＯ_２（２ｇ）のクロマトグラフィ−にかけて、酢酸エチル／ヘキサン勾配（１：４から１：１）で溶出した結果、極性の少ないＢ０２（６．７ｍｇ、２２％）がオレンジ色の固体として得られた；Ｒ_ｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：３）；ＬＣ−ＭＳ（８０％）：ＥＳＩ^＋計算値５６７（Ｍ）実測値：５６８．９（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），ａｎｄ Ｂ０１（８ｍｇ，２６％）ａｓ ａ ｒｅｄ ｓｏｌｉｄ；Ｒ_ｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）；ＬＣ−ＭＳ（９２％）：ＥＳＩ^＋計算値５６６（Ｍ）実測値：５６７．３（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ）．
【００９７】
《実施例２：Ｂ０３の調製》
３−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−フェニルアミン、Ｉ−８、の合成。Ｉ−３（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、３−アミノベンゼンボロン酸水和物（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、水酸化バリウム（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びテトラキストリフェニルホスヒン・パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）混合物のＤＭＥ−Ｈ_２Ｏ（１：１、７．２ｍＬ）溶液を１１０℃で４時間、密封したバイアル中で加熱した。テトラキストリフェニルホスヒン・パラジウム（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．４当量）及び炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応物はさらに１１０°Ｃで３時間加熱した。テトラキストリフェニルホスヒン・パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応物は１２０℃で３時間加熱した。反応物は水／ＥｔＯＡｃ（１：１）に分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層は小型ＳｉＯ_２−セライトカラムで濾過した結果、０．３２ｇの粗生成物が油として得られた。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン勾配（１：３から２：３）を溶出液に用いたＳｉＯ_２（５ｇ）のクロマトグラフィ−で精製した結果１１３ｍｇ（黄色固体として）が粗生成物として得られたが、これはＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）の結果から二つのスポットを含むことが分かっている。この粗生成物をＭＴＢＥ（３ｍＬ）に溶かしてから、不純物はヘキサン（〜６ｍＬ）を加えて沈殿させた。混合物を−２０℃に冷やして、不純物は濾過・除去した。母液を濃縮した結果Ｉ−８（６４ｍｇ、３５％）が黄色の結晶として得られた。Ｒ_ｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：３）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３６４（Ｍ＋１）（９５％）．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【００９８】
４、５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−フェニル］−アミド、Ｂ０３、の合成：Ｉ−８（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）、２、３−ジクロロチオフェン−５−塩化スルホニル（１４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（０．３ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）のピリジン溶液（０．２ｍＬ）を室温にて２時間攪拌した。次いで反応物は１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶液は濾過、真空濃縮した結果粗生成物（３５ｍｇ）が赤色の油性固体として得られた。粗生成物をＳｉＯ_２（１ｇ）のクロマトグラフィ−にかけて、酢酸エチル／ヘキサン勾配（３：１７から１：１）で溶出して精製した結果Ｂ０３（１３ｍｇ、４１％）が白色の泡として得られた。Ｒ_ｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：３）．ＬＣ−ＭＳ（９２％）：ＥＳＩ⁻計算値５７６（Ｍ）実測値：５７７．３（Ｍ−１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ）．
【００９９】
《実施例３：Ｂ０４の調製》
４−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−フェニルアミン、Ｉ−９、の合成。Ｉ−３（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４、４、５、５−テトラメチル）−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキストリフェニルホスヒン・パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）及び炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）混合物のＤＭＥ溶液（３．８ｍＬ）を１２０℃で３時間、密封したバイアルの中で加熱した。冷やした反応混合物は酢酸エチルで希釈し、小型ＳｉＯ_２−セライトカラムを通して濾過した結果、０．３４ｇの粗生成物が油として得られた。粗生成物はＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン勾配（１：３から１：１）を用いたＳｉＯ_２（２ｇ）のクロマトグラフィ−にかけて精製した結果、Ｉ−９（８８ｍｇ、４９％）が白色の泡状の固体として得られた。Ｒ_ｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：３）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３６４（Ｍ＋１）（９６％）．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１００】
４、５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−フェニル］−アミド、Ｂ０４、の合成。Ｉ−９（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）、２、３−ジクロロチオフェン−５−塩化スルホニル（１４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（０．３ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）のピリジン溶液（０．２ｍＬ）を室温にて２時間攪拌した。反応物は１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、ブラインで洗い、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮した結果、粗生成物（３９ｍｇ）が桃色の油として得られた。粗生成物はＳｉＯ_２（１ｇ）のクロマトグラフィ−にかけ、酢酸エチル／ヘキサン、１：８、で溶出して精製した結果Ｂ０４（８ｍｇ、２５％）が、灰色がかった白い泡状の固体として得られた。Ｒ_ｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：３）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（８９％）：ＥＳＩ⁻計算値５７６（Ｍ）実測値：５７７．３（Ｍ−１）．
【０１０１】
《実施例４：Ｂ１７の調製》
Ｎ−［４−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、Ｂ１７、の合成。アリルアミンＩ−９（０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．２ｍＬ）にトリエチルアミン（２当量）、次いで２当量の無水酢酸を０℃で加えた。反応混合物を室温にて４時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮し、酢酸エチルにより希釈したのちに１０％ＨＣｌ水溶液で洗った。有機層を分離し、水、ブラインで洗い、乾燥した結果粗生成物が得られた。この物質をカラム・クロマトグラフィ−で精製した結果、Ｎ−アセチル生成物、Ｂ１７、が７３％の収率で得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）：４０５（Ｍ＋１），９４％．
【０１０２】
《実施例５：Ｂ１８の調製
２、２、２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、Ｂ１８、の合成。アリルアミンＩ−９（０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．２ｍＬ）にトリエチルアミン（２当量）及び２当量の無水トリフルオロ酢酸を０℃で加えた。反応混合物を室温にて４時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液で洗った。有機層を分離し、水、ブラインで洗い、乾燥、濾過し、真空濃縮した結果、粗生成物が得られた。この粗生成物をカラム・クロマトグラフィ−で精製した結果、Ｎ−トリフルオロアセチル生成物が５１％の収率で得られた。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．２５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）：４５７（Ｍ−１），１００％．
【０１０３】
《実施例６：Ｂ０５の調製》
Ｎ−［４−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、Ｂ０５、の合成。Ｉ−９（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の０℃に冷やしたピリジン溶液（０．２５ｍＬ）に塩化メタンスルホニル（３１．６ｍｇ、２当量）を加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、１０％ＨＣｌ水溶液を加え、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、そして真空濃縮した結果、粗生成物が得られた。粗生成物をカラム・クロマトグラフィ−にかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出して精製した結果、５７ｍｇの生成物、Ｂ０５、が９３．７％の収率で得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．９９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２ Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４３９（Ｍ−１），１００％．
【０１０４】
《実施例７：Ｂ０８の調製》
Ｃ、Ｃ、Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−［４−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、Ｂ０８、の合成。Ｉ−９（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４ｍｇ、２当量）の−７８℃に冷やした塩化メチレン溶液（０．２５ｍＬ）に無水トリフリック酸（５８ｍｇ、１．５当量）の塩化メチレン溶液（０．２５ｍＬ）を滴下しながら加えた。反応混合物をゆっくり室温まで温めて、４時間攪拌した。反応物は１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過、真空濃縮した。粗生成物をたカラム・クロマトグラフィ−にかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出して精製した結果、４０ｍｇの生成物、Ｂ０８、が５８．８％の収率で得られた。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）：４９４（Ｍ−１），１００％．
【０１０５】
《実施例８：Ｂ１０の調製》
７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｉ−１０、の合成：この化合物は既知の方法で調製された（Ｄｏｂｂｓ，Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，６３８−６４１（２００１））。
【０１０６】
７−ブロモ−１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｉ−１１、の合成：ＮａＨ（鉱油中６０％、５２６ｍｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＩ−１０（２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１当量）の−１０℃のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温まで温めて、３０分間攪拌した。２、４−塩化ジクロロベンジル（２．０６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を２．５分間に渡り−１０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。反応混合物は攪拌中の１０％ＨＣｌ水溶液／水／エ−テル（１：１：２、４０ｍＬ）の混合物に加えた。水層をエ−テル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水（３ｘ７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した結果、粗生成物が褐色の固体として得られた。エ−テル（４ｍＬ）を粗生成物に加え、得られた懸濁液を−７８℃に冷やした後に、濾過した結果、Ｉ−１１（２．４９ｇ、７３％）が、灰色がかった白い固体として得られた。Ｒ_ｆ＝０．７０（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：５）．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１０７】
１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−カルボン酸エチルエステル、Ｉ−１２、の合成。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．９７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を７分間かけてアルゴン気相下で、Ｉ−１１（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の−７８℃のエ−テル溶液（７ｍＬ）に加えた。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次いでクロロギ酸エチル（０．２ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと反応混合物に加え、室温まで温め（水浴）室温にて３０分間攪拌した。反応混合物は１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（２´１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した結果、Ｉ−１２（３８６ｍｇ、９８％）が褐色の油として得られた。Ｒ_ｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１９）．ＭＳ（ＡＰ^＋）：３８０，３８２（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１０８】
１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−カルボン酸ヒドラジッド、Ｉ−１３、の合成。Ｉ−１２（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）及びヒドラジン（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１０当量）のエタノ−ル溶液（０．５ｍＬ）を密封したバイアルの中で１２０℃で一夜加熱した。反応混合物は１０％ＨＣｌ水溶液を用い、０℃でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した結果、粗生成物（１００ｍｇ）が得られた。粗生成物をＭＴＢＥとともに摩砕した結果、純粋なＩ−１３（７２ｍｇ、６６％）がベ−ジュ色の固体として得られた。Ｒ_ｆ＝０．５２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）。ＭＳ（ＡＰ^＋）：３６６、３６８（Ｍ＋１）。Ｒ_ｆ＝０．５２（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．ＭＳ（ＡＰ^＋）：３６６，３６８（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１０９】
５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イルアミン、Ｉ−１４、の合成。重炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１当量）の水溶液（０．４５ｍＬ）をＩ−１３（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン溶液（０．５ｍＬ）に室温で加え、５分間攪拌した結果懸濁液が得られた。臭化シアン（２０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．０２当量）を室温で加え、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。ヘキサン（２ｍＬ）を加え、懸濁液を濾過した結果Ｉ−１４（５４ｍｇ、７３％）がベ−ジュ色の固体として得られた。Ｒ_ｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３９１，３９３（Ｍ＋１）（９７％）．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１１０】
Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−２、２、２−トリフルオロ−アセトアミド、Ｂ−１０、の合成。無水トリフルオロ酢酸（１３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃のＩ−１４（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）のトリエチルアミン（８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２当量）／塩化メチレン懸濁液（０．２ｍＬ）に加えた。反応混合物は室温にて１０分間温めた。次いで反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した結果、Ｂ１０（１７ｍｇ、９１％）が黄色の固体として得られた。Ｒ_ｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．２４（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９０％）：ＥＳＩ⁻計算値４８６（Ｍ）実測値：４８５．４（Ｍ−１）．
【０１１１】
《実施例９：Ｂ１１の調製》
Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−メタンスルホンアミド、Ｂ１１、の合成。メタン塩化スルホニル（１３ｍｇ、９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）をＩ−１４（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン溶液（０．２ｍＬ）に、室温にて加えた。反応混合物は室温にて一夜攪拌し、次いで７０℃で２時間加熱した。反応混合物は１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した。得られた油はＳｉＯ_２（０．５ｇ）のクロマトグラフィ−にかけて、酢酸エチル／ヘキサン勾配（１：３から１：１）で、次いで純粋な酢酸エチルで溶出した結果、Ｂ１１（６．８ｍｇ、２６％）がオレンジ色の固体として得られた。Ｒ_ｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２．０５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９６％）：ＥＳＩ⁻計算値４７０（Ｍ）実測値：４６９．２（Ｍ−１）．
【０１１２】
《実施例１０：Ｂ１２の調製》
Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−２、４、５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ１２、の合成。２、４、５−トリフルオロベンゼン塩化スルホニル（９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、４当量）のピリジン溶液（０．３ｍＬ）を、Ｉ−１４（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、室温にて加えた。反応混合物は９０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物は１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した。得られた油はＳｉＯ_２（０．５ｇ）のクロマトグラフィ−にかけて、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した結果、Ｂ１２（１０ｍｇ、１７％）が黄色の油として得られた。Ｒ_ｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２．３４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９５％）：ＥＳＩ⁻計算値５８６（Ｍ）実測値：５８５．１（Ｍ−１）．
【０１１３】
《実施例１１：Ｂ１３の調製》
４、５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−アミド、Ｂ１３、の合成。２、３−ジクロロチオフェン−５−塩化スルホニル（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）のピリジン溶液（０．２０ｍＬ）をＩ−１４（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）／ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）のピリジン溶液（０．１５ｍＬ）に室温にて加えた。反応混合物は７０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物は１０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した。得られた油はＳｉＯ_２（１ｇ）のクロマトグラフィ−にかけ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した結果、Ｂ１３（１７ｍｇ、２７％）が白色の固体として得られた。Ｒ_ｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９６％）：ＥＳＩ⁻計算値６０６（Ｍ）実測値：６０５．４（Ｍ−１）．
【０１１４】
《実施例１２：Ｂ０６の調製》
７−ブロモ−１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｉ−１５、の合成。ＮａＨ（鉱油中６０％、２６３ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ懸濁液（２０ｍＬ）に−１０℃の７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｉ−１０（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温に温めて、３０分間攪拌した。３、４−ジフルオロ臭化ベンジル（０．９５ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を２．５分間かけて−１０℃で加えた。反応混合物は室温まで温めて１時間攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液／水／エ−テル（１：１：２、４０ｍＬ）の撹拌中の溶液にくわえた。層を分離し、水層はエ−テル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層は水（３ｘ７５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した結果、粗生成物が褐色の油として得られた。粗生成物をカラム・クロマトグラフィ−にかけ、酢酸エチル／ヘキサン（２．５％）で溶出し精製した結果、１．４ｇのＩ−１５が９０％の収率で得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１１５】
４−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−フェニルアミン、Ｉ−１６、の合成。Ｉ−１５（３４５ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、４−（４、４、５、５−テトラメチル）−１、３、２−ジオキサボラン−２−イル）アニリン（３２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスヒン・パラジウム（６０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４７６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を密封したバイアル中で、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物は室温に冷やし、水及びＥｔＯＡｃの層に分離した。水層はＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物は１０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合溶媒によるＳｉＯ_２のクロマトグラフィ−にかけた結果、Ｉ−１６（１８０ｍｇ、収率５０．６％）が白色の泡として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．１９−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２ Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３６７（Ｍ＋１），９１％．
【０１１６】
Ｎ−｛４−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、Ｂ０６、の合成。Ｉ−１６（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の０℃のピリジン溶液（０．２５ｍＬ）に、メタン塩化スルホニル（３１．３ｍｇ、２当量）を加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮し、１０％ＨＣｌ水溶液を加え、次いで水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過、真空濃縮した。粗生成物はカラム・クロマトグラフィ−にかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出し精製した結果、５７ｍｇのＢ０６（収率５０％）が得られた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．１−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．１６−６．２１（ｍ，１Ｈ），６．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１−７．１４（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：４４３（Ｍ−１），９７％．
【０１１７】
《実施例１３：Ｂ０７の調製》
Ｎ−｛４−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−フェニル｝−Ｃ、Ｃ、Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、Ｂ０７、の合成。Ｉ−１６（６３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５ｍｇ、２当量）の、−７８℃の塩化メチレン溶液（０．７ｍＬ）に、無水トリフリック酸（４８．５ｍｇ、１．５当量）の塩化メチレン溶液（０．２５ｍＬ）を滴下しながら加えた。反応混合物はゆっくり室温まで温めて４時間攪拌した。反応物は１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過、真空濃縮した。粗生成物はカラム・クロマトグラフィ−にかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出して精製した結果、４０ｍｇの生成物、Ｂ０７、が収率３６．５％で得られた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２．３４（ｓ，３Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），６．０５−６．０６（ｍ，１Ｈ），６．１−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）：４９７（Ｍ−１），９７％．
【０１１８】
《実施例１４：Ｂ１４の調製》
１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−カルボニトリル、Ｉ−１７、の合成。Ｉ−１５（１．１ｇ、３．１０６ｍｍｏｌ、１当量）及びシアン化銅（Ｉ）（８３４ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ、３当量）の無水ジメチルアセトアミド溶液（３．５ｍＬ）はアルゴンで１５分間室温にて脱気し、次いで密封したバイアルの中で２１０℃で１．５時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃ（それぞれ３０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。残渣を酢酸エチルで洗った。有機層を分離し、水（３ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、Ｉ−１７（９０３ｍｇ、９７％）が固体の化合物として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１１９】
（Ｚ）−３−アミノ−３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリロニトリル、Ｉ−１８、の合成。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、５．８ｍＬ、９．３２４ｍｍｏｌ、４当量）を、−７８℃のジイソプロピルアミン（１．３ｍｌ、９．３２４ｍｍｏｌ、４当量）の無水ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に滴下しながら加えた。Ｉ−１７の無水アセトニトリル（０．４９ｍＬ）／ＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物は室温まで温めて、１．５時間攪拌した。反応物は飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層はブラインで洗い、乾燥、真空濃縮した結果粗生成物、Ｉ−１８（７５４ｍｇ）が暗褐色の油として得られたが、これは室温に放置することで結晶化させた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１２０】
５−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミン、Ｉ−１９、の合成。Ｉ−１８（１５０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のイソプロパノ−ル（０．２ｍＬ）／酢酸（０．２ｍＬ）混合溶液にメチルヒドラジン（１００ｍｇ、０．１１５ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ、５当量）を室温にて加えた。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を真空濃縮し、水と酢酸エチル層に分離した。有機層を水、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、そして真空濃縮した結果、１００ｍｇの粗生成物が得られた。シリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−にかけ、塩化メチレンで溶出し精製した結果、４０ｍｇのＩ−１９が、収率２５％で得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１２１】
Ｎ−｛５−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル｝−メタンスルホンアミド、Ｂ１４、の合成。Ｉ−１９（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のピリジンとの混合物（０．１ｍＬ）にメタン塩化スルホニル（１２ｍｇ、２当量）を０℃で加えた。混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで６０℃で６時間加熱した。反応混合物は真空濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）、水、ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過、真空濃縮した結果、２０ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物をエ−テル／ヘキサン（２：１）混合物と一緒に摩砕し、濾過した結果、１４ｍｇのＢ１４が得られた。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２７−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ，１ Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：４４８（Ｍ−１），８９％．
【０１２２】
《実施例１５：Ｂ１５の調製》
４、５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛５−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル｝−アミド、Ｂ１５、の合成。Ｉ−１９（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２、３−ジクロロチオフェン−５−塩化スルホニル（１２．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）混合物のピリジン溶液（０．１ｍＬ）を６０℃で一夜加熱した。ＴＬＣ分析によれば、反応による変換は〜５０％に過ぎなかった。ＤＭＡＰ（９．８ｍｇ、２当量）を加え、混合物を再度６０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出後１０％ＨＣｌ水溶液で洗った。有機層を水、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、真空濃縮した結果、２０ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いた分取用ＴＬＣで精製した結果、１０ｍｇのＢ１５が得られた。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．２４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２９−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：５８５（Ｍ−１），９１％．
【０１２３】
《実施例１６：Ｂ１６の調製》
１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−カルボン酸、エチルエステル、Ｉ−２０、の合成。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン中、０．６４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を７分間かけて、アルゴン気相下、７−ブロモ−１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｉ−１５（３００ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、１当量）の−７８℃のジエチルエ−テル溶液（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。クロロ蟻酸エチル（０．０９ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に滴下しながら加え、混合物を室温まで温めて、３０分間攪拌した。反応混合物は１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、エ−テル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した結果、粗生成物であるエステルが褐色の油として得られた。この残渣をカラム・クロマトグラフィ−にかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１９）で溶出して精製した結果、２６０ｍｇのＩ−２０が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１２４】
３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、Ｉ−２１、の合成。乾燥アセトニトリル（５０μＬ、１．１当量）をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中、０．３７５ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２５当量）の−７８℃の無水ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に加えた。この混合物を３０分間攪拌し、次いでＩ−２０のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を滴下しながら加えた。反応混合物は３時間室温で攪拌した。反応物は水、次いで１０％ＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。混合物を１０分間攪拌し、次いで酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、乾燥、濾過、真空濃縮した結果、２８０ｍｇの粗生成物Ｉ−２７が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。生成物Ｉ−２１はこれ以上精製することなく次の段階に使用された。
【０１２５】
５−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イルアミン、Ｉ−２２、の合成。Ｉ−２１（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．６当量）混合物のエタノ−ル溶液（２．８ｍＬ）に水酸化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．６当量）水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間環流した。反応混合物は水（２ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを１に調整した。有機層を分離し、水層のｐＨをＮａＨＣＯ３により８に調整し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、真空濃縮した結果８０ｍｇの粗中間体が得られた。この残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）と混ぜ、１００℃で３時間加熱した。混合物は室温まで冷やし、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３で８に調整した。混合物を塩化メチレンで数回抽出し、一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、乾燥、濾過、そして真空濃縮した結果１００ｍｇの粗混合物である３−アミノ及び５−アミノイソオキサゾ−ル異性体が得られた。この粗生成物をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−にかけて塩化メチレンで溶出して精製した結果３５ｍｇのＩ−２２が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１２６】
Ｎ−｛５−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イル｝−メタンスルホンアミド、Ｂ１６、の合成。Ｉ−２２（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（０．２ｍＬ）にメタン塩化スルホニル（１９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、２当量）を滴下しながら加えた。得られた混合物を６０℃で６時間加熱した。混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液で洗った。有機層を水、ブラインで洗い、乾燥、濾過、真空濃縮した結果３０ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いて分取用ＴＬＣで精製した結果１０ｍｇのＢ１６が得られた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：４３５（Ｍ−１），８８％．
【０１２７】
《実施例１７：Ｂ１９の調製》
（Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−３、４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ１９、の合成。３、４−ジフルオロベンゼンス塩化ルホニル（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）のピリジン溶液（０．５ｍＬ）をＩ−１４（１１７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）のピリジン溶液（０．８ｍＬ）に室温で加えた。反応混合物を８０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物は１０％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３ｘ４ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。得られた油（１５４ｍｇ）をヘキサン（４ｍＬ）と一緒に摩砕し、濾過した結果１４５ｍｇの固体が得られた。この固体は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１（３０ｍＬ）を用いたＳｉＯ_２（フラッシュ、２ｇ）のクロマトグラフィ−にかけた結果、褐色の油が得られた。この油をヘキサン（２ｍＬ）と一緒に摩砕した結果、題記の化合物、Ｂ−１９（３３ｍｇ、１９％）、が褐色の固体として得られた。Ｒ_ｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ），^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．２４（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（８５％）：ＥＳＩ⁻計算値５６６（Ｍ）実測値：５６５．３（Ｍ−１）．
【０１２８】
《実施例１８：Ｂ２０の調製》
（３、４−ジクロロ−Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ２０、の合成。新たに調製したＬＤＡ（０．５２５ｍｍｏｌ、２．１当量）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）をＩ−１４（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＭＰＡ（８７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．１当量）の−７８℃のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）に５分間かけて滴下しながら加えた。反応混合物は１５分間−７８℃で攪拌した。３、４−ジクロロベンゼン塩化スルホニル（１５３ｍｇ、０．６２５ｍｇ、２．５当量）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を３分間かけて滴下しながら加え、反応混合物をゆっくり１時間かけて−０℃に温め、次いで１時間−０℃で攪拌し、そして１時間かけて室温までゆっくり温めた。反応混合物を−７８℃に冷やし、１０％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層は水（２ｘ４ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、粗生成物（１４０ｍｇ）がオレンジ色の油として得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたＳｉＯ_２（フラッシュ、２ｇ）のクロマトグラフィ−による精製の結果、粗生成物（１０ｍｇ）が黄色の油として得られた。油をヘキサンで洗った結果、題記の化合物、Ｂ２０、（１０ｍｇ、７％）が黄色味を帯びた固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３４（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９１％）：ＥＳＩ^＋計算値５９８（Ｍ）実測値：５９９．１（Ｍ＋１）．
【０１２９】
《実施例１９：Ｂ２１の調製》
Ｂ２１の合成。塩化ジフェニルホスフィン酸（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）のピリジン溶液（０．１ｍＬ）をＩ−１４（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）の６０℃のピリジン溶液（０．３ｍＬ）に加えた。反応混合物を攪拌し、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物は１０％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水（３ｘ４ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。得られた油（５９ｍｇ）を、ヘキサン（２ｘ１ｍＬ）次いでエ−テル（１．５ｍＬ）と一緒に摩砕し、濾過した結果、Ｂ２１（２９ｍｇ、４９％）が白色の固体として得られた。Ｒ_ｆ＝０．３７（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．２９（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，７Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９１％）：ＥＳＩ⁻計算値５９２（Ｍ）実測値：５９１．２（Ｍ−１）．
【０１３０】
《実施例２０：Ｂ２２の調製》
｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−ホスホルアミド酸ビス−（２、４−ジクロロ−フェニル）エステル、Ｂ−２２、の合成。ビス（２、４−ジクロロフェニル）クロロホスフェイト（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量．）のピリジン溶液（０．２ｍＬ）をＩ−１４（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（１．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）の室温のピリジン溶液（０．２ｍＬ）に加えた。反応混合物を攪拌し、６０℃で２時間、次いで７０℃で１時間加熱した。反応混合物を−７８℃に冷やし、１０％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水（３ｘ２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。得られた油（１３０ｍｇ）をヘキサン（２ｍＬ）、次いでＭＴＢＥ（１ｍＬ）と一緒に摩砕し、濾過した結果、題記の化合物、Ｂ−２２（２９ｍｇ、２５％）、が白色の固体として得られた。Ｒ_ｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（８７％）：ＥＳＩ⁻計算値７６２（Ｍ）実測値：７６１．１（Ｍ−１）．
【０１３１】
《実施例２１：Ｂ２３の調製》
一般的手順、Ａ−１。対応する塩化アクリル（０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ溶液（０．１５ｍＬ）を１分間かけてＩ−１４（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）及びｃａｔ．ＤＭＡＰ（１．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の室温のピリジン溶液（０．６ｍＬ）に加え、反応混合物を室温にて３から１６時間攪拌した。反応混合物を〜−７０℃に冷やし（ドライアイス−アセトン浴）、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水（３ｘ４ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、粗生成物が油として得られた。この油はヘキサン（２ｍＬ）を加えて結晶化させた。得られた固体をエ−テル／ヘキサン、１：１（２ｍＬ）で洗った結果題記の化合物が得られた。
【０１３２】
（Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−４−フルオロ−ベンズアミド、Ｂ２３、の合成。次の一般的手順、Ａ−１、により７０ｍｇ（５５％）のＢ２３が白色固体として単離された。Ｒ_ｆ ０．１５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９２％）：ＥＳＩ⁻計算値５１４（Ｍ）実測値：５１３．３（Ｍ−１）．
【０１３３】
《実施例２２：Ｂ２４の調製》
（イソオキサゾ−ル−５−カルボン酸｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−アミド、Ｂ２４、の合成。次の一般的手順、Ａ−１、により４１ｍｇ（３４％）のＢ２４が白色固体として単離された。Ｒ_ｆ ０．１７（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（９０％）：ＥＳＩ⁻計算値４８５（Ｍ）実測値：４８４．３（Ｍ−１）．
【０１３４】
《実施例２３：Ｂ２５の調製》
（３、５−ジクロロ−Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−ベンズアミド、Ｂ２５、の合成。次の一般的手順、Ａ−１、により５２ｍｇ（３７％）のＢ２５が白色固体として単離された。Ｒ_ｆ ０．３１（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：２）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），５．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（７８％）：ＥＳＩ⁻計算値５６４（Ｍ）実測値：５６３．１（Ｍ−１）．
【０１３５】
《実施例２４：Ｂ２６の調製》
（Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−３、４−ジフルオロ−ベンズアミド、Ｂ２６、の合成。次の一般的手順、Ａ−１、により７６ｍｇ（５７％）のＢ２６が白色固体として単離された。Ｒ_ｆ ０．５４（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｑ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，１Ｈ），１２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９２％）：ＥＳＩ⁻計算値５３２（Ｍ）実測値：５３１．１（Ｍ−１）．
【０１３６】
《実施例２５：Ｂ２７の調製》
（Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−２、４−ジフルオロ−ベンズアミド、Ｂ２７、の合成。次の一般的手順、Ａ−１、により５５ｍｇ（４１％）のＢ２７が白色固体として単離された。Ｒ_ｆ ０．８０（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），１２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（１００％）：ＡＰＣＩ^＋計算値５３０（Ｍ）実測値：５３１．０（Ｍ＋１）．
【０１３７】
《実施例２６：Ｂ２８の調製》
（２、４−ジクロロ−Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−ベンズアミド、Ｂ２８、の合成。次の一般的手順、Ａ−１、により１０５ｍｇ（７４％）のＢ２８が白色固体として単離された。Ｒ_ｆ ０．６０（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（１００％）：ＡＰＣＩ^＋計算値５６３（Ｍ）実測値：５６４．０（Ｍ＋１）．
【０１３８】
《実施例２７：Ｂ２９の調製》
（２、２−ジフルオロ−ベンゾ［１、３］ジオキソ−ル−５−カルボン酸｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−アミド、Ｂ２９、の合成。次の一般的手順、Ａ−１、により６０ｍｇ（３５％）のＢ２９が黄色味を帯びた固体として単離された。Ｒ_ｆ ０．２７（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：２）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），１２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（１００％）：ＡＰＣＩ^＋計算値５７４（Ｍ）実測値：５７５．２（Ｍ＋１）．
【０１３９】
《実施例２８：Ｂ３０の調製》
（フラン−２−カルボン酸｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、３、４］オキサジアゾ−ル−２−イル｝−アミド、Ｂ３０、の合成。次の一般的手順、Ａ−１、により８０ｍｇ（５５％）のＢ３０が黄色味を帯びた固体として単離された。Ｒ_ｆ ０．２３（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（１００％）：ＡＰＣＩ^＋計算値４８４（Ｍ）実測値：４８５．２（Ｍ＋１）．
【０１４０】
《実施例２９：Ｂ３１の調製》
４、５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛５−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イル｝−アミド、Ｂ３１、の合成。Ｉ−２２（４２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のピリジン懸濁液（０．２ｍＬ）にＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を７０℃で溶液になるまで加熱し、次いで２、３−ジクロロチオフェン−５−塩化スルホニル（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物はこの温度で２時間攪拌した。冷やした反応混合物は油状になるまで濃縮し、１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）、水（２ｘ３ｍＬ）、ブライン（２ｘ３ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、５５ｍｇの粗生成物が得られた。４０％から１０％のヘキサン／塩化メチレンを用いたカラム・クロマトグラフィ−による精製を行った結果、１２ｍｇのＢ３１（収率１８％）が得られた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２．３２（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：５７２（Ｍ−１），９６％．
【０１４１】
《実施例３０：Ｂ３２の調製》
３−アミノイソオキサゾ−ルのスルホン化のための一般的手順（Ａ−２）。５ｍＬバイアルに、対応する３−アミノイソオキサゾ−ル（１当量）、ピリジン（１ｍＬ／０．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２当量）を入れた。この反応混合物を７５℃に加熱し、塩化スルホニル（２−３．５当量）を正確に２−３分後に加えた。直ぐに懸濁液が形成されるが、この反応混合物を７５℃で１時間、加熱、攪拌した。反応混合物を室温まで冷やし、１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ／０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、粗生成物が油として得られた。生成物をＳｉＯ_２のフラッシュ・クロマトグラフィ−（０．０５ｍｍｏｌの３−アミノイソオキサゾ−ルあたり１ｇのＣＨ_２Ｃｌ_２を出発の溶出液として使用）を用いて精製した結果、計画した化合物が固体として得られた。
【０１４２】
（Ｎ−｛５−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イル｝−３、４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ３２、の合成。Ｉ−２２（１４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び３、４−ジフルオロベンゼン塩化スルホニル（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から一般的手順、Ａ−２、により、９３ｍｇ（４４％）の題記の化合物が黄色固体として得られた（ヘキサン）。 Ｒ_ｆ ０．１８（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ，１９：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．３４−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９６％）：ＥＳＩ⁻計算値 ５３２．９（Ｍ−１）実測値：５３２．６．
【０１４３】
《実施例３：Ｂ３３の調製》
（Ｎ−｛５−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イル｝−２、４、５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ３３、の合成。Ｉ−２２（１４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２、４、５−トリフルオロベンゼン塩化スルホニル（３２３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から、次の一般的手順Ａ−２、により３５ｍｇ（１６％）の題記の化合物が黄色固体（ヘキサン）として得られた。Ｒ_ｆ ０．１３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ，１９：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．３３−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９７％）：ＥＳＩ⁻計算値 ５５０．５ 実測値：５５０．７．
【０１４４】
《実施例３２：Ｂ３４の調製》
３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、Ｉ−２３、の合成。−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中、１３．７ｍＬ、２．２５当量）中の９０ｍｌ無水ＴＨＦ混合物に、アセトニトリル（１．６ｍｌ、３０．２６ｍｍｏｌ、２当量）を５分間かけて加えた。この懸濁液をこの温度にて０．５時間攪拌し、次いでＩ−１２（５．７５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を２０分間かけて加えた。混合物は１０ ℃に温めてから、１０％ＨＣｌ水溶液をゆっくり加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した結果、５．９ｇのＩ−２３が油として得られた。これは次の段階に、さらに生成することなく使用された。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１４５】
５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イルアミン、Ｉ−２４、の合成。粗生成物Ｉ−２３（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／水（１：１、５４ｍＬ）混合液にＮａＯＨ（１２４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び硫酸ヒドロキシルアミン（４８６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、最初の体積の半分まで濃縮し、次いで酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４で）、濾過、そして濃縮した結果、９００ｍｇの褐色の油が得られた。この残渣を２０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラム・クロマトグラフィ−で精製した結果、２９０ｍｇの生成物、Ｉ−２４（収率２９％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１４６】
４、５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イル｝−アミド、Ｂ３４、の合成。Ｉ−２４（１８０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のピリジン懸濁液（０．５ｍＬ）にＤＭＡＰ（８１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を溶液になるまで７０℃で加熱し、２、３−ジクロロチオフェン−５−塩化スルホニル（１４０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物をこの温度で３時間攪拌した。冷やした反応混合物を濃縮して油とし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（２ｘ３ｍＬ）、水（２ｘ３ｍＬ）、ブライン（２ｘ３ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、２８０ｍｇの粗残渣が得られた。この残渣を２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラム・クロマトグラフィ−で精製した結果、１００ｍｇの生成物、Ｂ３４（収率３５％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２．３２（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）６０４，９７％．
【０１４７】
《実施例３３：Ｂ３５の調製》
Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イル｝−３、４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ３５、の合成。Ｉ−２４（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のピリジン懸濁液（０．３ｍＬ）にＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を溶液になるまで７０℃で加熱し、３、４−ジフルオロベンゼン塩化スルホニル（６４．４ｍｇ、０．０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物をこの温度で３時間攪拌した。冷やした反応混合物を油になるまで濃縮し、１０％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物はＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水（２ｘ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、１００ｍｇの残渣が得られた。この残渣を２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラム・クロマトグラフィ−により生成した結果、２０ｍｇの生成物、Ｂ３５（収率１５％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２．３２（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７−７．７４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）５６５，９１％，
【０１４８】
《実施例３４：Ｂ３６の調製》
（Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イル｝−２、４、５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ３６、の合成。一般的な手順、Ａ−２、に従った結果、Ｉ−２４（１５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２、４、５−トリフルオロベンゼン塩化スルホニル（１８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から、６４ｍｇ（２７％）の題記の化合物が黄色の固体（ヘキサン）として得られた。Ｒ_ｆ ０．１５（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ，１９：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２．３１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９６％）：ＥＳＩ⁻計算値 ５８５（Ｍ）実測値：５８４．１（Ｍ−１）．
【０１４９】
《実施例３５：Ｂ３７の調製》
（３、４−ジクロロ−Ｎ−｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ３７、の合成。一般的な手順、Ａ−２、に従った結果、Ｉ−２４（１５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び３、４−ジクロロベンゼン塩化スルホニル（１９６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から、１０３ｍｇ（４３％）の題記の化合物が黄色の固体（ヘキサン）として得られた。Ｒ_ｆ ０．１８（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ，１９：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９８％）：ＥＳＩ⁻計算値 ５９９（Ｍ）実測値：５９８．３（Ｍ−１）．
【０１５０】
《実施例３６：Ｂ３８の調製》
７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−（１−ナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−インド−ル、Ｉ−２５、の合成。Ｉ−１０からＩ−１１への変換と同様の方法でＩ−１０（４．８ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１．２６ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ナフタレン（５．５８ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（９０ｍＬ）から、７．００ｇ（９０％）の化合物Ｉ−２５が淡褐色の固体（ヘキサン）として得られた。Ｒ_ｆ ０．３３（ｈｅｘａｎｅｓ／ａｃｅｔｏｎｅ，９：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１５１】
５−フルオロ−３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−７−カルボン酸エチルエステル、Ｉ−２６、の合成。Ｉ−１１からＩ−１２を調製するのと同様の方法で、Ｉ−２５（７．００ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）、２．５Ｎ ＢｕＬｉ（１１．４ｍＬ、２８．５０ｍＬ）、クロロ蟻酸エチル（３．６３ｍＬ、３８．０２ｍｍｏｌ）、無水エ−テル（１２０ｍＬ）から、７．０９ｇ（定量的）のＩ−２６が褐色油状化合物として得られた。Ｒ_ｆ ０．３６（ｈｅｘａｎｅｓ／ａｃｅｔｏｎｅ，９：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１５２】
３−（５−フルオロ−３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル、Ｉ−２７、の合成。Ｉ−１２からＩ−２３への変換に記載と同様の方法で、化合物Ｉ−２７はＩ−２６（７．０６ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）から得られた。得られた粗油（７．１６ｇ、定量的）をヘキサン（１５ｍＬ）と一緒に摩砕して得られた固体は、濾過しヘキサン（２ｘ５ｍＬ）で洗った結果、Ｉ−２７（５．５６ｇ、８０％）が淡褐色の固体としてられた。Ｒｆ ０．０６（ｈｅｘａｎｅｓ／ａｃｅｔｏｎｅ，９：１）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０１５３】
５−（５−フルオロ−３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−イソオキサゾ−ル−３−イルアミン、Ｉ−２８、の合成。Ｉ−２３からＩ−２４への変換に記載と同様の方法で、Ｉ−２７（４．４３ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ−２８（１．６９ｇ、３７％）がオレンジ色の固体として得られた。Ｒｆ ０．３３（ＣＨ_２Ｃｌ_２）。Ｒｆ ０．３３（ＣＨ_２Ｃｌ_２）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，１Ｈ）．
【０１５４】
（３、４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−イソオキサゾ−ル−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ３８、の合成。一般的な手順、Ａ−２、に従った結果、Ｉ−２８（２９７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び３、４−ジフルオロベンゼン塩化スルホニル（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）から題記の化合物、Ｂ３８（１０６ｍｇ、２４％）、がオレンジ色の固体として得られた。Ｒｆ ０．１４（ＣＨ_２Ｃｌ_２）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｑ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９８％）：ＥＳＩ−計算値 ５４７．５６ 実測値：５４６．４（Ｍ−１）．
【０１５５】
《実施例３７：Ｂ３９の調製》
（２、４、５−トリフルオロ−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−イソオキサゾ−ル−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ３９、の合成。一般的な手順、Ａ−２、に従った結果、Ｉ−２８（１４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２、４、５−トリフルオロベンゼン塩化スルホニル（１８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から、題記の化合物、Ｂ３９（４２ｍｇ、１９％）が、灰色がかった白い固体として得られた。Ｒｆ ０．２６（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ，１９：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７７（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９４％）：ＥＳＩ−計算値 ５６５．５５ 実測値：５６４．６（Ｍ−１）．
【０１５６】
《実施例３８：Ｂ４０の調製》
（３、４−ジクロロ−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−イソオキサゾ−ル−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ４０、の合成。一般的な手順、Ａ−２、に従った結果、Ｉ−２８（１４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び３、４−ジクロロベンゼン塩化スルホニル（１９６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から題記の化合物、Ｂ４０（７６ｍｇ、３３％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。Ｒｆ ０．３１（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ，１９：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９３％）：ＥＳＩ−計算値 ５８１（Ｍ）実測値：５８０．３（Ｍ−１）．
【０１５７】
《実施例３９：Ｂ４１の調製》
（４、５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸５−（５−フルオロ−３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−イソオキサゾ−ル−３−イル］−アミド、Ｂ４１、の合成。一般的な手順、Ａ−２、に従った結果、Ｉ−２８（１４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２、３−ジクロロチオフェン−５−塩化スルホニル（２０１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から題記の化合物、Ｂ４１（１３２ｍｇ、３３％）、が灰色がかった白色の固体として得られた。Ｒ_ｆ ０．１０（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ，１９：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９９％）：ＥＳＩ⁻計算値 ５８７（Ｍ）実測値：５８６．２（Ｍ−１）．
【０１５８】
《実施例４０：Ｂ４２の調製》
１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−カルボン酸、Ｉ−２９、の合成。２ＮのＮａＯＨ水溶液（７．１ｍＬ、１４．２０ｍｍｏｌ、５当量）、メタノ−ル（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）から成る溶液中の化合物Ｉ−１１（１．０８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）を攪拌し、密封したバイアル中にて、８５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を−７０℃に冷やし、１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。得られた固体は濾過し、ヘキサンで洗った結果、Ｉ−２９（６９４ｍｇ、６９％）が灰色がかった白色の固体として得られた。Ｒ_ｆ ０．２２（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：３）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１５９】
１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−カルボン酸イミノメチレンアミド、Ｉ−３０、の合成。塩化オキサリル（０．９９ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）をＩ−２９（５８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に、アルゴン気相下で室温にて加えた。反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、次いで濃縮した結果、黄色の結晶が得られた。２ＮのＮａＯＨ水溶液（１．６５ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ、２当量）をシアナミド（１３８ｍｇ、３．２９４ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に加え、室温にて２０分間攪拌し、次いで２分間かけて、Ｉ−２９及び塩化オキサリルのＴＨＦ懸濁液（２ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（４ｍＬ）、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で抽出した。有機層は水洗（２ｘ６ｍＬ）し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空濃縮した結果オレンジ色の油（４００ｍｇ）が得られた。この油をヘキサン（４ｍＬ、２ｍＬ）で洗った結果、題記の化合物、Ｉ−３０（３２５ｍｇ、５２％）が、黄色味を帯びた粉末として得られた。Ｒ_ｆ ０．３０（ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ：ＥＳＩ⁻計算値３７５（Ｍ）実測値：３７４．３（Ｍ−１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１６０】
（５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、２、４］オキサジアゾ−ル−３−イルアミン、Ｉ−３１、の合成。ピリジン（０．５ｍＬ）をＩ−３０（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）及びヒドロキシルアミン（２１ｍｇ、１当量）の混合物に加え、反応混合物を４５℃で１６時間、次いで６０℃で１時間、加熱、攪拌した。反応混合物を室温に冷やしたのちに、１０％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）の混合物に注いだ。有機層を水（３ｘ６ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、粗生成物（１３６ｍｇ）がオレンジ色の油として得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン、１：１（２０ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）を用いた、ＳｉＯ_２（フラッシュ、２ｇ）のクロマトグラフィ−による精製の結果、粗生成物（４５ｍｇ）が油として得られた。この油をヘキサンと共に摩砕した結果、題記の化合物、Ｉ−３１（３０ｍｇ、２６％）、が白色の粉末として得られた。Ｒ_ｆ ０．７８（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９９％）：（ＥＳＩ＋）計算値３９０（Ｍ）実測値：３９１．２（Ｍ＋１）．
【０１６１】
（５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−［１、２、４］オキサジアゾ−ル−３−イル｝−アミド、Ｂ４２の合成。ＬＤＡ（０．５３７ｍｍｏｌ、２．１当量）の新たに調製したＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を−７８℃のＩ−３１（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＭＰＡ（９６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．１当量）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）に滴下しながら２分間かけて加えた。反応混合物を１０分間、−７８℃で攪拌した。２、３−ジクロロチオフェン−５−塩化スルホニル（１６１ｍｇ、０．６３９ｍｇ、２．５当量）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を２分間かけて滴下しながら加え、反応混合物を１時間かけて−１８℃までゆっくり温めて、１時間−１８℃で攪拌し、１時間かけて室温までゆっくり温めた。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）の混合液に注いだ。有機層を水（３ｘ４ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、粗生成物（１３４ｍｇ）がオレンジ色の油として得られた。ＳｉＯ_２（フラッシュ、５ｇ）のクロマトグラフィ−にかけてＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン、１：２（３０ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン、１：１（１０ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いてこの油を精製した結果、粗生成物（４０ｍｇ）が黄色の油として得られた。この油をＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４（３０ｍＬ）を用いたＳｉＯ_２（フラッシュ、２ｇ）のクロマトグラフィ−で精製した結果、部分精製の生成物（３５ｍｇ）が黄色の油として得られた。この油をＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン、２：１から再結晶化した結果、題記の化合物、Ｂ４２（１５ｍｇ、９％）、が白色の固体として得られた。Ｒ_ｆ ０．１０（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ，１：１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３１（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９３％）：ＥＳＩ⁻計算値６０４（Ｍ）実測値：６０３．１（Ｍ−１）．
【０１６２】
《実施例４１：Ｂ４３の調製》
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｉ−３２、の合成。ＮａＨ（鉱油中６０％、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に４−ブロモ−１Ｈ−インド−ル（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。撹拌中の混合物を１０分間で室温まで温めたのち、−１０℃に再冷却し、次いでヨ−ドメタン（６．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（〜２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を水（３ｘ２００ｍＬ）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、溶媒の除去の後に、３ｇの粗生成物、Ｉ−３２、が得られた。この化合物はさらに精製することなく、次の段階に使用された。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１６３】
１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル、Ｉ−３３、の合成。Ｉ−３２（２．４ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１７ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（４８０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、２−ナフト−ル（２．４７ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（７．４２ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン溶液（２２ｍＬ）をアルゴン気相下にて１０５℃で２日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−にかけ、２％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いて精製した結果、２．１６１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル、Ｉ−３３（収率８３％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１６４】
２−ブロモ−１−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−エタノン、Ｉ−３４、の合成。Ｉ−３３（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の−７０℃の無水塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）に塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中の１Ｍ溶液、２．７４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を、温度が−６５℃より低く維持できるような速度で加えた。塩化ジメチルアルミニウムの添加終了後、ドライアイス−アセトン浴を水−塩−氷浴に置き換えて、溶液を−１０℃まで温めた。この温度で、ブロモアセチル・クロリド（０．２３ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物はこの温度で１時間攪拌した。ＴＬＣの分析によれば、反応は完全であった。撹拌中に水（９ｍＬ）をゆっくり加えた。水層は塩化メチレン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は水、ブラインで洗い、乾燥、濃縮した結果、５００ｍｇの粗生成物が得られた。エ−テルと一緒に摩砕した結果４５０ｍｇのＩ−３４（収率６２％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１６５】
４−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−チアゾ−ル−２−イルアミン、Ｉ−３５、の合成。Ｉ−３４（２２０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のエタノ−ル懸濁液（５ｍＬ）を２時間、加熱、還流した。終了後、反応混合物を室温に冷やし、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性にした。懸濁液を濾過で除液し、水洗、乾燥した。エ−テルで摩砕した結果、２００ｍｇのＩ−３５が白色の固体として得られ、収率は９６％であった。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７２：９８％．
【０１６６】
スルホンアミドの一般的な合成手順、（Ａ−３）。
Ｉ−３５（０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．３ｍＬ）にＮａＨ溶液（２当量、油中分散６０％）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、次いで対応する塩化スルホニル（２当量）を加えた。添加終了後、混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、乾燥、濃縮した結果、粗生成物が得られた。５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いた分取用ＴＬＣにより精製した結果、目的とする生成物が得られた。
【０１６７】
４、５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛４−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−アミド、Ｂ４３、の合成。化合物、Ｂ４３、は次の一般的手順、Ａ−３、により合成された。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ），１０．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）５８６：９８％．
【０１６８】
《実施例４２：Ｂ４４の調製》
３、４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ４４、の合成。化合物、Ｂ４３、は次の一般的手順、Ａ−３、により合成された。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８（ｍ，１Ｈ），１０．５７（ｂｒ ｓ １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＡＰ＋）５４７：９８％，
【０１６９】
《実施例４３：Ｂ４５の調製》
３−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、Ｉ−３６、の合成。シアン酢酸（１３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．５ｇ、１．５ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）及びＩ−３３（４１２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を５０℃で１５分間加熱した。ＴＬＣ分析の結果、出発材料は存在しなかった。混合物を室温に冷やし、固体を沈殿させた。混合物をエ−テル（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をエ−テル（１０ｍＬ）と共に摩砕した。濾過、風乾後に、３４６ｍｇ（収率６７％）のＩ−３６が淡黄色の化合物として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１７０】
５−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イルアミン、Ｉ−３７、の合成。Ｉ−３６（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、硫酸ヒドロキシルアミン（１０４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（５０．４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の、エタノ−ル／水（１：１、５ｍＬ）の混合懸濁液を８０℃で２４時間加熱した。反応が完了しなかったので、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）及び硫酸ヒドロキシルアミン（１００ｍｇ）を追加した。混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を最初の体積の半分まで濃縮してから、３６％のＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、油になるまで濃縮してから、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗った。この塩基性水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた抽出物を水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した結果、褐色の固体（４００ｍｇ）が得られた。この粗生成物を３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−で精製した結果、１２０ｍｇのＩ−３７（収率、３２％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１７１】
３、４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−イソオキサゾ−ル−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ４５、の合成。Ｉ−３７（９０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．８ｍＬ）にＮａＨ（２１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、油中分散６０％）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、次いで３、４−ジフルオロベンゼン塩化スルホニル（８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応完了後、混合物は１０％ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒に合わせた抽出物は水、ブラインで洗い、乾燥、濃縮した結果、粗生成物が得られた。この粗生成物を１０、１５、２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラム・クロマトグラフィ−で精製した結果、３９ｍｇ（収率、３７％）のＢ４５が得られた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．４１−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５３２：１００％，
【０１７２】
《実施例４４：Ｂ４６の調製》
５−ブロモ−２−（２、５−ジメチル−ピロ−ル−１−イル）−ピリジン、Ｉ−３８、の合成。５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（３．２８ｇ、１９ｍｍｏｌ）、アセトニルアセトン（２．１７ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９５ｇ）混合物のトルエン溶液（２０ｍＬ）を、ディ−ン・スタ−ク・トラップを用いて一夜還流した。反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してから、水（２ｘ１０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、４．２ｇの残渣が得られた。２％から４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−によりこの残渣を精製した結果、３ｇの生成物、Ｉ−３８、が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１７３】
２−（２、５−ジメチル−ピロ−ル−１−イル）−５−（４、４、５、５−テトラメチル−［１、３、２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン、Ｉ−３９、の合成。Ｉ−３８（２２０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）の−７８℃の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中、０．４３ｍＬ、１．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１５分間攪拌し、次いで２−イソプロポキシ−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（０．３６ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでアセトン−ドライアイス浴から外し、混合物を０℃まで温めて、この温度で飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチした。混合物を室温にて１５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、３００ｍｇのＩ−３９が得られた。この物質の純度は次の段階に使用するのに十分と思われた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１７４】
１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−７−［６−（２、５−ジメチル−ピロ−ル−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｉ−４０、の合成。Ｉ−３９（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（４ｍＬ）にＩ−１１（２５８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に５分間アルゴンを泡立てて通気し、懸濁液を脱気してから、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４触媒（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３．５時間攪拌した。反応物は室温まで冷やした後に、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、４００ｍｇの残渣が得られた。シリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−による精製の結果、１００ｍｇのＩ−４０が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１７５】
５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−ピリジン−２−イルアミン、Ｉ−４１、の合成。Ｉ−４０（９５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１０μＬ、０．７９２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸（１５８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）混合物を、ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）、クロロホルム（０．２ｍＬ）混合溶媒にとかした溶液を密封したバイアル中で、９０℃で２４時間加熱した。ＴＬＣの分析によれば反応は不完全であった。追加のヒドロキシルアミン塩酸（１３０ｍｇ）を混合物に加え、１００℃で１日間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、濃縮し、次いで１０％のＨＣｌ水溶液をｐＨが２になるまで加え、混合物をエ−テルで抽出した。水層を６ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ＝９になるように塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた抽出液は水、ブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥し、濾過、濃縮した結果、１２０ｍｇの残渣が得られた。１０％から５０％までの酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−によりこの残渣を精製した結果、５０ｍｇのＩ−４０（出発材料）及び３０ｍｇのＩ−４１が得られた。
【０１７６】
４、５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛５−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミド、Ｂ４６、の合成。Ｉ−４１（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．１５ｍＬ）との混合物を２、３−ジクロロチオフェン−５−塩化スルホニル（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に室温にて加えた。反応混合物を室温にて５時間攪拌した。ＴＬＣの分析によれば生成物は形成されなかった。この時点でＤＭＡＰ（４ｍｇ）を加え、混合物を室温にて２４時間攪拌した。ピリジンを真空下で除き、１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ４ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた抽出物をブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、２０ｍｇの残渣が得られた。この残渣を濾過後にメタノ−ル（０．１５ｍＬ）と共に摩砕した結果、８ｍｇのＢ４６が得られた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２．３４（ｓ，３Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８，２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）６１４：＞８０％
【０１７７】
《実施例４５：Ｂ４７の調製》
２−メチル−２−アリルシクロヘキサノン、Ｉ−４２、の合成。５℃の水素化ナトリウム（１当量；鉱油中に分散６０％）のジメトキシエチレン・グリコ−ル溶液に、窒素気相下にて２−メチルシクロヘキサノン（１当量）を滴下しながら加えた。溶液は室温まで温めたのちに、８０℃で１．５時間加熱した。次いで溶液を室温まで、次いで５℃まで冷やした。臭化アリル（１当量）を滴下しながら加えたのちに、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応物は室温まで冷やしてから、水（〜１４当量）を滴下しながら加えた。水層を二度エチルエ−テルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物を２．５％エチルエ−テルのヘキサン溶液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィ−で精製した結果、化合物Ｉ−４２が３５％の収率で得られた。^１Ｈ ＮＭＲ
【０１７８】
（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸、Ｉ−４３、の合成。窒素気相下にある１−メチル−１−アリルシクロヘキサノン、Ｉ−４２、のＨ_２℃Ｈ_３ＣＮ／ＣＣｌ_４の二相性溶液に、ＮａＩＯ_４（２０当量）次いでＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏを加えた。反応物を室温で一夜攪拌した。２−プロパノ−ル（〜８８当量）を滴下しながら加えたところ、反応混合物は黒く変色した。混合物を水及びエチルエ−テルで希釈し、セライト・パッドを通して濾過し、パッドをエチルエ−テルで洗った。水層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した結果、化合物、Ｉ−４３、が定量的に得られた。^１Ｈ ＮＭＲで構造を確認した。
【０１７９】
ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オンズ、Ｉ−４４、調製のための一般的手順（Ａ−４）。（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸、Ｉ−４３（１当量）、の溶液及び適切なベンジルアミン（１当量）のｍ−キシレン溶液を１４５℃で３時間、加熱、還流した。反応物は真空濃縮し、残渣は、粗生成物のまま利用するか、若しくは、精製したシリカゲルのクロマトグラフィ−にかけヘキサンのジクロロメタン溶液（１０−２０％）を溶出液に用いて精製した結果、求めていた生成物、Ｉ−４４、が得られた。生成物の構造は^１Ｈ ＮＭＲにより証明された。
【０１８０】
ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オンズ、Ｉ−４５、の臭素化のための一般的手順（Ａ−５）：適切なヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｉ−４４の０℃のジクロロメタン溶液に臭素（１当量）を滴下して加えた。反応混合物を、臭素の色が消えるまで攪拌し、次いでさらに５分間攪拌した。トリエチルアミン（３当量）を一度に加えてから、反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。反応物は水洗し（３ｘ）、硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタン溶液を濾過、真空濃縮した。残渣は粗生成物のままで次の段階に持ってゆくか、若しくは、精製したシリカゲルのクロマトグラフィ−にかけ、ジクロロメタンを溶出液に用いて精製した結果、適切な臭化ビニル、Ｉ−４５、が得られた。生成物の構造は^１Ｈ ＮＭＲにより証明された。
【０１８１】
１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｉ−４４、の合成：次の一般的手順、Ａ−４、により（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸（Ｉ−４３）がＩ−４４へ、変換された。^１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１８２】
７−ブロモ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｉ−４５、の合成：次の一般的手順、Ａ−５、により、１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｉ−４４はＩ−４５へ変換された。^１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１８３】
７−（１−エトキシ−ビニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｉ−４６、の合成。臭化Ｉ−４５（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン溶液（５ｍＬ）にトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（３９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中にて、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、真空濃縮し、塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈後、セライトの短いプラグを通して濾過した。このプラグを二〜三回塩化メチレンで洗った。溶媒除して、粗生成物の残渣は、精製したシリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−にかけ、ヘキサン及び２％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製した結果、２２４ｍｇのＩ−４６（収率、６５．７％）が得られた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１８４】
７−アセチル−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｉ−４７、の合成。Ｉ−４６（２２０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて２時間 攪拌した。反応混合物を水とエ−テル（２０ｍＬ、１：１）の層に分離した。混合物を分離用ロ−トに移し、有機層を分けた。水層をエ−テル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた抽出物を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、２０３ｍｇのＩ−４７が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１８５】
７−（２−ブロモ−アセチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｉ−４８、の合成。７−アセチル−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｉ−４７（１６０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のジオキサン／クロロホルム（１：１、２ｍＬ）混合溶液に、臭素（８１．８ｍｇ、２６μＬ）を、３秒毎に一滴の割合で加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を濃縮してから、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、２０８ｍｇのＩ−４８が得られた。この生成物は次の段階に使用できるだけの、十分な純度を有していると思われた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１８６】
７−（２−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｉ−４９の合成。７−（２−ブロモ−アセチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｉ−４８（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、チオ尿素（３４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物のエタノ−ル（２ｍＬ）溶液を８０℃で３時間加熱した。混合物は濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、１０％の酢酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）で洗った。有機層を分け、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、１５０ｍｇの粗生成物が得られた。エ−テルと共に摩砕した結果、７５ｍｇのＩ−４９が得られた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
【０１８７】
３、４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、Ｂ４７、の合成。７−（２−アミノ−チアゾ−ル−４−ｙｌ）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｉ−４９（４５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（０．２ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は７０℃で加熱し、３、４−ジフルオロベンゼン塩化スルホニル（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は懸濁液となり、反応は１０分間で完了した。混合物を室温に冷やし、濃縮・乾固した。残渣を酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈し、１０％のＨＣｌ水溶液で洗った。水層をもう一度酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた抽出物を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、７０ｍｇの粗生成物が得られた。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶出溶媒に用いた分取用シリカゲルＴＬＣで精製した結果、３５ｍｇのＢ４７（収率５３％）が得られた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２ Ｈｚ，１Ｈ），７（ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）５４６：９３％．
【０１８８】
《実施例４６：Ｂ０９の調製》
４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−フェニルアミン、Ｉ−５０、の合成。Ｉ−１０（２２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−（４、４、５、５−テトラメチル）−１、３、２−ジオキサボラン−２−イル）アニリン（３１６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスヒン・パラジウム（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を密封したバイアルの中で、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やした後に、水及びＥｔＯＡｃの層に分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した結果、２５０ｍｇの粗生成物が得られた。この粗生成物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィ−にかけ２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒混合物を用いて精製した結果、Ｉ−５０（１２０ｍｇ、収率５２％）が白色の泡として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１８９】
Ｎ−［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、Ｉ−５１、の合成。４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−フェニルアミン、Ｉ−５０（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（０．３ｍＬ）を０℃に冷やし、塩化メタンスルホニル（１１４．５５ｍｇ、２当量）を加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。混合物を濃縮し、１０％のＨＣｌ水溶液を加え、この水溶性混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過、濃縮した結果、残渣が得られた。この残渣をカラム・クロマトグラフィ−（ＳｉＯ_２）にかけて２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒混合物を用いて精製した結果、９５．５ｍｇのＩ−５１（収率６０％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）で構造を確認した。
【０１９０】
Ｎ−｛４−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、Ｂ０９、の合成。ＮａＨ（鉱油中６０％、２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ懸濁液（２ｍＬ）に−１０℃のＮ−［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、Ｉ−５１（９５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温まで温めて、３０分間室温にて攪拌した。反応混合物を０℃に冷やし、２、４−ジクロロ塩化ベンジル（７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温めてから、４時間攪拌した。反応混合物１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、エ−テル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、残渣が得られた。この残渣をカラム・クロマトグラフィ−にかけ、７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液に用いて精製した結果、３８ｍｇのＢ０９（収率３０％）が得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，４Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：４４７，９９％．
【０１９１】
本発明の化合物のプロスタノイドＥＰ３レセプタ−に対する結合はＡｂｒａｍｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．による方法［Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４７３，２８５−２９３（２０００）］で検定した。チャ−ト１はカラム２に活性を示す。ＩＣ_５０の化合物＜１μＭは、＋＋＋；ＩＣ_５０の化合物は１−１０μＭは＋＋；そしてＩＣ_５０の化合物＞１０μＭは＋として示される。
《図表１》

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】

（式中、
Ａ及びＢは、一対の縮合５、６又は７員環を表し、前記縮合Ａ／Ｂ環系は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、前記両環は更に、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換され；
ａ及びｂは、それぞれ残基Ｙ及びＤの結合点を表し、ａ及びｂは、前記縮合Ａ／Ｂ環系で互いにペリ位の関係にあり；
ｄ及びｅは、前記縮合Ａ／Ｂ環系におけるＡ環とＢ環の間の縮合点を表し；
Ｄは、アリール又はヘテロアリール環系であり、前記環系は、更に、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、鎖に０〜８個の原子を含むリンカーであり；
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ_６〜Ｃ_２０アルキル基及び置換されたＣ_６〜Ｃ_２０アルキル基から選択され；
Ｒ^１は、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、及びＣＦ_３から選択され；
Ｙが単一原子リンカーである場合に、Ｒ^１は更に低級アルキル基であることができる）
で表される化合物。
【請求項２】
ＹがＣ_１〜Ｃ_８アルキル基から選択され、そこで１又は２個の−ＣＨ_２−を、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−により置き換えることができる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが鎖に１原子又は２原子を含むリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−から選択され；並びに左手の結合が、Ａ環又はＢ環への結合点を示す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが、０〜４個の置換基で置換されるフェニル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、０〜４個の置換基で置換されるナフチル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、０〜４個の置換基で置換される単環式ヘテロアリール基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、０〜４個の置換基で置換される二環式ヘテロアリール基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ^１が、フェニル基、置換されたフェニル基、５員環ヘテロアリール基、置換された５員環ヘテロアリール基、及びＣＦ_３から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、及び置換されたヘテロアリール基から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが、フェニル基、置換されたフェニル基、ナフチル基、置換されたナフチル基、ヘテロアリール基、及び、置換されたヘテロアリール基から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ／Ｂ環系が一対の縮合５員環：
【化２】

である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ／Ｂ環系が一対の縮合６員環：
【化３】

である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ／Ｂ環系が縮合５及び６員環の対：
【化４】

である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ／Ｂ環系がインドールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の塩、水和物、若しくはエステルの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、プロスタグランジン媒介疾患又は病態の治療及び／又は予防方法。
【請求項１７】
前記疾患又は病態が、
痛み、リウマチ熱・インフルエンザ若しくは他のウイルス感染と関連する発熱又は炎症、風邪、月経困難症、頭痛、片頭痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ・変形性関節疾患（変形性関節症）を含む関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線及び腐食性薬品傷害を含むやけど、日焼け、免疫及び自己免疫疾患；
細胞性悪性形質転換又は転移性腫瘍増殖；
糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成；
月経困難症、早期分娩、喘息又は好酸球関連障害と関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮；
アルツハイマー病；
緑内障；
骨量減少；
骨粗鬆症；
パジェット病；
消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は他の胃腸障害；胃腸出血；
低プロトロンビン血症、血友病及び他の出血問題から選択される凝固障害；
腎臓疾患；
血栓症、心筋梗塞、脳卒中；並びに
閉塞性血管疾患
から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が閉塞性血管疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の塩、水和物若しくはエステルの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の治療において斑を減少させるため方法。
【請求項２０】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の塩、水和物若しくはエステルの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、骨形成の促進のための又は細胞保護のための方法。
【請求項２１】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の塩、水和物若しくはエステル並びにシクロオキシゲナーゼ阻害剤の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、痛み、炎症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中又は血管閉塞性障害の治療又は予防のための方法。
【請求項２２】
薬学的に許容可能な担体と、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
血小板凝集阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗高脂血症剤、及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤から選択される追加の治療剤を含む、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記血小板凝集阻害剤が、チロフィバン、ジピリダモール、クロピドグレル、及びチクロピジンから選択される、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、及びフルバスタチンから選択される、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、
ロフェコキシブ、メロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、シミコキシブ、ジクロフェナク、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ケトプロフェン、ピロキシカム、及びＬＡＳ−３４４７５から選択される、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
標識した請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を、プロスタノイド受容体と接触させること、及び、試験化合物によるその置換を測定することを含む、選択的プロスタノイド受容体リガンドのためのスクリーニング方法。
【請求項２８】
前記標識した化合物をクローン化されたヒトＥＰ３受容体と接触させること、及び、試験化合物によるその置換を測定することを含む、選択的ＥＰ３リガンドのための請求項２７に記載のスクリーニング方法。
【請求項２９】
一般式：
【化５】

（式中、
Ａ及びＢは、一対の縮合５、６又は７員環を表し、前記縮合Ａ／Ｂ環系は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、前記両環は更に、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換され；
ａ及びｂは、それぞれ残基Ｙ及びＤの結合点を表し、ａ及びｂは、前記縮合Ａ／Ｂ環系で互いにペリ位の関係にあり；
ｄ及びｅは、前記縮合Ａ／Ｂ環系におけるＡ環とＢ環の間の縮合点を表し；
Ｕが、Ｃ＝Ｏ又はＰ＝Ｏであり；
Ｄは、アリール又はヘテロアリール環系であり、前記環系は、更に、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、鎖に０〜８個の原子を含むリンカーであり；
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ_６〜Ｃ_２０アルキル基及び置換されたＣ_６〜Ｃ_２０アルキル基から選択され；
Ｒ^１は、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、及びＣＦ_３から選択され；
Ｙが単一原子リンカーである場合に、Ｒ^１は更に低級アルキルであることができる）
で表される化合物。
【請求項３０】
ＵがＣ＝Ｏである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＵがＰ＝Ｏである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ／Ｂ環系がインドールである、請求項３１又は３２に記載の化合物。
【請求項３３】
ＹがＣＨ_２である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｍがアリール基又は置換されたアリール基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｄがフェニル基又はオキサジアゾリル基である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ^１がフェニル基、置換されたフェニル基、５員環ヘテロアリール基、置換された５員環ヘテロアリール基、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択される、請求項３５に記載の化合物。

【公表番号】特表２００８−５１５９８０（Ｐ２００８−５１５９８０Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３６８１８（Ｐ２００７−５３６８１８）
【出願日】平成１７年１０月１１日（２００５．１０．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３６５５８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４４４０５
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（３０７０４７４９４）
【Ｆターム（参考）】