２−アリールプロピオン酸誘導体の代謝産物及びそれを含有する医薬組成物
２−（Ｒ）−４−イソブチルアリールプロピオンアミドの代謝産物、及びこのような化合物を含有する医薬組成物は、インターロイキン８（ＩＬ−８）とＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用によって誘発される好中球（ＰＭＮ白血球）の走化性活性化の阻害に有用である。本化合物は、該活性化に由来する病状の予防及び治療に用いられる。特に、これらの代謝産物は、シクロオキシゲナーゼ阻害活性を欠いており、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎のような好中球依存性の病状の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療に特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の簡単な説明
本発明は、２−（Ｒ）−アリールプロピオン酸誘導体の新規な活性代謝産物、及びこれを含有する医薬組成物に関するものであり、特に好中球依存性の病状の治療において、多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤として用いられる。
【０００２】
技術水準
特定の血液細胞（マクロファージ、顆粒球、好中球、多形核細胞）は、（ケモカインと呼ばれる物質によって刺激された場合）走化性と呼ばれるプロセスを介して刺激物質の濃度勾配に沿って遊走することにより、化学刺激に応答する。主要な公知の刺激物質又はケモカインは、補体Ｃ５ａの分解産物、細菌表面の溶解によって生成する一部のＮ−ホルミルペプチドや合成由来ペプチド、例えばホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆ−ＭＬＰ）に代表され、主にインターロイキン８（ＩＬ−８、ＣＸＣＬ８ともいう）などの各種サイトカインに代表される。インターロイキン８は、線維芽細胞やマクロファージといったほとんどの有核細胞によって産生される内在性の走化性因子である。
【０００３】
好中球の動員激化を特徴とするある種の病態では、その部位でのより重篤な組織障害は好中球細胞の浸潤を伴う。近年、虚血再灌流後や肺酸素過剰症に伴う障害の判定において好中球活性化の役割が広く実証された。
【０００４】
ＩＬ−８の生物活性は、インターロイキンとＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用によって介在され、これらの膜受容体は７回膜貫通型受容体ファミリーに属し、ヒト好中球及び特定のＴ細胞の表面に発現している（Ｌ．Ｘｕら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、５７、３３５、１９９５）。ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２とを識別できる選択的リガンドが知られており、ＧＲＯ−αはＣＸＣＲ２選択的走化性因子の１例である。
【０００５】
肺疾患（肺障害、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症、及び嚢胞性線維症）において考えられるＩＬ−８の病原的な役割、具体的にはＣＸＣＲ２受容体経路を介したＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の病理発生における役割が広く記載されている（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
【０００６】
免疫イベント及び感染イベントに応答して、補体系の活性化が、直接的な膜反応を介して、並びに補体Ｃ３、Ｃ４、及びＣ５成分の酵素的切断によって生成される、通常アナフィラトキシンとして知られる一連のペプチド断片の放出を介して、炎症反応の増幅を介在する。これらのペプチドには、いずれも７７アミノ酸からなるＣ３ａ、Ｃ４ａが含まれる；同様に、Ｃ５変換酵素が補体Ｃ５成分を切断して７４アミノ酸からなる糖タンパク質Ｃ５ａを生ずる。
【０００７】
補体のＣ５ａペプチド断片は、「完全な」炎症促進性メディエータとして定義されている。一方、特定のサイトカイン（例えばＩＬ−８、ＭＣＰ−１、及びＲＡＮＴＥＳ）などの他の炎症性メディエータは、自己誘引細胞に対して高度に選択的であるが、ヒスタミン及びブラジキニンはただの弱い走化性物質である。
【０００８】
虚血再灌流、自己免疫性皮膚炎、膜増殖性特発性糸球体腎炎、気道非反応性及び慢性炎症性疾患、ＡＲＤＳ及びＣＯＤＰ、アルツハイマー病、若年性関節リウマチを含めたいくつかの病態において、説得力のある証拠がＣ５ａのｉｎ ｖｉｖｏでの関与を支持している（Ｎ．Ｐ．Ｇｅｒａｒｄ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２、７５５、１９９４）。
【０００９】
局所的補体産生及びアミロイド活性化によって生成されるＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇによる神経炎の可能性を、Ｃ５ａによって直接誘発される星状細胞及びミクログリア細胞の走化性及び活性化とともに鑑みて、補体阻害剤は、アルツハイマー病などの神経疾患の治療が提唱されている（ＭｃＧｅｅｒ＆ＭｃＧｅｅｒ Ｐ．Ｌ．、Ｄｒｕｇｓ、５５、７３８、１９９８）。
【００１０】
したがって、補体成分の局所合成の制御は、ショックの治療及び拒絶（多臓器不全及び超急性移植片拒絶）の予防において治療可能性が高いと考えられている（Ｉｓｓｅｋｕｔｚ Ａ．Ｃ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、１２、１、１９９０；Ｉｎａｇｉ Ｒ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．、２７、４９、１９９１）。つい最近では、補体成分の阻害が、生来の腎及び移植腎の障害の予防に関与することが、慢性間質性及び急性糸球体性の腎障害の発症機序における補体の関与を考慮しつつ報告されている（Ｓｈｅｅｒｉｎ Ｎ．Ｓ．＆Ｓａｃｋｓ Ｓ．Ｈ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔ．、７、３９５、１９９８）。
【００１１】
好中球の特徴的な蓄積は、急性及び慢性の病態、例えば乾癬病巣の非常に炎症性で治療的に厄介な領域に生ずる。好中球は、刺激されたケラチノサイトによって放出されるケモカインであるＩＬ−８及びＧｒｏ−αと、選択的補体経路活性化を介して産生されるＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ成分との相乗作用によって走化的に誘引され、活性化される（Ｔ．Ｔｅｒｕｉら、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９、１、２０００）。したがって、多くの場合、Ｃ５ａによって刺激される細胞の活性化、サイトカイン受容体の調節、及び走化性阻害を単一物質において合わせることは非常に望ましい。
【００１２】
近年、本発明者らは、新規クラスの「Ｒ−２−アリールプロピオン酸のω−アミノアルキルアミド」を多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤として記載している（ＷＯ０２／０６８３７７号）。新規クラスには、選択的Ｃ５ａ阻害剤からＣ５ａ／ＩＬ−８ ２重阻害剤までの化合物が含まれる。
【００１３】
更に、新規クラスのＩＬ−８生物活性の強力且つ選択的阻害剤（Ｒ−２−アリールプロピオン酸アミド及びＮ−アシルスルホンアミド）を、ＩＬ−８によって誘発される好中球の走化性及び脱顆粒の有効な阻害剤として記載している（ＷＯ０１／５８８５２号；ＷＯ００／２４７１０号）。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明者らは、多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤として、新規クラスの２−（Ｒ）−アリールプロピオン酸誘導体を見出した。特に、本発明の化合物は、改善された薬物動態特性及び薬理活性プロファイルを有する、ＩＬ−８によって誘発される好中球走化性並びにＣ５ａによって誘発される好中球及び単球の走化性の強力な阻害剤である。
【００１５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
【００１７】
の２−（Ｒ）−アリールプロピオン酸誘導体化合物、及びその医薬的に許容可能な塩を提供するものであり、
式中、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択され；
Ｒ基は、以下から選択される：
− Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
− ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択されるヘテロアリール基；
− １つの更なるカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されている、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキルで構成されるアミノ酸残基；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ’の残基、ここで、Ｒ’はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素又は硫黄である；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子とともに式（ＩＩ）の３〜７員複素環を形成する：
【００１８】
【化２】
【００１９】
式中、Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルであり、ｎは０〜４の整数である；
− 式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物はキラル化合物であり、本発明は（２Ｒ，２”Ｒ，Ｓ）混合物及び単一（２Ｒ，２”Ｓ）、（２Ｒ，２’Ｒ）エナンチオマーを提供する。
本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を更に提供する。具体的には、このような医薬は、多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤である。
【００２１】
Ｒ及びＸが上で定義した通りの式（ＩＩＩ）の化合物は、多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤の中で特に好ましい化合物として、以前にＷＯ０１／５８８５２号；ＷＯ００／２４７１０号；及びＷＯ０２／０６８３７７号に報告されている。
【００２２】
【化３】
【００２３】
式（ＩＩＩ）の化合物の「ｉｎ ｖｉｖｏ」投与が、薬物の代謝的運命の解明に貢献した。チトクロームが介在するイソブチル基の酸化により、鎖の１、２、及び３位上で水酸化した３つの異性体を生ずる；Ｃ端位置の完全な酸化により式（Ｉ）の化合物をもたらす。
【００２４】
検出された全ての代謝産物を実験室規模で個々に合成し、走化性アッセイで試験した。
上記代謝産物の中で、式（Ｉ）の化合物のみが多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤として活性であることを見出した。
【００２５】
この発見は、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）の対応する代謝産物の生物活性の欠如とは対照的であり、実際、抗炎症活性を欠くことが報告されている（「イブプロフェン 重要な書誌的概説」、ＫＤ Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ編、シェフィールドハラム大学、１９９９年、４２頁）、（米国病院薬剤師会、ＡＨＦＳ医薬品情報２００１年、１９１８頁）。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と比較して、顕著に有利な特徴を共有することが示されている。
本発明の化合物は、ＩＬ−８及び／又はＣ５ａによって誘発されるＰＭＮ走化性を、式（ＩＩＩ）の好ましい化合物のＩＣ５０に匹敵するＩＣ５０で阻害するが、驚くべきことに、ＧＲＯ−αによって誘発されるＰＭＮ走化性の阻害では式（ＩＩＩ）の化合物よりも強力な阻害剤であることが見出された。これは、ＣＸＣＲ２によって介在される経路に対する特異的作用を示している。
【００２７】
更に、式（Ｉ）の化合物は、治療用途に特に有利な薬物動態プロファイルを有する。実際、式（ＩＩＩ）の化合物と比較して、本発明の化合物は、静脈内経路で「ｉｎ ｖｉｖｏ」投与すると、クリアランス時間の低下に関連した、より長いＴ１／２示す。
【００２８】
血漿タンパク質への結合低下に関連したこれらの特徴は、これらの薬物により良い全体的薬理学的プロファイルを与える。
好ましいＸ基はＨであり；
好ましいＲ基は、以下の通りである：
Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−カルボキシアルキル；
ピリジン、ピリミジン；
式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ’の残基、ここで、Ｒ’はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０又は１の整数である；
式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは２又は３の整数であり、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである；
式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ２−アルキルである。
【００２９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、それらの単一（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーである。
本発明の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４”’−ピリジル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−カルボキシメチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−メトキシエチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”’−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピル］プロピオンアミド、
及びこれらの単一Ｒ及びＳエナンチオマー。
【００３０】
本発明の化合物は、ＩＬ−８によって誘発されるヒトＰＭＮ走化性の強力且つ選択的な阻害剤である。Ｒが式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基である本発明の化合物は、Ｃ５ａによって誘発されるＰＭＮ走化性とＩＬ−８によって誘発されるＰＭＮ走化性との２重阻害剤である。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常、有機及び無機の医薬的に許容可能な酸又は塩基との付加塩の形態で単離される。そのような酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、クエン酸から選択される。
【００３２】
そのような塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、（Ｄ，Ｌ）−リジン、Ｌ−リジン、トロメタミンである。
式（Ｉ）の化合物は、パラジウムのような好適な触媒の存在下、対応する式（ＩＶ）の２−（４’−アリール）プロピオンアミド誘導体（式中、ＷはＢｒ又はＯＳＯ２ＣＦ３である）を、２−メチルアクリル酸で処理し、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の共役生成物を生ずることにより得られる。
【００３３】
【化４】
【００３４】
（Ｖ）及び（ＶＩ）の混合物は、その後、Ｐｄ／Ｃのような好適な触媒の存在下で水素化され、本発明の式（Ｉ）の化合物を生ずる。
新規選択的合成経路によれば、Ｒは上で定義した通りの基であるが、ＯＨでもＣ１〜Ｃ５−アルコキシでもＳＯ２Ｒｄ残基でもない式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のアシルメタンスルホンアミド誘導体（式中、ＲはＳＯ２Ｒｄである）から出発して、この誘導体を２当量の式ＮＨ２Ｒの好適なアミンで処理し、得られた塩を約１００〜１４０℃の温度で、好ましくは真空下で単純に加熱することにより得られる。
【００３５】
式（Ｉ）の本発明の化合物を、ＩＬ−８画分及びＧＲＯ−α画分及びＣ５ａ成分によって誘発される多形核白血球（以後、ＰＭＮという）及び単球の走化性に対する阻害能についてｉｎ ｖｉｔｒｏで評価し、対応する式（ＩＩＩ）の親４−イソブチル化合物と直接比較した。この目的のため、健常成人ボランティアから採取したヘパリン化ヒト血液からＰＭＮを単離するために、単核球をデキストラン沈降法により除去し（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３８、１４６９、１９８７に開示の手順による）、赤血球細胞を低張液により除去した。細胞生存率はトリパンブルーを用いた色素排除法にて算出し、循環多形核細胞の比をＤｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ染色後の細胞遠心に基づいて推定した。
【００３６】
ＩＬ−８によって誘発される走化性のアッセイでは、ヒト組換えＩＬ−８（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）を走化性実験の刺激物質として用いた：凍結乾燥タンパク質を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する一定量のＨＢＳＳに溶解して濃度１０−５Ｍの原液を得、これをＨＢＳＳで濃度１０−９Ｍに希釈して走化性アッセイに用いた。
【００３７】
ＧＲＯ−αによって誘発される走化性の阻害は、類似のアッセイで評価した。
Ｃ５ａによって誘発される走化性アッセイでは、ｈｒ−Ｃ５ａ成分及びｈｒＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ成分（シグマ）を走化性実験の刺激物質として用い、実験的に同一の結果を得た。凍結乾燥Ｃ５ａを、０．２％ＢＳＡを含有する一定量のＨＢＳＳに溶解して濃度１０−５Ｍの原液を得、これをＨＢＳＳで濃度１０−９Ｍに希釈して走化性アッセイに用いた。
【００３８】
走化性実験では、ＰＭＮを本発明の式（Ｉ）の化合物とともに５％ＣＯ２含有雰囲気にて３７℃で１５分間インキュベートした。
濃度１．５×１０６ＰＭＮ／ｍｌでＨＢＳＳに再懸濁させたヒト循環多形核球（ＰＭＮ）についてＣ５ａの走化性活性を評価した。
【００３９】
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０による）では、空隙率５μｍのＰＶＰ不含フィルターと複製に適したマイクロチャンバーとを用いた。
【００４０】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、１０−６〜１０−１０Ｍの濃度範囲で評価した；この目的のため、マイクロチャンバーの下部孔及び上部孔に同一濃度でそれらを加えた。本発明の式（Ｉ）の化合物によるヒト単球走化性の阻害能の評価は、Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ Ｊ．ら、（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９、２３６７、１９８９）に開示の方法にしたがって行った。
【００４１】
実施例１の化合物（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミドは、例えば、ＩＬ−８によって誘発されるＰＭＮ遊走を、濃度１０−８Ｍで４９±９％、濃度１０−６Ｍで６６±８％阻害する。
【００４２】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
（２Ｒ）（２”Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”’−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”’−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミド。
【００４３】
本発明の化合物は、記載の式（ＩＩＩ）の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミドと比較して、ＧＲＯ−αによって誘発されるＰＭＮ走化性を有効に阻害する付加的な特性を示す；この活性は、ＣＸＣＲ２経路が特異的に関与するか又はＣＸＣＲ１シグナル伝達とともに関与する、ＩＬ−８に関連する病状におけるこれらの化合物の治療用途を可能にする。
【００４４】
ＩＬ−８及びＧＲＯ−αによって誘発される生物活性の２重阻害剤は、目的の治療応用に鑑みて非常に好ましい。
式（Ｉ）の化合物を、Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．、２７１、１７０５、１９９４に開示の手順にしたがい、生体外で全血について評価したところ、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害剤として全体的に有効ではないことが見出された。
【００４５】
多くの場合、式（Ｉ）の化合物は、マウスマクロファージにおいてリポ多糖（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）刺激によって誘発されるＰＧＥ２産生を１０−５〜１０−７Ｍの濃度範囲で妨げない。ＰＧＥ２産生の阻害は、記録されるとしてもほとんど統計的有意差の限界であり、更に基底値の１５〜２０％未満であることが多い。プロスタグランジン合成の阻害がマクロファージ細胞にとって、好中球の活性化及びサイトカインであるインターロイキン８の産生刺激の重要なメディエータであるＴＮＦ−αの合成（ＬＰＳ又は過酸化水素によって誘導）の増幅刺激となることと同程度に、ＣＯの阻害における有効性の低下は、本発明の化合物の治療応用にとって利点となる。
【００４６】
ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２の活性化阻害剤は、上で詳述したように、特に、ＩＬ−８の２つの受容体の活性化が疾患の発症に重要な病態生理学的役割を果たすと思われる慢性炎症性病状（例えば乾癬）の治療において有用な応用を見出す。
【００４７】
実際、ＣＸＣＲ１の活性化は、ＩＬ−８が介在するＰＭＮ走化性に必須であることが知られている（Ｈａｍｍｏｎｄ Ｍら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５５、１４２８、１９９５）。一方、ＣＸＣＲ２の活性化は、ＩＬ−８が介在する上皮細胞の増殖及び乾癬患者の血管新生に必須であると思われる（Ｋｕｌｋｅ Ｒら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１１０、９０、１９９８）。
【００４８】
更に、ＣＸＣＲ２アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤのような重要な肺疾患の管理に、特に有用な治療応用が見出されている（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。上で議論した実験的証拠、並びに好中球の活性化及び浸潤が関与するプロセスにおいてインターロイキン８（ＩＬ−８）及びその同族体が果たす役割に鑑みると、本発明の化合物は、乾癬（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１３８、１２９、１９９１）、潰瘍性大腸炎のような腸の慢性炎症性病状（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、８２、２７３、１９９２）、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ（Ｍ．ＳｅＩｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８７、４６３、１９８１）、特発性線維症（Ｅ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ（先に引用）、及びＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８８、１８８２、１９９１）、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８０、１１３５、１９９４）などの疾患の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療に特に有用である。
【００４９】
したがって、本発明の更なる目的は、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療に使用するための化合物、そして上記のような疾患を治療するための医薬の製造におけるそのような化合物の使用を提供することである。
【００５０】
本発明の化合物の腎クリアランスの低下は、乾癬や潰瘍性大腸炎のような慢性の病的障害の治療にとって重要であり、１日あたりの投与回数を、１日１回の最適な処置にまで減少させる有効な療法を可能にする。更に、血漿タンパク質、主にアルブミンへの薬物の結合低下は、有効用量の減少に関連する。
【００５１】
表Ｉ及び表ＩＩは、１例として、式（Ｉ）の代謝産物と式（ＩＩＩ）の対応する親化合物のあいだのＴ１／２及びタンパク質結合（％）の有意差を示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】
本発明の化合物とその好適な担体とを含む医薬組成物も本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、従来慣用のアジュバント、担体、希釈剤、又は賦形剤とともに、実際には医薬組成物やその単位投与量の形態とすることができ、そのような形態では、錠剤若しくは充填カプセルなどの固体、又は液剤、懸濁剤、エマルジョン、エリキシル剤、若しくはこれらを充填したカプセルなどの液体（全て経口用途）として用いることができ、あるいは非経口（皮下を含む）用途に滅菌注射液の形態で用いることもできる。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、成分を従来の比率で含むことができ、追加の活性化合物又は成分はあってもなくてもよく、そのような単位剤形は、採用すべき意図する日用量範囲に見合った、好適な有効量の活性成分を含有していればよい。
【００５５】
医薬として用いる場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような化合物は、製薬分野に周知の方法で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含む。通常、本発明の化合物は医薬的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、処置すべき病態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答性、患者の症状の重篤度などを含めた関連する状況に基づいて決定されるであろう。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び経鼻を含めたさまざまな経路で投与することができる。意図する送達経路に応じて、化合物を注射用又は経口用組成物に製剤化することが好ましい。経口投与用組成物は、バルク液剤若しくは懸濁剤、又はバルク散剤の形態を採ることができる。しかしながら、より一般的には、当該組成物は、正確な投薬を容易にするため単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者や他の哺乳動物に対して単位投与量として好適な物理的に個別の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性物質を、好適な医薬用賦形剤と併せて含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物の場合には予め分量が決められたプレフィルドアンプルやシリンジが、固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセルなどが含まれる。そのような組成物では、本発明の酸化合物は通常少量成分であり（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは所望の剤形の形成に役立つさまざまなビヒクル又は担体、及び加工助剤である。
【００５７】
経口投与に好適な液体剤形には、好適な水性又は非水性ビヒクルを、緩衝剤、懸濁化剤及び分配剤、着色剤、着香剤などとともに含めることができる。以下に記載の注射用組成物を含めた液体剤形は、ヒドロペルオキシドやペルオキシドの形成のような光の触媒作用を避けるために常に遮光して保存される。固体剤形には、例えば、以下の成分又は同様の性質の化合物を含めることができる：微晶性セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又は乳糖などの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、又はコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖又はサッカリンなどの甘味剤；あるいはペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーなどの着香剤。
【００５８】
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水若しくはリン酸緩衝生理食塩又は当該技術分野に公知の他の注射用担体を基剤とする。上記のように、そのような組成物における式（Ｉ）の酸誘導体は典型的には少量成分であり、多くの場合０．０５〜１０重量％の範囲であり、残りは注射用担体などである。平均日用量は、疾患の重篤度及び患者の状態（年齢、性別、及び体重）などのさまざまな要因に依存するであろう。用量は、通常、１日あたり、式（Ｉ）の化合物１ｍｇ又は数ｍｇ〜１５００ｍｇまでさまざまであり、複数回投与に分けてもよい。本発明の化合物は毒性が低いため、より高用量で長期間にわたって投与することもできる。
【００５９】
経口投与用又は注射用組成物についての上記成分は単なる例示である。更なる材料、及び加工技術などは、本明細書に援用される『レミントンの薬学便覧』第１８版の第８部、１９９０年、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州に記載されている。
【００６０】
本発明の化合物は、徐放性形態で又は徐放性薬物送達システムから投与することもできる。代表的徐放性物質についての記述も、上記レミントンの便覧の配合材料の項に見出すことができる。
【００６１】
本発明を以下の実施例により説明するが、これらは、発明の範囲を限定するものとしてみなすと解釈されるべきではない。
略語： ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル。
【実施例】
【００６２】
実施例１
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド
（Ｒ）２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（１ｇ、４．４ミリモル）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ジメチルアミノピリジン（０．４５ｇ、４．８ミリモル）、メタンスルホンアミド（０．４６ｇ、４．８ミリモル）、及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９９ｇ、４．８ミリモル）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離させた；水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４をろ過して除去し、溶媒を真空下で除去して油性残渣を得、これをシリカゲルカラムで精製後、純粋な固体（Ｒ）２−（４−ブロモ−フェニル）プロピオニルメタンスルホンアミドを収率７０％で得た。（Ｒ）２−（４−ブロモ−フェニル）プロピオニルメタンスルホンアミドをトリブチルアミン（２．４ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィンを加えた。５分後、２−メチル−アクリル酸（０．５４ｇ、６．６４ミリモル）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０３３ミリモル）を加え、反応混合物をＴ＝１３０℃で６時間加熱した。冷却後、有機溶液を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油性残渣を得、これをクロマトグラフィで精製後、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の２種の対応する不飽和酸の異性体混合物を収率３０％で得た。
【００６３】
２種の異性体混合物を無水ＭｅＯＨに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃ １０％（５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩水素化した。触媒をセライトケーク上でろ過して除去後、ろ液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィカラムで精製して、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミドを収率９０％で白色固体として得た。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；１１．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨＣＯ）；７．１８（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−１２．１（ｃ＝ｌ％，ＭｅＯＨ）．
ジアステレオマー混合物（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド（１０ｍｇ）を、Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ１８ １２５Å １５−２０μｍ（７．８×３００ｍｍ）カラムを用いたセミ分取ＨＰＬＣクロマトグラフィ（ｐＨ＝４．５、リン酸緩衝液／ＣＨ３ＣＮが９０：１０から６０：４０までの濃度勾配、実行時間＝５０分）により精製し、実施例１ａ（２ｍｇ）及び１ｂ（３ｍｇ）の化合物を無色オイルとして得た。
【００６５】
実施例１ａ
（２Ｒ）（２”Ｒ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；１１．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨＣＯ）；７．１８（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１ｂ
（２Ｒ）（２”Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；１１．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨＣＯ）；７．１８（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例２
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオンアミド
（Ｒ）２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（１ｇ、４．４ミリモル）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ジメチルアミノピリジン（０．４５ｇ、４．８ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９９ｇ、４．８ミリモル）を加え、アンモニアを反応混合物中に４時間通気させた。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離させた；水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４をろ過して除去し、溶媒を真空下で除去して油性残渣を得、これをシリカゲルカラムで精製後、純粋な固体（Ｒ）２−（４−ブロモ−フェニル）プロピオンアミドを収率７０％で得た。
【００６６】
実施例１に記載のものと同一の手順にしたがい、（Ｒ）２−（４−ブロモ−フェニル）プロピオンアミド（０．７０ｇ、３．１ミリモル）を２−メチル−アクリル酸と反応させ、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の２種の対応する不飽和酸の異性体混合物を収率３０％で得た。混合物を室温で一晩水素化した。触媒をセライトケーク上でろ過して除去後、ろ液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィカラムで精製して、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオンアミドを収率９０％で白色固体として得た。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１１．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．２５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−２６．１（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ）．
実施例３
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）−［４’−（２”−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピル］プロピオンアミド
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド（０．５９ｇ、１．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた；その後、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（０．３７ｇ、３．６ミリモル）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、滑らかな固体残渣をＴ＝１２０℃にて真空下で一晩加熱した。油性残渣を冷却し、水に溶解させ、強塩基性アンバーライト樹脂を混合物に加えた。水溶液を除去後、樹脂を０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄することにより所望の産物を回収した。酸性溶液の凍結乾燥により、（２Ｒ）−［４’−（２”−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピル］プロピオンアミドを得た（０．３５ｇ、１．０ミリモル、収率５５％）。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１１．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．１０（ｓ，４Ｈ）；６．００（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，８Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−２４．４（ｃ＝０．５％，ＭｅＯＨ）．
実施例４
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）−［４’−（２”−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミド
実施例３に記載のものと同一の手順にしたがい、３−Ｎ−ピペリジノプロピルアミン（０．５ｇ、３．６ミリモル）を用いて、（２Ｒ）−［４’−（２”−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミドを得た（０．３ｇ、０．８３ミリモル、収率４６％）。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．０８（ｍ，３Ｈ）；２．６０（ｍ，６Ｈ）；２．５７（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，６Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−３０．４（ｃ＝０．５％，ＥｔＯＨ）．
実施例５
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４”’−ピリジル）プロピオンアミド
実施例３に記載のものと同一の手順にしたがい、４−アミノピリジン（０．３４ｇ、３．６ミリモル）を用いて、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４”’−ピリジル）プロピオンアミドを得た（０．３８ｇ、１．２ミリモル、収率６７％）。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；８．４５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，４Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−１４．４（ｃ＝０．５％，ＭｅＯＨ）．
実施例６
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−メトキシエチル）プロピオンアミド
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド（０．５９ｇ、１．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた；その後、２−メトキシエチルアミン（０．２７ｇ、３，６ミリモル）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、滑らかな固体残渣をＴ＝１２０℃にて真空下で一晩加熱した。油性残渣を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４をろ過して除去し、溶媒を真空下で除去して、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−メトキシエチル）プロピオンアミドを油性残渣として得た（０．３７ｇ、１．２６ミリモル、収率７０％）。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−３２．４（ｃ＝０．５％，ＥｔＯＨ）．
実施例７
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−カルボキシメチル）プロピオンアミド
実施例６に記載のものと同一の手順にしたがい、グリシンメチルエステル（０．３２ｇ、３．６ミリモル）を用いて、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−カルボキシメチル）プロピオンアミドメチルエステルを油性残渣として得た（０．３０ｇ、０．９７ミリモル、収率５４％）。次に、２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−カルボキシメチル）プロピオンアミドメチルエステルをジオキサン（７ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。
【００７２】
ジオキサンを蒸発させ、水溶液を５％ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４をろ過して除去し、溶媒を真空下で除去して、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−カルボキシメチル）プロピオンアミドを油性残渣として得た（０．２３ｇ、０．７８ミリモル、収率８５％）。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．８５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−２４．０（ｃ＝０．５％，ＥｔＯＨ）．
表ＩＩＩに、実施例１〜７の化合物の化学名及び構造式を報告する。
【００７４】
【表３】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の簡単な説明
本発明は、２−（Ｒ）−アリールプロピオン酸誘導体の新規な活性代謝産物、及びこれを含有する医薬組成物に関するものであり、特に好中球依存性の病状の治療において、多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤として用いられる。
【０００２】
技術水準
特定の血液細胞（マクロファージ、顆粒球、好中球、多形核細胞）は、（ケモカインと呼ばれる物質によって刺激された場合）走化性と呼ばれるプロセスを介して刺激物質の濃度勾配に沿って遊走することにより、化学刺激に応答する。主要な公知の刺激物質又はケモカインは、補体Ｃ５ａの分解産物、細菌表面の溶解によって生成する一部のＮ−ホルミルペプチドや合成由来ペプチド、例えばホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆ−ＭＬＰ）に代表され、主にインターロイキン８（ＩＬ−８、ＣＸＣＬ８ともいう）などの各種サイトカインに代表される。インターロイキン８は、線維芽細胞やマクロファージといったほとんどの有核細胞によって産生される内在性の走化性因子である。
【０００３】
好中球の動員激化を特徴とするある種の病態では、その部位でのより重篤な組織障害は好中球細胞の浸潤を伴う。近年、虚血再灌流後や肺酸素過剰症に伴う障害の判定において好中球活性化の役割が広く実証された。
【０００４】
ＩＬ−８の生物活性は、インターロイキンとＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用によって介在され、これらの膜受容体は７回膜貫通型受容体ファミリーに属し、ヒト好中球及び特定のＴ細胞の表面に発現している（Ｌ．Ｘｕら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、５７、３３５、１９９５）。ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２とを識別できる選択的リガンドが知られており、ＧＲＯ−αはＣＸＣＲ２選択的走化性因子の１例である。
【０００５】
肺疾患（肺障害、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症、及び嚢胞性線維症）において考えられるＩＬ−８の病原的な役割、具体的にはＣＸＣＲ２受容体経路を介したＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の病理発生における役割が広く記載されている（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
【０００６】
免疫イベント及び感染イベントに応答して、補体系の活性化が、直接的な膜反応を介して、並びに補体Ｃ３、Ｃ４、及びＣ５成分の酵素的切断によって生成される、通常アナフィラトキシンとして知られる一連のペプチド断片の放出を介して、炎症反応の増幅を介在する。これらのペプチドには、いずれも７７アミノ酸からなるＣ３ａ、Ｃ４ａが含まれる；同様に、Ｃ５変換酵素が補体Ｃ５成分を切断して７４アミノ酸からなる糖タンパク質Ｃ５ａを生ずる。
【０００７】
補体のＣ５ａペプチド断片は、「完全な」炎症促進性メディエータとして定義されている。一方、特定のサイトカイン（例えばＩＬ−８、ＭＣＰ−１、及びＲＡＮＴＥＳ）などの他の炎症性メディエータは、自己誘引細胞に対して高度に選択的であるが、ヒスタミン及びブラジキニンはただの弱い走化性物質である。
【０００８】
虚血再灌流、自己免疫性皮膚炎、膜増殖性特発性糸球体腎炎、気道非反応性及び慢性炎症性疾患、ＡＲＤＳ及びＣＯＤＰ、アルツハイマー病、若年性関節リウマチを含めたいくつかの病態において、説得力のある証拠がＣ５ａのｉｎ ｖｉｖｏでの関与を支持している（Ｎ．Ｐ．Ｇｅｒａｒｄ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２、７５５、１９９４）。
【０００９】
局所的補体産生及びアミロイド活性化によって生成されるＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇによる神経炎の可能性を、Ｃ５ａによって直接誘発される星状細胞及びミクログリア細胞の走化性及び活性化とともに鑑みて、補体阻害剤は、アルツハイマー病などの神経疾患の治療が提唱されている（ＭｃＧｅｅｒ＆ＭｃＧｅｅｒ Ｐ．Ｌ．、Ｄｒｕｇｓ、５５、７３８、１９９８）。
【００１０】
したがって、補体成分の局所合成の制御は、ショックの治療及び拒絶（多臓器不全及び超急性移植片拒絶）の予防において治療可能性が高いと考えられている（Ｉｓｓｅｋｕｔｚ Ａ．Ｃ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、１２、１、１９９０；Ｉｎａｇｉ Ｒ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．、２７、４９、１９９１）。つい最近では、補体成分の阻害が、生来の腎及び移植腎の障害の予防に関与することが、慢性間質性及び急性糸球体性の腎障害の発症機序における補体の関与を考慮しつつ報告されている（Ｓｈｅｅｒｉｎ Ｎ．Ｓ．＆Ｓａｃｋｓ Ｓ．Ｈ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔ．、７、３９５、１９９８）。
【００１１】
好中球の特徴的な蓄積は、急性及び慢性の病態、例えば乾癬病巣の非常に炎症性で治療的に厄介な領域に生ずる。好中球は、刺激されたケラチノサイトによって放出されるケモカインであるＩＬ−８及びＧｒｏ−αと、選択的補体経路活性化を介して産生されるＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ成分との相乗作用によって走化的に誘引され、活性化される（Ｔ．Ｔｅｒｕｉら、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９、１、２０００）。したがって、多くの場合、Ｃ５ａによって刺激される細胞の活性化、サイトカイン受容体の調節、及び走化性阻害を単一物質において合わせることは非常に望ましい。
【００１２】
近年、本発明者らは、新規クラスの「Ｒ−２−アリールプロピオン酸のω−アミノアルキルアミド」を多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤として記載している（ＷＯ０２／０６８３７７号）。新規クラスには、選択的Ｃ５ａ阻害剤からＣ５ａ／ＩＬ−８ ２重阻害剤までの化合物が含まれる。
【００１３】
更に、新規クラスのＩＬ−８生物活性の強力且つ選択的阻害剤（Ｒ−２−アリールプロピオン酸アミド及びＮ−アシルスルホンアミド）を、ＩＬ−８によって誘発される好中球の走化性及び脱顆粒の有効な阻害剤として記載している（ＷＯ０１／５８８５２号；ＷＯ００／２４７１０号）。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明者らは、多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤として、新規クラスの２−（Ｒ）−アリールプロピオン酸誘導体を見出した。特に、本発明の化合物は、改善された薬物動態特性及び薬理活性プロファイルを有する、ＩＬ−８によって誘発される好中球走化性並びにＣ５ａによって誘発される好中球及び単球の走化性の強力な阻害剤である。
【００１５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
【００１７】
の２−（Ｒ）−アリールプロピオン酸誘導体化合物、及びその医薬的に許容可能な塩を提供するものであり、
式中、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択され；
Ｒ基は、以下から選択される：
− Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
− ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択されるヘテロアリール基；
− １つの更なるカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されている、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキルで構成されるアミノ酸残基；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ’の残基、ここで、Ｒ’はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素又は硫黄である；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子とともに式（ＩＩ）の３〜７員複素環を形成する：
【００１８】
【化２】
【００１９】
式中、Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルであり、ｎは０〜４の整数である；
− 式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物はキラル化合物であり、本発明は（２Ｒ，２”Ｒ，Ｓ）混合物及び単一（２Ｒ，２”Ｓ）、（２Ｒ，２’Ｒ）エナンチオマーを提供する。
本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を更に提供する。具体的には、このような医薬は、多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤である。
【００２１】
Ｒ及びＸが上で定義した通りの式（ＩＩＩ）の化合物は、多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤の中で特に好ましい化合物として、以前にＷＯ０１／５８８５２号；ＷＯ００／２４７１０号；及びＷＯ０２／０６８３７７号に報告されている。
【００２２】
【化３】
【００２３】
式（ＩＩＩ）の化合物の「ｉｎ ｖｉｖｏ」投与が、薬物の代謝的運命の解明に貢献した。チトクロームが介在するイソブチル基の酸化により、鎖の１、２、及び３位上で水酸化した３つの異性体を生ずる；Ｃ端位置の完全な酸化により式（Ｉ）の化合物をもたらす。
【００２４】
検出された全ての代謝産物を実験室規模で個々に合成し、走化性アッセイで試験した。
上記代謝産物の中で、式（Ｉ）の化合物のみが多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤として活性であることを見出した。
【００２５】
この発見は、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）の対応する代謝産物の生物活性の欠如とは対照的であり、実際、抗炎症活性を欠くことが報告されている（「イブプロフェン 重要な書誌的概説」、ＫＤ Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ編、シェフィールドハラム大学、１９９９年、４２頁）、（米国病院薬剤師会、ＡＨＦＳ医薬品情報２００１年、１９１８頁）。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と比較して、顕著に有利な特徴を共有することが示されている。
本発明の化合物は、ＩＬ−８及び／又はＣ５ａによって誘発されるＰＭＮ走化性を、式（ＩＩＩ）の好ましい化合物のＩＣ５０に匹敵するＩＣ５０で阻害するが、驚くべきことに、ＧＲＯ−αによって誘発されるＰＭＮ走化性の阻害では式（ＩＩＩ）の化合物よりも強力な阻害剤であることが見出された。これは、ＣＸＣＲ２によって介在される経路に対する特異的作用を示している。
【００２７】
更に、式（Ｉ）の化合物は、治療用途に特に有利な薬物動態プロファイルを有する。実際、式（ＩＩＩ）の化合物と比較して、本発明の化合物は、静脈内経路で「ｉｎ ｖｉｖｏ」投与すると、クリアランス時間の低下に関連した、より長いＴ１／２示す。
【００２８】
血漿タンパク質への結合低下に関連したこれらの特徴は、これらの薬物により良い全体的薬理学的プロファイルを与える。
好ましいＸ基はＨであり；
好ましいＲ基は、以下の通りである：
Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−カルボキシアルキル；
ピリジン、ピリミジン；
式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ’の残基、ここで、Ｒ’はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０又は１の整数である；
式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは２又は３の整数であり、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである；
式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ２−アルキルである。
【００２９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、それらの単一（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーである。
本発明の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４”’−ピリジル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−カルボキシメチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−メトキシエチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”’−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピル］プロピオンアミド、
及びこれらの単一Ｒ及びＳエナンチオマー。
【００３０】
本発明の化合物は、ＩＬ−８によって誘発されるヒトＰＭＮ走化性の強力且つ選択的な阻害剤である。Ｒが式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基である本発明の化合物は、Ｃ５ａによって誘発されるＰＭＮ走化性とＩＬ−８によって誘発されるＰＭＮ走化性との２重阻害剤である。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常、有機及び無機の医薬的に許容可能な酸又は塩基との付加塩の形態で単離される。そのような酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、クエン酸から選択される。
【００３２】
そのような塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、（Ｄ，Ｌ）−リジン、Ｌ−リジン、トロメタミンである。
式（Ｉ）の化合物は、パラジウムのような好適な触媒の存在下、対応する式（ＩＶ）の２−（４’−アリール）プロピオンアミド誘導体（式中、ＷはＢｒ又はＯＳＯ２ＣＦ３である）を、２−メチルアクリル酸で処理し、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の共役生成物を生ずることにより得られる。
【００３３】
【化４】
【００３４】
（Ｖ）及び（ＶＩ）の混合物は、その後、Ｐｄ／Ｃのような好適な触媒の存在下で水素化され、本発明の式（Ｉ）の化合物を生ずる。
新規選択的合成経路によれば、Ｒは上で定義した通りの基であるが、ＯＨでもＣ１〜Ｃ５−アルコキシでもＳＯ２Ｒｄ残基でもない式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のアシルメタンスルホンアミド誘導体（式中、ＲはＳＯ２Ｒｄである）から出発して、この誘導体を２当量の式ＮＨ２Ｒの好適なアミンで処理し、得られた塩を約１００〜１４０℃の温度で、好ましくは真空下で単純に加熱することにより得られる。
【００３５】
式（Ｉ）の本発明の化合物を、ＩＬ−８画分及びＧＲＯ−α画分及びＣ５ａ成分によって誘発される多形核白血球（以後、ＰＭＮという）及び単球の走化性に対する阻害能についてｉｎ ｖｉｔｒｏで評価し、対応する式（ＩＩＩ）の親４−イソブチル化合物と直接比較した。この目的のため、健常成人ボランティアから採取したヘパリン化ヒト血液からＰＭＮを単離するために、単核球をデキストラン沈降法により除去し（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３８、１４６９、１９８７に開示の手順による）、赤血球細胞を低張液により除去した。細胞生存率はトリパンブルーを用いた色素排除法にて算出し、循環多形核細胞の比をＤｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ染色後の細胞遠心に基づいて推定した。
【００３６】
ＩＬ−８によって誘発される走化性のアッセイでは、ヒト組換えＩＬ−８（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）を走化性実験の刺激物質として用いた：凍結乾燥タンパク質を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する一定量のＨＢＳＳに溶解して濃度１０−５Ｍの原液を得、これをＨＢＳＳで濃度１０−９Ｍに希釈して走化性アッセイに用いた。
【００３７】
ＧＲＯ−αによって誘発される走化性の阻害は、類似のアッセイで評価した。
Ｃ５ａによって誘発される走化性アッセイでは、ｈｒ−Ｃ５ａ成分及びｈｒＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ成分（シグマ）を走化性実験の刺激物質として用い、実験的に同一の結果を得た。凍結乾燥Ｃ５ａを、０．２％ＢＳＡを含有する一定量のＨＢＳＳに溶解して濃度１０−５Ｍの原液を得、これをＨＢＳＳで濃度１０−９Ｍに希釈して走化性アッセイに用いた。
【００３８】
走化性実験では、ＰＭＮを本発明の式（Ｉ）の化合物とともに５％ＣＯ２含有雰囲気にて３７℃で１５分間インキュベートした。
濃度１．５×１０６ＰＭＮ／ｍｌでＨＢＳＳに再懸濁させたヒト循環多形核球（ＰＭＮ）についてＣ５ａの走化性活性を評価した。
【００３９】
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０による）では、空隙率５μｍのＰＶＰ不含フィルターと複製に適したマイクロチャンバーとを用いた。
【００４０】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、１０−６〜１０−１０Ｍの濃度範囲で評価した；この目的のため、マイクロチャンバーの下部孔及び上部孔に同一濃度でそれらを加えた。本発明の式（Ｉ）の化合物によるヒト単球走化性の阻害能の評価は、Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ Ｊ．ら、（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９、２３６７、１９８９）に開示の方法にしたがって行った。
【００４１】
実施例１の化合物（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミドは、例えば、ＩＬ−８によって誘発されるＰＭＮ遊走を、濃度１０−８Ｍで４９±９％、濃度１０−６Ｍで６６±８％阻害する。
【００４２】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
（２Ｒ）（２”Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”’−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”’−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミド。
【００４３】
本発明の化合物は、記載の式（ＩＩＩ）の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミドと比較して、ＧＲＯ−αによって誘発されるＰＭＮ走化性を有効に阻害する付加的な特性を示す；この活性は、ＣＸＣＲ２経路が特異的に関与するか又はＣＸＣＲ１シグナル伝達とともに関与する、ＩＬ−８に関連する病状におけるこれらの化合物の治療用途を可能にする。
【００４４】
ＩＬ−８及びＧＲＯ−αによって誘発される生物活性の２重阻害剤は、目的の治療応用に鑑みて非常に好ましい。
式（Ｉ）の化合物を、Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．、２７１、１７０５、１９９４に開示の手順にしたがい、生体外で全血について評価したところ、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害剤として全体的に有効ではないことが見出された。
【００４５】
多くの場合、式（Ｉ）の化合物は、マウスマクロファージにおいてリポ多糖（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）刺激によって誘発されるＰＧＥ２産生を１０−５〜１０−７Ｍの濃度範囲で妨げない。ＰＧＥ２産生の阻害は、記録されるとしてもほとんど統計的有意差の限界であり、更に基底値の１５〜２０％未満であることが多い。プロスタグランジン合成の阻害がマクロファージ細胞にとって、好中球の活性化及びサイトカインであるインターロイキン８の産生刺激の重要なメディエータであるＴＮＦ−αの合成（ＬＰＳ又は過酸化水素によって誘導）の増幅刺激となることと同程度に、ＣＯの阻害における有効性の低下は、本発明の化合物の治療応用にとって利点となる。
【００４６】
ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２の活性化阻害剤は、上で詳述したように、特に、ＩＬ−８の２つの受容体の活性化が疾患の発症に重要な病態生理学的役割を果たすと思われる慢性炎症性病状（例えば乾癬）の治療において有用な応用を見出す。
【００４７】
実際、ＣＸＣＲ１の活性化は、ＩＬ−８が介在するＰＭＮ走化性に必須であることが知られている（Ｈａｍｍｏｎｄ Ｍら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５５、１４２８、１９９５）。一方、ＣＸＣＲ２の活性化は、ＩＬ−８が介在する上皮細胞の増殖及び乾癬患者の血管新生に必須であると思われる（Ｋｕｌｋｅ Ｒら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１１０、９０、１９９８）。
【００４８】
更に、ＣＸＣＲ２アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤのような重要な肺疾患の管理に、特に有用な治療応用が見出されている（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。上で議論した実験的証拠、並びに好中球の活性化及び浸潤が関与するプロセスにおいてインターロイキン８（ＩＬ−８）及びその同族体が果たす役割に鑑みると、本発明の化合物は、乾癬（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１３８、１２９、１９９１）、潰瘍性大腸炎のような腸の慢性炎症性病状（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、８２、２７３、１９９２）、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ（Ｍ．ＳｅＩｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８７、４６３、１９８１）、特発性線維症（Ｅ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ（先に引用）、及びＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８８、１８８２、１９９１）、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８０、１１３５、１９９４）などの疾患の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療に特に有用である。
【００４９】
したがって、本発明の更なる目的は、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療に使用するための化合物、そして上記のような疾患を治療するための医薬の製造におけるそのような化合物の使用を提供することである。
【００５０】
本発明の化合物の腎クリアランスの低下は、乾癬や潰瘍性大腸炎のような慢性の病的障害の治療にとって重要であり、１日あたりの投与回数を、１日１回の最適な処置にまで減少させる有効な療法を可能にする。更に、血漿タンパク質、主にアルブミンへの薬物の結合低下は、有効用量の減少に関連する。
【００５１】
表Ｉ及び表ＩＩは、１例として、式（Ｉ）の代謝産物と式（ＩＩＩ）の対応する親化合物のあいだのＴ１／２及びタンパク質結合（％）の有意差を示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】
本発明の化合物とその好適な担体とを含む医薬組成物も本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、従来慣用のアジュバント、担体、希釈剤、又は賦形剤とともに、実際には医薬組成物やその単位投与量の形態とすることができ、そのような形態では、錠剤若しくは充填カプセルなどの固体、又は液剤、懸濁剤、エマルジョン、エリキシル剤、若しくはこれらを充填したカプセルなどの液体（全て経口用途）として用いることができ、あるいは非経口（皮下を含む）用途に滅菌注射液の形態で用いることもできる。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、成分を従来の比率で含むことができ、追加の活性化合物又は成分はあってもなくてもよく、そのような単位剤形は、採用すべき意図する日用量範囲に見合った、好適な有効量の活性成分を含有していればよい。
【００５５】
医薬として用いる場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような化合物は、製薬分野に周知の方法で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含む。通常、本発明の化合物は医薬的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、処置すべき病態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答性、患者の症状の重篤度などを含めた関連する状況に基づいて決定されるであろう。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び経鼻を含めたさまざまな経路で投与することができる。意図する送達経路に応じて、化合物を注射用又は経口用組成物に製剤化することが好ましい。経口投与用組成物は、バルク液剤若しくは懸濁剤、又はバルク散剤の形態を採ることができる。しかしながら、より一般的には、当該組成物は、正確な投薬を容易にするため単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者や他の哺乳動物に対して単位投与量として好適な物理的に個別の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性物質を、好適な医薬用賦形剤と併せて含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物の場合には予め分量が決められたプレフィルドアンプルやシリンジが、固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセルなどが含まれる。そのような組成物では、本発明の酸化合物は通常少量成分であり（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは所望の剤形の形成に役立つさまざまなビヒクル又は担体、及び加工助剤である。
【００５７】
経口投与に好適な液体剤形には、好適な水性又は非水性ビヒクルを、緩衝剤、懸濁化剤及び分配剤、着色剤、着香剤などとともに含めることができる。以下に記載の注射用組成物を含めた液体剤形は、ヒドロペルオキシドやペルオキシドの形成のような光の触媒作用を避けるために常に遮光して保存される。固体剤形には、例えば、以下の成分又は同様の性質の化合物を含めることができる：微晶性セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又は乳糖などの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、又はコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖又はサッカリンなどの甘味剤；あるいはペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーなどの着香剤。
【００５８】
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水若しくはリン酸緩衝生理食塩又は当該技術分野に公知の他の注射用担体を基剤とする。上記のように、そのような組成物における式（Ｉ）の酸誘導体は典型的には少量成分であり、多くの場合０．０５〜１０重量％の範囲であり、残りは注射用担体などである。平均日用量は、疾患の重篤度及び患者の状態（年齢、性別、及び体重）などのさまざまな要因に依存するであろう。用量は、通常、１日あたり、式（Ｉ）の化合物１ｍｇ又は数ｍｇ〜１５００ｍｇまでさまざまであり、複数回投与に分けてもよい。本発明の化合物は毒性が低いため、より高用量で長期間にわたって投与することもできる。
【００５９】
経口投与用又は注射用組成物についての上記成分は単なる例示である。更なる材料、及び加工技術などは、本明細書に援用される『レミントンの薬学便覧』第１８版の第８部、１９９０年、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州に記載されている。
【００６０】
本発明の化合物は、徐放性形態で又は徐放性薬物送達システムから投与することもできる。代表的徐放性物質についての記述も、上記レミントンの便覧の配合材料の項に見出すことができる。
【００６１】
本発明を以下の実施例により説明するが、これらは、発明の範囲を限定するものとしてみなすと解釈されるべきではない。
略語： ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル。
【実施例】
【００６２】
実施例１
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド
（Ｒ）２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（１ｇ、４．４ミリモル）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ジメチルアミノピリジン（０．４５ｇ、４．８ミリモル）、メタンスルホンアミド（０．４６ｇ、４．８ミリモル）、及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９９ｇ、４．８ミリモル）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離させた；水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４をろ過して除去し、溶媒を真空下で除去して油性残渣を得、これをシリカゲルカラムで精製後、純粋な固体（Ｒ）２−（４−ブロモ−フェニル）プロピオニルメタンスルホンアミドを収率７０％で得た。（Ｒ）２−（４−ブロモ−フェニル）プロピオニルメタンスルホンアミドをトリブチルアミン（２．４ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィンを加えた。５分後、２−メチル−アクリル酸（０．５４ｇ、６．６４ミリモル）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０３３ミリモル）を加え、反応混合物をＴ＝１３０℃で６時間加熱した。冷却後、有機溶液を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油性残渣を得、これをクロマトグラフィで精製後、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の２種の対応する不飽和酸の異性体混合物を収率３０％で得た。
【００６３】
２種の異性体混合物を無水ＭｅＯＨに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃ １０％（５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩水素化した。触媒をセライトケーク上でろ過して除去後、ろ液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィカラムで精製して、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミドを収率９０％で白色固体として得た。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；１１．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨＣＯ）；７．１８（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−１２．１（ｃ＝ｌ％，ＭｅＯＨ）．
ジアステレオマー混合物（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド（１０ｍｇ）を、Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ１８ １２５Å １５−２０μｍ（７．８×３００ｍｍ）カラムを用いたセミ分取ＨＰＬＣクロマトグラフィ（ｐＨ＝４．５、リン酸緩衝液／ＣＨ３ＣＮが９０：１０から６０：４０までの濃度勾配、実行時間＝５０分）により精製し、実施例１ａ（２ｍｇ）及び１ｂ（３ｍｇ）の化合物を無色オイルとして得た。
【００６５】
実施例１ａ
（２Ｒ）（２”Ｒ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；１１．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨＣＯ）；７．１８（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１ｂ
（２Ｒ）（２”Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；１１．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨＣＯ）；７．１８（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例２
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオンアミド
（Ｒ）２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（１ｇ、４．４ミリモル）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ジメチルアミノピリジン（０．４５ｇ、４．８ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９９ｇ、４．８ミリモル）を加え、アンモニアを反応混合物中に４時間通気させた。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離させた；水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４をろ過して除去し、溶媒を真空下で除去して油性残渣を得、これをシリカゲルカラムで精製後、純粋な固体（Ｒ）２−（４−ブロモ−フェニル）プロピオンアミドを収率７０％で得た。
【００６６】
実施例１に記載のものと同一の手順にしたがい、（Ｒ）２−（４−ブロモ−フェニル）プロピオンアミド（０．７０ｇ、３．１ミリモル）を２−メチル−アクリル酸と反応させ、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の２種の対応する不飽和酸の異性体混合物を収率３０％で得た。混合物を室温で一晩水素化した。触媒をセライトケーク上でろ過して除去後、ろ液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィカラムで精製して、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオンアミドを収率９０％で白色固体として得た。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１１．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．２５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−２６．１（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ）．
実施例３
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）−［４’−（２”−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピル］プロピオンアミド
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド（０．５９ｇ、１．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた；その後、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（０．３７ｇ、３．６ミリモル）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、滑らかな固体残渣をＴ＝１２０℃にて真空下で一晩加熱した。油性残渣を冷却し、水に溶解させ、強塩基性アンバーライト樹脂を混合物に加えた。水溶液を除去後、樹脂を０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄することにより所望の産物を回収した。酸性溶液の凍結乾燥により、（２Ｒ）−［４’−（２”−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピル］プロピオンアミドを得た（０．３５ｇ、１．０ミリモル、収率５５％）。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１１．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．１０（ｓ，４Ｈ）；６．００（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，８Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−２４．４（ｃ＝０．５％，ＭｅＯＨ）．
実施例４
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）−［４’−（２”−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミド
実施例３に記載のものと同一の手順にしたがい、３−Ｎ−ピペリジノプロピルアミン（０．５ｇ、３．６ミリモル）を用いて、（２Ｒ）−［４’−（２”−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミドを得た（０．３ｇ、０．８３ミリモル、収率４６％）。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．０８（ｍ，３Ｈ）；２．６０（ｍ，６Ｈ）；２．５７（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，６Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−３０．４（ｃ＝０．５％，ＥｔＯＨ）．
実施例５
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４”’−ピリジル）プロピオンアミド
実施例３に記載のものと同一の手順にしたがい、４−アミノピリジン（０．３４ｇ、３．６ミリモル）を用いて、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４”’−ピリジル）プロピオンアミドを得た（０．３８ｇ、１．２ミリモル、収率６７％）。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；８．４５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，４Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−１４．４（ｃ＝０．５％，ＭｅＯＨ）．
実施例６
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−メトキシエチル）プロピオンアミド
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド（０．５９ｇ、１．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた；その後、２−メトキシエチルアミン（０．２７ｇ、３，６ミリモル）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、滑らかな固体残渣をＴ＝１２０℃にて真空下で一晩加熱した。油性残渣を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４をろ過して除去し、溶媒を真空下で除去して、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−メトキシエチル）プロピオンアミドを油性残渣として得た（０．３７ｇ、１．２６ミリモル、収率７０％）。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−３２．４（ｃ＝０．５％，ＥｔＯＨ）．
実施例７
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−カルボキシメチル）プロピオンアミド
実施例６に記載のものと同一の手順にしたがい、グリシンメチルエステル（０．３２ｇ、３．６ミリモル）を用いて、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−カルボキシメチル）プロピオンアミドメチルエステルを油性残渣として得た（０．３０ｇ、０．９７ミリモル、収率５４％）。次に、２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−カルボキシメチル）プロピオンアミドメチルエステルをジオキサン（７ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。
【００７２】
ジオキサンを蒸発させ、水溶液を５％ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４をろ過して除去し、溶媒を真空下で除去して、（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−カルボキシメチル）プロピオンアミドを油性残渣として得た（０．２３ｇ、０．７８ミリモル、収率８５％）。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．８５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝−２４．０（ｃ＝０．５％，ＥｔＯＨ）．
表ＩＩＩに、実施例１〜７の化合物の化学名及び構造式を報告する。
【００７４】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の２−（Ｒ）−アリールプロピオン酸誘導体化合物、及びその医薬的に許容可能な塩、
式中、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択され；
Ｒ基は、以下から選択される：
− Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
− ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択されるヘテロアリール基；
− １つの更なるカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されている、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキルで構成されるアミノ酸残基；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ’の残基、ここで、Ｒ’はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素又は硫黄である；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子とともに式（ＩＩ）の３〜７員複素環を形成する：
【化２】
式中、Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルであり、ｎは０〜４の整数である；
− 式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。
【請求項２】
Ｘ基はＨであり；
Ｒ基は、
− Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−カルボキシアルキル；
− ピリジン、ピリミジン；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ’の残基、ここで、Ｒ’はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０又は１の整数である；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは２又は３の整数であり、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである；
− 式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ２−アルキルである、
から選択される、請求項１に記載の化合物、及びそれらの単一（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー。
【請求項３】
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４”’−ピリジル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−カルボキシメチルプロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−メトキシエチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”’−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピル］プロピオンアミド、
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、及びそれらの単一（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー。
【請求項４】
好適な触媒の存在下、対応する式（ＩＶ）の２−（４’−アリール）プロピオンアミド誘導体（式中、ＷはＢｒ又はＯＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒは請求項１に定義した通りである）を、２−メチルアクリル酸で処理して式（Ｖ）及び（ＶＩ）の産物の混合物を得、
【化３】
その後、好適な触媒の存在下で水素化することを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）のアシルメタンスルホンアミド誘導体（式中、ＲはＳＯ２Ｒｄである）を、２当量の式ＮＨ２Ｒの好適なアミンで処理し、得られた塩を約１００〜１４０℃の温度で加熱することを含む、Ｒ基は請求項１に定義した通りであるが、ＯＨでもＣ１〜Ｃ５−アルコキシでもＳＯ２Ｒｄ残基でもない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
多形核細胞及び単核細胞の走化性を阻害するための、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその好適な担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の２−（Ｒ）−アリールプロピオン酸誘導体化合物、及びその医薬的に許容可能な塩、
式中、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択され；
Ｒ基は、以下から選択される：
− Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
− ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択されるヘテロアリール基；
− １つの更なるカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されている、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキルで構成されるアミノ酸残基；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ’の残基、ここで、Ｒ’はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素又は硫黄である；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子とともに式（ＩＩ）の３〜７員複素環を形成する：
【化２】
式中、Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルであり、ｎは０〜４の整数である；
− 式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。
【請求項２】
Ｘ基はＨであり；
Ｒ基は、
− Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−カルボキシアルキル；
− ピリジン、ピリミジン；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ’の残基、ここで、Ｒ’はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０又は１の整数である；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは２又は３の整数であり、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである；
− 式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ２−アルキルである、
から選択される、請求項１に記載の化合物、及びそれらの単一（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー。
【請求項３】
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４”’−ピリジル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−カルボキシメチルプロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２”’−メトキシエチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”−Ｎ’−ピペリジノプロピル］プロピオンアミド；
（２Ｒ）（２”Ｒ，Ｓ）２−［４’−（２”−カルボキシプロプ−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３”’−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピル］プロピオンアミド、
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、及びそれらの単一（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー。
【請求項４】
好適な触媒の存在下、対応する式（ＩＶ）の２−（４’−アリール）プロピオンアミド誘導体（式中、ＷはＢｒ又はＯＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒは請求項１に定義した通りである）を、２−メチルアクリル酸で処理して式（Ｖ）及び（ＶＩ）の産物の混合物を得、
【化３】
その後、好適な触媒の存在下で水素化することを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）のアシルメタンスルホンアミド誘導体（式中、ＲはＳＯ２Ｒｄである）を、２当量の式ＮＨ２Ｒの好適なアミンで処理し、得られた塩を約１００〜１４０℃の温度で加熱することを含む、Ｒ基は請求項１に定義した通りであるが、ＯＨでもＣ１〜Ｃ５−アルコキシでもＳＯ２Ｒｄ残基でもない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
多形核細胞及び単核細胞の走化性を阻害するための、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその好適な担体を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００８−５２８５４６（Ｐ２００８−５２８５４６Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５２６３１（Ｐ２００７−５５２６３１）
【出願日】平成１８年１月２４日（２００６．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０５０４０７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７９６２４
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５０６１０２２９３）ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２４日（２００６．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０５０４０７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７９６２４
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５０６１０２２９３）ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (11)
【Ｆターム（参考）】
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