本開示は、神経新生を刺激するか又は増加させることによって、中枢および末梢神経系の疾患および状態を治療する方法を記述する。本開示は、新しい神経細胞の形成を刺激するか又は活性化させるための、アンジオテンシン活性の調節に基づく組成物および方法を含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞または組織における神経新生を刺激するか又は増加させる方法であって、当該細胞または組織を、場合により一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせた５ＨＴＲ薬剤と接触させることを含み、ここで、上記５ＨＴＲ薬剤又は組み合わせは、上記細胞または組織において神経新生を行うのに有効であり、そして上記５ＨＴＲ薬剤は単独で使用される場合、５ＨＴＲ１ａサブタイプ薬剤ではない、前記方法。
【請求項２】
前記細胞または組織は、動物対象またはヒト患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、神経新生を必要としているか、または中枢若しくは末梢神経系の疾病、疾患、若しくは損傷と診断された、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記一又は複数の他の神経性薬剤は、オピオイドまたは非オピオイド神経性薬剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記非オピオイド神経性薬剤が、ドーパミンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記神経新生は、神経細胞系列に沿った神経幹細胞(ＮＳＣ)の分化を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記神経新生は、グリア細胞系列に沿った神経幹細胞(ＮＳＣ)の分化を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記オピオイドは、κオピオイド受容体拮抗薬である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記オピオイドは、κオピオイド受容体選択的拮抗薬である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記オピオイドは、ＪＤＴｉｃ、ノルビナルトルフィミン、またはブプレノルフィンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記始原細胞または組織は、神経新生の減少を呈する、または神経新生を減少または阻害する薬剤に晒される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１２】
神経新生を減少または阻害する前記薬剤は、オピオイド受容体作動薬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記オピオイド受容体作動薬は、モルヒネまたは別のオピエートである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象または患者は、一つ以上の薬物中毒または依存を有する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１５】
対象または患者における細胞変性、精神状態、細胞外傷および／または損傷に関連する神経系障害、または別の神経学的に関連する疾患を治療する方法であって、当該方法が、上記対象または患者における障害の改善を行うために、場合により一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせた５ＨＴＲ薬剤を投与するステップを含み、ここで、当該５ＨＴＲ薬剤は単独で使用される場合、５ＨＴＲ１ａサブタイプ薬剤ではない、前記方法。
【請求項１６】
前記細胞変性に関連する神経系障害は、神経変性障害、神経幹細胞障害、神経前駆細胞障害、網膜変性疾病、虚血性障害、またはそれらの組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記精神状態に関連する神経系障害が、精神神経障害、感情障害、うつ病、軽躁病、パニック発作、不安、過剰爽快、双極性うつ病、双極性障害(躁うつ病)、季節性気分(または感情)障害、統合失調症または他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群、認知機能障害、攻撃性、薬物およびアルコール乱用、強迫性行動症候群、境界性人格障害、非老年認知症、疼痛後うつ病、産後うつ病、脳性麻痺,またはそれらの組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
細胞外傷および／または損傷に関連する前記神経系障害は、神経外傷および損傷、手術関連の外傷および／または損傷、網膜損傷および外傷,てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳傷害、脳外科手術、外傷性脳傷害、脊髄損傷に関連する外傷、癌治療に関連する脳傷害、癌治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染症に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳傷害、環境有害物質に関連する脊髄損傷、またはそれらの組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記神経学的に関連する疾患は、学習障害、記憶障害、自閉症、注意欠陥障害、ナルコレプシー、睡眠障害、認知障害、てんかん、側頭葉てんかん、またはそれらの組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記精神状態は、うつ病を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記一つ以上の他の神経性薬剤は、抗欝剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記うつ病は、前記対象または患者によるモルヒネ、アルコール、または薬物使用に起因する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記前記５ＨＴＲ薬剤は、ブスピロン、タンドスピロン、アザセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、モサプリド、シサプリド、またはスマトリプタンである、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記５ＨＴＲ薬剤は、一つ以上の他の神経性薬剤との組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
一つ以上の他の神経性薬剤と場合により組み合わせされた前記５ＨＴＲ薬剤は、薬剤的に許容可能な製剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
対象または患者への移植のために細胞または組織を調整する方法であって、
場合により一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせた５ＨＴＲ薬剤と前記細胞または組織を接触させて、前記細胞または組織における細胞新生を刺激、あるいは増加させるステップを含む、前記方法。
【請求項２７】
細胞または細胞集団におけるアストロジェネシスのレベルを減少させる方法であって、
前記細胞または集団を、５ＨＴＲ薬剤、および前記５ＨＴＲ薬剤によって生じるアストロジェネシスの量またはレベルを低下または抑制する第二の薬剤と接触させるステップを含む、方法。
【請求項２８】
前記第二の薬剤は、バクロフェンまたはメラトニンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
二つ以上の５ＨＴＲ薬剤がある、請求項１、１５、２６または２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記５ＨＴＲ薬剤は、ブスピロン、アザセトロン、クロザピン、シサプリド、オンダンセトロン、および／またはタンドスピロンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記５ＨＴＲ薬剤は、ブスピロン、タンドスピロン、アザセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、モサプリド、シサプリド、スマトリプタン、クロザピン、アゴメラチン、またはそれらの組み合わせである、請求項１、１５、２６、２７、または２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記神経性薬剤は、オピオイド、またはＰＤＥもしくはＧＡＢＡ薬剤である、請求項１、１５または２６に記載の方法。
【請求項３３】
５ＨＴＲ薬剤およびＰＤＥ薬剤を含む、組成物。
【請求項３４】
前記５ＨＴＲは、５ＨＴ３である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記５ＨＴＲ薬剤は、アザセトロンである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ＰＤＥ薬剤は、イブジラストである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
５ＨＴＲ薬剤およびＧＡＢＡ系薬剤を含む、組成物。
【請求項３８】
前記５ＨＴＲ薬剤は、アザセトロンまたはブスピロンである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＧＡＢＡ系薬剤は、バクロフェンまたはガバペンチンである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
５ＨＴＲ薬剤およびオピオイド薬剤を含む、組成物。
【請求項４１】
前記５ＨＴＲ薬剤は、アザセトロンまたはブスピロンであり、前記オピオイド薬剤は、ナルトレキソンである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記薬剤は、単一製剤で投与される、請求項３３、３７または４０に記載の組成物。
【請求項４３】
ブスピロン、バクロフェン、カプトプリル、イブジラスト、ナルトレキソン、葉酸、メチルフォレート、ガバペンチン、メチルフェニデート、クロザピン、またはカルバマゼピンと組み合わせたアザセトロンを含む、組成物。
【請求項４４】
前記５ＨＴＲ薬剤は、５ＨＴＲ３拮抗薬または５ＨＴＲ４作動薬である、請求項１または１５に記載の方法。
【請求項４５】
前記神経系障害は、うつ病である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
細胞または組織における神経新生を刺激するか又は増加させる方法であって、前記細胞または組織を、５ＨＴＲ３または５ＨＴＲ４薬剤と接触させるステップを含み、前記薬剤は、前記細胞または組織における神経新生を行うのに有効である、方法。
【請求項４７】
前記５ＨＴＲ薬剤はアザセトロンであり、その他の薬剤は、ブスピロン、バクロフェン、カプトプリル、イブジラスト、ナルトレキソン、葉酸、メチルフォレート、ガバペンチン、メチルフェニデート、クロザピン、またはカルバマゼピンである、請求項１、１５、または２６に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【公表番号】特表２００９−５３６６６７（Ｐ２００９−５３６６６７Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１０１５２（Ｐ２００９−５１０１５２）
【出願日】平成１９年５月８日（２００７．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６８５０３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３４０７７
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５０８００４６６１）ブレインセルス，インコーポレイティド (8)
【Ｆターム（参考）】