ＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を示すベンズイミダゾール酢酸およびこれらの使用
本発明は、２型Ｔヘルパー細胞で発現されるケモアトラクタント受容体相同分子（Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ − ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ Ｔ − Ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ ２ ｃｅｌｌｓ）（ＣＲＨＴ２）受容体の拮抗薬として機能するベンズイミダゾール酢酸化合物に関する。本発明は、ＣＲＴＨ２受容体へのプロスタグランジンＤ２およびこの代謝産物または一定のトロンボキサン代謝産物の結合を阻害するためのこれらの化合物の使用、ならびにこうした阻害に反応する疾患を治療するためのこれらの化合物の使用にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｘは、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２またはＨであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；または
Ｒ２およびＲ３は、環を形成し；または
Ｒ２およびＲ４は、環を形成し；および
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＯＲ２であり；または
Ｒ５は、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４と一緒に、縮合飽和または不飽和環を形成するが；
但し、Ｘが、４位でのＮＲ２ＣＯＲ４であるとき、Ｒ４は、アリールでないことを条件とする。）
を有する化合物ならびにこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、上で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＮＲ２ＣＯＲ４であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、上で定義したとおりであるが、但し、Ｘが、４位でのＮＲ２ＣＯＲ４であるとき、Ｒ４は、アリールでないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［アセチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（２−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（３−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェノキシ−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−シアノ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［ベンゾチアゾール−２−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［ブト−２−エニル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［ベンジル−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；および
｛５−［ベンジル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と細胞を接触させることを含む、細胞上のＣＲＴＨ−２受容体への内因性リガンドの結合を阻害する方法。
【請求項７】
前記内因性リガンドが、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）またはこの代謝産物である、請求項７に記載の方法。
【請求項８】
前記内因性リガンドが、トロンボキサン代謝産物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
動物においてＣＲＨＴ−２受容体への内因性リガンドの結合の阻害に反応する疾患を治療、改善または予防する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
前記疾患が、高レベルのＰＧＤ２またはこの代謝産物を特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１１】
前記内因性リガンドが、トロンボキサン代謝産物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻炎、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、嚢胞性線維症または咳である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患が、関節炎、強直性脊椎炎、ライター病、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患が、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、脈管性皮膚病（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、ブドウ膜炎、角膜潰瘍または結膜炎である、請求項１０に記載に方法。
【請求項１５】
前記疾患が、腹腔疾患、直腸炎、胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または食物関連アレルギーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ハンチングトン病、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、脳脊髄炎、筋無力症、熱帯性痙性麻痺、ＣＮＳ外傷、偏頭痛または卒中である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が、アテローム硬化症、ＡＩＤＳ、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい病、血小板減少性紫斑病、術後癒着、敗血症、虚血／再潅流障害、肝炎、糸球体腎炎または慢性腎不全である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が、急性または慢性同種移植片拒絶反応である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
追加の治療薬の投与をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および前記化合物を動物に投与するための説明を含むキット。
【請求項２１】
追加の治療薬をさらに含む、請求項２１に記載のキット。
【請求項２２】
ａ）式ＩＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させて、式ＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２】
ｂ）式ＩＩＩを有する化合物をカルボキシル保護アミノ酸と縮合させて、式ＩＶを有する化合物を形成すること；
【化３】
ｃ）式ＩＶを有する化合物を還元し、次いで、アルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化して、式Ｖを有する化合物を形成すること；および
【化４】
ｄ）式Ｖを有する化合物を脱保護して、式ＩＶを有する化合物を形成すること
【化５】
または
ｅ）式Ｖを有する化合物をアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＶＩＩを有する化合物を形成すること
【化６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＶＩまたはＶＩＩを有する化合物の調製方法。
【請求項２３】
ａ）式Ｖを有する化合物を脱保護して、式ＶＩを有する化合物を形成すること；
【化７】
または
ｂ）式Ｖを有する化合物をアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＶＩＩを有する化合物を形成すること
【化８】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＶＩまたはＶＩＩを有する化合物の調製方法。
【請求項２４】
ａ）式ＩＩを有する化合物をアミノ保護基で保護して、式ＶＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化９】
ｂ）式ＶＩＩＩを有する化合物を保護アミノ酸と縮合させて、式ＩＸを有する化合物を形成すること；
【化１０】
ｃ）式ＩＸを有する化合物を還元し、続いて、アルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化して、式Ｘを有する化合物を形成すること；
【化１１】
ｄ）式Ｘを有する化合物を脱保護して、式ＸＩを有する化合物を形成すること；
【化１２】
ｅ）式ＸＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させて、式ＸＩＩを有する化合物を形成すること；および
【化１３】
ｆ）式ＸＩＩを有する化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化１４】
または
ｇ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＩＶを有する化合物を形成すること；
【化１５】
または
ｈ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、次いで、ハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＶを有する化合物を形成すること
【化１６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶを有する化合物の調製方法。
【請求項２５】
ａ）式ＸＩＩを有する化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化１７】
または
ｂ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＩＶを有する化合物を形成すること；
【化１８】
または
ｃ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、次いで、ハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＶを有する化合物を形成すること
【化１９】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶを有する化合物の調製方法。
【請求項２６】
ａ）式ＸＶＩを有する化合物をカルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈと縮合させて、式ＸＶＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２０】
ｂ）式ＸＶＩＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルでアルキル化して、式ＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２１】
ｃ）式ＸＶＩＩＩを有する化合物を還元して、式ＸＩＸを有する化合物を形成すること；
【化２２】
ｄ）式ＸＩＸを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成すること；
【化２３】
または
ｅ）式ＸＩＸを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩを有する化合物を形成すること
【化２４】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＸまたはＸＸＩを有する化合物の調製方法。
【請求項２７】
ａ）式ＸＩＸを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成すること；
【化２５】
または
ｂ）式ＸＩＸを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩを有する化合物を形成すること
【化２６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＸまたはＸＸＩを有する化合物の調製方法。
【請求項２８】
ａ）式ＸＶＩを有する化合物をカルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈと縮合させて、式ＸＶＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２７】
ｂ）式ＸＶＩＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルでアルキル化して、式ＸＸＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２８】
ｃ）式ＸＸＩＩを有する化合物を還元して、式ＸＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２９】
ｄ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること；
【化３０】
または
ｅ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶを有する化合物を形成すること；
【化３１】
または
ｆ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶＩを有する化合物を形成すること
【化３２】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶまたはＸＸＶＩを有する化合物の調製方法。
【請求項２９】
ａ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること；
【化３３】
または
ｂ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶを有する化合物を形成すること；
【化３４】
または
ｃ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶＩを有する化合物を形成すること
【化３５】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶまたはＸＸＶＩを有する化合物の調製方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｘは、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２またはＨであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；または
Ｒ２およびＲ３は、環を形成し；または
Ｒ２およびＲ４は、環を形成し；および
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＯＲ２であり；または
Ｒ５は、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４と一緒に、縮合飽和または不飽和環を形成するが；
但し、Ｘが、４位でのＮＲ２ＣＯＲ４であるとき、Ｒ４は、アリールでないことを条件とする。）
を有する化合物ならびにこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、上で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＮＲ２ＣＯＲ４であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、上で定義したとおりであるが、但し、Ｘが、４位でのＮＲ２ＣＯＲ４であるとき、Ｒ４は、アリールでないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［アセチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（２−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（３−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェノキシ−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−シアノ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［ベンゾチアゾール−２−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［ブト−２−エニル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［ベンジル−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；および
｛５−［ベンジル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と細胞を接触させることを含む、細胞上のＣＲＴＨ−２受容体への内因性リガンドの結合を阻害する方法。
【請求項７】
前記内因性リガンドが、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）またはこの代謝産物である、請求項７に記載の方法。
【請求項８】
前記内因性リガンドが、トロンボキサン代謝産物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
動物においてＣＲＨＴ−２受容体への内因性リガンドの結合の阻害に反応する疾患を治療、改善または予防する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
前記疾患が、高レベルのＰＧＤ２またはこの代謝産物を特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１１】
前記内因性リガンドが、トロンボキサン代謝産物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻炎、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、嚢胞性線維症または咳である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患が、関節炎、強直性脊椎炎、ライター病、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患が、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、脈管性皮膚病（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、ブドウ膜炎、角膜潰瘍または結膜炎である、請求項１０に記載に方法。
【請求項１５】
前記疾患が、腹腔疾患、直腸炎、胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または食物関連アレルギーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ハンチングトン病、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、脳脊髄炎、筋無力症、熱帯性痙性麻痺、ＣＮＳ外傷、偏頭痛または卒中である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が、アテローム硬化症、ＡＩＤＳ、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい病、血小板減少性紫斑病、術後癒着、敗血症、虚血／再潅流障害、肝炎、糸球体腎炎または慢性腎不全である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が、急性または慢性同種移植片拒絶反応である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
追加の治療薬の投与をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および前記化合物を動物に投与するための説明を含むキット。
【請求項２１】
追加の治療薬をさらに含む、請求項２１に記載のキット。
【請求項２２】
ａ）式ＩＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させて、式ＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２】
ｂ）式ＩＩＩを有する化合物をカルボキシル保護アミノ酸と縮合させて、式ＩＶを有する化合物を形成すること；
【化３】
ｃ）式ＩＶを有する化合物を還元し、次いで、アルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化して、式Ｖを有する化合物を形成すること；および
【化４】
ｄ）式Ｖを有する化合物を脱保護して、式ＩＶを有する化合物を形成すること
【化５】
または
ｅ）式Ｖを有する化合物をアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＶＩＩを有する化合物を形成すること
【化６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＶＩまたはＶＩＩを有する化合物の調製方法。
【請求項２３】
ａ）式Ｖを有する化合物を脱保護して、式ＶＩを有する化合物を形成すること；
【化７】
または
ｂ）式Ｖを有する化合物をアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＶＩＩを有する化合物を形成すること
【化８】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＶＩまたはＶＩＩを有する化合物の調製方法。
【請求項２４】
ａ）式ＩＩを有する化合物をアミノ保護基で保護して、式ＶＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化９】
ｂ）式ＶＩＩＩを有する化合物を保護アミノ酸と縮合させて、式ＩＸを有する化合物を形成すること；
【化１０】
ｃ）式ＩＸを有する化合物を還元し、続いて、アルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化して、式Ｘを有する化合物を形成すること；
【化１１】
ｄ）式Ｘを有する化合物を脱保護して、式ＸＩを有する化合物を形成すること；
【化１２】
ｅ）式ＸＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させて、式ＸＩＩを有する化合物を形成すること；および
【化１３】
ｆ）式ＸＩＩを有する化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化１４】
または
ｇ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＩＶを有する化合物を形成すること；
【化１５】
または
ｈ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、次いで、ハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＶを有する化合物を形成すること
【化１６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶを有する化合物の調製方法。
【請求項２５】
ａ）式ＸＩＩを有する化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化１７】
または
ｂ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＩＶを有する化合物を形成すること；
【化１８】
または
ｃ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、次いで、ハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＶを有する化合物を形成すること
【化１９】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶを有する化合物の調製方法。
【請求項２６】
ａ）式ＸＶＩを有する化合物をカルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈと縮合させて、式ＸＶＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２０】
ｂ）式ＸＶＩＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルでアルキル化して、式ＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２１】
ｃ）式ＸＶＩＩＩを有する化合物を還元して、式ＸＩＸを有する化合物を形成すること；
【化２２】
ｄ）式ＸＩＸを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成すること；
【化２３】
または
ｅ）式ＸＩＸを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩを有する化合物を形成すること
【化２４】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＸまたはＸＸＩを有する化合物の調製方法。
【請求項２７】
ａ）式ＸＩＸを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成すること；
【化２５】
または
ｂ）式ＸＩＸを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩを有する化合物を形成すること
【化２６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＸまたはＸＸＩを有する化合物の調製方法。
【請求項２８】
ａ）式ＸＶＩを有する化合物をカルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈと縮合させて、式ＸＶＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２７】
ｂ）式ＸＶＩＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルでアルキル化して、式ＸＸＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２８】
ｃ）式ＸＸＩＩを有する化合物を還元して、式ＸＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
【化２９】
ｄ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること；
【化３０】
または
ｅ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶを有する化合物を形成すること；
【化３１】
または
ｆ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶＩを有する化合物を形成すること
【化３２】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶまたはＸＸＶＩを有する化合物の調製方法。
【請求項２９】
ａ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること；
【化３３】
または
ｂ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶを有する化合物を形成すること；
【化３４】
または
ｃ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶＩを有する化合物を形成すること
【化３５】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
を含む、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶまたはＸＸＶＩを有する化合物の調製方法。
【公表番号】特表２００８−５１３５１１（Ｐ２００８−５１３５１１Ａ）
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３２６７３（Ｐ２００７−５３２６７３）
【出願日】平成１７年９月２１日（２００５．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４０２８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３４４１８
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（５０４１５６０８３）アサーシス， インク． (11)
【氏名又は名称原語表記】ＡＴＨＥＲＳＹＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】３２０１ Ｃａｒｎｅｇｉｅ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， ＯＨ ４４１１５ （ＵＳ）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２１日（２００５．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４０２８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３４４１８
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（５０４１５６０８３）アサーシス， インク． (11)
【氏名又は名称原語表記】ＡＴＨＥＲＳＹＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】３２０１ Ｃａｒｎｅｇｉｅ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， ＯＨ ４４１１５ （ＵＳ）
【Ｆターム（参考）】
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