アリール置換された多環式アミン、それらの製造法および薬剤としての使用
本発明は式Ｉ
【化１】
（式中、各記号および基は本明細書で定義された通りである）のアリール置換された多環式アミン、特に二環式アミン、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的機能誘導体に関する。
【化１】
（式中、各記号および基は本明細書で定義された通りである）のアリール置換された多環式アミン、特に二環式アミン、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的機能誘導体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアリール置換された多環式アミン、特に二環式アミン、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的機能誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
全体構造が本明細書に記載のアリール置換された多環式アミンと似ており、薬理学的作用を有する化合物は従来技術で開示されている。WO95/03302はカルシウム拮抗作用を有する二環式アミノアルコールのアリールエーテルを開示している。WO2002010146は肥満症を治療するための11CBY受容体のアンタゴニストとしてヒドロキシキヌクリジンのアミドアリールエーテルを開示している。
【０００３】
肥満症を治療するためのMCH拮抗作用を有する化合物は従来技術で開示されている(例：WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO 2003087044)。
【０００４】
本発明は哺乳動物の体重減少をもたらし、肥満症および糖尿病やそれらの様々な続発症を予防および治療するのに適した化合物を提供することを目的としている。
【０００５】
驚くべきことに、MCH受容体の活性を調節する一連の化合物が見い出された。これらの化合物は特にMCH1Rの拮抗作用を示すことを特徴とする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明は式Ｉ
【化１】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であり；あるいは
ＡおよびＢ基またはＤおよびＧ基はそれぞれC(R3)であり、一緒になって５−または６−員の炭素環または複素環基を形成して全体で二環系となり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(R11)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；
R4、R5、R6、R7、R8、R10は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって 窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R9、R11、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
R13、R14は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキル、アリールであり；
ｘは０、１、２、３、４、５、６であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニルであり；
ＸはN(R16)、Ｏ、結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、式(CR19R20)yの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個または２個の(CR19R20)基はＹにより置換されてもよく；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)、C＝Oであり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R19、R20は互いに独立してＨ、(C1−C4)−アルキルであり、ここでｙ個のR19およびR20はそれぞれ同一または異なる意味を有し；
ｙは１、２、３、４、５、６であり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜14員の二価の炭素環式または複素環式構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CON(R24)(R25)、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有することができ、単環式または二環式であることができ、またＥはテトラゾール−5−イル基ではなく；
R22、R23、R24、R25、R26、R28は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；あるいは
R22およびR23、R24およびR25は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
Ｋは結合、C≡C、(R31)C＝C(R32)、式(CR33R34)zの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR33R34)基はＺにより置換されてもよく、好ましくは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
ｖは１、２、３、４であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＺはＯ、Ｓ、N(R40)、CO、SO、SO2であり；
R33、R34は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであり、ここでｚ個のR38およびR39はそれぞれ同一または異なる意味を有することができ；
ｚは１、２、３、４、５、６であり；
R40はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C3−C8)−アルケニル、(C3−C8)−アルキニル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を含有してもよい３〜10−員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環であり、前記環系はさらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、COO(R44)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)、SO2CH3、SCF3またはS−(C1−C6)−アルキルにより置換されてもよく、またR2はテトラゾール−5−イル基ではなく；
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R42およびR43、R46およびR47は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
Ｅ、ＫおよびR2は一緒になって三環系を形成し、ここで前記環は互いに独立して飽和、部分的に飽和または不飽和であることができ、それぞれ３〜８個の環原子を含有し；
【０００７】
Ｌは式(CR48R49)mの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR48R49)基はＭにより置換されてもよく、またＱが
【化２】
（式中、R91は下記で定義される通りである)である場合、ＬはＯであり；
ＭはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO、SO2、好ましくはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO2、特に好ましくはＯ、N(R50)、非常に特に好ましくはＯであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、好ましくは１、２、３、４、特に好ましくは１、２であり；
R48、R49、R50は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、アリール、特に好ましくはＨ、アルキルであり；
【０００８】
Ｑは
【化３】
であり；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員の環系であり、これは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいは
R101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有してもよく、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してH、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成する］の化合物、そのＮ−オキシドおよびその生理学的に許容される塩に関する。
【０００９】
本発明はそれらのラセミ化合物、エナンチオマー富化混合物および純粋なエナンチオマーの形態で存在する式Ｉの化合物、並びにジアステレオマーおよびそれらの混合物に関する。
【００１０】
式Ｉの化合物は改善された代謝安定性と共に類似構造の化合物と比べて高い活性を示すことを特徴とする。
【００１１】
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99、R100、R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R109、R110、R111、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126およびR127のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖状または分枝状であり、そして／または場合によりアリール、ヘテロアリール、アルコキシまたはハロゲンのような置換基により置換される。このことはアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が他の基の一部である場合、例えばアルコキシ基(例えば(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4−アルキル))の一部にもあてはまる。適当なハロゲンはフッ素、塩素、臭素および沃素、好ましくはフッ素、塩素および臭素、特に好ましくはフッ素である。
【００１２】
アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。これらの基のｎ−異性体および分枝状異性体、例えばイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルブチルなどもまた包含される。特に断りがなければ、「アルキル」なる用語は未置換の、または場合により１個またはそれ以上の他の基、例えば１、２、３または４個の同一または異なる基、例えばアリール、ヘテロアリール、(C1−C4)−アルコキシまたはハロゲンにより置換されるアルキル基を包含する。さらに、アルキル基の何れかの位置に追加の置換基が存在してもよい。特に断りがなければ、アルキル基は好ましくは未置換である。
【００１３】
本発明の目的においてシクロアルキルは少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキル(シクロアルキルにより置換されるアルキル)を意味する。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルである。適当ならばデカリニル、ノルボルナニル、ボルナニルまたはアダマンタニルのような多環式環系もまた可能である。シクロアルキル基は未置換であるか、または場合によりアルキル基について上記で例示されたような１個またはそれ以上の他の基により置換される。特に断りがなければ、シクロアルキル基は好ましくは未置換である。
【００１４】
アルケニルおよびアルキニル基の例はビニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、2−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、3−メチル−2−ブテニル、エチニル、2−プロピニル(プロパルギル)、2−ブチニルまたは3−ブチニルである。
【００１５】
本発明においてシクロアルケニルは少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルケニル基およびシクロアルケニルアルキル基(シクロアルケニルにより置換されるアルキル)を意味する。シクロアルケニルの例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。
【００１６】
アルケニル基およびシクロアルケニル基は１〜３個の共役または非共役二重結合(アルカ−ジエニルおよびアルカ−トリエニル基とも呼ばれる)、好ましくは直鎖または分枝鎖に１個の二重結合を有する。このことはアルキニル基の三重結合にも当てはまる。アルケニルおよびアルキニル基は未置換であるか、または場合によりアルキル基について上記で例示されたような１個またはそれ以上の他の基により置換される。特に断りがなければ、アルケニルおよびアルキニル基は好ましくは未置換である。
【００１７】
本発明においてアリールは環ヘテロ原子を含まない単環式または二環式芳香族系から誘導される基を意味する。系が単環式でない場合、アリールなる用語は第２の環について飽和形態(ペルヒドロ形態)または部分的に不飽和形態(例えばジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態)もまた包含し、それぞれの形態は知られており、安定である。本発明において、アリールなる用語はまた、例えば両方の環が芳香族である二環式基および一方の環だけが芳香族である二環式基を包含する。アリールの例はフェニル、ナフチル、インダニル、1,2−ジヒドロナフテニル、1,4−ジヒドロナフテニル、インデニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである。特に断りがなければ、アリール基は好ましくは未置換である。アリールは特に好ましくはフェニルまたはナフチルである。
【００１８】
ヘテロアリール基は環ヘテロ原子、好ましくはＮ、ＯまたはＳを含有する単環式または二環式芳香族系から誘導される基を意味する。他の点では、アリール基に関する説明はヘテロアリール基にもあてはまる。
【００１９】
「三環系」は１個またはそれ以上の結合により互いに結合している３個の環を有する構造を意味する。このような系の例は３個の環を有する縮合系および縮合環系を有するスピロ環系である。
【００２０】
二価の炭素環または複素環式環構造Eはまた、２個の隣接するＫおよびＸ基に一個の同一の原子を介して結合する構造を包含する。
【００２１】
本発明において、多環式基はスピラン、縮合環系または架橋環系から誘導される基を意味する。スピランは１個の炭素原子だけ共有する２個の環からなり、その２個の環の環平面が互いに垂直であることを特徴とする。縮合環系において、２個の環は２個の原子を共有するように互いに結合している。このタイプの結合は“オルト縮合”と呼ばれる。架橋環系は環の２個の隣接していない原子間で炭素原子および／またはヘテロ原子の架橋を有する環系である。
【００２２】
本発明において、「化学的に妥当な基」とは室温および大気圧で安定な基を意味する。本発明において、「化学的に妥当な基」とは好ましくは式(Ｉ)の化合物のＬ、ＸおよびＫ基の定義で、個々の(CR48R49)、(CR19R20)または(CR33R34)基の間にヘテロ原子−ヘテロ原子結合がない式(CR48R49)m(Lの定義)、(CR19R20)y(Ｘの定義)または(CR33R34)z (Ｋの定義)の基を意味する。
【００２３】
式Ｉの化合物は１個またはそれ以上の不斉中心を有する。したがって、式Ｉの化合物はそれらのラセミ化合物、エナンチオマー富化混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。本発明はこれらの式Ｉの化合物の異性体をすべて包含する。これらの異性体はたとえ明確に記載されていない場合があっても知られている方法により得ることができる。
【００２４】
薬学的に許容される塩は出発化合物または基本化合物と比べて水溶性が高いため、特に医療用として適している。これらの塩は薬学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有する。本発明の化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、さらに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸のような有機酸の塩である。適当な薬学的に許容される塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩)、さらにトロメタモール(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンの塩である。
【００２５】
薬学的に許容されないアニオンを含有する塩、例えばトリフルオロ酢酸塩もまた薬学的に許容される塩を製造または精製するための、そして／または非治療的に、例えば生体外で使用される有用な中間体として本発明の範囲内である。
【００２６】
本明細書で使用される「生理学的機能誘導体」なる用語はヒトのような哺乳動物に投与されると式Ｉの化合物またはその活性代謝物を(直接的または間接的に)生成することができる本発明の式Ｉの化合物の生理学的に許容される誘導体、例えばエステルを意味する。
【００２７】
生理学的機能誘導体はまた、例えばH. OkadaらのChem. Pharm. Bull., 42, 57〜61(1994年)に記載されているように本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは生体内で代謝されて本発明の化合物を与えることができる。これらのプロドラッグは自ら活性であってもなくてもよい。
【００２８】
本発明の化合物は様々な多形形態、例えば非晶質および結晶質の多形形態で存在してもよい。本発明の化合物の多形形態はすべて本発明の範囲内であり、本発明の別の側面である。
【００２９】
以後、「式Ｉの化合物(複数可)」へのすべての言及は上記の式Ｉの化合物(複数可)、並びに本明細書に記載したそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能誘導体にまで及ぶ。
【００３０】
基または置換基が式Ｉの化合物に２個以上存在する場合、それらはすべて互いに独立して同一のまたは異なる定義された意味を有する。
【００３１】
本発明の式Ｉの化合物において、Ｌは好ましくは次の意味を有する：
Ｌは式(CR48R49)mの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR48R49)基はＭにより置換されてもよく、またＱが
【化４】
である場合、ＬはＯであり；
ＭはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO、SO2、好ましくはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO2、特に好ましくはＯ、N(R50)、非常に特に好ましくはＯであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、好ましくは１、２、３、４、特に好ましくは１、２であり；
R48、R49、R50は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、アリール、好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、特に好ましくはＨである。
【００３２】
式Ｉの化合物の各記号は好ましくは次の意味を有する：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であり、あるいはＡおよびＢ基またはＤおよびＧ基はそれぞれC(R3)であり、一緒になってオルト−フェニレン単位を形成して全体で1,4−二置換ナフタレン系となり；好ましくは互いに独立してＮまたはC(R3)であり、環の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０または１であり、特に好ましくはＡ、Ｂ、ＤおよびＧはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)、非常に特に好ましくはＨ、Ｆ、(C1−C6)−アルキル；さらに好ましくはＨ、Ｆ、CH3；とりわけ好ましくはＨであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２、好ましくは０、１、特に好ましくは１であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＸはN(R16)、結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、CH2−CH2、YCH2、CH2Y、好ましくはN(R16)、結合であり；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)であり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有し、単環式または二環式であり、またＥはテトラゾール−5−イル基ではなく；
好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有し、単環式または二環式であり；
特に好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される置換基を有し、
【００３３】
例えばＥは
【化５】
からなる群より選択され、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルであり；
【００３４】
好ましくは場合により上記置換基を有する
【化６】
であり；
R22、R23、R26、R28は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R22およびR23は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
Ｋは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、N−SO2、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C=C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、好ましくは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、特に好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、非常に特に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2であり；
ｖは１、２、３、好ましくは２であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2は(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜10−員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環であり、前記環系はさらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C0−C2)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)またはSO2CH3により置換されてもよく；好ましくは(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜10−員の単環式または二環式環であり、前記環系はさらにＦ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキルまたはSO2CH3により置換されてもよく；
R41、R42、R43、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R42およびR43、R46およびR47は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
Ｌは式(C(R48)(R49))mの基であり、ここで０または１個はＯ、N(R50)からなる群より選択される要素、好ましくはＯにより置換されてもよく、またＱが
【００３５】
【化７】
である場合、ＬはＯであり；
ｍは１、２、３、４、好ましくは１または２であり；
R48、R49はＨであり；
R50はＨ、(C1−C8)−アルキル、好ましくはＨであり；
【００３６】
Ｑは
【化８】
であり；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)O'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜10−員の環系であり、それは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；ＮおよびＯからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６−員の環系であり、それは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく、前記環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
あるいはR97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の
別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成する。
【００３７】
特に好ましい式Ｉの化合物はＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇが互いに独立してＮまたはC(R3)であり、この環の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０または１、特に好ましくは０である化合物である。
【００３８】
式Ｉの化合物において、Ｑ基と
【化９】
基の間の結合は好ましくはリンカーＬのヘテロ原子、特に好ましくはＯまたはＮ、非常に特に好ましくはＯを介して行なわれる。
【００３９】
式Ｉの化合物のＱ基は特に好ましくは次の意味を有する
【化１０】
好ましくは
【化１１】
であり；
【００４０】
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい４〜６員の環系であり、前記環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成する。
【００４１】
式Ｉの化合物において、Ｑは非常に特に好ましくは
【化１２】
である。
【００４２】
さらに、非常に特に好ましい態様において、Ｑは次の意味
【化１３】
を有し、R91は上記の意味を有し、そしてＬはＯである。
【００４３】
式Ｉの化合物において、Ｌは好ましくはＯまたはCH2Oであり、特に好ましくはＯであり、またＱが
【化１４】
である場合、ＬはＯである。
【００４４】
非常に特に好ましい式Ｉの化合物はL−Q基は次の意味
【化１５】
好ましくは
【化１６】
【００４５】
特に好ましくは
【化１７】
非常に特に好ましくは
【化１８】
を有し；
【００４６】
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はH、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい４〜６員の環系であり、前記環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：F、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してH、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してH、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成する化合物である。
【００４７】
本発明の特に好ましい態様において、式Ｉの化合物のL−Q基は
【化１９】
である。
【００４８】
さらに好ましい態様において、式Ｉの化合物のL−Q基は
【化２０】
であり、R91は上記の意味を有する。
【００４９】
本発明はさらに、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮまたはC(R3)であり、この環の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０または１、特に好ましくは０であり、そして他の式Ｉの記号はすでに上記で定義された通りである式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
好ましい態様において、本発明はＡ、Ｂ、Ｄ、ＧはC(R3)であり；
R3はＨ、F、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)；非常に特に好ましくはＨ、Ｆ、(C1−C6)−アルキル；さらに好ましくはＨ、Ｆ、CH3；とりわけ好ましくはＨであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２、好ましくは０、１、特に好ましくは１である式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
さらに好ましい態様において、式Ｉの化合物のＡ、Ｂ、ＧおよびＤはCHである。
【００５２】
R2は好ましくはｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−(1)−エニル、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、
【化２１】
からなる群より選択される。
【００５３】
Ｋは好ましくはＯ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2からなる群より選択され、好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、特に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2であり；
ｖは１、２、３、好ましくは２であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルである。
【００５４】
Ｘは好ましくは結合およびN(R16) からなる群より選択され、ここでR16はＨまたは(C1−C8)−アルキルであり、特に好ましくは結合およびNHである。
【００５５】
式Ｉの化合物のＥ基は上記で定義された通りである。Ｅの上記定義に従って、Ｅは例えば５−または６−員環であることができる。Ｅ基が５員環である場合、好ましい態様において式Ｉの化合物のＫおよびＸ基は５員環の１および３位に存在する。Ｅ基が６員環である場合、好ましい態様において式Ｉの化合物のＫおよびＸ基は６員環の１および４位(すなわち互いにパラ位)に存在する。
【００５６】
Ｅは特に好ましくは
【化２２】
からなる群より選択される。
【００５７】
本発明はさらに式Ｉの化合物の使用およびMCH受容体リガンドとしてのそれらの医薬組成物の使用に関する。 本発明のMCH受容体リガンドは特にMCH1R活性の調節物質として適している。
【００５８】
エネルギーバランスの調節におけるMCHの役割はよく確認されている(Qu,D.らのNature,
380, 243〜7(1996年)；Shimada, M.らのNature, 396, 670〜4(1998年)；Chen,YらのEndocrinology, 143, 2469〜77(2002年)；Endocrinology, 144, 4831〜40(2003年)；Review：G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets, 7, 495〜511(2003年))。
【００５９】
MCHアンタゴニストは中枢神経系疾患、例えば鬱病に対して有益な作用を示すことができるということも示唆されている(Borowsky,B.らのNature Medicine, 8, 825〜30(2002年)；Review：G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets, 7, 495〜511(2003年))。
【００６０】
このタイプの化合物は特に下記の症状の治療および／または予防に適している：
1．肥満症
2．それに関連する続発症の予防を含む糖尿病、特に２型糖尿病
これに関連した特定の態様：
− 高血糖
− インシュリン抵抗性の改善
− 耐糖能の改善
− 膵臓β細胞の保護
−大血管および微小血管障害の予防
3．異常脂質血症およびその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害など、特に次の要因の１つまたはそれ以上を特徴とするもの(これらに限定されない)：
− 高い血漿中トリグリセリド濃度、高い食後の血漿中トリグリセリド濃度
− 低いHDLコレステロール濃度
4．メタボリック症候群に伴う様々な他の症状、例えば：
− 血栓症、凝固亢進およびプロトロンビン状態(動脈および静脈)
− 高血圧症
− 心不全、例えば心筋梗塞後の心不全、高血圧性心疾患または心筋症(これらに限定されない)
5．精神症状、例えば
− 鬱病
− 不安状態
− 概日リズム障害
− 感情障害
− 統合失調症
− 嗜癖障害
【００６１】
製剤
所望の生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は幾つかの要因、例えば選択される特定の化合物、使用目的、投与方法および患者の臨床症状に依存する。一般に、１日の投与量は１日につき体重１キログラムあたり0.001mg〜100mg(典型的には0.01〜50mg)の範囲内であり、例えば0.1〜10mg／kg／日である。静脈内投与量は例えば0.001mg〜1.0mg／kgの範囲内であり、それは好適には１分につき１キログラムあたり10ng〜100ngの注入剤として投与することができる。これらの目的に適した注入液は例えば１ミリリットルにき活性成分を0.1ng〜10mg、典型的には１ng〜10mgを含有する。個々の投与量は例えば１mg〜10gの活性成分を含有する。したがって、注射用アンプルは例えば１mg〜100mgを含有し、経口投与可能な個別投与製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は例えば0.05〜1000mg、典型的には0.5〜600mgを含有する。上記症状の治療において、式Ｉの化合物はそのものを使用できるが、好ましくは許容される担体と共に医薬組成物形態で使用される。もちろん、担体は組成物の他の成分と適合し、患者の健康にとって有害でないという意味で許容されるものでなければならない。担体は固体または液体または両方であってよく、好ましくは化合物と一緒に個別投与単位、例えば錠剤として製剤化され、当該製剤は0.05質量％〜95質量％の活性成分を含有する。他の薬学的に活性な物質も存在することができ、これは他の式Ｉの化合物であってもよい。本発明の医薬組成物は本質的に各成分を薬理学的に許容される担体および／または賦形剤と混合することからなる既知の製薬法により製造することができる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は経口、経腸、局所、経口(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最適な投与方法はそれぞれの個々の場合において治療する症状の性質および程度、並びにそれぞれの場合において使用する式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤および被覆された遅延放出製剤もまた本発明の範囲内である。耐酸性および胃液耐性である製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーチングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーがある。
【００６３】
経口投与に適した医薬製剤はそれぞれ所定量の式Ｉの化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤のような独立した単位形態で；粉末または顆粒剤として；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型または油中水型乳剤として存在することができる。すでに述べたように、これらの組成物は活性成分および担体(１種またはそれ以上の追加成分からなる)を接触させる工程を含む適当な製薬法を使用して製造することができる。一般に、組成物は活性成分を液体および／または微細固体の担体と均一かつ均質に混合することにより製造され、その後製品は必要に応じて成形される。すなわち、例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を適当ならば１種またはそれ以上の追加成分と一緒に圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は例えば粉末または顆粒のような流動性形態の化合物を適当ならば結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または１種またはそれ以上の界面活性剤／分散剤(複数可)と混合して適当な機械でタブレット成形することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体の希釈剤で湿らした粉末形態の化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
【００６４】
経口(舌下)投与に適した医薬組成物には式Ｉの化合物を芳香剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムと一緒に含有するトローチ錠、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中の化合物からなる薬用キャンディがある。
【００６５】
好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物は式Ｉの化合物を含有し、好ましくは対象とする受容者の血液と等張である無菌の水性製剤である。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射により行なうこともできる。これらの製剤は好ましくは化合物を水と混合し、得られる溶液を無菌にし、血液と等張にすることにより製造することができる。一般に、本発明の注射可能な組成物は0.1〜５質量％の活性化合物を含有する。
【００６６】
経腸投与に適した医薬組成物は好ましくは個別投与坐剤の形態である。これらは式Ｉの化合物を１種またはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られる混合物を成形することにより製造することができる。
【００６７】
皮膚への局所投与に適した医薬組成物は好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアゾル剤または油剤の形態である。使用することができる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２種またはそれ以上の組合せである。活性成分は一般に組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜２質量％の濃度で存在する。
【００６８】
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は患者の表皮と長時間密接に接触させるのに適した単一の硬膏剤であってもよい。このような硬膏剤は好適には水溶液中で活性成分を含有し、それを適当ならば緩衝剤で処理し、粘着剤に溶解および／または分散させるか、またはポリマーに分散させる。適当な活性成分濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。特定の可能性として、活性成分は例えばPharmaceutical Research, 2(6), 318(1986年)に記載のようにエレクトロトランスポート法またはイオン泳動法により放出させることができる。
【００６９】
式Ｉの化合物は脂質代謝に対する有益な効果を特徴とし、特に哺乳動物の体重を減少させ、減量後の体重を維持するのに、また食欲抑制剤として適している。本化合物は毒性が低く、副作用が少ないことを特徴とする。本化合物は単独で、あるいは他の体重を減少させる、または食欲を抑制する活性成分と組合せて使用することができる。さらに、このタイプの食欲抑制活性成分は例えばRote Liste, 第1章の体重減量剤／食欲抑制剤の項目に記載されており、また生物のエネルギー代謝を増加させ、それにより体重減少をもたらす活性成分、またはカロリー摂取の増加が脂肪組織の拡大を引き起こさず、正常なカロリー摂取が生物の脂肪組織の減少をもたらすように生物の全身代謝に影響を与えるものを含有することもできる。本化合物は体重過剰または肥満症の予防、特に治療に適している。本化合物はさらにII型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の予防、特に治療、並びに脂質代謝の正常化および高血圧症の治療に適している。
【００７０】
他の薬剤との組合せ
本発明の化合物は単独で、あるいは例えば代謝障害またはそれに関連する疾患に対して有益な作用を示す１種またはそれ以上の他の薬理学的に活性な物質と組合せて投与することができる。このような薬剤の例は
1. 血中グルコースを低下させる薬剤、抗糖尿病薬、
2. 異常脂質血症を治療するための活性成分、
3. 抗アテローム性動脈硬化症薬、
4. 抗肥満剤、
5. 抗炎症性活性成分、
6. 悪性腫瘍を治療するための活性成分、
7. 抗血栓症性活性成分、
8. 高血圧症を治療するための活性成分、
9. 心不全を治療するための活性成分、並びに
10. 糖尿病により引き起こされる、または糖尿病と関連がある合併症を治療および／または予防するための活性成分である。
【００７１】
これらは特に相乗作用を改善するために本発明の式Ｉの化合物と組合せることができる。活性成分を組合せて投与することは患者に活性成分を別々に投与することにより、または１つの医薬製剤中に複数の活性成分が存在する配合剤の形態で投与することにより行なわれる。
【００７２】
例として次の活性成分が挙げられる：
抗糖尿病薬
適当な抗糖尿病薬は例えばRote Liste, 2001, 第12章、またはUSP Dictionary of USAN および International Drug Names, 米国薬局方, Rockville 2003に開示されている。抗糖尿病薬にはインシュリンおよびインシュリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.comを参照)またはApidra(登録商標)、および他の急速に作用するインシュリン(US 6,221,633を参照)、WO 01/04146に記載のようなGLP−1受容体調節物質、例えばNovo Nordisk A/SのWO 98/08871に開示されているようなものがある。
【００７３】
経口的に有効な血糖降下活性成分は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチナイド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、経口GLP−1作動薬、DPP−IV阻害剤、例えばWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されているようなカリウムチャンネル開放剤、インシュリン増感剤、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース摂取の調節物質、脂質代謝を変えて血中の脂質組成を変化させる化合物、食物摂取または食物吸収を減らす化合物、PPARおよびPXRの調節物質、並びにβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分である。
【００７４】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はインシュリンと組合せて投与される。
【００７５】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は肝臓でのグルコース生産に影響を与える物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188を参照)と組合せて投与される。
【００７６】
ある態様において、式Ｉの化合物はスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組合せて投与される。
【００７７】
ある態様において、式Ｉの化合物はβ細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組合せて投与される。
【００７８】
ある態様において、式Ｉの化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合せて投与される。
【００７９】
他の態様において、式Ｉの化合物はメグリチニド、例えばレパグリニドと組合せて投与される。
【００８０】
ある態様において、式Ｉの化合物はチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示されている化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ)フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組合せて投与される。
【００８１】
ある態様において、式Ｉの化合物は例えばWO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174に記載のようなDPPIV阻害剤、特にP93/01(1−シクロペンチル−3−メチル−1−オキソ−2−ペンタンアンモニウムクロライド)、P−31/98、LAF237(1−[2−[3−ヒドロキシアダマント−1−イルアミノ]アセチル]ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)、TS021((2S,4S)−4−フルオロ−1−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルモノベンゼンスルホネート)と組合せて投与される。
【００８２】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はPPARガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンと組合せて投与される。
【００８３】
ある態様において、式Ｉの化合物は例えばPCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454およびPCT/EP03/13455に直接的または間接的に開示されているようなSGLT−1および／または２に対して阻害作用を示す化合物と組合せて投与される。
【００８４】
ある態様において、式Ｉの化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組合せて投与される。
【００８５】
ある態様において、式Ｉの化合物は１種またはそれ以上の上記化合物と組合せて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インシュリンおよびスルホニル尿素、インシュリンおよびメトホルミン、インシュリンおよびトログリタゾン、インシュリンおよびロバスタチンなどと組合せて投与される。
【００８６】
脂質調節物質
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンのようなHMGCoA還元酵素阻害剤と組合せて投与される。
【００８７】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は胆汁酸吸収阻害剤(例えばUS 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774を参照)と組合せて投与される。
【００８８】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミンまたはコレセベラムと組合せて投与される。
【００８９】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO 0250027に記載のようなコレステロール吸収阻害剤、すなわちエゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシド(pamaqueside)と組合せて投与される。
【００９０】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はLDL受容体誘導物質(例えばUS 6,342,512を参照)と組合せて投与される。
【００９１】
ある態様において、式Ｉの化合物は増量剤、好ましくは不溶性増量剤(例えばCarob/Caromax(登録商標)(Zunft H Jらの「高コレステロール血症を治療するためのカロブパルプ(Carob pulp)製剤」, ADVANCES IN THERAPY, 18(5), 230〜6(2001年9月〜10月)を参照；CaromaxはNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients(Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)社製のカロブ含有製品である)と組合せて投与される。Caromax(登録商標)との組合せは単一製剤で、または式Ｉの化合物およびCaromax(登録商標)を別々に投与することができる。これに関して、Caromax(登録商標)は例えばパン製品またはミューズリーバーのような食料品の形態でも投与することができる。
【００９２】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はPPARアルファアゴニストと組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はフィブラート、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラートと組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はニコチン酸またはナイアシンと組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はCETP阻害剤、例えばCP−529,414(トルセトラピブ)と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はACAT阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はMTP阻害剤、例えばインプリタピドと組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は抗酸化剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はATPクエン酸リアーゼ阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はスクアレン合成酵素阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質(a)アンタゴニストと組合せて投与される。
【００９３】
抗肥満剤
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組合せて投与される。
ある態様において、追加の活性成分はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
他の態様において、追加の活性成分はシブトラミンである。
他の態様において、追加の活性成分はリモナバンである。
【００９４】
さらに他の態様において、式Ｉの化合物はCART調節物質(Asakawa. Aらの“コカイン−アンフェタミンにより調節される転写はマウスのエネルギー代謝、不安症および胃内容排出に影響を与える”：Hormone and Metabolic Research, 33(9), 554〜558(2001年)を参照)、NPY拮抗薬、例えばナフタレン−1−スルホン酸｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP71683A)、MC4作動薬(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド；(WO 01/91752))、オレキシン拮抗薬(例えば1−(2−メチルベンゾキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A))、CB1拮抗薬／逆作動薬、H3拮抗薬／逆作動薬(例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208))；TNF作動薬、CRF拮抗薬(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BP拮抗薬(例えばウロコルチン)、ウロコルチン作動薬、β3作動薬(例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451))、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK−A作動薬(例えば｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))；セロトニン再吸収阻害剤(例えばデキスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)、5HT作動薬、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)、BRS3作動薬、ガラニン拮抗薬、グレリン拮抗薬、MCH拮抗薬、mGluR5拮抗薬、オピオイド拮抗薬、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(WO 01/85695))、CNTF、CNTF誘導体(例えばアクソキン(Axokine))、TRH作動薬(例えばEP 0 462 884を参照)、脱共役タンパク質2−または3−調節物質、レプチン作動薬(例えばLee, Daniel W.；Leinung, Matthew C.；Rozhavskaya−Arena, Marina；Grasso, Patriciaの「肥満症治療の潜在的アプローチとしてのレプチン作動薬」, Drugs of the Future, 26(9), 873〜881(2001年)を参照)、DA作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、PPAR調節物質(例えばWO 00/78312)、RXR調節物質またはTR−β作動薬と組合せて投与される。
【００９５】
本発明の一態様において、追加の活性成分はレプチンである。
ある態様において、追加の活性成分はデキサンフェタミン、アンフェタミン、マジンドールまたはフェンテルミンである。
ある態様において、式Ｉの化合物は冠状動脈循環および血管系に対して作用する薬剤、例えばACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する薬剤、カルシウム拮抗薬、β−ブロッカーなどと組合せて投与される。
ある態様において、式Ｉの化合物は抗炎症作用を有する薬剤と組合せて投与される。
ある態様において、式Ｉの化合物はガン治療およびガン予防のために使用される薬剤と組合せて投与される。
本発明の化合物と１種またはそれ以上の上記化合物、さらに場合により１種またはそれ以上の薬理学的に活性な物質との適当な組合せはそれぞれ本発明の保護範囲内にあるとみなされることは理解されよう。
【００９６】
本化合物の活性を次のようにして試験した：
ヒトMCH受容体のcDNAのクローニング、ヒトMCH受容体を発現する組換えHEK293細胞株の作製および組換え細胞株を用いた機能的測定をAudinotらの方法(J. Biol. Chem. 276, 13554〜13562(2001年))と同様にして行なった。しかしながら、文献と異なり、発現ベクターを構築するのにEDGE Biosystems社(米国)のプラスミドpEAK8を使用した。トランスフェクションに使用した宿主は“PEAK安定細胞”と呼ばれる形質転換したHEK細胞株(同様にEDGE Biosystems社製)である。本発明のリガンドの存在下でアゴニスト(MCH)を加えた後に細胞のカルシウム流出の機能的測定をMolecular Devices社(米国)のFLIPR装置において製造業者のプロトコルを使用して行なった。
【００９７】
動物実験モデル
食欲抑制作用を雌のNMRIマウスにおいて試験した。17時間絶食させた後、試験製剤を強制経口投与した。動物を個別に収容し、飲料水を自由に摂取させ、製剤を投与して30分後に濃縮ミルクを与えた。濃縮ミルクの消費を30分毎に７時間測定し、動物の全体的な満足度を観察した。測定されたミルクの消費量をビヒクルで処置した対照動物と比較した。
【表１】
【００９８】
下記の実施例および製造法は本発明を詳しく説明するのに役立つが、それを制限するものではない。
【００９９】
製造法
本発明の式Ｉの化合物は原則的に知られている反応により製造することができる。例えば、本化合物は次の一般的な反応スキームに従って得られた。
【化２３】
使用した一般法について次の実施例により詳しく説明する：
方法Ａ、ＢおよびＣは実施例１；方法Ｄは実施例２；方法Ｅは実施例５；方法Ｆは実施例78。
【実施例】
【０１００】
一般的な説明
ａ) 構造式の描画モード
実施例に記載した構造式は非水素原子だけが明確に描かれる。
ｂ) 塩形態
本発明の多くの化合物は塩基であり、適当に強い酸と塩を形成することができる。特に、トリフルオロ酢酸を含有する移動相を使用してHPLCクロマトグラフィーにより本化合物を精製すると、これらはヒドロトリフルオロ酢酸塩の形態になる。これらは塩の溶液を例えば炭酸ナトリウム溶液で簡単に処理することにより図示した遊離塩基に変換することができる。
ｃ) 特性データの単位
表示した分子量の単位は“ｇ／モル”である。質量スペクトルで観察されたピークはモル分子イオン質量および分子イオン電荷の比(m／z)の整商(integral quotient)として表される。
【０１０１】
〔実施例１〕
1−｛4−[(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)メトキシ]フェニル｝−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化２４】
方法Ａ
DMF(１ml)中における4−フェノキシアニリン(185mg)の溶液を０℃まで冷却したDMF(１ml)中におけるカルボニルジイミダゾール(162mg)の溶液に滴加した。30分後、DMF(１ml)中の4−[(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)−メトキシ]フェニルアミン(289mg)を滴加した。反応溶液を最初に室温で２時間、次に80℃で30分間維持した。混合物を水(20ml)に滴加し、得られた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄した。別法として、生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した後にクロマトグラフィーにより精製することもできる。このようにして分子量471.60の生成物(C29H33N3O3)；MS (ESI)：472 (M＋H+)を得た。
【０１０２】
4−[(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)−メトキシ]フェニルアミン
方法Ｂ
エタノール(30ml)中における(1R,9aR−1−(4−ニトロフェノキシメチル)−オクタヒドロキノリジン(800mg)および水酸化パラジウム(II)(炭素上20％；0.15ｇ)の懸濁液を水素雰囲気下(大気圧)で３時間激しく撹拌した。次に、触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。このようにして分子量260.38の生成物(C16H24N2O)；MS (ESI)：261 (M＋H+)を得た。
【０１０３】
(1R,9aR)−1−(4−ニトロフェノキシメチル)オクタヒドロキノリジン
方法Ｃ
(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)メタノール(2.5ｇ)をDMF(20ml)中における水素化ナトリウム(油中60％、710mg)の懸濁液に加え、気体発生が止んだ後、4−フルオロニトロベンゼン(2.51ｇ)を加えた。２時間後、反応混合物を水で加水分解し、酢酸エチルおよび希塩酸に分配した。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出した。２つの酢酸エチル相を合一し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。このようにして分子量290.37の生成物(C16H22N2O3)；MS (ESI)：291 (M＋H+)を得た。
【０１０４】
〔実施例２〕
4−ブトキシ−N−｛4−[(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)メトキシ]フェニル｝−ベンズアミド
【化２５】
方法Ｄ
TOTU(78mg)およびエチルジイソプロピルアミン(31mg)、次に4−[(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)メトキシ]フェニルアミン(62mg)を０℃でDMF(２ml)中における4−ブトキシ安息香酸(46.4mg)の溶液に加えた。室温で３時間反応させた後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。このようにして分子量436.60の生成物(C27H36N2O3)；MS (ESI)：437 (M＋H+)を得た。
【０１０５】
〔実施例３〕
1−[4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化２６】
方法Ａにより4−フェノキシアニリンを4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量443.55の生成物(C27H29N3O3)；MS (ESI)：444 (M＋H+)を得た。
【０１０６】
4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニルアミン
方法ＣおよびＢにより(1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールを4−フルオロニトロベンゼンと反応させ、水素化した。このようにして分子量232.33の生成物(C14H20N2O)；MS (ESI)：233 (M＋H+)を得た。
【０１０７】
〔実施例４〕
4−ブトキシ−N−[4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−フェニル]ベンズアミド
【化２７】
方法Ｄにより4−ブトキシ安息香酸を4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量408.55の生成物(C25H32N2O3)；MS (ESI)：409 (M＋H+)を得た。
【０１０８】
〔実施例５〕
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸[4−((1S*,3S*,5R*)−8−メチル−8
−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニル]アミド
【化２８】
方法Ｅ
ジ−t−ブチルアゾジカルボキシレート(69.5mg)を０℃でジクロロメタン(３ml)中におけるトリフェニルホスフィン(ポリマー、80mg)の撹拌懸濁液に加え、５分後にトロピン、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸(4−ヒドロキシフェニル)アミド(100mg)およびジクロロメタン(３ml)の混合物を加えた。室温で12時間後、ポリマーを吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。このようにして分子量454.02の生成物(C26H32ClN3O2)；MS (ESI)：454 (M＋H+)を得た。
【０１０９】
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸(4−ヒドロキシフェニル)アミド
カルボニルジイミダゾール(1.48ｇ)を０℃でDMF(10ml)中における4−アミノフェノール(1.0ｇ)の溶液に加えた。10分後、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン(塩酸塩；2.13ｇ)、Huenig塩基(1.18ｇ)およびDMF(10ml)の混合物を加えた。２時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。このようにして分子量330.82の生成物(C18H19ClN2O2)；MS (ESI)：331 (M＋H+)を得た。
【０１１０】
〔実施例６〕
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸[4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニル]アミド
【化２９】
方法Ａにより4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを[4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニル]アミドと反応させた。このようにして分子量454.02の生成物 (C26H32ClN3O2)；MS (ESI)：454 (M＋H+)を得た。
【０１１１】
〔実施例７〕
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸[4−(4−オキソオクタヒドロキノリジン−1−イルオキシ)フェニル]アミド
【化３０】
方法Ｅにより4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを(ヘキサヒドロピロリジン−1−イル)メタノールと反応させた。このようにして分子量454.02の生成物(C26H32ClN3O2)；MS (ESI)：454 (M＋H+)を得た。
【０１１２】
(ヘキサヒドロピロリジン−1−イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(0.3ｇ)をTHF(３ml)中におけるヘキサヒドロピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル(0.97ｇ)の溶液に加えた。12時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水(0.7ml)を注意しながら加えて加水分解した。得られた沈殿物をろ去し、ろ液を濃縮した。このようにして分子量141.21の生成物(C8H15NO)；MS (ESI)：142 (M＋H+)を得た。
【０１１３】
ヘキサヒドロピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル
rac−プロリン(1.15ｇ)、アクリル酸エチル(1.20ｇ)、トルエン(80ml)およびパラホルムアルデヒド(3.6ｇ)の混合物を３時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルを通してろ過した。このようにして分子量183.25の生成物(C10H17NO2)；MS (ESI)：184 (M＋H+)を得た。
【０１１４】
表２ａおよび表２ｂ中の化合物は方法Ａ(尿素の場合)または方法Ｄ(アミドの場合)により得られた。
【表２】
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
【表４】
【０１１７】
【表５】
【０１１８】
【表６】
【０１１９】
【表７】
【０１２０】
【表８】
【０１２１】
【表９】
【０１２２】
〔実施例78〕
4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸｛4−((1S*,3R*,5R*)−[8−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−フェニル)−アミド
【化３１】
方法Ｆ
4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸[4−((1S*,3R*,5R*)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−フェニル]−アミド(50mg)、テトラヒドロフラン−3−カルボアルデヒド(10mg)、酢酸(７mg)、THF(２ml)の混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム(ポリマー−結合；0.12ミリモル)と混合し、12時間撹拌した。ポリマーを吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。このようにして分子量524.11の生成物(C30H38ClN3O3)；MS (ESI)：524 (M＋H+)を得た。
【０１２３】
4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸[4−((1S*,3R*,5R*)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−フェニル]−アミド
(1S*,3R*,5R*)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールを標準法(ジ−t−ブチルジカーボネート、水酸化ナトリウム、THF／水)により保護し、得られたカーボネートを最初に4−フルオロニトロベンゼンと反応させ、次に方法ＣおよびＢにより水素化した。得られたアニリン((1S,3R,5R)−3−(4−アミノ−フェノキシ)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸t−ブチルエステル)を方法Ａにより4−(4−クロロフェニル)ピペリジンと反応させ、最後にアミンをジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で遊離させた。このようにして分子量439.99の生成物(C25H30ClN3O2)；MS (ESI)：440 (M＋H+)を得た。
【０１２４】
表３の化合物は方法Ｆにより4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸[4−((1S*,3R*,5R*)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−フェニル]−アミドを適当なカルボニル化合物と反応させることにより得られた。
【０１２５】
【表１０】
【０１２６】
【表１１】
【０１２７】
購入することができない出発物質の合成
4−(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸
方法Ｅにより4−アミノ安息香酸エチルエステルをシクロペンタンカルボン酸と反応させ、得られたエステルを水性エタノール中で水酸化ナトリウムと一緒に沸騰させて加水分解した。このようにして分子量233.27の生成物(C13H15NO3)；MS (ESI)：234 (M＋H+)を得た。
同様にして4−[(シクロペンタ−1−エンカルボニル)アミノ]安息香酸を得ることができる。
【０１２８】
4−シクロブトキシメチル安息香酸
水素化ナトリウム(油中50％；0.42g)をDMF(８ml)中におけるシクロブタノール(0.7ｇ)の溶液に注意しながら加えた。気体発生が止んだ後、4−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(1.0ｇ)を加えた。４時間後、混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物として得られたエステルを水性エタノール中で水酸化ナトリウムと一緒に沸騰させて加水分解した。このようにして分子量206.24の生成物(C12H14O3)；MS (ESI)：207 (M＋H+)を得た。
【０１２９】
4−シクロブトキシメチル−3−フルオロ安息香酸
水素化ナトリウム(油中50％；1.63ｇ)をDMF(12ml)中におけるシクロブタノール(2.7ｇ)の溶液に注意しながら加えた。気体発生が止んだ後、4−ブロモ−1−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン(10ｇ)を０℃で加えた。室温で６時間後、混合物を注意しながら加水分解し、水および酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。このようにして4−ブロモ−1−シクロブトキシメチル−2−フルオロベンゼンを粗生成物として得た。
ｎ−ブチルリチウム(1.6M、ヘキサン中；7.0ml)を−78℃でTHF(50ml)中における4−ブロモ−1−シクロブトキシメチル−2−フルオロベンゼン(2.6ｇ)の溶液に加えた。15分後、ドライアイス(4.4ｇ)を加えた。室温まで加温した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を酸性にし、再び酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。このようにして分子量224.23の生成物(C12H13FO3)；MS (ESI)：225 (M＋H+)を得た。
【０１３０】
4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)安息香酸
2−フルオロピリジン(1.6ｇ)、4−ブロモベンジルアルコール(3.08ｇ)、カリウムｔ−ブトキシド(2.03ｇ)およびＮ−メチルピロリドン(12.8ml)の混合物をマイクロ波照射により100℃で１分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。このようにして2−(4−ブロモベンジルオキシ)ピリジンを得た。
ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ、ヘキサン中；11.4ml)を−78℃でTHF(120ml)中における2−(4−ブロモベンジルオキシ)ピリジン(4.2ｇ)の溶液に加えた。15分後、ドライアイス(７ｇ)を加えた。室温まで加温した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を酸性にし、再び酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。このようにして分子量229.24の生成物(C13H11NO3)；MS (ESI)：230 (M＋H+)を得た。
【０１３１】
5−ブトキシピリジン−2−カルボン酸
水素化ナトリウム(油中50％、250mg)をDMF(20ml)に溶解した5−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(2.0ｇ)に加え、気体発生が止んだ後に1−ブロモブタン(0.72ｇ)を加えた。混合物を90℃で６時間加熱した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を方法Ｂと同様にして水素化した。このようにして分子量195.22の生成物(C10H13NO3)；MS (ESI)：196 (M＋H+)を得た。
【０１３２】
5−クロロ−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[2,4']ビピリジニル
ブチルリチウム(15％、ヘキサン中；7.6ml)を−78℃でジエチルエーテル(50ml)中における2−ブロモ−5−クロロピリジン(2.0ｇ)の溶液に滴加し、１時間後にジエチルエーテル(10ml)中におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−4−ピペリジノン(2.1ｇ)の溶液を滴加した。30分後、水を注意しながら加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩化チオニル(３ｇ)で24時間処理し、濃縮した反応溶液を分取用HPLCにより精製した。このようにして分子量194.67の生成物 (C10H11ClN2)；MS(ESI)：195 (M＋H+)を得た。
【０１３３】
4−シクロペンチルオキシアニリン
4−ニトロフェノール(63.7ｇ)、ブロモシクロペンタン(68.2ｇ)、炭酸カリウム(63.3ｇ)およびDMF(300ml)の混合物を80℃で24時間加熱した。冷却した後に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を方法Ｂにより水素化した。このようにして分子量177.25の生成物(C11H15NO)；MS (ESI)：178 (M＋H+)を得た。
【０１３４】
適当な環状アミノアルコールから出発し、方法Ｃにより4−フルオロニトロベンゼンと反応させ、続いて水素化して次のアニリンを得た：
4−((S)−2−ベンジル−2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−6−イルオキシ)−フェニルアミン；
4−((7R,8aS)−2−メチル−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イルオキシ)−フェニルアミン；
4−[(4R*,5S*)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)オキシ]−フェニルアミン；
4−[(1R*,7aS*)−(ヘキサヒドロ−ピロリジン−1−イル)オキシ]−フェニルアミン；
4−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イルオキシ)−フェニルアミンおよび
4−((3aS*,4S*,6aR*)−2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロロ−4−イルオキシ)−フェニルアミン。
【０１３５】
必要な環状アミノアルコールは文献記載の方法により得られた：
(7R,8aS)−2−メチル−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(J. Heterocyclic Chem., 27, 2181(1999年))；
(4R*,5S*)−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−4−オール(水素化リチウムアルミニウムによる1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−4−オンの還元(J. Med. Chem., 46, 2216(2003年)))；
(1R*,7aS*)−ヘキサヒドロ−ピロリジン−1−オール(Tetrahedron Lett., 52, 3757(1996年))；
オクタヒドロ−キノリジン−1−オール(J. Org. Chem., 29, 2248(1964年))および
(3aS*,4S*,6aR*)−2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロロ−4−オール((3aS*,4S*,6aR*)−2−トリチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロロ−4−オール(Eur. J. Med. Chem., 26, 889(1991年))をギ酸および水性ホルムアルデヒドの混合物中で加熱した)。
【技術分野】
【０００１】
本発明はアリール置換された多環式アミン、特に二環式アミン、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的機能誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
全体構造が本明細書に記載のアリール置換された多環式アミンと似ており、薬理学的作用を有する化合物は従来技術で開示されている。WO95/03302はカルシウム拮抗作用を有する二環式アミノアルコールのアリールエーテルを開示している。WO2002010146は肥満症を治療するための11CBY受容体のアンタゴニストとしてヒドロキシキヌクリジンのアミドアリールエーテルを開示している。
【０００３】
肥満症を治療するためのMCH拮抗作用を有する化合物は従来技術で開示されている(例：WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO 2003087044)。
【０００４】
本発明は哺乳動物の体重減少をもたらし、肥満症および糖尿病やそれらの様々な続発症を予防および治療するのに適した化合物を提供することを目的としている。
【０００５】
驚くべきことに、MCH受容体の活性を調節する一連の化合物が見い出された。これらの化合物は特にMCH1Rの拮抗作用を示すことを特徴とする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明は式Ｉ
【化１】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であり；あるいは
ＡおよびＢ基またはＤおよびＧ基はそれぞれC(R3)であり、一緒になって５−または６−員の炭素環または複素環基を形成して全体で二環系となり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(R11)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；
R4、R5、R6、R7、R8、R10は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって 窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R9、R11、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
R13、R14は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキル、アリールであり；
ｘは０、１、２、３、４、５、６であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニルであり；
ＸはN(R16)、Ｏ、結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、式(CR19R20)yの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個または２個の(CR19R20)基はＹにより置換されてもよく；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)、C＝Oであり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R19、R20は互いに独立してＨ、(C1−C4)−アルキルであり、ここでｙ個のR19およびR20はそれぞれ同一または異なる意味を有し；
ｙは１、２、３、４、５、６であり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜14員の二価の炭素環式または複素環式構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CON(R24)(R25)、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有することができ、単環式または二環式であることができ、またＥはテトラゾール−5−イル基ではなく；
R22、R23、R24、R25、R26、R28は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；あるいは
R22およびR23、R24およびR25は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
Ｋは結合、C≡C、(R31)C＝C(R32)、式(CR33R34)zの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR33R34)基はＺにより置換されてもよく、好ましくは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
ｖは１、２、３、４であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＺはＯ、Ｓ、N(R40)、CO、SO、SO2であり；
R33、R34は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであり、ここでｚ個のR38およびR39はそれぞれ同一または異なる意味を有することができ；
ｚは１、２、３、４、５、６であり；
R40はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C3−C8)−アルケニル、(C3−C8)−アルキニル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を含有してもよい３〜10−員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環であり、前記環系はさらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、COO(R44)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)、SO2CH3、SCF3またはS−(C1−C6)−アルキルにより置換されてもよく、またR2はテトラゾール−5−イル基ではなく；
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R42およびR43、R46およびR47は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
Ｅ、ＫおよびR2は一緒になって三環系を形成し、ここで前記環は互いに独立して飽和、部分的に飽和または不飽和であることができ、それぞれ３〜８個の環原子を含有し；
【０００７】
Ｌは式(CR48R49)mの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR48R49)基はＭにより置換されてもよく、またＱが
【化２】
（式中、R91は下記で定義される通りである)である場合、ＬはＯであり；
ＭはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO、SO2、好ましくはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO2、特に好ましくはＯ、N(R50)、非常に特に好ましくはＯであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、好ましくは１、２、３、４、特に好ましくは１、２であり；
R48、R49、R50は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、アリール、特に好ましくはＨ、アルキルであり；
【０００８】
Ｑは
【化３】
であり；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員の環系であり、これは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいは
R101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有してもよく、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してH、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成する］の化合物、そのＮ−オキシドおよびその生理学的に許容される塩に関する。
【０００９】
本発明はそれらのラセミ化合物、エナンチオマー富化混合物および純粋なエナンチオマーの形態で存在する式Ｉの化合物、並びにジアステレオマーおよびそれらの混合物に関する。
【００１０】
式Ｉの化合物は改善された代謝安定性と共に類似構造の化合物と比べて高い活性を示すことを特徴とする。
【００１１】
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99、R100、R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R109、R110、R111、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126およびR127のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖状または分枝状であり、そして／または場合によりアリール、ヘテロアリール、アルコキシまたはハロゲンのような置換基により置換される。このことはアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が他の基の一部である場合、例えばアルコキシ基(例えば(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4−アルキル))の一部にもあてはまる。適当なハロゲンはフッ素、塩素、臭素および沃素、好ましくはフッ素、塩素および臭素、特に好ましくはフッ素である。
【００１２】
アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。これらの基のｎ−異性体および分枝状異性体、例えばイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルブチルなどもまた包含される。特に断りがなければ、「アルキル」なる用語は未置換の、または場合により１個またはそれ以上の他の基、例えば１、２、３または４個の同一または異なる基、例えばアリール、ヘテロアリール、(C1−C4)−アルコキシまたはハロゲンにより置換されるアルキル基を包含する。さらに、アルキル基の何れかの位置に追加の置換基が存在してもよい。特に断りがなければ、アルキル基は好ましくは未置換である。
【００１３】
本発明の目的においてシクロアルキルは少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキル(シクロアルキルにより置換されるアルキル)を意味する。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルである。適当ならばデカリニル、ノルボルナニル、ボルナニルまたはアダマンタニルのような多環式環系もまた可能である。シクロアルキル基は未置換であるか、または場合によりアルキル基について上記で例示されたような１個またはそれ以上の他の基により置換される。特に断りがなければ、シクロアルキル基は好ましくは未置換である。
【００１４】
アルケニルおよびアルキニル基の例はビニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、2−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、3−メチル−2−ブテニル、エチニル、2−プロピニル(プロパルギル)、2−ブチニルまたは3−ブチニルである。
【００１５】
本発明においてシクロアルケニルは少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルケニル基およびシクロアルケニルアルキル基(シクロアルケニルにより置換されるアルキル)を意味する。シクロアルケニルの例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。
【００１６】
アルケニル基およびシクロアルケニル基は１〜３個の共役または非共役二重結合(アルカ−ジエニルおよびアルカ−トリエニル基とも呼ばれる)、好ましくは直鎖または分枝鎖に１個の二重結合を有する。このことはアルキニル基の三重結合にも当てはまる。アルケニルおよびアルキニル基は未置換であるか、または場合によりアルキル基について上記で例示されたような１個またはそれ以上の他の基により置換される。特に断りがなければ、アルケニルおよびアルキニル基は好ましくは未置換である。
【００１７】
本発明においてアリールは環ヘテロ原子を含まない単環式または二環式芳香族系から誘導される基を意味する。系が単環式でない場合、アリールなる用語は第２の環について飽和形態(ペルヒドロ形態)または部分的に不飽和形態(例えばジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態)もまた包含し、それぞれの形態は知られており、安定である。本発明において、アリールなる用語はまた、例えば両方の環が芳香族である二環式基および一方の環だけが芳香族である二環式基を包含する。アリールの例はフェニル、ナフチル、インダニル、1,2−ジヒドロナフテニル、1,4−ジヒドロナフテニル、インデニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである。特に断りがなければ、アリール基は好ましくは未置換である。アリールは特に好ましくはフェニルまたはナフチルである。
【００１８】
ヘテロアリール基は環ヘテロ原子、好ましくはＮ、ＯまたはＳを含有する単環式または二環式芳香族系から誘導される基を意味する。他の点では、アリール基に関する説明はヘテロアリール基にもあてはまる。
【００１９】
「三環系」は１個またはそれ以上の結合により互いに結合している３個の環を有する構造を意味する。このような系の例は３個の環を有する縮合系および縮合環系を有するスピロ環系である。
【００２０】
二価の炭素環または複素環式環構造Eはまた、２個の隣接するＫおよびＸ基に一個の同一の原子を介して結合する構造を包含する。
【００２１】
本発明において、多環式基はスピラン、縮合環系または架橋環系から誘導される基を意味する。スピランは１個の炭素原子だけ共有する２個の環からなり、その２個の環の環平面が互いに垂直であることを特徴とする。縮合環系において、２個の環は２個の原子を共有するように互いに結合している。このタイプの結合は“オルト縮合”と呼ばれる。架橋環系は環の２個の隣接していない原子間で炭素原子および／またはヘテロ原子の架橋を有する環系である。
【００２２】
本発明において、「化学的に妥当な基」とは室温および大気圧で安定な基を意味する。本発明において、「化学的に妥当な基」とは好ましくは式(Ｉ)の化合物のＬ、ＸおよびＫ基の定義で、個々の(CR48R49)、(CR19R20)または(CR33R34)基の間にヘテロ原子−ヘテロ原子結合がない式(CR48R49)m(Lの定義)、(CR19R20)y(Ｘの定義)または(CR33R34)z (Ｋの定義)の基を意味する。
【００２３】
式Ｉの化合物は１個またはそれ以上の不斉中心を有する。したがって、式Ｉの化合物はそれらのラセミ化合物、エナンチオマー富化混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。本発明はこれらの式Ｉの化合物の異性体をすべて包含する。これらの異性体はたとえ明確に記載されていない場合があっても知られている方法により得ることができる。
【００２４】
薬学的に許容される塩は出発化合物または基本化合物と比べて水溶性が高いため、特に医療用として適している。これらの塩は薬学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有する。本発明の化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、さらに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸のような有機酸の塩である。適当な薬学的に許容される塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩)、さらにトロメタモール(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンの塩である。
【００２５】
薬学的に許容されないアニオンを含有する塩、例えばトリフルオロ酢酸塩もまた薬学的に許容される塩を製造または精製するための、そして／または非治療的に、例えば生体外で使用される有用な中間体として本発明の範囲内である。
【００２６】
本明細書で使用される「生理学的機能誘導体」なる用語はヒトのような哺乳動物に投与されると式Ｉの化合物またはその活性代謝物を(直接的または間接的に)生成することができる本発明の式Ｉの化合物の生理学的に許容される誘導体、例えばエステルを意味する。
【００２７】
生理学的機能誘導体はまた、例えばH. OkadaらのChem. Pharm. Bull., 42, 57〜61(1994年)に記載されているように本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは生体内で代謝されて本発明の化合物を与えることができる。これらのプロドラッグは自ら活性であってもなくてもよい。
【００２８】
本発明の化合物は様々な多形形態、例えば非晶質および結晶質の多形形態で存在してもよい。本発明の化合物の多形形態はすべて本発明の範囲内であり、本発明の別の側面である。
【００２９】
以後、「式Ｉの化合物(複数可)」へのすべての言及は上記の式Ｉの化合物(複数可)、並びに本明細書に記載したそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能誘導体にまで及ぶ。
【００３０】
基または置換基が式Ｉの化合物に２個以上存在する場合、それらはすべて互いに独立して同一のまたは異なる定義された意味を有する。
【００３１】
本発明の式Ｉの化合物において、Ｌは好ましくは次の意味を有する：
Ｌは式(CR48R49)mの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR48R49)基はＭにより置換されてもよく、またＱが
【化４】
である場合、ＬはＯであり；
ＭはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO、SO2、好ましくはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO2、特に好ましくはＯ、N(R50)、非常に特に好ましくはＯであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、好ましくは１、２、３、４、特に好ましくは１、２であり；
R48、R49、R50は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、アリール、好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、特に好ましくはＨである。
【００３２】
式Ｉの化合物の各記号は好ましくは次の意味を有する：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であり、あるいはＡおよびＢ基またはＤおよびＧ基はそれぞれC(R3)であり、一緒になってオルト−フェニレン単位を形成して全体で1,4−二置換ナフタレン系となり；好ましくは互いに独立してＮまたはC(R3)であり、環の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０または１であり、特に好ましくはＡ、Ｂ、ＤおよびＧはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)、非常に特に好ましくはＨ、Ｆ、(C1−C6)−アルキル；さらに好ましくはＨ、Ｆ、CH3；とりわけ好ましくはＨであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２、好ましくは０、１、特に好ましくは１であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＸはN(R16)、結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、CH2−CH2、YCH2、CH2Y、好ましくはN(R16)、結合であり；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)であり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有し、単環式または二環式であり、またＥはテトラゾール−5−イル基ではなく；
好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有し、単環式または二環式であり；
特に好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される置換基を有し、
【００３３】
例えばＥは
【化５】
からなる群より選択され、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルであり；
【００３４】
好ましくは場合により上記置換基を有する
【化６】
であり；
R22、R23、R26、R28は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R22およびR23は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
Ｋは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、N−SO2、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C=C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、好ましくは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、特に好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、非常に特に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2であり；
ｖは１、２、３、好ましくは２であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2は(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜10−員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環であり、前記環系はさらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C0−C2)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)またはSO2CH3により置換されてもよく；好ましくは(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜10−員の単環式または二環式環であり、前記環系はさらにＦ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキルまたはSO2CH3により置換されてもよく；
R41、R42、R43、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R42およびR43、R46およびR47は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
Ｌは式(C(R48)(R49))mの基であり、ここで０または１個はＯ、N(R50)からなる群より選択される要素、好ましくはＯにより置換されてもよく、またＱが
【００３５】
【化７】
である場合、ＬはＯであり；
ｍは１、２、３、４、好ましくは１または２であり；
R48、R49はＨであり；
R50はＨ、(C1−C8)−アルキル、好ましくはＨであり；
【００３６】
Ｑは
【化８】
であり；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)O'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜10−員の環系であり、それは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；ＮおよびＯからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６−員の環系であり、それは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく、前記環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
あるいはR97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の
別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成する。
【００３７】
特に好ましい式Ｉの化合物はＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇが互いに独立してＮまたはC(R3)であり、この環の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０または１、特に好ましくは０である化合物である。
【００３８】
式Ｉの化合物において、Ｑ基と
【化９】
基の間の結合は好ましくはリンカーＬのヘテロ原子、特に好ましくはＯまたはＮ、非常に特に好ましくはＯを介して行なわれる。
【００３９】
式Ｉの化合物のＱ基は特に好ましくは次の意味を有する
【化１０】
好ましくは
【化１１】
であり；
【００４０】
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい４〜６員の環系であり、前記環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成する。
【００４１】
式Ｉの化合物において、Ｑは非常に特に好ましくは
【化１２】
である。
【００４２】
さらに、非常に特に好ましい態様において、Ｑは次の意味
【化１３】
を有し、R91は上記の意味を有し、そしてＬはＯである。
【００４３】
式Ｉの化合物において、Ｌは好ましくはＯまたはCH2Oであり、特に好ましくはＯであり、またＱが
【化１４】
である場合、ＬはＯである。
【００４４】
非常に特に好ましい式Ｉの化合物はL−Q基は次の意味
【化１５】
好ましくは
【化１６】
【００４５】
特に好ましくは
【化１７】
非常に特に好ましくは
【化１８】
を有し；
【００４６】
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はH、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい４〜６員の環系であり、前記環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：F、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してH、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してH、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成する化合物である。
【００４７】
本発明の特に好ましい態様において、式Ｉの化合物のL−Q基は
【化１９】
である。
【００４８】
さらに好ましい態様において、式Ｉの化合物のL−Q基は
【化２０】
であり、R91は上記の意味を有する。
【００４９】
本発明はさらに、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮまたはC(R3)であり、この環の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０または１、特に好ましくは０であり、そして他の式Ｉの記号はすでに上記で定義された通りである式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
好ましい態様において、本発明はＡ、Ｂ、Ｄ、ＧはC(R3)であり；
R3はＨ、F、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)；非常に特に好ましくはＨ、Ｆ、(C1−C6)−アルキル；さらに好ましくはＨ、Ｆ、CH3；とりわけ好ましくはＨであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する５〜６員の環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２、好ましくは０、１、特に好ましくは１である式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
さらに好ましい態様において、式Ｉの化合物のＡ、Ｂ、ＧおよびＤはCHである。
【００５２】
R2は好ましくはｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−(1)−エニル、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、
【化２１】
からなる群より選択される。
【００５３】
Ｋは好ましくはＯ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2からなる群より選択され、好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、特に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2であり；
ｖは１、２、３、好ましくは２であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルである。
【００５４】
Ｘは好ましくは結合およびN(R16) からなる群より選択され、ここでR16はＨまたは(C1−C8)−アルキルであり、特に好ましくは結合およびNHである。
【００５５】
式Ｉの化合物のＥ基は上記で定義された通りである。Ｅの上記定義に従って、Ｅは例えば５−または６−員環であることができる。Ｅ基が５員環である場合、好ましい態様において式Ｉの化合物のＫおよびＸ基は５員環の１および３位に存在する。Ｅ基が６員環である場合、好ましい態様において式Ｉの化合物のＫおよびＸ基は６員環の１および４位(すなわち互いにパラ位)に存在する。
【００５６】
Ｅは特に好ましくは
【化２２】
からなる群より選択される。
【００５７】
本発明はさらに式Ｉの化合物の使用およびMCH受容体リガンドとしてのそれらの医薬組成物の使用に関する。 本発明のMCH受容体リガンドは特にMCH1R活性の調節物質として適している。
【００５８】
エネルギーバランスの調節におけるMCHの役割はよく確認されている(Qu,D.らのNature,
380, 243〜7(1996年)；Shimada, M.らのNature, 396, 670〜4(1998年)；Chen,YらのEndocrinology, 143, 2469〜77(2002年)；Endocrinology, 144, 4831〜40(2003年)；Review：G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets, 7, 495〜511(2003年))。
【００５９】
MCHアンタゴニストは中枢神経系疾患、例えば鬱病に対して有益な作用を示すことができるということも示唆されている(Borowsky,B.らのNature Medicine, 8, 825〜30(2002年)；Review：G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets, 7, 495〜511(2003年))。
【００６０】
このタイプの化合物は特に下記の症状の治療および／または予防に適している：
1．肥満症
2．それに関連する続発症の予防を含む糖尿病、特に２型糖尿病
これに関連した特定の態様：
− 高血糖
− インシュリン抵抗性の改善
− 耐糖能の改善
− 膵臓β細胞の保護
−大血管および微小血管障害の予防
3．異常脂質血症およびその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害など、特に次の要因の１つまたはそれ以上を特徴とするもの(これらに限定されない)：
− 高い血漿中トリグリセリド濃度、高い食後の血漿中トリグリセリド濃度
− 低いHDLコレステロール濃度
4．メタボリック症候群に伴う様々な他の症状、例えば：
− 血栓症、凝固亢進およびプロトロンビン状態(動脈および静脈)
− 高血圧症
− 心不全、例えば心筋梗塞後の心不全、高血圧性心疾患または心筋症(これらに限定されない)
5．精神症状、例えば
− 鬱病
− 不安状態
− 概日リズム障害
− 感情障害
− 統合失調症
− 嗜癖障害
【００６１】
製剤
所望の生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は幾つかの要因、例えば選択される特定の化合物、使用目的、投与方法および患者の臨床症状に依存する。一般に、１日の投与量は１日につき体重１キログラムあたり0.001mg〜100mg(典型的には0.01〜50mg)の範囲内であり、例えば0.1〜10mg／kg／日である。静脈内投与量は例えば0.001mg〜1.0mg／kgの範囲内であり、それは好適には１分につき１キログラムあたり10ng〜100ngの注入剤として投与することができる。これらの目的に適した注入液は例えば１ミリリットルにき活性成分を0.1ng〜10mg、典型的には１ng〜10mgを含有する。個々の投与量は例えば１mg〜10gの活性成分を含有する。したがって、注射用アンプルは例えば１mg〜100mgを含有し、経口投与可能な個別投与製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は例えば0.05〜1000mg、典型的には0.5〜600mgを含有する。上記症状の治療において、式Ｉの化合物はそのものを使用できるが、好ましくは許容される担体と共に医薬組成物形態で使用される。もちろん、担体は組成物の他の成分と適合し、患者の健康にとって有害でないという意味で許容されるものでなければならない。担体は固体または液体または両方であってよく、好ましくは化合物と一緒に個別投与単位、例えば錠剤として製剤化され、当該製剤は0.05質量％〜95質量％の活性成分を含有する。他の薬学的に活性な物質も存在することができ、これは他の式Ｉの化合物であってもよい。本発明の医薬組成物は本質的に各成分を薬理学的に許容される担体および／または賦形剤と混合することからなる既知の製薬法により製造することができる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は経口、経腸、局所、経口(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最適な投与方法はそれぞれの個々の場合において治療する症状の性質および程度、並びにそれぞれの場合において使用する式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤および被覆された遅延放出製剤もまた本発明の範囲内である。耐酸性および胃液耐性である製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーチングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーがある。
【００６３】
経口投与に適した医薬製剤はそれぞれ所定量の式Ｉの化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤のような独立した単位形態で；粉末または顆粒剤として；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型または油中水型乳剤として存在することができる。すでに述べたように、これらの組成物は活性成分および担体(１種またはそれ以上の追加成分からなる)を接触させる工程を含む適当な製薬法を使用して製造することができる。一般に、組成物は活性成分を液体および／または微細固体の担体と均一かつ均質に混合することにより製造され、その後製品は必要に応じて成形される。すなわち、例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を適当ならば１種またはそれ以上の追加成分と一緒に圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は例えば粉末または顆粒のような流動性形態の化合物を適当ならば結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または１種またはそれ以上の界面活性剤／分散剤(複数可)と混合して適当な機械でタブレット成形することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体の希釈剤で湿らした粉末形態の化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
【００６４】
経口(舌下)投与に適した医薬組成物には式Ｉの化合物を芳香剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムと一緒に含有するトローチ錠、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中の化合物からなる薬用キャンディがある。
【００６５】
好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物は式Ｉの化合物を含有し、好ましくは対象とする受容者の血液と等張である無菌の水性製剤である。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射により行なうこともできる。これらの製剤は好ましくは化合物を水と混合し、得られる溶液を無菌にし、血液と等張にすることにより製造することができる。一般に、本発明の注射可能な組成物は0.1〜５質量％の活性化合物を含有する。
【００６６】
経腸投与に適した医薬組成物は好ましくは個別投与坐剤の形態である。これらは式Ｉの化合物を１種またはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られる混合物を成形することにより製造することができる。
【００６７】
皮膚への局所投与に適した医薬組成物は好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアゾル剤または油剤の形態である。使用することができる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２種またはそれ以上の組合せである。活性成分は一般に組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜２質量％の濃度で存在する。
【００６８】
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は患者の表皮と長時間密接に接触させるのに適した単一の硬膏剤であってもよい。このような硬膏剤は好適には水溶液中で活性成分を含有し、それを適当ならば緩衝剤で処理し、粘着剤に溶解および／または分散させるか、またはポリマーに分散させる。適当な活性成分濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。特定の可能性として、活性成分は例えばPharmaceutical Research, 2(6), 318(1986年)に記載のようにエレクトロトランスポート法またはイオン泳動法により放出させることができる。
【００６９】
式Ｉの化合物は脂質代謝に対する有益な効果を特徴とし、特に哺乳動物の体重を減少させ、減量後の体重を維持するのに、また食欲抑制剤として適している。本化合物は毒性が低く、副作用が少ないことを特徴とする。本化合物は単独で、あるいは他の体重を減少させる、または食欲を抑制する活性成分と組合せて使用することができる。さらに、このタイプの食欲抑制活性成分は例えばRote Liste, 第1章の体重減量剤／食欲抑制剤の項目に記載されており、また生物のエネルギー代謝を増加させ、それにより体重減少をもたらす活性成分、またはカロリー摂取の増加が脂肪組織の拡大を引き起こさず、正常なカロリー摂取が生物の脂肪組織の減少をもたらすように生物の全身代謝に影響を与えるものを含有することもできる。本化合物は体重過剰または肥満症の予防、特に治療に適している。本化合物はさらにII型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の予防、特に治療、並びに脂質代謝の正常化および高血圧症の治療に適している。
【００７０】
他の薬剤との組合せ
本発明の化合物は単独で、あるいは例えば代謝障害またはそれに関連する疾患に対して有益な作用を示す１種またはそれ以上の他の薬理学的に活性な物質と組合せて投与することができる。このような薬剤の例は
1. 血中グルコースを低下させる薬剤、抗糖尿病薬、
2. 異常脂質血症を治療するための活性成分、
3. 抗アテローム性動脈硬化症薬、
4. 抗肥満剤、
5. 抗炎症性活性成分、
6. 悪性腫瘍を治療するための活性成分、
7. 抗血栓症性活性成分、
8. 高血圧症を治療するための活性成分、
9. 心不全を治療するための活性成分、並びに
10. 糖尿病により引き起こされる、または糖尿病と関連がある合併症を治療および／または予防するための活性成分である。
【００７１】
これらは特に相乗作用を改善するために本発明の式Ｉの化合物と組合せることができる。活性成分を組合せて投与することは患者に活性成分を別々に投与することにより、または１つの医薬製剤中に複数の活性成分が存在する配合剤の形態で投与することにより行なわれる。
【００７２】
例として次の活性成分が挙げられる：
抗糖尿病薬
適当な抗糖尿病薬は例えばRote Liste, 2001, 第12章、またはUSP Dictionary of USAN および International Drug Names, 米国薬局方, Rockville 2003に開示されている。抗糖尿病薬にはインシュリンおよびインシュリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.comを参照)またはApidra(登録商標)、および他の急速に作用するインシュリン(US 6,221,633を参照)、WO 01/04146に記載のようなGLP−1受容体調節物質、例えばNovo Nordisk A/SのWO 98/08871に開示されているようなものがある。
【００７３】
経口的に有効な血糖降下活性成分は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチナイド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、経口GLP−1作動薬、DPP−IV阻害剤、例えばWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されているようなカリウムチャンネル開放剤、インシュリン増感剤、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース摂取の調節物質、脂質代謝を変えて血中の脂質組成を変化させる化合物、食物摂取または食物吸収を減らす化合物、PPARおよびPXRの調節物質、並びにβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分である。
【００７４】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はインシュリンと組合せて投与される。
【００７５】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は肝臓でのグルコース生産に影響を与える物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188を参照)と組合せて投与される。
【００７６】
ある態様において、式Ｉの化合物はスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組合せて投与される。
【００７７】
ある態様において、式Ｉの化合物はβ細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組合せて投与される。
【００７８】
ある態様において、式Ｉの化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合せて投与される。
【００７９】
他の態様において、式Ｉの化合物はメグリチニド、例えばレパグリニドと組合せて投与される。
【００８０】
ある態様において、式Ｉの化合物はチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示されている化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ)フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組合せて投与される。
【００８１】
ある態様において、式Ｉの化合物は例えばWO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174に記載のようなDPPIV阻害剤、特にP93/01(1−シクロペンチル−3−メチル−1−オキソ−2−ペンタンアンモニウムクロライド)、P−31/98、LAF237(1−[2−[3−ヒドロキシアダマント−1−イルアミノ]アセチル]ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)、TS021((2S,4S)−4−フルオロ−1−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルモノベンゼンスルホネート)と組合せて投与される。
【００８２】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はPPARガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンと組合せて投与される。
【００８３】
ある態様において、式Ｉの化合物は例えばPCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454およびPCT/EP03/13455に直接的または間接的に開示されているようなSGLT−1および／または２に対して阻害作用を示す化合物と組合せて投与される。
【００８４】
ある態様において、式Ｉの化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組合せて投与される。
【００８５】
ある態様において、式Ｉの化合物は１種またはそれ以上の上記化合物と組合せて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インシュリンおよびスルホニル尿素、インシュリンおよびメトホルミン、インシュリンおよびトログリタゾン、インシュリンおよびロバスタチンなどと組合せて投与される。
【００８６】
脂質調節物質
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンのようなHMGCoA還元酵素阻害剤と組合せて投与される。
【００８７】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は胆汁酸吸収阻害剤(例えばUS 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774を参照)と組合せて投与される。
【００８８】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミンまたはコレセベラムと組合せて投与される。
【００８９】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO 0250027に記載のようなコレステロール吸収阻害剤、すなわちエゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシド(pamaqueside)と組合せて投与される。
【００９０】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はLDL受容体誘導物質(例えばUS 6,342,512を参照)と組合せて投与される。
【００９１】
ある態様において、式Ｉの化合物は増量剤、好ましくは不溶性増量剤(例えばCarob/Caromax(登録商標)(Zunft H Jらの「高コレステロール血症を治療するためのカロブパルプ(Carob pulp)製剤」, ADVANCES IN THERAPY, 18(5), 230〜6(2001年9月〜10月)を参照；CaromaxはNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients(Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)社製のカロブ含有製品である)と組合せて投与される。Caromax(登録商標)との組合せは単一製剤で、または式Ｉの化合物およびCaromax(登録商標)を別々に投与することができる。これに関して、Caromax(登録商標)は例えばパン製品またはミューズリーバーのような食料品の形態でも投与することができる。
【００９２】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はPPARアルファアゴニストと組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はフィブラート、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラートと組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はニコチン酸またはナイアシンと組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はCETP阻害剤、例えばCP−529,414(トルセトラピブ)と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はACAT阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はMTP阻害剤、例えばインプリタピドと組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は抗酸化剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はATPクエン酸リアーゼ阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はスクアレン合成酵素阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質(a)アンタゴニストと組合せて投与される。
【００９３】
抗肥満剤
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組合せて投与される。
ある態様において、追加の活性成分はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
他の態様において、追加の活性成分はシブトラミンである。
他の態様において、追加の活性成分はリモナバンである。
【００９４】
さらに他の態様において、式Ｉの化合物はCART調節物質(Asakawa. Aらの“コカイン−アンフェタミンにより調節される転写はマウスのエネルギー代謝、不安症および胃内容排出に影響を与える”：Hormone and Metabolic Research, 33(9), 554〜558(2001年)を参照)、NPY拮抗薬、例えばナフタレン−1−スルホン酸｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP71683A)、MC4作動薬(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド；(WO 01/91752))、オレキシン拮抗薬(例えば1−(2−メチルベンゾキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A))、CB1拮抗薬／逆作動薬、H3拮抗薬／逆作動薬(例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208))；TNF作動薬、CRF拮抗薬(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BP拮抗薬(例えばウロコルチン)、ウロコルチン作動薬、β3作動薬(例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451))、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK−A作動薬(例えば｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))；セロトニン再吸収阻害剤(例えばデキスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)、5HT作動薬、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)、BRS3作動薬、ガラニン拮抗薬、グレリン拮抗薬、MCH拮抗薬、mGluR5拮抗薬、オピオイド拮抗薬、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(WO 01/85695))、CNTF、CNTF誘導体(例えばアクソキン(Axokine))、TRH作動薬(例えばEP 0 462 884を参照)、脱共役タンパク質2−または3−調節物質、レプチン作動薬(例えばLee, Daniel W.；Leinung, Matthew C.；Rozhavskaya−Arena, Marina；Grasso, Patriciaの「肥満症治療の潜在的アプローチとしてのレプチン作動薬」, Drugs of the Future, 26(9), 873〜881(2001年)を参照)、DA作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、PPAR調節物質(例えばWO 00/78312)、RXR調節物質またはTR−β作動薬と組合せて投与される。
【００９５】
本発明の一態様において、追加の活性成分はレプチンである。
ある態様において、追加の活性成分はデキサンフェタミン、アンフェタミン、マジンドールまたはフェンテルミンである。
ある態様において、式Ｉの化合物は冠状動脈循環および血管系に対して作用する薬剤、例えばACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する薬剤、カルシウム拮抗薬、β−ブロッカーなどと組合せて投与される。
ある態様において、式Ｉの化合物は抗炎症作用を有する薬剤と組合せて投与される。
ある態様において、式Ｉの化合物はガン治療およびガン予防のために使用される薬剤と組合せて投与される。
本発明の化合物と１種またはそれ以上の上記化合物、さらに場合により１種またはそれ以上の薬理学的に活性な物質との適当な組合せはそれぞれ本発明の保護範囲内にあるとみなされることは理解されよう。
【００９６】
本化合物の活性を次のようにして試験した：
ヒトMCH受容体のcDNAのクローニング、ヒトMCH受容体を発現する組換えHEK293細胞株の作製および組換え細胞株を用いた機能的測定をAudinotらの方法(J. Biol. Chem. 276, 13554〜13562(2001年))と同様にして行なった。しかしながら、文献と異なり、発現ベクターを構築するのにEDGE Biosystems社(米国)のプラスミドpEAK8を使用した。トランスフェクションに使用した宿主は“PEAK安定細胞”と呼ばれる形質転換したHEK細胞株(同様にEDGE Biosystems社製)である。本発明のリガンドの存在下でアゴニスト(MCH)を加えた後に細胞のカルシウム流出の機能的測定をMolecular Devices社(米国)のFLIPR装置において製造業者のプロトコルを使用して行なった。
【００９７】
動物実験モデル
食欲抑制作用を雌のNMRIマウスにおいて試験した。17時間絶食させた後、試験製剤を強制経口投与した。動物を個別に収容し、飲料水を自由に摂取させ、製剤を投与して30分後に濃縮ミルクを与えた。濃縮ミルクの消費を30分毎に７時間測定し、動物の全体的な満足度を観察した。測定されたミルクの消費量をビヒクルで処置した対照動物と比較した。
【表１】
【００９８】
下記の実施例および製造法は本発明を詳しく説明するのに役立つが、それを制限するものではない。
【００９９】
製造法
本発明の式Ｉの化合物は原則的に知られている反応により製造することができる。例えば、本化合物は次の一般的な反応スキームに従って得られた。
【化２３】
使用した一般法について次の実施例により詳しく説明する：
方法Ａ、ＢおよびＣは実施例１；方法Ｄは実施例２；方法Ｅは実施例５；方法Ｆは実施例78。
【実施例】
【０１００】
一般的な説明
ａ) 構造式の描画モード
実施例に記載した構造式は非水素原子だけが明確に描かれる。
ｂ) 塩形態
本発明の多くの化合物は塩基であり、適当に強い酸と塩を形成することができる。特に、トリフルオロ酢酸を含有する移動相を使用してHPLCクロマトグラフィーにより本化合物を精製すると、これらはヒドロトリフルオロ酢酸塩の形態になる。これらは塩の溶液を例えば炭酸ナトリウム溶液で簡単に処理することにより図示した遊離塩基に変換することができる。
ｃ) 特性データの単位
表示した分子量の単位は“ｇ／モル”である。質量スペクトルで観察されたピークはモル分子イオン質量および分子イオン電荷の比(m／z)の整商(integral quotient)として表される。
【０１０１】
〔実施例１〕
1−｛4−[(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)メトキシ]フェニル｝−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化２４】
方法Ａ
DMF(１ml)中における4−フェノキシアニリン(185mg)の溶液を０℃まで冷却したDMF(１ml)中におけるカルボニルジイミダゾール(162mg)の溶液に滴加した。30分後、DMF(１ml)中の4−[(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)−メトキシ]フェニルアミン(289mg)を滴加した。反応溶液を最初に室温で２時間、次に80℃で30分間維持した。混合物を水(20ml)に滴加し、得られた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄した。別法として、生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した後にクロマトグラフィーにより精製することもできる。このようにして分子量471.60の生成物(C29H33N3O3)；MS (ESI)：472 (M＋H+)を得た。
【０１０２】
4−[(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)−メトキシ]フェニルアミン
方法Ｂ
エタノール(30ml)中における(1R,9aR−1−(4−ニトロフェノキシメチル)−オクタヒドロキノリジン(800mg)および水酸化パラジウム(II)(炭素上20％；0.15ｇ)の懸濁液を水素雰囲気下(大気圧)で３時間激しく撹拌した。次に、触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。このようにして分子量260.38の生成物(C16H24N2O)；MS (ESI)：261 (M＋H+)を得た。
【０１０３】
(1R,9aR)−1−(4−ニトロフェノキシメチル)オクタヒドロキノリジン
方法Ｃ
(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)メタノール(2.5ｇ)をDMF(20ml)中における水素化ナトリウム(油中60％、710mg)の懸濁液に加え、気体発生が止んだ後、4−フルオロニトロベンゼン(2.51ｇ)を加えた。２時間後、反応混合物を水で加水分解し、酢酸エチルおよび希塩酸に分配した。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出した。２つの酢酸エチル相を合一し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。このようにして分子量290.37の生成物(C16H22N2O3)；MS (ESI)：291 (M＋H+)を得た。
【０１０４】
〔実施例２〕
4−ブトキシ−N−｛4−[(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)メトキシ]フェニル｝−ベンズアミド
【化２５】
方法Ｄ
TOTU(78mg)およびエチルジイソプロピルアミン(31mg)、次に4−[(1R,9aR)−1−(オクタヒドロキノリジン−1−イル)メトキシ]フェニルアミン(62mg)を０℃でDMF(２ml)中における4−ブトキシ安息香酸(46.4mg)の溶液に加えた。室温で３時間反応させた後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。このようにして分子量436.60の生成物(C27H36N2O3)；MS (ESI)：437 (M＋H+)を得た。
【０１０５】
〔実施例３〕
1−[4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化２６】
方法Ａにより4−フェノキシアニリンを4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量443.55の生成物(C27H29N3O3)；MS (ESI)：444 (M＋H+)を得た。
【０１０６】
4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニルアミン
方法ＣおよびＢにより(1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールを4−フルオロニトロベンゼンと反応させ、水素化した。このようにして分子量232.33の生成物(C14H20N2O)；MS (ESI)：233 (M＋H+)を得た。
【０１０７】
〔実施例４〕
4−ブトキシ−N−[4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−フェニル]ベンズアミド
【化２７】
方法Ｄにより4−ブトキシ安息香酸を4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量408.55の生成物(C25H32N2O3)；MS (ESI)：409 (M＋H+)を得た。
【０１０８】
〔実施例５〕
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸[4−((1S*,3S*,5R*)−8−メチル−8
−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニル]アミド
【化２８】
方法Ｅ
ジ−t−ブチルアゾジカルボキシレート(69.5mg)を０℃でジクロロメタン(３ml)中におけるトリフェニルホスフィン(ポリマー、80mg)の撹拌懸濁液に加え、５分後にトロピン、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸(4−ヒドロキシフェニル)アミド(100mg)およびジクロロメタン(３ml)の混合物を加えた。室温で12時間後、ポリマーを吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。このようにして分子量454.02の生成物(C26H32ClN3O2)；MS (ESI)：454 (M＋H+)を得た。
【０１０９】
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸(4−ヒドロキシフェニル)アミド
カルボニルジイミダゾール(1.48ｇ)を０℃でDMF(10ml)中における4−アミノフェノール(1.0ｇ)の溶液に加えた。10分後、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン(塩酸塩；2.13ｇ)、Huenig塩基(1.18ｇ)およびDMF(10ml)の混合物を加えた。２時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。このようにして分子量330.82の生成物(C18H19ClN2O2)；MS (ESI)：331 (M＋H+)を得た。
【０１１０】
〔実施例６〕
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸[4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニル]アミド
【化２９】
方法Ａにより4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを[4−((1S*,3R*,5R*)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)フェニル]アミドと反応させた。このようにして分子量454.02の生成物 (C26H32ClN3O2)；MS (ESI)：454 (M＋H+)を得た。
【０１１１】
〔実施例７〕
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸[4−(4−オキソオクタヒドロキノリジン−1−イルオキシ)フェニル]アミド
【化３０】
方法Ｅにより4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを(ヘキサヒドロピロリジン−1−イル)メタノールと反応させた。このようにして分子量454.02の生成物(C26H32ClN3O2)；MS (ESI)：454 (M＋H+)を得た。
【０１１２】
(ヘキサヒドロピロリジン−1−イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(0.3ｇ)をTHF(３ml)中におけるヘキサヒドロピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル(0.97ｇ)の溶液に加えた。12時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水(0.7ml)を注意しながら加えて加水分解した。得られた沈殿物をろ去し、ろ液を濃縮した。このようにして分子量141.21の生成物(C8H15NO)；MS (ESI)：142 (M＋H+)を得た。
【０１１３】
ヘキサヒドロピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル
rac−プロリン(1.15ｇ)、アクリル酸エチル(1.20ｇ)、トルエン(80ml)およびパラホルムアルデヒド(3.6ｇ)の混合物を３時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルを通してろ過した。このようにして分子量183.25の生成物(C10H17NO2)；MS (ESI)：184 (M＋H+)を得た。
【０１１４】
表２ａおよび表２ｂ中の化合物は方法Ａ(尿素の場合)または方法Ｄ(アミドの場合)により得られた。
【表２】
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
【表４】
【０１１７】
【表５】
【０１１８】
【表６】
【０１１９】
【表７】
【０１２０】
【表８】
【０１２１】
【表９】
【０１２２】
〔実施例78〕
4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸｛4−((1S*,3R*,5R*)−[8−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−フェニル)−アミド
【化３１】
方法Ｆ
4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸[4−((1S*,3R*,5R*)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−フェニル]−アミド(50mg)、テトラヒドロフラン−3−カルボアルデヒド(10mg)、酢酸(７mg)、THF(２ml)の混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム(ポリマー−結合；0.12ミリモル)と混合し、12時間撹拌した。ポリマーを吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。このようにして分子量524.11の生成物(C30H38ClN3O3)；MS (ESI)：524 (M＋H+)を得た。
【０１２３】
4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸[4−((1S*,3R*,5R*)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−フェニル]−アミド
(1S*,3R*,5R*)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールを標準法(ジ−t−ブチルジカーボネート、水酸化ナトリウム、THF／水)により保護し、得られたカーボネートを最初に4−フルオロニトロベンゼンと反応させ、次に方法ＣおよびＢにより水素化した。得られたアニリン((1S,3R,5R)−3−(4−アミノ−フェノキシ)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸t−ブチルエステル)を方法Ａにより4−(4−クロロフェニル)ピペリジンと反応させ、最後にアミンをジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で遊離させた。このようにして分子量439.99の生成物(C25H30ClN3O2)；MS (ESI)：440 (M＋H+)を得た。
【０１２４】
表３の化合物は方法Ｆにより4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸[4−((1S*,3R*,5R*)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−フェニル]−アミドを適当なカルボニル化合物と反応させることにより得られた。
【０１２５】
【表１０】
【０１２６】
【表１１】
【０１２７】
購入することができない出発物質の合成
4−(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸
方法Ｅにより4−アミノ安息香酸エチルエステルをシクロペンタンカルボン酸と反応させ、得られたエステルを水性エタノール中で水酸化ナトリウムと一緒に沸騰させて加水分解した。このようにして分子量233.27の生成物(C13H15NO3)；MS (ESI)：234 (M＋H+)を得た。
同様にして4−[(シクロペンタ−1−エンカルボニル)アミノ]安息香酸を得ることができる。
【０１２８】
4−シクロブトキシメチル安息香酸
水素化ナトリウム(油中50％；0.42g)をDMF(８ml)中におけるシクロブタノール(0.7ｇ)の溶液に注意しながら加えた。気体発生が止んだ後、4−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(1.0ｇ)を加えた。４時間後、混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物として得られたエステルを水性エタノール中で水酸化ナトリウムと一緒に沸騰させて加水分解した。このようにして分子量206.24の生成物(C12H14O3)；MS (ESI)：207 (M＋H+)を得た。
【０１２９】
4−シクロブトキシメチル−3−フルオロ安息香酸
水素化ナトリウム(油中50％；1.63ｇ)をDMF(12ml)中におけるシクロブタノール(2.7ｇ)の溶液に注意しながら加えた。気体発生が止んだ後、4−ブロモ−1−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン(10ｇ)を０℃で加えた。室温で６時間後、混合物を注意しながら加水分解し、水および酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。このようにして4−ブロモ−1−シクロブトキシメチル−2−フルオロベンゼンを粗生成物として得た。
ｎ−ブチルリチウム(1.6M、ヘキサン中；7.0ml)を−78℃でTHF(50ml)中における4−ブロモ−1−シクロブトキシメチル−2−フルオロベンゼン(2.6ｇ)の溶液に加えた。15分後、ドライアイス(4.4ｇ)を加えた。室温まで加温した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を酸性にし、再び酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。このようにして分子量224.23の生成物(C12H13FO3)；MS (ESI)：225 (M＋H+)を得た。
【０１３０】
4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)安息香酸
2−フルオロピリジン(1.6ｇ)、4−ブロモベンジルアルコール(3.08ｇ)、カリウムｔ−ブトキシド(2.03ｇ)およびＮ−メチルピロリドン(12.8ml)の混合物をマイクロ波照射により100℃で１分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。このようにして2−(4−ブロモベンジルオキシ)ピリジンを得た。
ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ、ヘキサン中；11.4ml)を−78℃でTHF(120ml)中における2−(4−ブロモベンジルオキシ)ピリジン(4.2ｇ)の溶液に加えた。15分後、ドライアイス(７ｇ)を加えた。室温まで加温した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を酸性にし、再び酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。このようにして分子量229.24の生成物(C13H11NO3)；MS (ESI)：230 (M＋H+)を得た。
【０１３１】
5−ブトキシピリジン−2−カルボン酸
水素化ナトリウム(油中50％、250mg)をDMF(20ml)に溶解した5−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(2.0ｇ)に加え、気体発生が止んだ後に1−ブロモブタン(0.72ｇ)を加えた。混合物を90℃で６時間加熱した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を方法Ｂと同様にして水素化した。このようにして分子量195.22の生成物(C10H13NO3)；MS (ESI)：196 (M＋H+)を得た。
【０１３２】
5−クロロ−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[2,4']ビピリジニル
ブチルリチウム(15％、ヘキサン中；7.6ml)を−78℃でジエチルエーテル(50ml)中における2−ブロモ−5−クロロピリジン(2.0ｇ)の溶液に滴加し、１時間後にジエチルエーテル(10ml)中におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−4−ピペリジノン(2.1ｇ)の溶液を滴加した。30分後、水を注意しながら加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩化チオニル(３ｇ)で24時間処理し、濃縮した反応溶液を分取用HPLCにより精製した。このようにして分子量194.67の生成物 (C10H11ClN2)；MS(ESI)：195 (M＋H+)を得た。
【０１３３】
4−シクロペンチルオキシアニリン
4−ニトロフェノール(63.7ｇ)、ブロモシクロペンタン(68.2ｇ)、炭酸カリウム(63.3ｇ)およびDMF(300ml)の混合物を80℃で24時間加熱した。冷却した後に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を方法Ｂにより水素化した。このようにして分子量177.25の生成物(C11H15NO)；MS (ESI)：178 (M＋H+)を得た。
【０１３４】
適当な環状アミノアルコールから出発し、方法Ｃにより4−フルオロニトロベンゼンと反応させ、続いて水素化して次のアニリンを得た：
4−((S)−2−ベンジル−2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−6−イルオキシ)−フェニルアミン；
4−((7R,8aS)−2−メチル−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イルオキシ)−フェニルアミン；
4−[(4R*,5S*)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)オキシ]−フェニルアミン；
4−[(1R*,7aS*)−(ヘキサヒドロ−ピロリジン−1−イル)オキシ]−フェニルアミン；
4−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イルオキシ)−フェニルアミンおよび
4−((3aS*,4S*,6aR*)−2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロロ−4−イルオキシ)−フェニルアミン。
【０１３５】
必要な環状アミノアルコールは文献記載の方法により得られた：
(7R,8aS)−2−メチル−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(J. Heterocyclic Chem., 27, 2181(1999年))；
(4R*,5S*)−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−4−オール(水素化リチウムアルミニウムによる1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−4−オンの還元(J. Med. Chem., 46, 2216(2003年)))；
(1R*,7aS*)−ヘキサヒドロ−ピロリジン−1−オール(Tetrahedron Lett., 52, 3757(1996年))；
オクタヒドロ−キノリジン−1−オール(J. Org. Chem., 29, 2248(1964年))および
(3aS*,4S*,6aR*)−2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロロ−4−オール((3aS*,4S*,6aR*)−2−トリチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロロ−4−オール(Eur. J. Med. Chem., 26, 889(1991年))をギ酸および水性ホルムアルデヒドの混合物中で加熱した)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であり；あるいは
ＡおよびＢ基またはＤおよびＧ基はそれぞれC(R3)であり、一緒になって５−または６−員の炭素環または複素環基を形成して全体で二環系となり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(R11)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；
R4、R5、R6、R7、R8、R10は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R9、R11、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
R13、R14は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキル、アリールであり；
ｘは０、１、２、３、４、５、６であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニルであり；
ＸはN(R16)、Ｏ、結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、式(CR19R20)yの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個または２個の(CR19R20)基はＹにより置換されてもよく；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)、C＝Oであり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R19、R20は互いに独立してＨ、(C1−C4)−アルキルであり、ここでｙ個のR19およびR20はそれぞれ同一または異なる意味を有し；
ｙは１、２、３、４、５、６であり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜14員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CON(R24)(R25)、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有することができ、単環式または二環式であることができ、またＥはテトラゾール−5−イル基ではなく；
R22、R23、R24、R25、R26、R28は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；あるいは
R22およびR23、R24およびR25は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
Ｋは結合、C≡C、(R31)C＝C(R32)、式(CR33R34)zの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR33R34)基はＺにより置換されてもよく、好ましくは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
ｖは１、２、３、４であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＺはＯ、Ｓ、N(R40)、CO、SO、SO2であり；
R33、R34は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであり、ここでｚ個のR38およびR39はそれぞれ同一または異なる意味を有し；
ｚは１、２、３、４、５、６であり；
R40はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C3−C8)−アルケニル、(C3−C8)−アルキニル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を含有してもよい３〜10−員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環であり、該環系はさらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、COO(R44)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)、SO2CH3、SCF3またはS−(C1−C6)−アルキルにより置換されてもよく、またR2はテトラゾール−5−イル基ではなく；
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R42およびR43、R46およびR47は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
Ｅ、ＫおよびR2は一緒になって三環系を形成し、ここで該環は互いに独立して飽和、部分的に飽和または不飽和であることができ、それぞれ３〜８個の環原子を含有し；
Ｌは式(CR48R49)mの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR48R49)基はＭにより置換されてもよく、またＱが
【化２】
（式中、R91は下記で定義される通りである）である場合、ＬはＯであり；
ＭはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO、SO2、好ましくはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO2、特に好ましくはＯ、N(R50)、非常に特に好ましくはＯであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、好ましくは１、２、３、４、特に好ましくは１、２であり；
R48、R49、R50は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、アリールであり；
Ｑは
【化３】
であり；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員の環系であり、これは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいは
R101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成する］
の化合物、そのＮ−オキシドおよびその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌは式(CR48R49)mの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR48R49)基はＭにより置換されてもよく、またＱが
【化４】
である場合、ＬはＯであり；
ＭはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO、SO2、好ましくはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO2、特に好ましくはＯ、N(R50)、非常に特に好ましくはＯであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、好ましくは１、２、３、４、特に好ましくは１、２であり；
R48、R49、R50は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、アリール、好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、特に好ましくはＨである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であり、あるいはＡおよびＢ基またはＤおよびＧ基はそれぞれC(R3)であり、一緒になってオルト−フェニレン単位を形成して全体で1,4−二置換ナフタレン系となり；好ましくは互いに独立してＮまたはC(R3)であり、該環の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０または１であり、特に好ましくはＡ、Ｂ、ＤおよびＧはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)、非常に特に好ましくはＨ、Ｆ、(C1−C6)−アルキル；さらに好ましくはＨ、Ｆ、CH3；とりわけ好ましくはＨであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２、好ましくは０、１、特に好ましくは１であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＸはN(R16)、結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、CH2−CH2、YCH2、CH2Y、好ましくはN(R16)、結合であり；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)であり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有してもよく、単環式または二環式であることができ、またＥはテトラゾール−5−イル基ではなく；
好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有してもよく、単環式または二環式であることができ；
特に好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される置換基を有してもよく、
例えばＥは
【化５】
からなる群より選択され、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される置換基を有してもよく；
好ましくは場合により上記置換基を有してもよい
【化６】
であり；
R22、R23は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R22およびR23は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
Ｋは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、N−SO2、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、好ましくは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、特に好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、非常に特に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2であり；
ｖは１、２、３、好ましくは２であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2は(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を含有してもよい３〜10−員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環であり、該環系はさらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C0−C2)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)またはSO2CH3により置換されてもよく；好ましくは(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含有してもよい３〜10−員の単環式または二環式環であり、該環系はさらにＦ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキルまたはSO2CH3により置換されてもよく；
R41、R42、R43、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R42およびR43、R46およびR47は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
Ｌは式(C(R48)(R49))mの基であり、ここでその０または１個のC(R48)(R49)基はＯ、N(R50)からなる群より選択されるエレメント、好ましくはＯにより置換されてもよく、またＱが
【化７】
である場合、ＬはＯであり；
ｍは１、２、３、４、好ましくは１または２であり；
R48、R49はＨであり；
R50はＨ、(C1−C8)−アルキル、好ましくはＨであり；
Ｑは
【化８】
であり；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)O'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜10−員の環系であり、それは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；ＮおよびＯからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６−員の環系であり、それは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく、該環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
あるいはR97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有してもよく、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成する
請求項１または２記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシドおよびその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑは次の意味：
【化９】
好ましくは
【化１０】
を有し；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；ＮおよびＯからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい４〜６員の環系であり、該環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成する
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｑは次の意味：
【化１１】
を有する請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは次の意味：
【化１２】
を有し；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい４〜６員の環系であり、該環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；そして
式Ｉの化合物においてＬはＯである
請求項４記載の化合物。
【請求項７】
ＬはＯおよびCH2Oから選択され、好ましくはＯであり、またＱが
【化１３】
である場合、ＬはＯである請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
【請求項８】
L−Q基は次の意味：
【化１４】
好ましくは
【化１５】
特に好ましくは
【化１６】
非常に特に好ましくは
【化１７】
を有し；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；ＮおよびＯからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい４〜６員の環系であり、該環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成する
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮまたはC(R3)であり、この環の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０または１、特に好ましくは０である請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ＫはＯ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、特に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2であり；
ｖは１、２、３、好ましくは２であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルである
請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)；非常に特に好ましくはＨ、Ｆ、(C1−C6)−アルキル；さらに好ましくはＨ、Ｆ、CH3；とりわけ好ましくはＨであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２、好ましくは０、１、特に好ましくは１である
請求項１〜９の何れかの項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘは結合またはN(R16)であり、ここでR16はＨまたは(C1−C8)−アルキルである、請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１３】
１種またはそれ以上の請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物を含有する薬剤。
【請求項１４】
１種またはそれ以上の請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物および代謝障害またはそれらの関連疾患に対して有益な作用を示す１種またはそれ以上の活性物質を含有する薬剤。
【請求項１５】
１種またはそれ以上の請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物および１種またはそれ以上の抗糖尿病薬を含有する薬剤。
【請求項１６】
１種またはそれ以上の請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物および１種またはそれ以上の脂質調節物質を含有する薬剤。
【請求項１７】
脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
インシュリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
糖尿病およびそれに関連する続発症の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
異常脂質血症およびその続発症の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
メタボリック症候群に関連する症状の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
肥満症およびそれに関連する続発症の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
少なくとも１種の他の活性成分と組合せた脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
インシュリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防における、少なくとも１種の他の活性成分と組合せた請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
活性成分を薬学的に適当な担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる１種またはそれ以上の請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物を含有する医薬の製造法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であり；あるいは
ＡおよびＢ基またはＤおよびＧ基はそれぞれC(R3)であり、一緒になって５−または６−員の炭素環または複素環基を形成して全体で二環系となり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(R11)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；
R4、R5、R6、R7、R8、R10は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R9、R11、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
R13、R14は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキル、アリールであり；
ｘは０、１、２、３、４、５、６であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニルであり；
ＸはN(R16)、Ｏ、結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、式(CR19R20)yの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個または２個の(CR19R20)基はＹにより置換されてもよく；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)、C＝Oであり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R19、R20は互いに独立してＨ、(C1−C4)−アルキルであり、ここでｙ個のR19およびR20はそれぞれ同一または異なる意味を有し；
ｙは１、２、３、４、５、６であり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜14員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CON(R24)(R25)、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有することができ、単環式または二環式であることができ、またＥはテトラゾール−5−イル基ではなく；
R22、R23、R24、R25、R26、R28は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；あるいは
R22およびR23、R24およびR25は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
Ｋは結合、C≡C、(R31)C＝C(R32)、式(CR33R34)zの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR33R34)基はＺにより置換されてもよく、好ましくは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
ｖは１、２、３、４であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＺはＯ、Ｓ、N(R40)、CO、SO、SO2であり；
R33、R34は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであり、ここでｚ個のR38およびR39はそれぞれ同一または異なる意味を有し；
ｚは１、２、３、４、５、６であり；
R40はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C3−C8)−アルケニル、(C3−C8)−アルキニル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を含有してもよい３〜10−員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環であり、該環系はさらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、COO(R44)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)、SO2CH3、SCF3またはS−(C1−C6)−アルキルにより置換されてもよく、またR2はテトラゾール−5−イル基ではなく；
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R42およびR43、R46およびR47は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
Ｅ、ＫおよびR2は一緒になって三環系を形成し、ここで該環は互いに独立して飽和、部分的に飽和または不飽和であることができ、それぞれ３〜８個の環原子を含有し；
Ｌは式(CR48R49)mの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR48R49)基はＭにより置換されてもよく、またＱが
【化２】
（式中、R91は下記で定義される通りである）である場合、ＬはＯであり；
ＭはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO、SO2、好ましくはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO2、特に好ましくはＯ、N(R50)、非常に特に好ましくはＯであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、好ましくは１、２、３、４、特に好ましくは１、２であり；
R48、R49、R50は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、アリールであり；
Ｑは
【化３】
であり；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員の環系であり、これは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいは
R101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成する］
の化合物、そのＮ−オキシドおよびその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌは式(CR48R49)mの基であり、ここで化学的に妥当な基とするために１個またはそれ以上の(CR48R49)基はＭにより置換されてもよく、またＱが
【化４】
である場合、ＬはＯであり；
ＭはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO、SO2、好ましくはＯ、Ｓ、N(R50)、CO、SO2、特に好ましくはＯ、N(R50)、非常に特に好ましくはＯであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、好ましくは１、２、３、４、特に好ましくは１、２であり；
R48、R49、R50は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、アリール、好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、特に好ましくはＨである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であり、あるいはＡおよびＢ基またはＤおよびＧ基はそれぞれC(R3)であり、一緒になってオルト−フェニレン単位を形成して全体で1,4−二置換ナフタレン系となり；好ましくは互いに独立してＮまたはC(R3)であり、該環の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０または１であり、特に好ましくはＡ、Ｂ、ＤおよびＧはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)、非常に特に好ましくはＨ、Ｆ、(C1−C6)−アルキル；さらに好ましくはＨ、Ｆ、CH3；とりわけ好ましくはＨであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２、好ましくは０、１、特に好ましくは１であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＸはN(R16)、結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、CH2−CH2、YCH2、CH2Y、好ましくはN(R16)、結合であり；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)であり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有してもよく、単環式または二環式であることができ、またＥはテトラゾール−5−イル基ではなく；
好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、CO(R30)からなる群より選択される置換基を有してもよく、単環式または二環式であることができ；
特に好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の二価の炭素環式または複素環式環構造であり、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される置換基を有してもよく、
例えばＥは
【化５】
からなる群より選択され、場合によりＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される置換基を有してもよく；
好ましくは場合により上記置換基を有してもよい
【化６】
であり；
R22、R23は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R22およびR23は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
Ｋは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、N−SO2、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、好ましくは結合、Ｏ、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、特に好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、非常に特に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2であり；
ｖは１、２、３、好ましくは２であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2は(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を含有してもよい３〜10−員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環であり、該環系はさらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C0−C2)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)またはSO2CH3により置換されてもよく；好ましくは(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル；酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含有してもよい３〜10−員の単環式または二環式環であり、該環系はさらにＦ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキルまたはSO2CH3により置換されてもよく；
R41、R42、R43、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R42およびR43、R46およびR47は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
Ｌは式(C(R48)(R49))mの基であり、ここでその０または１個のC(R48)(R49)基はＯ、N(R50)からなる群より選択されるエレメント、好ましくはＯにより置換されてもよく、またＱが
【化７】
である場合、ＬはＯであり；
ｍは１、２、３、４、好ましくは１または２であり；
R48、R49はＨであり；
R50はＨ、(C1−C8)−アルキル、好ましくはＨであり；
Ｑは
【化８】
であり；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)O'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜10−員の環系であり、それは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；ＮおよびＯからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６−員の環系であり、それは１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよく、該環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
あるいはR97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有してもよく、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成する
請求項１または２記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシドおよびその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑは次の意味：
【化９】
好ましくは
【化１０】
を有し；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；ＮおよびＯからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい４〜６員の環系であり、該環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成する
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｑは次の意味：
【化１１】
を有する請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは次の意味：
【化１２】
を有し；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい４〜６員の環系であり、該環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；そして
式Ｉの化合物においてＬはＯである
請求項４記載の化合物。
【請求項７】
ＬはＯおよびCH2Oから選択され、好ましくはＯであり、またＱが
【化１３】
である場合、ＬはＯである請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
【請求項８】
L−Q基は次の意味：
【化１４】
好ましくは
【化１５】
特に好ましくは
【化１６】
非常に特に好ましくは
【化１７】
を有し；
R91はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R92)、(CR93R94)o'−R95、CO(CR93R94)p'−R96；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキル、(CR93R94)o'−R95であり；
R92はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R93、R94は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキル、好ましくはＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ｏ'、ｐ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０、１、２、３であり；
R95、R96は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；好ましくは互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R97)(R98)；ＮおよびＯからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R104)、オキソ、OHにより置換されてもよい４〜６員の環系であり、該環系は特に好ましくは未置換であり；
R97、R98、R99、R100、R103、R104は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R97およびR98は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R101、R102は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R105)、(CR106R107)q'−R108、CO(CR109R110)r'−R111であり；あるいはR101およびR102はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の別のヘテロ原子を含有し、さらに１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R112)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Meにより置換されてもよい４〜10−員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R117およびR118は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ'、ｒ'は互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R108、R111は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、１個またはそれ以上の次の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R127)、オキソ、OHにより置換されてもよい３〜10員の環系であり；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R120およびR121、R124およびR125は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成する
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮまたはC(R3)であり、この環の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０または１、特に好ましくは０である請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ＫはＯ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2、特に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2であり；
ｖは１、２、３、好ましくは２であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルである
請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)；非常に特に好ましくはＨ、Ｆ、(C1−C6)−アルキル；さらに好ましくはＨ、Ｆ、CH3；とりわけ好ましくはＨであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；あるいは
R4およびR5、R6およびR7は互いに独立して場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素および硫黄からなる群より選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員の環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２、好ましくは０、１、特に好ましくは１である
請求項１〜９の何れかの項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘは結合またはN(R16)であり、ここでR16はＨまたは(C1−C8)−アルキルである、請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１３】
１種またはそれ以上の請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物を含有する薬剤。
【請求項１４】
１種またはそれ以上の請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物および代謝障害またはそれらの関連疾患に対して有益な作用を示す１種またはそれ以上の活性物質を含有する薬剤。
【請求項１５】
１種またはそれ以上の請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物および１種またはそれ以上の抗糖尿病薬を含有する薬剤。
【請求項１６】
１種またはそれ以上の請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物および１種またはそれ以上の脂質調節物質を含有する薬剤。
【請求項１７】
脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
インシュリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
糖尿病およびそれに関連する続発症の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
異常脂質血症およびその続発症の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
メタボリック症候群に関連する症状の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
肥満症およびそれに関連する続発症の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
少なくとも１種の他の活性成分と組合せた脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防における請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
インシュリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防における、少なくとも１種の他の活性成分と組合せた請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
活性成分を薬学的に適当な担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる１種またはそれ以上の請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物を含有する医薬の製造法。
【公表番号】特表２００８−５０９９５７（Ｐ２００８−５０９９５７Ａ）
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２６３８０（Ｐ２００７−５２６３８０）
【出願日】平成１７年８月１６日（２００５．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８８８８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１８２７９
【国際公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月１６日（２００５．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８８８８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１８２７９
【国際公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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