サーチュインモジュレーターとしてのピリジン、二環式ピリジンおよび関連するアナログ
本発明においては、サーチュイン調節化合物およびその使用方法が提供される。サーチュイン調節化合物は、細胞の寿命を増加させるために、および例えば、加齢またはストレスと関連付けられる疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／またはフラッシングなどを含む、多種の疾患および障害、ならびにミトコンドリア活性の増加により利益を受けるであろう疾患または障害を治療および／または防止するために使用されてもよい。さらに、サーチュイン調節化合物を他の治療剤と組み合わせて含む、組成物も提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物、互変異性体、またはその塩：
【化１】
［式中：
Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＮおよびＣＲより選択され、ここで：
Ｚ１およびＺ２のうち少なくとも一つがＣＲであり；
各Ｒは水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択され；
Ｒ”は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルより選択され、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−または３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）より独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素環および複素環より選択され、ここで、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−または３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、および、５または６員の飽和複素環より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１はまた
Ｏ−（飽和複素環）、−Ｏ−（フルオロ置換の飽和複素環）、およびＣ１−Ｃ４アルキル置換の飽和複素環、３、４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３、４−メチレンジオキシ、３、４−エチレンジオキシ、または、フルオロ置換の３、４−エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで
Ｒ３は、各々、独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルより選択されるか；または２個のＲ３がその結合する窒素と一緒になって、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯより選択される１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい４ないし８員の飽和複素環を形成し、ここで
Ｒ３がアルキルである場合、該アルキルは、−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２より選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；かつ
２個のＲ３がその結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員の飽和複素環を形成する場合、該飽和複素環は、任意の炭素原子が、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２により置換されていてもよく、および置換可能な窒素原子が−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は炭素環および複素環より選択され、ここでＲ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−または３、−Ｓ−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二の複素環より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２はまた、−Ｏ−（飽和複素環）、３、４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３、４−メチレンジオキシ、３、４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換の３、４−エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここでＲ２の置換基のフェニル、飽和複素環または第二の複素環は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換のアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換のアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）２−アルキルで置換されていてもよく；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−†、−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−†、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ４−†、−ＮＲ４−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ４）−†、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−ＣＲ４Ｒ５−†および−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†、ここで：
†は、ＸがＲ１に結合する部位を表し；かつ
各Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＦ３から独立して選択され；かつ
Ｗは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；かつ
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；または
ＷおよびＹは互いに結合して５−ないし７−員環を形成し、ここで：
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２および−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−から選択され、かつ
Ｙは（−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−）１−３であり、かつ
各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびフルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、または同一の炭素に結合する二つのＲ６が一緒になって＝Ｏを形成し、ここで：
各Ｚ１およびＺ２が−ＣＨ−であり、Ｗが水素であり、ＹがＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘが−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†であり、かつＲ２が無置換のフェニルである場合、Ｒ１が無置換のフェニル以外であるかまたは無置換のピリジン−２−イルであり；
各Ｚ１およびＺ２が−ＣＨ−であり、Ｗが水素であり、ＹがＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−†であり、Ｒが４−メチルフェニルである場合、Ｒ２は無置換のフェニルまたは無置換のモルホリン−４−イルでなく；かつ
前記化合物は：
でない］。
【請求項２】
Ｒ’’が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造式のうちの一つを有する化合物から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化２】
（式中、Ｘ、Ｒ４、およびＲ５は、式（III）の化合物で定義された通りであり、かつＹ２はメチルである）。
【請求項４】
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化３】
より選択され、ここでＲ１がさらにハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、＝Ｏ、−または３およびピロリジニルより独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化４】
より独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化５】
より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が
【化６】
より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が
【化７】
より選択され、ここで、Ｒ２ が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、フル置換のＣ１−Ｃ２アルキル、 −Ｏ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、および −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）より独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が
【化８】
より独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が
【化９】
より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が
【化１０】
が選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルより選択され、かつＹは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルより選択されるか、または
ＷおよびＹは互いに結合して５−ないし７−員環を形成し、ここで、
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２より選択され、かつＹは（−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−）１−３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−†、−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、 −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−†、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ４−†、−ＮＲ４−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ４）−†、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−ＣＲ４Ｒ５−†、および−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物番号２０６、２１２、２２２、２２７、２３１、２３４、２３５、２３６、２４２、２４４、２５１、２７８および２９４のいずれか１種より選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
付加的な活性剤をさらに含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
インスリン耐性、代謝性症候群、糖尿病またはその合併症を罹患している、または罹患しやすい対象を治療するための、あるいは対象におけるインスリン感受性を増大させるための方法であって、請求項１６に記載の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
付加的な治療剤をそれを必要とする対象に投与することをさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物、互変異性体、またはその塩：
【化１】
［式中：
Ｚ１およびＺ２は、各々、独立して、ＮおよびＣＲより選択され、ここで：
Ｚ１およびＺ２のうち少なくとも一つがＣＲであり；
各Ｒは水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択され；
Ｒ”は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルより選択され、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−または３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）より独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素環および複素環より選択され、ここで、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−または３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、および、５または６員の飽和複素環より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１はまた
Ｏ−（飽和複素環）、−Ｏ−（フルオロ置換の飽和複素環）、およびＣ１−Ｃ４アルキル置換の飽和複素環、３、４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３、４−メチレンジオキシ、３、４−エチレンジオキシ、または、フルオロ置換の３、４−エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで
Ｒ３は、各々、独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルより選択されるか；または２個のＲ３がその結合する窒素と一緒になって、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯより選択される１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい４ないし８員の飽和複素環を形成し、ここで
Ｒ３がアルキルである場合、該アルキルは、−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２より選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；かつ
２個のＲ３がその結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員の飽和複素環を形成する場合、該飽和複素環は、任意の炭素原子が、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２により置換されていてもよく、および置換可能な窒素原子が−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は炭素環および複素環より選択され、ここでＲ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−または３、−Ｓ−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二の複素環より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２はまた、−Ｏ−（飽和複素環）、３、４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３、４−メチレンジオキシ、３、４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換の３、４−エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここでＲ２の置換基のフェニル、飽和複素環または第二の複素環は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換のアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換のアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）２−アルキルで置換されていてもよく；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−†、−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−†、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ４−†、−ＮＲ４−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ４）−†、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−ＣＲ４Ｒ５−†および−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†、ここで：
†は、ＸがＲ１に結合する部位を表し；かつ
各Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＦ３から独立して選択され；かつ
Ｗは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；かつ
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；または
ＷおよびＹは互いに結合して５−ないし７−員環を形成し、ここで：
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２および−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−から選択され、かつ
Ｙは（−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−）１−３であり、かつ
各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびフルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、または同一の炭素に結合する二つのＲ６が一緒になって＝Ｏを形成し、ここで：
各Ｚ１およびＺ２が−ＣＨ−であり、Ｗが水素であり、ＹがＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘが−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†であり、かつＲ２が無置換のフェニルである場合、Ｒ１が無置換のフェニル以外であるかまたは無置換のピリジン−２−イルであり；
各Ｚ１およびＺ２が−ＣＨ−であり、Ｗが水素であり、ＹがＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−†であり、Ｒが４−メチルフェニルである場合、Ｒ２は無置換のフェニルまたは無置換のモルホリン−４−イルでなく；かつ
前記化合物は：
でない］。
【請求項２】
Ｒ’’が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造式のうちの一つを有する化合物から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化２】
（式中、Ｘ、Ｒ４、およびＲ５は、式（III）の化合物で定義された通りであり、かつＹ２はメチルである）。
【請求項４】
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化３】
より選択され、ここでＲ１がさらにハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、＝Ｏ、−または３およびピロリジニルより独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化４】
より独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化５】
より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が
【化６】
より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が
【化７】
より選択され、ここで、Ｒ２ が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、フル置換のＣ１−Ｃ２アルキル、 −Ｏ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、および −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）より独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が
【化８】
より独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が
【化９】
より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が
【化１０】
が選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルより選択され、かつＹは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルより選択されるか、または
ＷおよびＹは互いに結合して５−ないし７−員環を形成し、ここで、
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２より選択され、かつＹは（−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−）１−３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−†、−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、 −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−†、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ４−†、−ＮＲ４−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ４）−†、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−ＣＲ４Ｒ５−†、および−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物番号２０６、２１２、２２２、２２７、２３１、２３４、２３５、２３６、２４２、２４４、２５１、２７８および２９４のいずれか１種より選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
付加的な活性剤をさらに含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
インスリン耐性、代謝性症候群、糖尿病またはその合併症を罹患している、または罹患しやすい対象を治療するための、あるいは対象におけるインスリン感受性を増大させるための方法であって、請求項１６に記載の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
付加的な治療剤をそれを必要とする対象に投与することをさらに含む、請求項１８記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０７５５６（Ｐ２０１２−５０７５５６Ａ）
【公表日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３４７８６（Ｐ２０１１−５３４７８６）
【出願日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２６４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６５４９
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０７２３９３４１）サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (32)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２６４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６５４９
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０７２３９３４１）サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (32)
【Ｆターム（参考）】
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