シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法

【課題】選択的にカテプシンＫ阻害作用を有する新規なシクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造法を提供する。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）で示されるシクロアルカンカルボキサミド誘導体または薬学的に許容できる塩。
【化１】

［式中、Ｒ１、Ｒ２は、（置換）アルキル基、（置換）アルケニル基、（置換）アルキニル基、（置換）芳香族炭化水素基、（置換）複素環基を表し、環Ａは炭素数５〜７のアルキリデン基、Ｂはホルミル基、ヒドロキシメチル基を示す］

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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示されるシクロアルカンカルボキサミド誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】

［式中、Ｒ^１は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ^４Ｏ−で表される基、Ｒ^５Ｓ−で表される基（Ｒ^４、Ｒ^５は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基である）、またはＲ^６（Ｒ^７）Ｎ−で表される基（Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ独立して、水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ^６とＲ^７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ^２は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｂはホルミル基、またはヒドロキシメチル基である。
ここで、Ｂがホルミル基である場合、Ｒ^２が２−カルボキシエチル基であることはない。
］
【請求項２】
式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７で示される基におけるアルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、アルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であり、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であることを特徴とする請求項１に記載のシクロアルカンカルボキサミド誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７で示される基においてアルキル基の置換基が、水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であることを特徴とする請求項１または２に記載のシクロアルカンカルボキサミド誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
式（Ｉ）中、Ｂがヒドロキシメチル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のシクロアルカンカルボキサミド誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
式（Ｉ）中、Ｂがホルミル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のシクロアルカンカルボキサミド誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
式（Ｉ）中、Ｒ^１が、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、Ｒ^２が、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換の芳香族炭化水素基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のシクロアルカンカルボキサミド誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式（Ｉ）中、Ｒ^２で示される、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基が、α-アミノ酸から誘導される基であり、該α-アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、イソアスパラギン、γ−カルボキシグルタミン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、ホモアルギニン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ｔ−ロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、アリルグリシン、ネオペンチルグリシン、アロスレオニン、ホモリジン、ナフチルアラニン、α−アミノアジピン酸、チエニルグリシン、ピリジルアラニン及びシクロヘキシルアラニンから選ばれるα-アミノ酸であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のシクロアルカンカルボキサミド誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式（Ｉ）中、Ｒ^２で示される、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基が、α-アミノ酸から誘導される基であり、該α-アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、イソアスパラギン、γ−カルボキシグルタミン酸、システイン、シスチン、グルタミン、ヒスチジン、ホモアルギニン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、アリルグリシン、ネオペンチルグリシン、アロスレオニン、ホモリジン、ナフチルアラニン、α−アミノアジピン酸、チエニルグリシン、ピリジルアラニン及びシクロヘキシルアラニンから選ばれるα-アミノ酸であることを特徴とする請求項１、２、３及び５のいずれか１項に記載のシクロアルカンカルボキサミド誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式（Ｉ）中、Ｒ^１が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の置換または無置換の複素環基または置換芳香族炭化水素基であり、Ｒ^２が炭素数１〜４のアルキル基であり、環Ａがシクロヘキシリデン基であることを特徴とする請求項４〜８のいずれか１項に記載のシクロアルカンカルボキサミド誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
下記式（ＸＩ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を酸化して、式（ＸＩＩＩ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体を製造することを特徴とする方法。
【化２】

（但し、上記式（ＸＩ）、及び（ＸＩＩＩ）における環Ａ、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１におけると同義である。）
【請求項１１】
下記式（Ｉ_Ｏ）で示されるオキサゾロン誘導体から、下記工程（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかの工程により式（ＸＩ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を製造することを特徴とする方法。
工程(Ａ)；
式（Ｉ_Ｏ）で示されるオキサゾロン誘導体を、式(ＶＩＩ)で示されるアミノ酸誘導体と反応させて、式（Ｘ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体を生成し、次いで該シクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体を還元する；
【化３】