メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
式(I)：
［式中、
Arは、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を表し；
Rは、水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルを表し；
Alkは、2価のC1-C5アルキレンまたはC2-C5アルケニレン基を表し；
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、第2のC3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に任意に縮合していてもよい第1のヘテロシクロアルキル環を形成し、該第1および第2の環は、少なくとも1つの式(II)：
（式中、
m、pおよびｎは、独立して0または1であり；
Zは、水素、または5〜７の環原子の任意に置換されていてもよい炭素環もしくはヘテロ環を表し、それは5〜7の環原子の任意に置換されていてもよいもう1つの炭素環もしくはヘテロ環に任意に縮合していてもよく；
Alk1およびAlk2は、独立して任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレン基を表し；
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(=O)-、-NH-、-NR3-、-S(O2)NH-、-S(O2)NR3-、-NHS(O2)-または-NR3S(O2)-（ここで、R3はC1-C3アルキルである）を表す）
の基で任意に置換されていてもよい］
の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼであり、例えば、線維症、多発性硬化症、気腫、気管支炎および喘息の治療に有用である。
［式中、
Arは、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を表し；
Rは、水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルを表し；
Alkは、2価のC1-C5アルキレンまたはC2-C5アルケニレン基を表し；
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、第2のC3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に任意に縮合していてもよい第1のヘテロシクロアルキル環を形成し、該第1および第2の環は、少なくとも1つの式(II)：
（式中、
m、pおよびｎは、独立して0または1であり；
Zは、水素、または5〜７の環原子の任意に置換されていてもよい炭素環もしくはヘテロ環を表し、それは5〜7の環原子の任意に置換されていてもよいもう1つの炭素環もしくはヘテロ環に任意に縮合していてもよく；
Alk1およびAlk2は、独立して任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレン基を表し；
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(=O)-、-NH-、-NR3-、-S(O2)NH-、-S(O2)NR3-、-NHS(O2)-または-NR3S(O2)-（ここで、R3はC1-C3アルキルである）を表す）
の基で任意に置換されていてもよい］
の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼであり、例えば、線維症、多発性硬化症、気腫、気管支炎および喘息の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療的に活性なヒドロキサム酸誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成物および医薬における該化合物の使用に関する。特に、これらの化合物はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）は、コラゲナーゼ、プロテオグリカンおよびゼラチンのような大きな生体分子を切断することができる亜鉛含有エンドペプチダーゼのファミリーである。活性なMMPと内因性の阻害剤との不均衡は、過度の組織破壊に導く。
MMPの三つの主なグループは、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびストロメリシンである。コラゲナーゼは、線維芽細胞コラゲナーゼ（MMP-1）、好中球コラゲナーゼ（MMP-8）およびコラゲナーゼ3（MMP-3）を含む。ゼラチナーゼは、72kDaのゼラチナーゼ（ゼラチナーゼA；MMP-2）、92kDaのゼラチナーゼ（ゼラチナーゼB；MMP-9）を含む。ストロメリシンは、ストロメリシン1（MMP-3）、ストロメリシン2（MMP-10）およびマトリリシン（MMP-7）を含む。しかしながら、上記のグループにきちんと組み込まれないMMPがある。例えばメタロエラスターゼ（MMP-12）、メンブランタイプのMMP（MT-MMPまたはMMP-14）およびストロメリシン3（MMP-11）である。
【０００３】
MMPの過剰発現および活性化が、癌；リウマチ性関節炎；変形性関節炎；喘息、気管支炎および気腫のような慢性炎症疾患；アテローム性動脈硬化症のような循環器疾患；角膜潰瘍；歯肉炎および歯周病のような歯疾患；多発性硬化症および再狭窄のような神経疾患のような幅広い範囲の疾病に結び付けられている。例えば、マウスのタバコの煙誘発気腫の進展に、MMP-12が必要とされる（Science, 277, 2002 (1997)）。それゆえ、MMPの阻害は、上記の疾病の治療のための戦略である。しかしながら、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性の非選択的阻害は、用量を限定する副作用に導く正常な生理的過程に、影響を及ぼし得るとの証拠がある。MMP-12および／またはMMP-9の選択的な阻害は、炎症状態に干渉するための特に関連の深い戦略であると考えられている。
【０００４】
いくつかのMMPは、前炎症性サイトカインの腫瘍因子α（TNF-α）の膜結合前駆体を加水分解することができる。この分解は、成熟した可溶性のTNF-αを生じ、MMPのいくつかの阻害はin vitroおよびin vivoの両方でTNF-αの産生を阻害することができる。この薬理学的作用が、このクラスの化合物の抗炎症作用に寄与する作用であろう。
【０００５】
特許文献に示されているような最近のMMP阻害の総説は、Dohertyら、Therapeutic Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibition; Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2002, 12, 665-707を参照。
非常に多くの先行技術のMMP阻害剤は、ヒドロキサム酸金属結合基（-ONHOH）を有している。
【発明の開示】
【０００６】
発明の簡潔な記載
本発明は、コラゲナーゼおよびストロメリシンと比較して、一般的にMMP-12選択的阻害剤であるクラスの化合物を提供する。さらに、本発明の化合物は、MMP-9に対して選択的活性を示し得る。それゆえ、本発明の化合物は、MMP-12および／またはMMP-9が主に介在する疾病、特に多発性硬化症および線維症のような炎症性の病状の治療用として示唆される。
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明によれば、式(I)：
【化１】
［式中、
Arは、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を表し；
Rは、水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルを表し；
Alkは、2価のC1-C5アルキレンまたはC2-C5アルケニレン基を表し；
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、第2のC3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に任意に縮合していてもよい第1のヘテロシクロアルキル環を形成し、該第1および第2の環は、少なくとも1つの式(II)：
【化２】
（式中、
m、pおよびnは、独立して0または1であり；
Zは、水素または5〜７の環原子を有する任意に置換されていてもよい炭素環もしくはヘテロ環を表し、これらの環は5〜7の環原子を有する任意に置換されていてもよいもう1つの炭素環もしくはヘテロ環に任意に縮合していてもよく；
Alk1およびAlk2は、独立して、任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレン基を表し；
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(=O)-、-NH-、-NR3-、-S(O2)NH-、-S(O2)NR3-、-NHS(O2)-または-NR3S(O2)-（ここで、R3はC1-C3アルキルである）を表す）
の基で任意に置換されていてもよい］
の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０００８】
ここで用いられる「(Ca-Cb)アルキル」（ここで、aおよびbは整数である）の語は、aおよびbの値により、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを含んで、a〜bの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分をいう。
【０００９】
ここで用いられる「2価の(Ca-Cb)アルキレン基」（ここで、aおよびbは整数である）の語は、a〜bの炭素原子および2つの非結合原子価を有する飽和の炭化水素鎖をいう。
ここで用いられる「(Ca-Cb)アルケニル」（ここで、aおよびbは整数である）の語は、a〜bの炭素原子を有し、当てはまる場合はEまたはZのどちらかの立体化学の二重結合を少なくとも1つ有する直鎖または分枝鎖のアルケニル部分をいう。
ここで用いられる「2価の(Ca-Cb)アルケニレン基」の語は、a〜bの炭素原子、少なくとも1つの二重結合および2つの非結合原子価を有する炭化水素鎖をいう。
【００１０】
ここで用いられる「炭素環」または「炭素環式」の非限定な語は、全ての環原子が炭素であり、以下に定義されるような「アリール」、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、3〜14の環原子の環または環システムをいう。
ここで用いられる「シクロアルキル」の非限定な語は、単環（例えばシクロヘキシル）または縮合多環（例えばノルボルニル）からなる、3〜8の炭素原子を有する飽和の脂環式部分をいう。
ここで用いられる「シクロアルケニル」の非限定な語は、3〜8の炭素原子を有する不飽和の脂環式部分をいい、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。5〜8の炭素原子のシクロアルケニル環の場合、その環は1以上の二重結合を含んでいてもよい。
【００１１】
ここで用いられる「アリール」の非限定な語は、単環または縮合多環を有する、6〜14の炭素原子の芳香族炭素環式基、および共有結合した2つの単環の芳香族炭素環式基をいう。アリールの例は、フェニル、ビフェニル等を含む。
ここで用いられる「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」の非限定な語は、その環の一部にO、SおよびNから選択される1以上のヘテロ原子を含む環または環システムをいい、その語は以下に定義されるような「ヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキル」を含む。
【００１２】
ここで用いられる「ヘテロシクロアルキル」の非限定な語は、その中の環炭素原子が3個まで、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子で置き換えられた、上記で定義されたシクロアルキルをいう。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルホリン等を含む。
【００１３】
ここで用いらる「ヘテロアリール」の非限定な語は、O、SおよびNから選択される1以上のヘテロ原子を含む、単環式または縮合2環式もしくは3環式芳香環または環システム、およびそのようなヘテロ原子を1以上含む共有結合した2つの単環式芳香族環からなる群、ならびに1以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族環に共有結合した単環式芳香族炭素環からなる群をいう。ヘテロ芳香族群の具体的な例は、任意に置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフルリ、イソベンゾフルリ、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３H-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-c]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-c]ピリジル、ピリド[3,2-c]ピリジル、ピリド[3,4,3-c]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルを含む。
【００１４】
特に限定がなければ、ここで適用される「置換された」の語は、いずれも例えば、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、ハロ（フルオロおよびクロロを含む）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル（-CN）、オキソ、フェニル、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARBまたは-NRACONRARB（ここで、RAおよびRBは、独立して(C1-C6)アルキルまたはフェニル基である）から選択される、少なくとも1つの置換基で置換されていることを意味する。
【００１５】
ここで用いられる「塩」の語は、塩基付加塩、酸付加塩および4級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物のような塩基、例えばN-メチル-D-グルカミン、コリン トリス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどのような有機塩基と、医薬的に許容される塩を含む塩を形成することができる。
塩基性である化合物(I)は、例えば、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などのような無機酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、ギ酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸などのような有機酸と、医薬的に許容される塩を含む塩を形成することができる。
【００１６】
適当な塩の総説は、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutcal Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照。
「溶媒和物」の語は、本発明の化合物と、例えばエタノールのような医薬的に許容される1以上の溶媒分子を、化学量論量含む分子複合体を記述するために用いられる。
【００１７】
本発明に関し、不斉炭素原子または回転制限のために、1以上の立体異性体の形態で存在し得る本発明の化合物は、各キラル中心でのRもしくはSの立体化学を有する多くの立体異性体として、または各キラル軸でのRもしくはSの立体化学を有するアトロプ異性体として存在することができる。本発明は、そのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの混合物を全て含む。
特に、本発明は、立体化学配置(IA)：
【化３】
を有する化合物を含む。
【００１８】
本発明の化合物は、前記で定義されたように、式(I)の化合物を含み、後で定義されるような、それらの多形体および晶癖、それらのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに式(I)の同位元素でラベル化された化合物の全てを含む。
【００１９】
基Ar
Arは、例えば、5または6員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であってよく、例えば6員環の場合は4位が、5員環の場合は2および／または3位が、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル（-CN）、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARBまたは-NRACONRARB（ここで、RAおよびRBは、独立してC1-C3アルキル、フェニルまたは5もしくは6員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である）から選択される、少なくとも1つの置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２０】
Arは、例えばフェニル、2-、3-もしくは4-ピリジル、または3-チエニル、または2-もしくは3-フラニルであり、それらは式(I)に関して上記で定義したように、任意に置換されていてもよい。好ましくは、該置換基は、例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、フルオロ、クロロまたはブロモであり得る。Arは4-(C1-C3アルコキシ)フェニルであるのが好ましく、特に好ましいのはエトキシフェニルである。
【００２１】
基R
本発明の1つの具体例において、Rは水素である。
本発明のもう1つの具体例において、Rは、例えばエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-、sec-またはtert-ブチルのような(C1-C6)アルキルである。
本発明のさらにもう1つの具体例において、Rは、例えばシクロプロピルまたはシクロペンチルのようなC3-C6シクロアルキルである。
【００２２】
Alk基
Alkは、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-または-CH=CHCH=CH-であり得る。ここで、Alkは-CH2CH2CH2-であるのが好ましい。
【００２３】
基-NR1R2
この基は、5〜7原子の飽和または不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の第2の環に任意に縮合していてもよい、5〜7原子の飽和のヘテロ環式第1環である。該第1環および／または第2環は、以下に述べる式(II)の基で任意に置換されていてもよい。
基-NR1R2のヘテロ原子の1つは、もちろん示された窒素であり、そして、それは環システムの中の唯一のヘテロ原子であってもよいし、その中に他の窒素、酸素または硫黄の環原子が存在していてもよい。
【００２４】
基-NR1R2は、無置換であるか、または少なくとも1つの基(II)：
【化４】
で置換されていてもよい。
Alk1またはAlk2のどちらかの任意の置換基はオキソであり得るので、カルボニル基がX要素に隣接して位置していてもよく、例えば、アミド、逆アミドおよびカルボキシ連結のような組合せを形成し得ることが分かるであろう。
【００２５】
本発明の1つの具体例において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、式(II)の基の少なくとも1つで任意に置換されていてもよいモルホリニル基を形成する。
本発明のもう1つの具体例において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、式(II)の基の少なくとも1つで任意に置換されていてもよいチオモルホリニル基を形成する。
本発明のもう1つの具体例において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、式(II)の基の少なくとも1つで任意に置換されていてもよいピペリジニル基を形成する。
本発明のもう1つの具体例において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、式(II)の基の少なくとも1つで任意に置換されていてもよいピロリジニル基を形成する。
本発明のもう1つの具体例において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、式(II)の基の少なくとも1つで任意に置換されていてもよいピペラジニル基を形成する。
【００２６】
本発明の1つの具体例において、基(II)は、pが0であり、Zが水素であり、nおよびmの少なくとも1つが1であるようなものである。このサブクラスにおいて、基(II)は、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、それは-NR1R2基の環炭素または環窒素に結合し得る。例えば、-NR1R2がピペリジニルまたはピペラジニルであるとき、4-C（前者の場合）および4-N（後者の場合）は、メチル、エチルまたはn-もしくはiso-プロピルで置換されていてもよい。
【００２７】
本発明の2つ目の具体例において、基(II)は、m、nおよびpが全て0であり、Zが、-NR1R2基の環炭素または環窒素に直接結合した炭素環またはヘテロ環であるようなものである。直接結合したZの例としては、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびに（好ましくは）フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピリミジニルのような、アリールもしくはヘテロアリール環を含む。直接結合したこれらの環は、それら自体が、例えばメトキシ、エトキシ、n-もしくはiso-プロポキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メチル、エチル、n-もしくはイソプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、またはモノ-もしくはジ-(C1-C3)アルキルアミノのような任意の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の3つ目の具体例において、基(II)は、pが0であり、mおよびnの少なくとも1つが1であり、Zが、Zと-NR1R2環の間のC1-C6アルキレンリンカーを介して、-NR1R2基の環炭素または環窒素に結合した炭素環もしくはヘテロ環であるようなものである。この場合、環Zは、基(II)の2つ目のサブクラスの場合に上記で述られ、好ましいとされた、任意に置換されていてもよいZ環のいずれでもよい。しかし、Zは、任意に置換されていてもよい-CH2-または-CH2CH2-基のようなC1-C6アルキレンリンカー基を介して、-NR1R2環に結合している。
【００２９】
本発明の4つ目の具体例において、基(II)は、基(II)がXヘテロ原子を含むように、pが1であるようなものである。明らかに、mが0のとき、Xは-NR1R2環に直接結合し、mおよびnの両方が1のとき、XはZと-NR1R2環の間のC1-C6アルキレンリンカーを中断し、そしてmおよびnの1つが1で、他方が0のとき、基(II)は、-NR1R2環に直接結合するか、またはC1-C3アルキレンリンカーを介して結合した、種々のO、SまたはN含有置換基を表す。
【００３０】
本発明の特別な具体例は、式(IB)または(IC)；
【化５】
［式中、
Rは水素またはメチルであり；
R3はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり；
R4は、(i)-SO2R5または-COR5（ここで、R5は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで任意に置換されていてもよい、C1-C6アルキルもしくはフェニルもしくは5または6の環原子を有する単環式へテロアリールである）、または(ii)(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで任意に置換されていてもよいフェニルもしくは5または6の環原子を有する単環式へテロアリールである］
の化合物、ならびにそれらの塩、水和物および溶媒和物、特に上記の式(IA)で示される立体配置を有する化合物である。
この具体例において、R4の部分を形成するヘテロアリール環の例は、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チエニルおよびフラニルを含む。
【００３１】
本発明の個々の具体例は、次の群から選択される化合物である：
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2RS-メチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2,6-RS-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(チオモルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
【００３２】
3R-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
【００３３】
3R-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-ベンジル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-イソブチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-フェニル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-3RS-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(3S,4-ジベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-3RS-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ブチルアミド、
3R-ベンジル-2S,N-ジヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド、
【００３４】
3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、
2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、
4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(2S-ベンジル-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
【００３５】
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(5-ベンゼンスルホニル-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-フルオロ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
【００３６】
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
【００３７】
4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-メトキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド。
【００３８】
上記のように、本発明の化合物は、MMP阻害剤として、特にMMP-1および他のコラゲナーゼやストロメリシンと比較して、MMP-12（および／またはMMP-9）の選択的阻害剤として活性であるので、ヒトまたは動物用の医薬として有用である。
したがって、もう1つの観点によれば、本発明は以下のことにも関する：
(i)上記で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、特にヒトのMMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病または症状の処置（治療または予防）の方法；および
【００３９】
(ii)ヒトまたは動物用医薬において、特にMMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病または症状の処置（治療または予防）に用いられる、上記で定義された式(I)の化合物（MMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病または症状は、骨吸収、腫瘍増殖もしくは2次転移による浸潤；リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、変形性関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、心肥大症、急性呼吸不全症候群、例えば多発性硬化症のような神経炎症性疾患；再狭窄；気腫；例えば放射線治療後の線維症、ケロチド(kerotid)瘢痕化、肝線維症および嚢胞性線維症のような線維症；慢性閉塞性肺疾患；気管支炎；喘息；自己免疫疾患；移植拒絶（例えば、移植片対宿主疾患）；嚢胞性線維症；乾癬；乾癬性関節炎；変形性軟骨損失；例えばクローン病、炎症性腸疾患および潰瘍性大腸炎のような炎症性胃症状；アトピー性皮膚炎、水疱性表皮剥離症；表皮潰瘍；神経障害または例えば間質性腎炎、糸球体腎炎もしくは腎不全のような腎症；眼炎症；肝硬変、シェーグレン症候群；または神経系の炎症性症状を含む。）；および
【００４０】
(iii)医薬として用いられる式(I)の化合物；および
(iv) MMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病または症状の処置（治療または予防）用医薬の製造における、上記で定義された式(I)の化合物の使用；および
(v)多発性硬化症、気腫、気管支炎、喘息およびMMP-12および／またはMMP-9に関する疾病を含む炎症性疾患から選択される疾病の予防または治療用医薬を製造するための、式(I)の化合物の使用。
【００４１】
本発明のさらなる観点によれば、上記で定義された式(I)の化合物を医薬的または動物薬的に許容される賦形剤もしくは担体とともに含む医薬または動物薬の組成物を提供する。
個々の患者に対する具体的な投与量レベルは、用いられる個々の化合物の活性、患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、医薬の組合せならびに治療を受ける個々の疾病の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解されるであろう。最適な投与量レベルと投与回数は臨床試験によって決定される。
【００４２】
本発明に関する化合物は、それらの薬物動態の性質に矛盾しない、いずれの経路による投与用としても製造され得る。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、経口用、局所用または無菌非経口用の溶液もしくは懸濁液のような液体もしくはゲル製剤の形態であり得る。
【００４３】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与量の形態であってもよく、それは、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドンのような結合剤；例えば乳糖、砂糖、トウモロシ-デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのような錠剤用滑沢剤；例えば馬鈴薯デンプンのような崩壊剤、あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含み得る。錠剤は、標準の製薬の実務で周知の方法に従ってコーティングされ得る。
【００４４】
経口用の液剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の適当な媒体で溶解する乾燥製品として存在し得る。上記の液剤は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用油脂のような懸濁化剤；例えばレシチン、オレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムのような乳化剤；例えばアーモンド脂、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールのような非水性媒体（食用油を含み得る）；例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸のような保存剤、ならびに所望により慣用の香味剤または着色剤のような慣用の添加剤を含み得る。
【００４５】
皮膚に対する局所適用のために、医薬はクリーム、ローションまたは軟膏にされ得る。そのような医薬のために使用されるクリームもしくは軟膏の製剤化は、例えば英国薬局方のような製剤学の標準的な教科書に記載されているような、当分野で周知慣用の製剤化である。
【００４６】
目に局所適用するために、医薬は、適当な無菌の水性または非水性の媒体中で溶液または懸濁液にされ得る。それは、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたはエデト酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸もしくは硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジンのような殺菌および殺真菌剤を含む保存剤、ならびにヒプロメロース(hypromellose)のような粘稠化剤のような添加剤をも含み得る。
【００４７】
活性成分は、無菌媒体中、非経口的にも投与され得る。用いられる媒体および濃度により、医薬は媒体に懸濁させるか、または溶解させることできる。有利に、局所麻酔剤のような補助剤、保存剤および緩衝剤を媒体中に溶解することができる。
【００４８】
式(I)の化合物は、以下の実施例で説明されるように、標準的な文献の方法により製造され得る。
一般的に、Rが水素である化合物は、ジオキソランで保護されたジ-カルボン酸である式(III)：
【化６】
を所望の環状アミンHNR1R2とカップリングさせて、中間体(IIIA)：
【化７】
（ここで、R1、R2、ArおよびAlkは、式(I)に関して定義されたとおりである）
を生成させ、次いで中間体(IIIA)をヒドロキシルアミンと反応させることにより製造され得る。
アミンをカルボン酸とカップリングさせてアミドを生成させる方法は、例えばペプチド合成の分野で極めて周知である。
【００４９】
したがって、本発明は、
(vi)R1、R2、ArおよびAlkが式(I)に関して定義されたとおりである、式(IIIB)の化合物、
(vii)R1、R2、ArおよびAlkが式(I)に関して定義されたとおりである、上記で定義された式(IIIA)の化合物の脱保護および／または変換を含む、上記で定義された式(I)の化合物の製造方法、
(viii)式(III)の化合物を環状アミンHNR1R2と反応させる工程を含む、式(IIIA)の化合物の製造方法（ここで、R1、R2、ArおよびAlkが式(I)に関して定義されたとおりである）
をも含む。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例は、本発明による有用な化合物の製造法を記載している。
次の略号が実施例中で用いられる。
AcOEt − 酢酸エチル
CH3CN − アセトニトリル
DNF − N,N-ジメチルホルムアミド
HOBT − 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAT − 1-ヒドロキシアゾベンゾトリアゾール
Pfp − ペンタフルオロフェノール
WSCDI − N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
HCl − 塩酸
P(O-Tol)3 − トリ-O-トリルホスフィン
THF − テトラヒドロフラン
TFA − トリフルオロ酢酸
Z − ベンジルオキシカルボニル
【００５１】
実施例1：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化８】
試薬および条件. A: LiHMDS, AllBr, THF, -78℃〜室温; B: ArBr, P(o-Tol)3, Pd(OAc)2, NEt3, CH3CN; C: 10% Pd/C, H2, MeOH; D: LiOH, MeOH, H20; E: CuCl2, ジメトキシプロパン, アセトン; F: ペンタフルオロフェノール, WSCDI, HOAt, CH2Cl2; G: ピロリジン, NEt3, CH2Cl2; H: aqNH20H, iPrOH
スキーム1
【００５２】
実施例1は、以下に記載された手順で、スキーム1に示されたように行われた。
工程A：2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル
THF(35 ml)中の2S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(19.70 ml, 95 mmol)の冷(-78℃)溶液に、LiHMDS(200 ml, 0.2 mol, 2.1当量)を滴下した。反応混合物を-78℃で2時間、次いで、-30℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を-78℃に冷却し、臭化アリル(12.36 ml, 0.14 mol, 1.5当量)を滴下した。次いで、反応混合物を室温に温め一晩置いた。それをNH4Cl飽和溶液/氷(200 ml)中に注いだ。AcOEt(3×200 ml)で抽出し、ついで水(50 ml)および食塩水(50 ml)で洗浄し、真空下に溶媒を除去したのち、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として、2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(7.76 g, de=80％, 収率40％)を得た。
【００５３】
1H-NMR；δ(CDCl3): 5.77-5.88 (1H, m), 4.98-5.21 (4H, m), 4.22 (1H, brs), 3.18 (1H, brs), 2.87-2.94 (1H, m), 2.56-2. 65 (1H, m), 2.40-2. 48 (1H, m), 1.29 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.22 (6H, d, J=6.3 Hz)
LRMS: +ve ion 281 (M+Na)
【００５４】
工程B：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル
CH3CN(40 ml)中の2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(4.79 g, 18.5 mmol)、4-ブロモフェネトール(3.19 ml, 22.2 mmol, 1.2当量)およびNEt3(6.22 ml, 44.6 mmol, 2.4当量)の溶液に、CH3CN(5 ml)中のP(O-Tol)3(0.57 g, 2.22 mmol, 0.1当量)およびPd(OAc)2(209 mg, 5%)の超音波処理(2分間)された懸濁液を加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。真空下でCH3CNを除去した。粗物質をAcOEt(3×200 ml)で抽出し、水(50 ml)および食塩水(50 ml)で洗浄した。フラシュクロマトグラフィーで精製して、所期の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(5.92 g, 収率84%)を得た。
【００５５】
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8), 6.46(1H, d, J=15.7 Hz), 6.02-6.12(1H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 4.26(1H, dd, J=7.1, 3.0 Hz), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.23 (1H, d, J=7.1 Hz), 2.92-2.97 (1H, m), 2.68- 2.79 (1H, m), 2.49-2.62 (1H, m), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.19-1.30 (12H, m)
LRMS: +ve ion 401 (M+Na)
【００５６】
工程C：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル
不活性雰囲気下、MeOH(10ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(129 mg, 0.34 mmol)の溶液に、10% Pd/C(13 mg)を加えた。得られた懸濁液中にH2を30分間バブルした。次いで、反応混合物を1気圧のH2下で16時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下に除去して、2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(115 mg, 収率88%)を得た。
【００５７】
1H-NMR；δ(CDC13): 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.6), 4.97-5.14 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J=7.3, 3.5 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.18 (1H, d, J=7.3 Hz), 2.77-2.83 (1 H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 1.45-1.94 (4H, m), 1.40 (3H, t, J=7. 0 Hz), 1.12-1.30 (12H, m)
LRMS: +ve ion xx (M+Na)
【００５８】
工程D：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸
THF/水(3: 1, 120 ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(4.78 g, 12.6 mmol)の溶液に、NaOH(1.66 g, 41.5 mmol, 5.5当量)を加えた。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、1N HClを加えてpH=3に酸性化した。ヒドロキシジ酸をAcOEtで抽出した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸(3.66 g, 収率85%)を得た。
【００５９】
1H-NMR；δ(MeOD): 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6), 4.23 (1H, d, J=5.8 Hz), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.76-2. 81 (1H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 1.55-1.72 (4H, m), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 319 (M+Na);-ve ion 295 (M-H)
【００６０】
工程E：2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸
不活性雰囲気下、アセトン(50ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸(3.66 g, 12.3mmol)の溶液に、ジメトキシプロパン(2.58 ml, 21 mmol, 1.7当量)および塩化銅(165 mg, 1.2 mmol, 0.1当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、真空下に溶媒を除去して、2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03 g, 収率97%)を得た。
【００６１】
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5), 4.48 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.91-2.98 (1H, m), 2.54-2.64 (3H, m), 1.23-2.20 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 359 (M+Na);-ve ion 335 (M-H)
【００６２】
工程F：2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル
CH2Cl2(50 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03g, 12mmol)およびペンタフルオロフェノール(2.43 g, 13.2 mmol, 1.1当量)の冷(0℃)溶液に、WSC(2.54 g, 13.2mmol, 1.1当量)を加えた。反応混合物を室温に温め一晩置いた。真空下にCH2Cl2を除去し、得られた粗反応混合物をAcOEt(200ml)に溶解した。有機層を水(50ml)、飽和NaHCO3(20 ml)および最後に食塩水(20ml)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所期の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(3.94 g, 収率65%)を得た。
【００６３】
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.56 (1 H, d, J=6.0 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.20-3.28 (1 H, m), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.98-2.08 (2H, m), 1.70-1.86 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz)
【００６４】
工程G：5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-[(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)]-1-ピロリジン-1-イル-ペンタン-1-オン
CH2Cl2(10 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(150 mg, 0.30 mmol)の溶液に、ピロリジン(30 μl, 0.36 mmol, 1.2当量)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗物質をAcOEt(70 ml)中に採取し、水(10ml)、次いで飽和NaHCO3(10ml)、最後に食塩水(10ml)で洗浄した。溶媒をMgS04で乾燥し、減圧下に除去して、所期の5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-[(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)]-1-ピロリジン-1-イル-ペンタン-1-オン(116 mg, 定量的)を得た。
【００６５】
1H-NMR；δ(CDC13): 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.8 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=8.4 Hz), 3.99 (2H, m), 3.8-3.3(10H, m), 3.05 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.1-1.7 (2H, m), 1.6 (3H, s), 1.5 (3H, s), 1.4 (3H, t,J= 7.O Hz)
LRMS: +ve ion 405 (M+H), 428 (M+Na)
【００６６】
工程H：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
i-PrOH(5 ml)中の5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-[(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)]-1-ピロリジン-1-イル-ペンタン-1-オン(116 mg, 0.30 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンの水溶液(50%, 99 μl, 1.5 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去すると油状物を生じ、それをプレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製して、所期の物質を得た。
【００６７】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.8 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.0 (4H, m), 3.85 (1H, m), 3.7 (1H, m), 3.4 (2H, m), 3.1 (1H, m), 2.55 (2H, m), 1.9-1. 5 (7H, m), 1.35 (3H, t, J=7.O Hz)
LRMS: +ve ion 387 (M+Na);-ve ion 363 (M-H)
【００６８】
実施例2〜20の化合物は、工程Gにおいて適当なアミンを用い、並行合成による実施例1の方法により製造された。生成物はプレパラティブHPLCで精製された。
【００６９】
実施例2：3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化９】
LRMS: +ve ion 487 (M+H), 509 (M+Na);-ve ion 485 (M-H)
【００７０】
実施例3：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１０】
LRMS: +ve ion 486 (M+H), 508 (M+Na);-ve ion 484 (M-H)
【００７１】
実施例4：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１１】
LRMS: +ve ion 486 (M+H), 508 (M+Na);-ve ion 484 (M-H)
【００７２】
実施例5：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１２】
1H-NMR；δ(CD30D): 8.1(1H, d, J=1.4 Hz), 7.55 (1H, m), 7.05 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.9-6.6 (4H, m), 3.95 (1H, d, J=7.0 Hz), 3.55 (4H, m), 2.55 (1H, m), 1.8-1.5 (6H, m), 1.35 (3H, m)
LRMS: +ve ion 457 (M+H);-ve ion 455 (M-H)
【００７３】
実施例6：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１３】
【００７４】
実施例7：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１４】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.8 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.05-3.90 (3H, m), 3.8-3.4 (8H, m), 2.55 (2H, t, J=6.7 Hz), 1.75-1.4 (4H, m), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 403 (M+Na);-ve ion 379 (M-H)
【００７５】
実施例8：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2RS-メチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１５】
LRMS: +ve ion 417 (M+Na), 395 (M+H);-ve ion 393 (M-H)
【００７６】
実施例9：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2,6-RS-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１６】
LRMS: +ve ion 431 (M+Na), 409 (M+H) ; -ve ion 407 (M-H)
【００７７】
実施例10：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(チオモルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１７】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.05 (2H, d), 6.8 (2H, d), 4.0 (5H, m), 3.8-3.5 (2H, m), 2.9-2.4 (7H, m), 1.55 (4H, m)および1.3 (3H, t)
LRMS: +ve ion 419 (M+Na). 397 (M+H);-ve ion 395 (M-H)
【００７８】
実施例11：3R-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１８】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.3-7.0 (8H, m), 6.8 (2H, m), 4.55 (1 H, d, J=12.4 Hz), 4.05 (2H, dd, J=2.0 Hz), 3.9 (2H, m), 2.9 (1 H, m), 2.6-2.4 (5H, m), 1.84 (1H, d, J=2.9 Hz), 1.7-1.5 (6H, m), 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 491 (M+Na);-ve ion 467 (M-H)
【００７９】
実施例12：3R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１９】
LRMS: +ve ion 514 (M+H);-ve ion 512 (M-H)
【００８０】
実施例13：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２０】
LRMS: +ve ion 471 (M+H);-ve ion 469 (M-H)
【００８１】
実施例14：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２１】
LRMS: +ve ion 471 (M+H);-ve ion 469 (M-H)
【００８２】
実施例15：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２２】
LRMS: +ve ion 458 (M+H);-ve ion 456 (M-H)
【００８３】
実施例16：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２３】
LRMS: +ve ion 526 (M+H), 548 (M+Na);-ve ion 524 (M-H)
【００８４】
実施例17：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２４】
LRMS: +ve ion 492 (M+H);-ve ion 490 (M-H)
【００８５】
実施例18：3R-[4-(4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２５】
LRMS: +ve ion 519 (M+H);-ve ion 517 (M-H)
【００８６】
実施例19：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２６】
LRMS: +ve ion 524 (M+H);-ve ion 522 (M-H)
【００８７】
実施例20：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２７】
LRMS: +ve ion 474 (M+H);-ve ion 472 (M-H)
【００８８】
実施例21：3R-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
実施例21の化合物は、次に記載された操作を用いて、スキーム2に示したように行われた。
【化２８】
試薬および条件: A: H2, Pd/C, MeOH; B: AcCl, NEt3, CH2Cl2; C: TFA/CH2Cl2; D: PFPエステル, NEt3; E: NH2OH, iPrOH
スキーム2
【００８９】
工程A：4-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
不活性雰囲気下、MeOH(30 ml)中の 4-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5 g, 0.014 mmol)の溶液に、10% Pd/C (500 mg)を加えた。得られた懸濁液中にH2を2時間バブルした。次いで、反応混合物を、H2の1気圧下で、2時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下に除去して、所期の4-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.08 g, 定量的)を得た。
【００９０】
工程B：4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
CH2Cl2(25ml)中の4-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(616 mg, 2.9 mmol)の溶液に、アセチルクロライド(215 μl, 3.02 mmol, 1.05当量)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗反応混合物をCH2Cl2(2×50 ml)で抽出し、水(10 ml)および食塩水(10 ml)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、所期の4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(708 mg, 収率96%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13) : 4.7-4.5 (1H, m), 4.1 (2H, br d, J=12.7 Hz), 2.8 (5H, m), 2.1 (5H, m), 1.6 (2H, m), 1.5 (9H, s)
LRMS: +ve ion 215 (M+H)
【００９１】
工程C：N-メチル-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド
AcOEt(5 ml)中の 4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(525 mg, 2.05 mmol)の溶液に、3N HCl(4 ml)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、所期のN-メチル-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミドをその塩酸塩(395 mg, 定量的)として得た。
1H-NMR；δ(CD30D): 4.6 (1H, m), 3.5 (2H, br d, J=12.8 Hz), 3.2-3.1 (2H, m), 3.0-2.85 (3H, s), 2.2 (3H, s), 2.1-1.8 (4H, m)
LRMS: +ve ion 157 (M+H)
【００９２】
工程D：N-[1-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタノイル]-ピペリジン-4-イル]-N-メチル-アセトアミド
CH2Cl2(5 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(230 mg, 0.46 mmol)の溶液に、N-メチル-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド(137 mg, 0.6 mmol, 1.3当量)、次いでNEt3(257 μl, 1.83 mmol, 4当量 )を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(2×20 ml)で抽出し、水(10 ml)、飽和NaHCO3(5 ml)、最後に食塩水(10ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、所期のN-[1-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタノイル]-ピペリジン-4-イル]-N-メチル-アセトアミドを定量的な収率で得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の工程に使用された。
【００９３】
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.05 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.7 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.75 (2H, m), 4.55 (1 H, d, J=7.9 Hz), 4.0 (3H, m), 3.05 (1 H, m), 2.8 (1 H, m), 2.7-2. 5 (4H, m), 2.1 (3H, s), 1.85 (3H, m), 1.75-1. 5 (4H, m), 1.65 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.4 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.8 (3H, t, J=7.2 Hz)
LRMS: +ve ion 475 (M+H)
【００９４】
工程E：3R-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
i-PrOH(5ml)中の N-[1-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタノイル]-ピペリジン-4-イル]-N-メチル-アセトアミド(135 mg, 0.28 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンの水溶液(50%, 94 μl, 1.43 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去すると油状物が生じ、それをプレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製して、所期の3R-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを得た。
LRMS: +ve ion . (M+Na) ; -ve ion (M-H)
【００９５】
実施例22；6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２９】
実施例22は、次に記載された手順で、スキーム3に示したように行われた。
【化３０】
試薬および条件: A: メチルプロピルアミン; B: TFA/CH2Cl2; C: PFPエステル, NEt3; D: NH20H, iPrOH
スキーム3
【００９６】
工程A：4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
MeOH(5 ml)中の 4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(100 mg, 0.5 mmol)の溶液に、NaBH3CN(32 mg, 0.5 mmol, 1当量)を加えた。反応混合物のpHを、5N HClを加えて5.5に調整し、不活性雰囲気下、室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗物質をAcOEt(150 ml)に採取した。有機層をNaHCO3(10 ml)および食塩水(10 ml)で洗浄し、MgS04で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、所期の4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(106 mg, 収率82%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 4.14 (1H, br d, J=12.2 Hz), 3.8 (1H, m), 3.0 (1H, m), 2.8-2.35 (5H, m), 2.2 (3H, s), 1.9-1.7 (3H, m), 1.5 (11H, s), 0.9 (3H, t, J=3.4 Hz)
LRMS: +ve ion 257 (M+H)
【００９７】
工程B：メチル-ピペリジン-4-イル-プロピル-アミン
AcOEt(10 ml)中の 4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(106 mg, 0.41 mmol)の溶液に、3N HCl(4 ml)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、所期のメチル-ピペリジン-4-イル-プロピル-アミン(87 mg, 収率92%)を得た。
1H-NMR；δ(CD30D): 3.95 (1H, m), 3.6 (2H, d, J=13.9 Hz), 2.3 (2H, d, J=11.3 Hz), 2.05 (4H, m), 1.85 (4H, m), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz)
LRMS : +ve ion 157 (M+H)
【００９８】
工程C：5S-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン
CH2Cl2(5 ml)中の 2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(175 mg, 0.35 mmol)の溶液に、メチル-ピペリジン-4-イル-プロピル-アミン(87 mg, 0.45 mmol, 1.3当量)、次いでNEt3(197 μl, 1.39 mmol, 4当量)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗物質をAcOEt(70ml)に採取し、水(10 ml)、次いで飽和NaHCO3(10 ml)、最後に食塩水(10 ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルで精製して、所期の5S-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(82 mg, 収率50%)を得た。
【００９９】
1H-NMR；δ(CDC13): 7.0 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.7 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.65 (1H, m), 4.5(1H, m), 3.9 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.5 (4H, d, J=7.7 Hz), 2.3 (2H, m), 2.15 (3H, dd, J=4.0, 13.8 Hz), 1.7 (4H, t, J=7.0 Hz), 1.55 (3H, s), 1.5 (3H, s), 1.45-1.3 (7H, m). 1.3 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.8 (3H, t, J=7.2 Hz)
LRMS: +ve ion 475 (M+H)
【０１００】
工程D：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
i-PrOH(3 ml)中の5S-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(82 mg, 0.17 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンの水溶液(50%, 57 μl, 0.87 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、油状物を得、それをプレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製して、所期の物質を得た。
1H-NMR；δ(CH30D): 7.1 (2H, d), 6.8 (2H, d), 4.6 (1H, d), 4.1 (1H, d), 4.0 (2H, m), 3.35 (1 H, m), 2.9-2.35 (8H, m), 2.3-2.2 (3H, s), 2.0-1.4 (10H, m), 1.35 (3H, t)および0. 9 (3H, t)
LRMS: +ve ion 450 (M+H);-ve ion 448 (M-H)
【０１０１】
実施例23：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-ベンジル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３１】
実施例23〜25の化合物は、スキーム1による実施例1の方法により、工程Aで適当なアミン（Tetrahedron, 36,409-415, 1980およびJournal of Organic Chemistry, 61, 4990-4998, 1996に記載された方法により合成された）を用いて製造された。生成物はプレパラティブHPLCで精製された。
LRMS: +ve ion 471 (M+H);-ve ion 469 (M-H)
【０１０２】
実施例24：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-イソブチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３２】
LRMS: +ve ion 437 (M+H);-ve ion 435 (M-H)
【０１０３】
実施例25：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-フェニル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３３】
LRMS: +ve ion 457 (M+H), 479 (M+Na);-ve ion 455 (M-H)
【０１０４】
実施例26：3R-(4-ベンジル-3RS-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３４】
実施例26〜28の化合物は、スキーム1による実施例1の方法により、工程Aで適当なピペラジン（Tetrahedron: Asymmetry, 12, 3319-3324, 2001；およびOrg. Prep. Proced. Int., 22, (6), 761-768,1990に記載された方法により合成された）を用いて製造された。生成物はプレパラティブHPLCで精製された。
LRMS: +ve ion 484 (M+H)
【０１０５】
実施例27：3R-(3S,4-ジベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３５】
LRMS: +ve ion 560 (M+H)
【０１０６】
実施例28：3R-(4-ベンジル-3RS-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３６】
LRMS: +ve ion 546 (M+H)
【０１０７】
実施例29：4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ブチルアミド
実施例29は、次に記載された方法を用いて、スキーム4に示したようにして行われた。
【化３７】
試薬および条件. A: LiHMDS, 4-OCF3-C6H4-CH2Br, THF, -78℃〜室温; B:NaOH, THF, H20; C: CuCl2, ジメトキシアセトン, アセトン; D: ペンタフルオロフェノール, WSC, HOAt, CH2Cl2; E: RNH2, NEt3CH2Cl2; F: HONH2 aq., iPrOH
スキーム4
【０１０８】
工程A：2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸ジメチルエステル
THF(100 ml)中の2S-ヒドロキシ-コハク酸-ジメチルエステル(3.0 g, 18.5 mmol)の冷(-78℃)溶液に、LiHMDSの1N溶液(40.7 ml, 40.7 mmol, 2.2当量)を滴下した。反応混合物を-78℃で30分間、次いで-30℃で1時間撹拌した。温度を-78℃に下げ、1-ブロモメチル-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼン(3.11 ml, 19.4 mmol, 1.05当量)を滴下した。反応混合物を室温で一晩放置し、次いで飽和NH4Cl(50ml)中に注いだ。真空下にTHFを除去し、粗物質をAcOEt(150 ml)中に採取した。MgS04で乾燥する前に、有機層を水(2×20 ml)および食塩水(20 ml)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、油状物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所期の2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸-ジメチルエステルを収率24%(1.50 g)で得た。
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.31 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.12 (1H, d, J=6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.01 (1 H, m)
LRMS: +ve ion 358 (M+Na)
【０１０９】
工程B：2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸
MeOH/水(3:1, 28 ml)中の2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸-ジメチルエステル(1.50 g, 4.45 mmol)の冷(0℃)溶液に、水酸化リチウム(617 mg, 14.7 mmol, 3.3当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。1N HCl(5 ml)を加えて反応を止め、MeOHを減圧下に除去した。抽出をAcOEt(10 ml)で行なった。有機層を1N HCl(10 ml)、水(10 ml)、最後に食塩水(10 ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、所期の2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸(1.36 g, 収率99%)を澄んだ油状物として得た。
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.08 (1H, d, J=6.5 Hz), 3.25 (2H, s), 3.05 (3H, s)
LRMS: +ve ion 331 (M+Na), -ve ion 307 (M-H)
【０１１０】
工程C：2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸
不活性雰囲気下、アセトン(10 ml)中の2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸(1.36 g, 4.4 mmol)の溶液に、ジメトキシプロパン(923 μl, 7.5 mmol, 1.7当量)および塩化銅(59 mg, 0.44 mmol, 0.1当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで溶媒を真空下に除去して、2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ- [1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸(1.08 g, 収率70%)を得た。
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.30 (1H, d, J=6.2 Hz), 3.21 (2H, m), 3.0 (1H, m), 1.61 (3H, s), 1.52 (3H, s)
LRMS: +ve ion 371 (M+Na), -ve ion 347 (M-H)
【０１１１】
工程D：2R-(2, 2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル
CH2Cl2(10 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸(1.08 g, 3.1 mmol)およびペンタフルオロフェノール(685 mg, 3.7 mmol, 1.2当量)の冷(0℃)溶液に、WSC(714 mg, 3.7 mmol, 1.2当量)を加えた。反応混合物を室温に温めて一晩放置した。CH2Cl2を減圧下に除去し、得られた粗反応混合物をAcOEt(80 ml)に溶解した。有機層を水(20 ml)、飽和NaHCO3(10 ml)および最後に食塩水 (10 ml)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所期の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル(254 mg, 収率16%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.29 (2H, bd, J=9.3 Hz), 7.21 (2H, bd, J=8.7 Hz), 4.45 (1 H, d, J=6.2 Hz), 3.51 (1 H, m), 3.3 (2H, m), 1.65 (3H, s), 1.58 (1 H, s)
LRMS: +ve ion 537 (M+Na)
【０１１２】
工程E：5S-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン
CH2Cl2(10 ml)中の2-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3R-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル(59 mg, 0.11 mmol)の溶液に、1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン(28 mg, 0.13 mmol, 1.1当量)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗生成物をAcOEt(50 ml)中に採取し、水(10 ml)、次いで飽和NaHCO3(10 ml)および最後に食塩水(10 ml)で洗浄した。溶媒をMgS04で乾燥し、減圧下に除去し、油状物を得、それをプレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製して、所期の5S-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-エチル]-2, 2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オンを得た。
1H-NMR；δ(CD30D): 7.27-7.12 (4H, m), 6.78-6.62 (3H, m), 5.93 (2H, s), 4.57 (1H, d, J=6.6 Hz), 3.85-2.9 (10H, m), 2.44-2.21 (2H, m), 2.05-1.91(1H, m), 1.69-1.42 (6H, m)
LRMS: +ve ion 551 (M+H)
【０１１３】
工程F：4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ブチルアミド
i-PrOH(2 ml)中の5S-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(26 mg, 0.047 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンの水溶液(50%, 16 μl, 0.24 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、油状物を得、それをプレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製して、所期の4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ブチルアミドを得た。
1H-NMR；δ(CD30D): 7.32-7.15 (4H), 6.79-6.65 (4H, m), 5.90 (2H, s), 4.13 (1H, d, J=6.8 Hz), 3.75-3. 35 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5-2.25(2H, m), 1.90(1 H, m)
LRMS: +ve ion 526 (M+H);-ve ion 524 (M-H)
【０１１４】
実施例30：3R-ベンジル-2S,N-ジヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド
【化３８】
実施例30の化合物は、スキーム4に従って実施例29の方法により、工程Aでベンジルブロマイドおよび工程Eでモルホリンを用いて製造された。
1H-NMR；δ(CD30D): 7.32-7.18 (5H, m), 4.16 (1H, d, J=6.7 Hz), 3.59-2.67 (11H, m)
LRMS: +ve ion 331 (M+Na);-ve ion 307 (M-H)
【０１１５】
実施例31：3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド
【化３９】
実施例31の化合物は、スキーム4に従って実施例29の方法により、工程Aで1-ベンジルオキシ-4-ブロモメチル-ベンゼンを用い、工程Eでピペリジンを用いて製造された。
1H-NMR；δ(MeOD): 7.41-7.26 (5H, m), 7.10-6.87 (4H, m), 5.05 (2H, s), 4.11 (1H, d, J=J 6.1 Hz), 3.57-3.48 (2H, m), 3.24-3.09 (3H, m), 2.89-2.69 (2H, m), 1.41-1.17 (5H, m)および0.72-0.67 (1H, m)
LRMS: +ve ion 435 (M+Na);-ve ion 411 (M-H)
【０１１６】
実施例32：2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド
【化４０】
【０１１７】
実施例32は、スキーム5に示したように、次に記載の手順を用いて行われた。
【化４１】
試薬および条件: A: H2, Pd/C, MeOH
スキーム5
【０１１８】
工程A：2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド
不活性雰囲気下、MeOH(5 ml)中の2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド(14 mg, 3.5×10-5 mol)の溶液に、10% Pd/C(1 mg)を加えた。得られた懸濁液にH2を2時間バブルした。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下に除去して、2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド(10 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR；δ(MeOD): 7.02-6.67 (4H, 2d, J=8.4 Hz および J=8.4 Hz), 4.12 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.65-3.48 (2H, m), 3.27-3.12 (3H, m), 2.87-2.68 (2H, m), 1.47-1.26 (5H, m)および0.83-0.78 (1 H, m)
LRMS: +ve ion 345 (M+Na);-ve ion 321 (M-H)
【０１１９】
実施例33：4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
【化４２】
実施例33の化合物は、スキーム4に従って実施例29の方法により、工程Aで1-ベンジルオキシ-4-ブロモメチル-ベンゼンを用いて製造された。
1H-NMR；δ(DMSO): 9.80 (1H, s), 8.88 (1H, s), 7.48-7.31 (5H, m), 7.04- 6.90 (4H, m), 6.82-6.77 (2H, m), 6.67-6.62 (1H, m), 5.98 (2H, s), 5.45 (1 H, d), 5.09 (2H, s), 3.91 (1H, m), 3.56-3.44 (2H, m), 3.20-3.08 (6H, m), 2.78-2.60 (1 H, m), 2.30-2.08 (2H, m), 1.92-1.83 (1H, m)および1.42-1.30 (1H, m)
LRMS: +ve ion 548 (M+H);-ve ion 546 (M-H)
【０１２０】
実施例34：6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
実施例34〜38の化合物は、並行合成により、スキーム1に従った実施例1の方法により、工程Gで適当なアミンを用いて製造された。この方法で、工程BのArBrは、1-ブロモメチル-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンゼンである。生成物は、プレパラティブHPLCで精製された。
【化４３】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.79 (2H, s), 7.77(1H, s), 4.07(1H, d, J=6.8 Hz), 3.19-3.76 (9H, m), 2.73-2.98 (2H, m), 1.52-1.88 (4H, m)
LRMS: +ve ion 473 (M+H), 495 (M+Na);-ve ion 471 (M-H)
【０１２１】
実施例35：3R-(4-ベンジル-ピペリジン-l-カルボニル)-6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４４】
LRMS: +ve ion 561 (M+H), 583 (M+Na);-ve ion 559 (M-H)
【０１２２】
実施例36：6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４５】
LRMS: +ve ion 549 (M+H);-ve ion 547 (M-H)
【０１２３】
実施例37：6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４６】
LRMS: +ve ion 601 (M+Na);-ve ion 577 (M-H)
【０１２４】
実施例38：6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４７】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.84 (2H, s), 7.79(1H, s), 4.06(1H, d, J=6.6 Hz), 3.71-3.81 (1H, m), 3.10-3.54 (5H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 1.51-1.98 (7H, m)
LRMS: +ve ion 479 (M+Na);-ve ion 455 (M-H)
【０１２５】
実施例39：3R-(2S-ベンジル-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４８】
実施例39の化合物は、スキーム1に従って実施例1の方法により、工程Aにおいて（J. Heterocyclic Chem, 28, 1219-1224, 1991に記載された方法により合成された）適当なピペラジンを用いて製造された。生成物はプレパラティブHPLCにより精製された。
LRMS: +ve ion 484 (M+H)
【０１２６】
実施例40：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４９】
【化５０】
試薬および条件: A: RS02Cl 1.2当量, NEt3 1.4当量, CH2Cl2; B: TFA/CH2Cl2; C: LHS, EDAC, HOAt, CH2Cl2; D: H2NOH aq., iPrOH
スキーム6
実施例40は、スキーム6に示されたように、以下に記載の手順で行われた。
【０１２７】
工程A：4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ter-ブチルエステル
DCM(6 ml)中のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(521 mg, 2.8 mmol)の溶液に、NEt3(547 μl, 3.92 mmol, 1.4当量)および4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニルクロライド(880 mg, 3.36 mmol, 1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。過剰のスルホニルクロライドをトリスアミン樹脂(150 mg)を加えてクエンチし、さらに2時間撹拌した。次いで樹脂を濾別し、飽和NaHCO3(5 ml)を加えた。得られた混合物を疎水性のカートリッジを通して濾過し、次いで溶媒を減圧下に除去して、所期の4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを定量的な収率で得た。
【０１２８】
工程B：1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン
DCM(3 ml)中の4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンセンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.15 g, 2.8 mmol)の冷(0℃)溶液に、TFA(2 ml)を加えた。得られた溶液を1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去した。粗固形物をAcOEt(15 ml)中に採取し、飽和NaHCO3(2×5 ml)、水(5 ml)および最後に食塩水(5 ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、所期の1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン(753 mg, 収率87%)を白色の固体として得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.80 (2H, m), 7.38 (2H, m), 3.01 (8H, m)
LRMS: +ve ion 311 (M+H)
【０１２９】
工程C：5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン
DCM(6 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(91 mg, 0.27 mmol)、1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン(100 mg, 0.325 mmol, 1.2当量)の冷(0℃)溶液に、WSCDI(62 mg, 0.325 mmol, 1.2当量)およびHOAt(触媒)を加えた。反応混合物を、その温度を20℃に上げて16時間撹拌した。次いで、DCMを減圧下に除去し、得られた粗反応混合物をAcOEt(30 ml)中に採取した。有機層を水(2×10 ml)および食塩水(10 ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、所期の5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(170 mg, 定量的)を得た。
LRMS: +ve ion 629 (M+H), 651 (M+Na)
【０１３０】
工程D：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
iPrOH(5 ml)中の5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(170 mg, 0.27 mmol)の溶液に、H2NHOH水溶液(90 μ1, 35 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を12時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗反応混合物をプレパラティブHPLCで精製して、所期の6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.79 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.01 (2H, m), 6.80 (2H, m), 4.06 (2H, q), 3.90 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.43-3.20 (3H, m), 3.19-3.00 (2H, t), 2.91-2.70 (2H, dt), 2.5 (2H, t), 1.8-1.5 (2H, m), 1.41 (3H, t)
LRMS: +ve ion 604 (M+H), 651 (M+Na), -ve ion (602 (M-H).
【０１３１】
実施例41：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５１】
実施例41〜46の化合物は、スキーム6に従って実施例40の方法により、工程Aで適当なスルホニルクロライドを用いて製造された。
LRMS: +ve ion 534 (M+H), -ve ion 532 (M-H)
【０１３２】
実施例42：3R-[4-(5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５２】
LRMS: +ve ion 605 (M+H), -ve ion 603 (M-H)
【０１３３】
実施例43：3R-[4-(5-ベンゼンスルホニル-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５３】
LRMS: +ve ion 666 (M+H), -ve ion 664 (M-H)
【０１３４】
実施例44：3R-[4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５４】
LRMS: +ve ion 592 (M+H), -ve ion 590 (M-H)
【０１３５】
実施例45：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５５】
LRMS: +ve ion 592 (M+H), -ve ion 590 (M-H)
【０１３６】
実施例46：3R-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５６】
LRMS: +ve ion 580 (M+H), -ve ion 578 (M-H)
【０１３７】
実施例47〜50の化合物は、実施例1の方法により、工程Bで適当なアリールブロマイドを用い、工程Gで適当なアミンを用いて、並行合成により製造された。生成物はプレパラティブHPLCで精製された。
【０１３８】
実施例47：6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５７】
1H-NMR；δ(MeOD): 7.20-7.00 (6H, m), 6.85 (2H, m), 4.15-4.10(1H, m), 3.95-3.70 (6H, m), 3.45-3.35 (4H, m), 3.20-2.95 (3H, m), 2.65-2.55 (2H, m), 1.80-1.55 (3H, m)
LRMS: +ve ion 460 (M+H);-ve ion 458 (M-H)
【０１３９】
実施例48：6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５８】
1H-NMR；δ(MeOD): 8.15-8.10 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.15-7.05 (2H, m), 6.90-6.80 (3H, m), 6.80-6.70 (1H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.95-3.35 (13H, m), 2.65-2.55 (2H, m), 1.80-1.55 (3H, m)
LRMS: +ve ion 443 (M+H).
【０１４０】
実施例49：6-(4-フルオロ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５９】
1H-NMR；δ(MeOD): 7.2-6.9 (8H, m), 4.05(1H, d), 3.9-3.6 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.1-2.9 (3H, m), 2.55 (2H, t), 1.8-1.5 (3H, m), 1.15 (1H, t)
LRMS: +ve ion 448 (M+H)
【０１４１】
実施例50：6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６０】
1H-NMR；δ(MeOD): 8.1(1H, d), 7.55 (1H, t), 7.15 (2H, m), 6.9 (2H, m), 6.8 (1H, d), 6.7(1 H, m), 4.05 (1H, d), 3.85 (2H, m), 3.7-3.3 (6H, m), 3.05(1H, t), 2.55 (2H, t), 1.8 (4H, m), 1.15(1H, t)
LRMS: +ve ion 431 (M+H)
【０１４２】
実施例51：3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６１】
実施例51は、スキーム7に示したように、次に記載の手順により行われた。
スキーム7の工程Aで用いられたピペラジン中間体は、Journal of Organic Chemistry, 60, 4177-4183, 1995に記載された方法により製造された。
【化６２】
試薬および条件: 工程A: 1-ベンジル-3S-メチル-ピペラジン, WSC, HOAt, CH2Cl2; 工程B: H2NOHaq, iPrOH
スキーム7
【０１４３】
工程A：5S-[1-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-4R-(4-エトキシ-フェニル)-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン
2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(80 mg, 2.38×10-4 mol)および1-ベンジル-3S-メチル-ピペラジン(54 mg, 2.84×10-4 mol, 1.2当量)の冷(0℃)混合物に、WSC(55 mg, 2.84×10-4 mol, 1.2当量)およびHOAt(触媒)を加えた。次いで、CH2Cl2(5 ml)を加えて希釈する前に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。有機層を水(3 ml)で洗浄し、次いでMgS04で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、所期の5S-[1-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-4R-(4-エトキシ-フェニル)-ブチル]-2, 2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オンを得、これをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
【０１４４】
工程B：3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
iPrOH(4 ml)中の5S-[1-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-4R-(4-エトキシ-フェニル)-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(120 mg, 2.38×10-4 mol)の冷(0℃)溶液に、H2NOH (100 ml, 1.19×10-3 mol, 5当量)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をプレパラティブHPLCで精製して、所期の3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを白色の固体として得た。
LRMS: +ve ion 484 (M+H).
【０１４５】
実施例52〜61の化合物は、スキーム7に従い、適当なピペラジンを用いて、実施例51の方法により製造された。
実施例52：3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６３】
LRMS: +ve ion 470 (M+H)
【０１４６】
実施例53：3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６４】
LRMS:+ve ion 512 (M+H)
【０１４７】
実施例54：3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６５】
LRMS: +ve ion 458 (M+H)
【０１４８】
実施例55：3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６６】
LRMS: +ve ion 500 (M+H)
【０１４９】
実施例56：4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６７】
LRMS: +ve ion 494 (M+H)
【０１５０】
実施例57：4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸ter-ブチルエステル
【化６８】
LRMS: +ve ion 536 (M+H)
【０１５１】
実施例58：4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６９】
LRMS: +ve ion 480 (M+H)
【０１５２】
実施例59：4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化７０】
LRMS: +ve ion 522 (M+H)
【０１５３】
実施例60：4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化７１】
LRMS: +ve ion 468 (M+H)
【０１５４】
実施例61：4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化７２】
LRMS : +ve ion 510 (M+H)
【０１５５】
実施例62：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-メトキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化７３】
【化７４】
試薬および条件. A: LiHMDS, AllBr, THF, -78℃〜室温; B: ArBr, P(o-Tol)3, Pd(OAc)2, NEt3, CH3CN; C: 10% Pd/C, H2, MeOH; D: LiOH, MeOH, H20; E: CuCl2, ジメトキシプロパン, アセトン; F: ペンタフロオロフェノール, WSCDI, HOAt, CH2Cl2; G: 1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン, NEt3, CH2Cl2; H: チオニルクロライド, メタノール; I: NaH, ヨウ化メチル, DMF; J: NaOH, MeOH, 水; K: BnONH2, WSC, HOBt, DMF; L: H2, Pd/C, エタノール
スキーム1
【０１５６】
この実施例62の化合物は、スキーム1に示したように、以下に記載の手順により製造された。
工程A：2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル
THF(35 ml)中の2S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(19.70 ml, 95 mmol)の冷(-78℃)溶液に、LiHMDS(200 ml, 0.2 mol, 2.1当量)を滴下した。反応混合物を-78℃で2時間、次いで-30℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物を-78℃に冷却し、アリルブロマイド(12.36 ml, 0.14 mol, 1.5当量)を滴下した。次いで、反応混合物を室温に温め一晩放置した。それを飽和NH4Cl溶液/氷(200ml)中に注いだ。AcOEt(3×200 ml)で抽出し、次いで水(50 mi)および食塩水 (50ml)で洗浄し、溶媒を真空下に除去し、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(7.76 g, de = 80%, 収率40%)を無色の油状物として得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 5.77-5.88 (1 H, m), 4.98-5.21 (4H, m), 4.22 (1 H, brs), 3.18 (1 H, brs), 2.87-2. 94 (1 H, m), 2.56-2.65 (1 H, m), 2.40-2.48 (1 H, m), 1.29 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.22 (6H, d, J=6.3 Hz)
LRMS: +ve ion 281 (M+Na)
【０１５７】
工程B：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピル エステル
CH3CN(40 ml)中の2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(4.79 g, 18.5 mmol), 4-ブロモフェネトール(3.19 ml, 22.2 mmol, 1.2当量)およびNEt3(6.22 ml, 44.6 mmol, 2.4当量)の溶液に、CH3CN(5ml)中のP(O-Tol)3(0.57 g, 2.22 mmol, 0.1当量)およびPd(OAc)2(209 mg, 5%)の、超音波処理した(2分間)懸濁液を加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。CH3CNを真空下に除去した。粗生成物をAcOEt(3×200 ml)で抽出し、水(50ml)および食塩水(50ml)で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、所期の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(5.92 g, 収率84%)を得た。
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8), 6.46 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.02-6.12 (1H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 4.26 (1H, dd, J=7.1, 3.0 Hz), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz): 3.23 (1 H, d, J=7.1 Hz), 2.92-2.97 (1H, m), 2.68-2.79 (1H, m), 2.49-2.62 (1H, m), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.19-1.30 (12H, m)
LRMS: +ve ion 401 (M+Na)
【０１５８】
工程C：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル
不活性雰囲気下、MeOH(10 ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(129 mg, 0.34 mmol)の溶液に、10% Pd/C(13 mg)を加えた。得られた懸濁液にH2を30分間バブルした。次いで、反応混合物をH2の1気圧下で16時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下に除去して、2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(115 mg, 収率88%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.6), 4.97-5.14 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J=7.3, 3.5 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.18 (1H, d, J=7.3 Hz), 2.77-2.83 (1 H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 1.45-1.94 (4H, m), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.12-1.30 (12H, m)
LRMS: +ve ion xx (M+Na)
【０１５９】
工程D：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸
THF/水(3:1, 120 ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(4.78 g, 12.6 mmol)の溶液にNaOH(1.66 g, 41.5 mmol, 5.5当量)を加えた。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、1N HClを加え、pH=3に酸性化した。ヒドロキシジ酸をAcOEtで抽出した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮して、所期の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸(3.66 g, 収率85%)を得た。
1H-NMR；δ(MeOD): 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6), 4.23 (1 H, d, J=5.8 Hz), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.76-2.81 (1H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 1.55-1.72 (4H, m), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 319 (M+Na);-ve ion 295 (M-H)
【０１６０】
工程E：2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸
不活性雰囲気下、アセトン(50 ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸(3.66 g, 12.3 mmol)の溶液に、ジメトキシプロパン(2.58 ml, 21 mmol, 1.7当量)および塩化銅(165 mg, 1.2 mmol, 0.1当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下に除去して、2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03 g, 収率97%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5), 4.48(1H, d, J=4.8 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.91-2.98 (1H, m), 2.54-2.64 (3H, m), 1.23-2.20 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 359 (M+Na);-ve ion 335 (M-H).
【０１６１】
工程F. 2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル
2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03g, 12 mmol)およびペンタフルオロフェノール(2.43 g, 13.2 mmol, 1.1当量)のCH2Cl2(50 ml)中の冷(0℃)溶液に、WSC(2.54 g, 13.2 mmol, 1.1当量)を加えた。反応混合物を室温に温め一晩放置した。CH2Cl2を真空下に除去し、得られた粗反応混合物をAcOEt(200 ml)に溶解した。有機層を水(50 ml)、飽和NaHCO3(20 ml)および最後に食塩水(20 ml)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所期の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(3.94 g, 収率65%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.56 (1H, d, J=6.0 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 2.64 (2H, t, J= 7.6 Hz), 1.98-2.08 (2H, m), 1.70-1.86 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz).
【０１６２】
工程 G. 5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン
CH2Cl2(10 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1, 3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(150 mg, 0.30 mmol)の溶液に、1-(2-フルオロフェニル)-4-ピペラジン(65 mg, 0.36 mmol, 1.2当量)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗生成物をAcOEt(70 ml)中に採取し、水(10 ml)、次いで飽和NaHCO3(l0 ml)、最後に食塩水(10 ml)で洗浄した。溶媒をMgS04で乾燥し、減圧下に除去して、所期の5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(97 mg, 収率65%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13):
【０１６３】
工程 H：6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸メチルエステル
メタノール(5 ml)中の5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-l-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(482 mg, 0.95 mmol)の冷(0℃)溶液に、塩化チオニル(0.078 ml, 1.06 mmol, 1.1当量)を滴下した。反応混合物を室温で撹拌し、次いで3時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下に蒸発させた。粗反応混合物をAcOEt(2×50 ml)で抽出し、1M Na2CO3(50 ml)および食塩水(50 ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸メチルエステル (200 mg, 収率44%)を無色の油状物として得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.12 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.08 (4H, m), 6.81 (2H, d, J=6.3 Hz), 5.00 (1 H, d, J=6,1 Hz), 3.98 (2H, q, 5.3, 8.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.40- 3.65 (4H, m), 3.21 (1H, m), 2.99 (4H, bm), 2.64 (2H, m), 1.90-1.65 (4H, m), 1.45 (3H, m)
LRMS: +ve ion 473 (M+H)
【０１６４】
工程I：6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸メチルエステル
無水DMF中の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸メチルエステル(200 mg, 0.44 mmol)の冷(0℃)溶液に、水素化ナトリウム(20 mg, 0.48 mmol, 1.1当量, 60%分散体)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.04 ml, 0.60 mmol, 1.2当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下に蒸発させ、AcOEt(2×50 ml)で抽出し、水および食塩水(50 mol)で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、所期の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸メチルエステル(125 mg, 収率61 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.12 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.08 (4H, m), 6.81 (2H, d, J=6.3 Hz), 5.00 (1 H, d, J=6.1 Hz), 3.98 (2H, q, 5.3, 8.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.40-3.65 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.21 (1H, m), 3.05 (4H, bm), 2.64 (2H, m), 1.80-1.65 (4H, m), 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 487 (M+H)
【０１６５】
工程J：6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸
メタノール/水(3:1, 10 ml)中の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸メチルエステル(125 mg, 0.26 mmol)の溶液に、NaOH(11 mg, 0.28 mmol, 1.1当量)を加えた。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、1N HClを加えpH=3に酸性化した。メトキシ酸をAcOEtで抽出した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、所期の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-l-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸(101 mg, 収率83%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.12 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.08 (4H, m), 6.81 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.01 (1H, d, J=6.5 Hz), 3.98 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.30-2.85 (8H, m), 2.64 (2H, m), 1.80-1.65 (4H, m), 1.39 (3H, t, J=7.0Hz)
LRMS: +ve ion 473.2 (M+H).
【０１６６】
工程K：6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ベンジルオキシ-アミド
DMF(2ml)中の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸(101 mg, 0.21 mmol)の冷溶液(0℃)に、ベンジルヒドロキシルアミン(39 mg, 0.32 mmol)、WSC(49 mg, 0.26 mmol)および最後にHOBt(2 mg, 0.043 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗反応物をAcOEt(30 ml)中に採取し、水(10ml)、次いで飽和NaHCO3(10 ml)、最後に食塩水(10 ml)で洗浄した。溶媒をMgSO4で乾燥し、減圧下に除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所期の6-(4-エトキシ-フェニル)-3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2-ヒドロキシ-ヘキサン酸ベンジルオキシ-アミド(38 mg, 収率31 %)を白色の固体として得た。
LRMS: +ve ion 578.2 (M+H)
【０１６７】
工程L：6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
不活性雰囲気下、メタノール(10 ml)中の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ベンジルオキシ-アミド(38 mg, 0.007 mmol)の溶液に、10% Pd/C(5 mg)を加えた。得られた懸濁液に、H2を30分間バブルした。次いで、反応混合物をH2の1気圧下で3時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下に除去した。プレパラティブHPLCで精製して、6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(5 mg, 収率40%)を白色の固体として得た。
【０１６８】
生物学的結果
Ａ．酵素阻害測定
本発明の化合物は、MMP9、MMP12およびMMP1の阻害剤としての活性を評価するために試験がされた。
【０１６９】
MMP9測定プロトコール
本発明の化合物は、クマリン-ラベル化ペプチド基質の(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knightら, FEBS Lett. 1992；263-266)を用いた測定で、92kDaゼラチナーゼ(MMP9)に対する阻害活性について試験がされた。
【０１７０】
保存溶液は次のようにして調製された。
測定緩衝液：100mM NaCl、10mM CaCl2および0.05% ブリッジ35を含む100mM Tris-HCI pH 7.6
基質：100% DMSO中での0.4mM McaPLGLDpaAR (Bachemから) (0. 437mg/ml)保存液(-20℃保存)。測定緩衝液で8μMに希釈。
酵素：測定緩衝液で適当に希釈された組換えヒト92kDaゼラチナーゼ (MMP-9；必要に応じて、APMA(酢酸4-アミノフェニル水銀)-活性化)。
【０１７１】
試験化合物は、初めは、100% DMSO中での10mM化合物溶液として調製され、100% DMSO中で1mMに希釈され、次いで、96-ウェル マイクロタイタープレートアッセイのカラム1〜10に亘って、100μM (カラム1)〜 5.1nM (カラム10)の濃度範囲で、100% DMSOで3倍連続希釈された。
【０１７２】
測定は、96-ウェル マイクロタイタープレート中、ウェル当り全体積100μlで行なわれた。活性化された酵素(20μl)、次いで測定緩衝液20μlがウェルに加えられた。次いで、DMSOの10μlで希釈された適当な濃度の試験化合物、次いでMcaPLGLDpaAR (8μM, 測定緩衝液でDMSO保存液を希釈して調製)の50μlが加えられた。各測定に対して、試験化合物の10濃度が2重で試験された。対照ウェルは、酵素または試験化合物のどちらかがないものである。反応は、37℃で2時間インキュベートされた。反応を停止しないで、320nmの励起を用いて、405nmでの蛍光が直ちにSLT Fluostar蛍光光度計(SLT Labinstruments GmbH、グローディヒ(Grodig)、オーストリア)により測定された。
【０１７３】
試験化合物の効果は、阻害剤の2重の10濃度により得られる用量反応曲線から測定された。
IC50(酵素活性を50%減少させるために必要とされる化合物の濃度)は、式Y = a+((b-a)/(1 +(c/X)d))（Y = 特定の用量で得られる阻害；X = nMでの用量；a = 最小値 yもしくは0% 阻害；b = 最大値 yもしくは100% 阻害；c = IC50；d = 傾き）にデータを当てはめることにより得られた。結果は、1つの有効数字に四捨五入された。
【０１７４】
MMP12測定プロトコール
本発明の化合物は、クマリン-ラベル化ペプチド基質の(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knightら, FEBS Lett. 1992；263-266)を用いた測定で、メタロエラスターゼ(MMP12)に対する阻害活性について試験された。この測定のプロトコールは、上記のMMP9の測定で記載されたとおりであった。
【０１７５】
MMP1測定プロトコール
本発明の化合物は、クマリン-ラベル化ペプチド基質の(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knightら, FEBS Lett. 1992；263-266)を用いた測定で、コラゲナーゼ(MMP1)に対する阻害活性について試験された。この測定のプロトコールは、上記のMMP9の測定で記載されたとおりであった。
【０１７６】
結果：
測定データに対する評価
範囲 A <100nM
B 100-1OOOnM
C 1000-10,OOOnM
D >10,OOOnM
例えば、実施例のいくつかの化合物の、MMP-12、MMP-9、MMP-2およびMMP-1に対する阻害活性が、次の表に示される。
【表１】
【０１７７】
Ｂ．生物学的測定：マウスのリンパ球のIL2誘発腹膜漸増
プロトコール
試験分子の投与15分後に、C3Hマウス(Elevage Janvier)(8週齢、n=6)にIL2(SPRI, 20μg/kg, 40ml/kg, ip)が与えられた。24時間後に動物を殺し、PBS-1mM EDTA(+4℃)(3×5 ml)で腹腔の洗浄を行なった。遠心分離(3000 rpmで10分間)後、ペレットを1 mlのPBSに再懸濁した。腹膜細胞をBeckman/Coulterカウンターを用いてカウントした。IL2は生理食塩水に溶解された。本発明の試験化合物は、0.5% カルボキシメチルセルロース(CMC)/0.25% ツイーン-20に溶解されるか、または懸濁され、経口投与された。デキサメタゾン(0.1 mg/kg, po)が参照化合物として用いられた。
【０１７８】
例えば、特定の実施例の化合物を用いることによる、IL2誘発腹膜漸増の阻害は、次の表に示すとおりであった。
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療的に活性なヒドロキサム酸誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成物および医薬における該化合物の使用に関する。特に、これらの化合物はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）は、コラゲナーゼ、プロテオグリカンおよびゼラチンのような大きな生体分子を切断することができる亜鉛含有エンドペプチダーゼのファミリーである。活性なMMPと内因性の阻害剤との不均衡は、過度の組織破壊に導く。
MMPの三つの主なグループは、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびストロメリシンである。コラゲナーゼは、線維芽細胞コラゲナーゼ（MMP-1）、好中球コラゲナーゼ（MMP-8）およびコラゲナーゼ3（MMP-3）を含む。ゼラチナーゼは、72kDaのゼラチナーゼ（ゼラチナーゼA；MMP-2）、92kDaのゼラチナーゼ（ゼラチナーゼB；MMP-9）を含む。ストロメリシンは、ストロメリシン1（MMP-3）、ストロメリシン2（MMP-10）およびマトリリシン（MMP-7）を含む。しかしながら、上記のグループにきちんと組み込まれないMMPがある。例えばメタロエラスターゼ（MMP-12）、メンブランタイプのMMP（MT-MMPまたはMMP-14）およびストロメリシン3（MMP-11）である。
【０００３】
MMPの過剰発現および活性化が、癌；リウマチ性関節炎；変形性関節炎；喘息、気管支炎および気腫のような慢性炎症疾患；アテローム性動脈硬化症のような循環器疾患；角膜潰瘍；歯肉炎および歯周病のような歯疾患；多発性硬化症および再狭窄のような神経疾患のような幅広い範囲の疾病に結び付けられている。例えば、マウスのタバコの煙誘発気腫の進展に、MMP-12が必要とされる（Science, 277, 2002 (1997)）。それゆえ、MMPの阻害は、上記の疾病の治療のための戦略である。しかしながら、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性の非選択的阻害は、用量を限定する副作用に導く正常な生理的過程に、影響を及ぼし得るとの証拠がある。MMP-12および／またはMMP-9の選択的な阻害は、炎症状態に干渉するための特に関連の深い戦略であると考えられている。
【０００４】
いくつかのMMPは、前炎症性サイトカインの腫瘍因子α（TNF-α）の膜結合前駆体を加水分解することができる。この分解は、成熟した可溶性のTNF-αを生じ、MMPのいくつかの阻害はin vitroおよびin vivoの両方でTNF-αの産生を阻害することができる。この薬理学的作用が、このクラスの化合物の抗炎症作用に寄与する作用であろう。
【０００５】
特許文献に示されているような最近のMMP阻害の総説は、Dohertyら、Therapeutic Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibition; Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2002, 12, 665-707を参照。
非常に多くの先行技術のMMP阻害剤は、ヒドロキサム酸金属結合基（-ONHOH）を有している。
【発明の開示】
【０００６】
発明の簡潔な記載
本発明は、コラゲナーゼおよびストロメリシンと比較して、一般的にMMP-12選択的阻害剤であるクラスの化合物を提供する。さらに、本発明の化合物は、MMP-9に対して選択的活性を示し得る。それゆえ、本発明の化合物は、MMP-12および／またはMMP-9が主に介在する疾病、特に多発性硬化症および線維症のような炎症性の病状の治療用として示唆される。
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明によれば、式(I)：
【化１】
［式中、
Arは、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を表し；
Rは、水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルを表し；
Alkは、2価のC1-C5アルキレンまたはC2-C5アルケニレン基を表し；
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、第2のC3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に任意に縮合していてもよい第1のヘテロシクロアルキル環を形成し、該第1および第2の環は、少なくとも1つの式(II)：
【化２】
（式中、
m、pおよびnは、独立して0または1であり；
Zは、水素または5〜７の環原子を有する任意に置換されていてもよい炭素環もしくはヘテロ環を表し、これらの環は5〜7の環原子を有する任意に置換されていてもよいもう1つの炭素環もしくはヘテロ環に任意に縮合していてもよく；
Alk1およびAlk2は、独立して、任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレン基を表し；
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(=O)-、-NH-、-NR3-、-S(O2)NH-、-S(O2)NR3-、-NHS(O2)-または-NR3S(O2)-（ここで、R3はC1-C3アルキルである）を表す）
の基で任意に置換されていてもよい］
の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０００８】
ここで用いられる「(Ca-Cb)アルキル」（ここで、aおよびbは整数である）の語は、aおよびbの値により、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを含んで、a〜bの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分をいう。
【０００９】
ここで用いられる「2価の(Ca-Cb)アルキレン基」（ここで、aおよびbは整数である）の語は、a〜bの炭素原子および2つの非結合原子価を有する飽和の炭化水素鎖をいう。
ここで用いられる「(Ca-Cb)アルケニル」（ここで、aおよびbは整数である）の語は、a〜bの炭素原子を有し、当てはまる場合はEまたはZのどちらかの立体化学の二重結合を少なくとも1つ有する直鎖または分枝鎖のアルケニル部分をいう。
ここで用いられる「2価の(Ca-Cb)アルケニレン基」の語は、a〜bの炭素原子、少なくとも1つの二重結合および2つの非結合原子価を有する炭化水素鎖をいう。
【００１０】
ここで用いられる「炭素環」または「炭素環式」の非限定な語は、全ての環原子が炭素であり、以下に定義されるような「アリール」、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、3〜14の環原子の環または環システムをいう。
ここで用いられる「シクロアルキル」の非限定な語は、単環（例えばシクロヘキシル）または縮合多環（例えばノルボルニル）からなる、3〜8の炭素原子を有する飽和の脂環式部分をいう。
ここで用いられる「シクロアルケニル」の非限定な語は、3〜8の炭素原子を有する不飽和の脂環式部分をいい、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。5〜8の炭素原子のシクロアルケニル環の場合、その環は1以上の二重結合を含んでいてもよい。
【００１１】
ここで用いられる「アリール」の非限定な語は、単環または縮合多環を有する、6〜14の炭素原子の芳香族炭素環式基、および共有結合した2つの単環の芳香族炭素環式基をいう。アリールの例は、フェニル、ビフェニル等を含む。
ここで用いられる「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」の非限定な語は、その環の一部にO、SおよびNから選択される1以上のヘテロ原子を含む環または環システムをいい、その語は以下に定義されるような「ヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキル」を含む。
【００１２】
ここで用いられる「ヘテロシクロアルキル」の非限定な語は、その中の環炭素原子が3個まで、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子で置き換えられた、上記で定義されたシクロアルキルをいう。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルホリン等を含む。
【００１３】
ここで用いらる「ヘテロアリール」の非限定な語は、O、SおよびNから選択される1以上のヘテロ原子を含む、単環式または縮合2環式もしくは3環式芳香環または環システム、およびそのようなヘテロ原子を1以上含む共有結合した2つの単環式芳香族環からなる群、ならびに1以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族環に共有結合した単環式芳香族炭素環からなる群をいう。ヘテロ芳香族群の具体的な例は、任意に置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフルリ、イソベンゾフルリ、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３H-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-c]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-c]ピリジル、ピリド[3,2-c]ピリジル、ピリド[3,4,3-c]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルを含む。
【００１４】
特に限定がなければ、ここで適用される「置換された」の語は、いずれも例えば、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、ハロ（フルオロおよびクロロを含む）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル（-CN）、オキソ、フェニル、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARBまたは-NRACONRARB（ここで、RAおよびRBは、独立して(C1-C6)アルキルまたはフェニル基である）から選択される、少なくとも1つの置換基で置換されていることを意味する。
【００１５】
ここで用いられる「塩」の語は、塩基付加塩、酸付加塩および4級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物のような塩基、例えばN-メチル-D-グルカミン、コリン トリス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどのような有機塩基と、医薬的に許容される塩を含む塩を形成することができる。
塩基性である化合物(I)は、例えば、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などのような無機酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、ギ酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸などのような有機酸と、医薬的に許容される塩を含む塩を形成することができる。
【００１６】
適当な塩の総説は、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutcal Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照。
「溶媒和物」の語は、本発明の化合物と、例えばエタノールのような医薬的に許容される1以上の溶媒分子を、化学量論量含む分子複合体を記述するために用いられる。
【００１７】
本発明に関し、不斉炭素原子または回転制限のために、1以上の立体異性体の形態で存在し得る本発明の化合物は、各キラル中心でのRもしくはSの立体化学を有する多くの立体異性体として、または各キラル軸でのRもしくはSの立体化学を有するアトロプ異性体として存在することができる。本発明は、そのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの混合物を全て含む。
特に、本発明は、立体化学配置(IA)：
【化３】
を有する化合物を含む。
【００１８】
本発明の化合物は、前記で定義されたように、式(I)の化合物を含み、後で定義されるような、それらの多形体および晶癖、それらのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに式(I)の同位元素でラベル化された化合物の全てを含む。
【００１９】
基Ar
Arは、例えば、5または6員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であってよく、例えば6員環の場合は4位が、5員環の場合は2および／または3位が、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル（-CN）、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARBまたは-NRACONRARB（ここで、RAおよびRBは、独立してC1-C3アルキル、フェニルまたは5もしくは6員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である）から選択される、少なくとも1つの置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２０】
Arは、例えばフェニル、2-、3-もしくは4-ピリジル、または3-チエニル、または2-もしくは3-フラニルであり、それらは式(I)に関して上記で定義したように、任意に置換されていてもよい。好ましくは、該置換基は、例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、フルオロ、クロロまたはブロモであり得る。Arは4-(C1-C3アルコキシ)フェニルであるのが好ましく、特に好ましいのはエトキシフェニルである。
【００２１】
基R
本発明の1つの具体例において、Rは水素である。
本発明のもう1つの具体例において、Rは、例えばエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-、sec-またはtert-ブチルのような(C1-C6)アルキルである。
本発明のさらにもう1つの具体例において、Rは、例えばシクロプロピルまたはシクロペンチルのようなC3-C6シクロアルキルである。
【００２２】
Alk基
Alkは、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-または-CH=CHCH=CH-であり得る。ここで、Alkは-CH2CH2CH2-であるのが好ましい。
【００２３】
基-NR1R2
この基は、5〜7原子の飽和または不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の第2の環に任意に縮合していてもよい、5〜7原子の飽和のヘテロ環式第1環である。該第1環および／または第2環は、以下に述べる式(II)の基で任意に置換されていてもよい。
基-NR1R2のヘテロ原子の1つは、もちろん示された窒素であり、そして、それは環システムの中の唯一のヘテロ原子であってもよいし、その中に他の窒素、酸素または硫黄の環原子が存在していてもよい。
【００２４】
基-NR1R2は、無置換であるか、または少なくとも1つの基(II)：
【化４】
で置換されていてもよい。
Alk1またはAlk2のどちらかの任意の置換基はオキソであり得るので、カルボニル基がX要素に隣接して位置していてもよく、例えば、アミド、逆アミドおよびカルボキシ連結のような組合せを形成し得ることが分かるであろう。
【００２５】
本発明の1つの具体例において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、式(II)の基の少なくとも1つで任意に置換されていてもよいモルホリニル基を形成する。
本発明のもう1つの具体例において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、式(II)の基の少なくとも1つで任意に置換されていてもよいチオモルホリニル基を形成する。
本発明のもう1つの具体例において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、式(II)の基の少なくとも1つで任意に置換されていてもよいピペリジニル基を形成する。
本発明のもう1つの具体例において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、式(II)の基の少なくとも1つで任意に置換されていてもよいピロリジニル基を形成する。
本発明のもう1つの具体例において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、式(II)の基の少なくとも1つで任意に置換されていてもよいピペラジニル基を形成する。
【００２６】
本発明の1つの具体例において、基(II)は、pが0であり、Zが水素であり、nおよびmの少なくとも1つが1であるようなものである。このサブクラスにおいて、基(II)は、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、それは-NR1R2基の環炭素または環窒素に結合し得る。例えば、-NR1R2がピペリジニルまたはピペラジニルであるとき、4-C（前者の場合）および4-N（後者の場合）は、メチル、エチルまたはn-もしくはiso-プロピルで置換されていてもよい。
【００２７】
本発明の2つ目の具体例において、基(II)は、m、nおよびpが全て0であり、Zが、-NR1R2基の環炭素または環窒素に直接結合した炭素環またはヘテロ環であるようなものである。直接結合したZの例としては、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびに（好ましくは）フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピリミジニルのような、アリールもしくはヘテロアリール環を含む。直接結合したこれらの環は、それら自体が、例えばメトキシ、エトキシ、n-もしくはiso-プロポキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メチル、エチル、n-もしくはイソプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、またはモノ-もしくはジ-(C1-C3)アルキルアミノのような任意の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の3つ目の具体例において、基(II)は、pが0であり、mおよびnの少なくとも1つが1であり、Zが、Zと-NR1R2環の間のC1-C6アルキレンリンカーを介して、-NR1R2基の環炭素または環窒素に結合した炭素環もしくはヘテロ環であるようなものである。この場合、環Zは、基(II)の2つ目のサブクラスの場合に上記で述られ、好ましいとされた、任意に置換されていてもよいZ環のいずれでもよい。しかし、Zは、任意に置換されていてもよい-CH2-または-CH2CH2-基のようなC1-C6アルキレンリンカー基を介して、-NR1R2環に結合している。
【００２９】
本発明の4つ目の具体例において、基(II)は、基(II)がXヘテロ原子を含むように、pが1であるようなものである。明らかに、mが0のとき、Xは-NR1R2環に直接結合し、mおよびnの両方が1のとき、XはZと-NR1R2環の間のC1-C6アルキレンリンカーを中断し、そしてmおよびnの1つが1で、他方が0のとき、基(II)は、-NR1R2環に直接結合するか、またはC1-C3アルキレンリンカーを介して結合した、種々のO、SまたはN含有置換基を表す。
【００３０】
本発明の特別な具体例は、式(IB)または(IC)；
【化５】
［式中、
Rは水素またはメチルであり；
R3はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり；
R4は、(i)-SO2R5または-COR5（ここで、R5は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで任意に置換されていてもよい、C1-C6アルキルもしくはフェニルもしくは5または6の環原子を有する単環式へテロアリールである）、または(ii)(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで任意に置換されていてもよいフェニルもしくは5または6の環原子を有する単環式へテロアリールである］
の化合物、ならびにそれらの塩、水和物および溶媒和物、特に上記の式(IA)で示される立体配置を有する化合物である。
この具体例において、R4の部分を形成するヘテロアリール環の例は、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チエニルおよびフラニルを含む。
【００３１】
本発明の個々の具体例は、次の群から選択される化合物である：
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2RS-メチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2,6-RS-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(チオモルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
【００３２】
3R-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
【００３３】
3R-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-ベンジル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-イソブチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-フェニル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-3RS-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(3S,4-ジベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-3RS-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ブチルアミド、
3R-ベンジル-2S,N-ジヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド、
【００３４】
3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、
2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、
4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(2S-ベンジル-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
【００３５】
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(5-ベンゼンスルホニル-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-フルオロ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
【００３６】
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
【００３７】
4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-メトキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド。
【００３８】
上記のように、本発明の化合物は、MMP阻害剤として、特にMMP-1および他のコラゲナーゼやストロメリシンと比較して、MMP-12（および／またはMMP-9）の選択的阻害剤として活性であるので、ヒトまたは動物用の医薬として有用である。
したがって、もう1つの観点によれば、本発明は以下のことにも関する：
(i)上記で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、特にヒトのMMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病または症状の処置（治療または予防）の方法；および
【００３９】
(ii)ヒトまたは動物用医薬において、特にMMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病または症状の処置（治療または予防）に用いられる、上記で定義された式(I)の化合物（MMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病または症状は、骨吸収、腫瘍増殖もしくは2次転移による浸潤；リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、変形性関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、心肥大症、急性呼吸不全症候群、例えば多発性硬化症のような神経炎症性疾患；再狭窄；気腫；例えば放射線治療後の線維症、ケロチド(kerotid)瘢痕化、肝線維症および嚢胞性線維症のような線維症；慢性閉塞性肺疾患；気管支炎；喘息；自己免疫疾患；移植拒絶（例えば、移植片対宿主疾患）；嚢胞性線維症；乾癬；乾癬性関節炎；変形性軟骨損失；例えばクローン病、炎症性腸疾患および潰瘍性大腸炎のような炎症性胃症状；アトピー性皮膚炎、水疱性表皮剥離症；表皮潰瘍；神経障害または例えば間質性腎炎、糸球体腎炎もしくは腎不全のような腎症；眼炎症；肝硬変、シェーグレン症候群；または神経系の炎症性症状を含む。）；および
【００４０】
(iii)医薬として用いられる式(I)の化合物；および
(iv) MMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病または症状の処置（治療または予防）用医薬の製造における、上記で定義された式(I)の化合物の使用；および
(v)多発性硬化症、気腫、気管支炎、喘息およびMMP-12および／またはMMP-9に関する疾病を含む炎症性疾患から選択される疾病の予防または治療用医薬を製造するための、式(I)の化合物の使用。
【００４１】
本発明のさらなる観点によれば、上記で定義された式(I)の化合物を医薬的または動物薬的に許容される賦形剤もしくは担体とともに含む医薬または動物薬の組成物を提供する。
個々の患者に対する具体的な投与量レベルは、用いられる個々の化合物の活性、患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、医薬の組合せならびに治療を受ける個々の疾病の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解されるであろう。最適な投与量レベルと投与回数は臨床試験によって決定される。
【００４２】
本発明に関する化合物は、それらの薬物動態の性質に矛盾しない、いずれの経路による投与用としても製造され得る。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、経口用、局所用または無菌非経口用の溶液もしくは懸濁液のような液体もしくはゲル製剤の形態であり得る。
【００４３】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与量の形態であってもよく、それは、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドンのような結合剤；例えば乳糖、砂糖、トウモロシ-デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのような錠剤用滑沢剤；例えば馬鈴薯デンプンのような崩壊剤、あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含み得る。錠剤は、標準の製薬の実務で周知の方法に従ってコーティングされ得る。
【００４４】
経口用の液剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の適当な媒体で溶解する乾燥製品として存在し得る。上記の液剤は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用油脂のような懸濁化剤；例えばレシチン、オレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムのような乳化剤；例えばアーモンド脂、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールのような非水性媒体（食用油を含み得る）；例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸のような保存剤、ならびに所望により慣用の香味剤または着色剤のような慣用の添加剤を含み得る。
【００４５】
皮膚に対する局所適用のために、医薬はクリーム、ローションまたは軟膏にされ得る。そのような医薬のために使用されるクリームもしくは軟膏の製剤化は、例えば英国薬局方のような製剤学の標準的な教科書に記載されているような、当分野で周知慣用の製剤化である。
【００４６】
目に局所適用するために、医薬は、適当な無菌の水性または非水性の媒体中で溶液または懸濁液にされ得る。それは、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたはエデト酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸もしくは硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジンのような殺菌および殺真菌剤を含む保存剤、ならびにヒプロメロース(hypromellose)のような粘稠化剤のような添加剤をも含み得る。
【００４７】
活性成分は、無菌媒体中、非経口的にも投与され得る。用いられる媒体および濃度により、医薬は媒体に懸濁させるか、または溶解させることできる。有利に、局所麻酔剤のような補助剤、保存剤および緩衝剤を媒体中に溶解することができる。
【００４８】
式(I)の化合物は、以下の実施例で説明されるように、標準的な文献の方法により製造され得る。
一般的に、Rが水素である化合物は、ジオキソランで保護されたジ-カルボン酸である式(III)：
【化６】
を所望の環状アミンHNR1R2とカップリングさせて、中間体(IIIA)：
【化７】
（ここで、R1、R2、ArおよびAlkは、式(I)に関して定義されたとおりである）
を生成させ、次いで中間体(IIIA)をヒドロキシルアミンと反応させることにより製造され得る。
アミンをカルボン酸とカップリングさせてアミドを生成させる方法は、例えばペプチド合成の分野で極めて周知である。
【００４９】
したがって、本発明は、
(vi)R1、R2、ArおよびAlkが式(I)に関して定義されたとおりである、式(IIIB)の化合物、
(vii)R1、R2、ArおよびAlkが式(I)に関して定義されたとおりである、上記で定義された式(IIIA)の化合物の脱保護および／または変換を含む、上記で定義された式(I)の化合物の製造方法、
(viii)式(III)の化合物を環状アミンHNR1R2と反応させる工程を含む、式(IIIA)の化合物の製造方法（ここで、R1、R2、ArおよびAlkが式(I)に関して定義されたとおりである）
をも含む。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例は、本発明による有用な化合物の製造法を記載している。
次の略号が実施例中で用いられる。
AcOEt − 酢酸エチル
CH3CN − アセトニトリル
DNF − N,N-ジメチルホルムアミド
HOBT − 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAT − 1-ヒドロキシアゾベンゾトリアゾール
Pfp − ペンタフルオロフェノール
WSCDI − N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
HCl − 塩酸
P(O-Tol)3 − トリ-O-トリルホスフィン
THF − テトラヒドロフラン
TFA − トリフルオロ酢酸
Z − ベンジルオキシカルボニル
【００５１】
実施例1：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化８】
試薬および条件. A: LiHMDS, AllBr, THF, -78℃〜室温; B: ArBr, P(o-Tol)3, Pd(OAc)2, NEt3, CH3CN; C: 10% Pd/C, H2, MeOH; D: LiOH, MeOH, H20; E: CuCl2, ジメトキシプロパン, アセトン; F: ペンタフルオロフェノール, WSCDI, HOAt, CH2Cl2; G: ピロリジン, NEt3, CH2Cl2; H: aqNH20H, iPrOH
スキーム1
【００５２】
実施例1は、以下に記載された手順で、スキーム1に示されたように行われた。
工程A：2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル
THF(35 ml)中の2S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(19.70 ml, 95 mmol)の冷(-78℃)溶液に、LiHMDS(200 ml, 0.2 mol, 2.1当量)を滴下した。反応混合物を-78℃で2時間、次いで、-30℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を-78℃に冷却し、臭化アリル(12.36 ml, 0.14 mol, 1.5当量)を滴下した。次いで、反応混合物を室温に温め一晩置いた。それをNH4Cl飽和溶液/氷(200 ml)中に注いだ。AcOEt(3×200 ml)で抽出し、ついで水(50 ml)および食塩水(50 ml)で洗浄し、真空下に溶媒を除去したのち、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として、2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(7.76 g, de=80％, 収率40％)を得た。
【００５３】
1H-NMR；δ(CDCl3): 5.77-5.88 (1H, m), 4.98-5.21 (4H, m), 4.22 (1H, brs), 3.18 (1H, brs), 2.87-2.94 (1H, m), 2.56-2. 65 (1H, m), 2.40-2. 48 (1H, m), 1.29 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.22 (6H, d, J=6.3 Hz)
LRMS: +ve ion 281 (M+Na)
【００５４】
工程B：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル
CH3CN(40 ml)中の2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(4.79 g, 18.5 mmol)、4-ブロモフェネトール(3.19 ml, 22.2 mmol, 1.2当量)およびNEt3(6.22 ml, 44.6 mmol, 2.4当量)の溶液に、CH3CN(5 ml)中のP(O-Tol)3(0.57 g, 2.22 mmol, 0.1当量)およびPd(OAc)2(209 mg, 5%)の超音波処理(2分間)された懸濁液を加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。真空下でCH3CNを除去した。粗物質をAcOEt(3×200 ml)で抽出し、水(50 ml)および食塩水(50 ml)で洗浄した。フラシュクロマトグラフィーで精製して、所期の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(5.92 g, 収率84%)を得た。
【００５５】
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8), 6.46(1H, d, J=15.7 Hz), 6.02-6.12(1H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 4.26(1H, dd, J=7.1, 3.0 Hz), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.23 (1H, d, J=7.1 Hz), 2.92-2.97 (1H, m), 2.68- 2.79 (1H, m), 2.49-2.62 (1H, m), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.19-1.30 (12H, m)
LRMS: +ve ion 401 (M+Na)
【００５６】
工程C：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル
不活性雰囲気下、MeOH(10ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(129 mg, 0.34 mmol)の溶液に、10% Pd/C(13 mg)を加えた。得られた懸濁液中にH2を30分間バブルした。次いで、反応混合物を1気圧のH2下で16時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下に除去して、2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(115 mg, 収率88%)を得た。
【００５７】
1H-NMR；δ(CDC13): 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.6), 4.97-5.14 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J=7.3, 3.5 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.18 (1H, d, J=7.3 Hz), 2.77-2.83 (1 H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 1.45-1.94 (4H, m), 1.40 (3H, t, J=7. 0 Hz), 1.12-1.30 (12H, m)
LRMS: +ve ion xx (M+Na)
【００５８】
工程D：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸
THF/水(3: 1, 120 ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(4.78 g, 12.6 mmol)の溶液に、NaOH(1.66 g, 41.5 mmol, 5.5当量)を加えた。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、1N HClを加えてpH=3に酸性化した。ヒドロキシジ酸をAcOEtで抽出した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸(3.66 g, 収率85%)を得た。
【００５９】
1H-NMR；δ(MeOD): 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6), 4.23 (1H, d, J=5.8 Hz), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.76-2. 81 (1H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 1.55-1.72 (4H, m), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 319 (M+Na);-ve ion 295 (M-H)
【００６０】
工程E：2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸
不活性雰囲気下、アセトン(50ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸(3.66 g, 12.3mmol)の溶液に、ジメトキシプロパン(2.58 ml, 21 mmol, 1.7当量)および塩化銅(165 mg, 1.2 mmol, 0.1当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、真空下に溶媒を除去して、2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03 g, 収率97%)を得た。
【００６１】
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5), 4.48 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.91-2.98 (1H, m), 2.54-2.64 (3H, m), 1.23-2.20 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 359 (M+Na);-ve ion 335 (M-H)
【００６２】
工程F：2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル
CH2Cl2(50 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03g, 12mmol)およびペンタフルオロフェノール(2.43 g, 13.2 mmol, 1.1当量)の冷(0℃)溶液に、WSC(2.54 g, 13.2mmol, 1.1当量)を加えた。反応混合物を室温に温め一晩置いた。真空下にCH2Cl2を除去し、得られた粗反応混合物をAcOEt(200ml)に溶解した。有機層を水(50ml)、飽和NaHCO3(20 ml)および最後に食塩水(20ml)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所期の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(3.94 g, 収率65%)を得た。
【００６３】
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.56 (1 H, d, J=6.0 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.20-3.28 (1 H, m), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.98-2.08 (2H, m), 1.70-1.86 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz)
【００６４】
工程G：5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-[(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)]-1-ピロリジン-1-イル-ペンタン-1-オン
CH2Cl2(10 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(150 mg, 0.30 mmol)の溶液に、ピロリジン(30 μl, 0.36 mmol, 1.2当量)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗物質をAcOEt(70 ml)中に採取し、水(10ml)、次いで飽和NaHCO3(10ml)、最後に食塩水(10ml)で洗浄した。溶媒をMgS04で乾燥し、減圧下に除去して、所期の5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-[(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)]-1-ピロリジン-1-イル-ペンタン-1-オン(116 mg, 定量的)を得た。
【００６５】
1H-NMR；δ(CDC13): 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.8 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=8.4 Hz), 3.99 (2H, m), 3.8-3.3(10H, m), 3.05 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.1-1.7 (2H, m), 1.6 (3H, s), 1.5 (3H, s), 1.4 (3H, t,J= 7.O Hz)
LRMS: +ve ion 405 (M+H), 428 (M+Na)
【００６６】
工程H：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
i-PrOH(5 ml)中の5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-[(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)]-1-ピロリジン-1-イル-ペンタン-1-オン(116 mg, 0.30 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンの水溶液(50%, 99 μl, 1.5 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去すると油状物を生じ、それをプレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製して、所期の物質を得た。
【００６７】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.8 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.0 (4H, m), 3.85 (1H, m), 3.7 (1H, m), 3.4 (2H, m), 3.1 (1H, m), 2.55 (2H, m), 1.9-1. 5 (7H, m), 1.35 (3H, t, J=7.O Hz)
LRMS: +ve ion 387 (M+Na);-ve ion 363 (M-H)
【００６８】
実施例2〜20の化合物は、工程Gにおいて適当なアミンを用い、並行合成による実施例1の方法により製造された。生成物はプレパラティブHPLCで精製された。
【００６９】
実施例2：3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化９】
LRMS: +ve ion 487 (M+H), 509 (M+Na);-ve ion 485 (M-H)
【００７０】
実施例3：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１０】
LRMS: +ve ion 486 (M+H), 508 (M+Na);-ve ion 484 (M-H)
【００７１】
実施例4：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１１】
LRMS: +ve ion 486 (M+H), 508 (M+Na);-ve ion 484 (M-H)
【００７２】
実施例5：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１２】
1H-NMR；δ(CD30D): 8.1(1H, d, J=1.4 Hz), 7.55 (1H, m), 7.05 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.9-6.6 (4H, m), 3.95 (1H, d, J=7.0 Hz), 3.55 (4H, m), 2.55 (1H, m), 1.8-1.5 (6H, m), 1.35 (3H, m)
LRMS: +ve ion 457 (M+H);-ve ion 455 (M-H)
【００７３】
実施例6：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１３】
【００７４】
実施例7：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１４】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.8 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.05-3.90 (3H, m), 3.8-3.4 (8H, m), 2.55 (2H, t, J=6.7 Hz), 1.75-1.4 (4H, m), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 403 (M+Na);-ve ion 379 (M-H)
【００７５】
実施例8：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2RS-メチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１５】
LRMS: +ve ion 417 (M+Na), 395 (M+H);-ve ion 393 (M-H)
【００７６】
実施例9：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2,6-RS-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１６】
LRMS: +ve ion 431 (M+Na), 409 (M+H) ; -ve ion 407 (M-H)
【００７７】
実施例10：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(チオモルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１７】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.05 (2H, d), 6.8 (2H, d), 4.0 (5H, m), 3.8-3.5 (2H, m), 2.9-2.4 (7H, m), 1.55 (4H, m)および1.3 (3H, t)
LRMS: +ve ion 419 (M+Na). 397 (M+H);-ve ion 395 (M-H)
【００７８】
実施例11：3R-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１８】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.3-7.0 (8H, m), 6.8 (2H, m), 4.55 (1 H, d, J=12.4 Hz), 4.05 (2H, dd, J=2.0 Hz), 3.9 (2H, m), 2.9 (1 H, m), 2.6-2.4 (5H, m), 1.84 (1H, d, J=2.9 Hz), 1.7-1.5 (6H, m), 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 491 (M+Na);-ve ion 467 (M-H)
【００７９】
実施例12：3R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１９】
LRMS: +ve ion 514 (M+H);-ve ion 512 (M-H)
【００８０】
実施例13：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２０】
LRMS: +ve ion 471 (M+H);-ve ion 469 (M-H)
【００８１】
実施例14：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２１】
LRMS: +ve ion 471 (M+H);-ve ion 469 (M-H)
【００８２】
実施例15：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２２】
LRMS: +ve ion 458 (M+H);-ve ion 456 (M-H)
【００８３】
実施例16：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２３】
LRMS: +ve ion 526 (M+H), 548 (M+Na);-ve ion 524 (M-H)
【００８４】
実施例17：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２４】
LRMS: +ve ion 492 (M+H);-ve ion 490 (M-H)
【００８５】
実施例18：3R-[4-(4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２５】
LRMS: +ve ion 519 (M+H);-ve ion 517 (M-H)
【００８６】
実施例19：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２６】
LRMS: +ve ion 524 (M+H);-ve ion 522 (M-H)
【００８７】
実施例20：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２７】
LRMS: +ve ion 474 (M+H);-ve ion 472 (M-H)
【００８８】
実施例21：3R-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
実施例21の化合物は、次に記載された操作を用いて、スキーム2に示したように行われた。
【化２８】
試薬および条件: A: H2, Pd/C, MeOH; B: AcCl, NEt3, CH2Cl2; C: TFA/CH2Cl2; D: PFPエステル, NEt3; E: NH2OH, iPrOH
スキーム2
【００８９】
工程A：4-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
不活性雰囲気下、MeOH(30 ml)中の 4-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5 g, 0.014 mmol)の溶液に、10% Pd/C (500 mg)を加えた。得られた懸濁液中にH2を2時間バブルした。次いで、反応混合物を、H2の1気圧下で、2時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下に除去して、所期の4-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.08 g, 定量的)を得た。
【００９０】
工程B：4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
CH2Cl2(25ml)中の4-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(616 mg, 2.9 mmol)の溶液に、アセチルクロライド(215 μl, 3.02 mmol, 1.05当量)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗反応混合物をCH2Cl2(2×50 ml)で抽出し、水(10 ml)および食塩水(10 ml)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、所期の4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(708 mg, 収率96%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13) : 4.7-4.5 (1H, m), 4.1 (2H, br d, J=12.7 Hz), 2.8 (5H, m), 2.1 (5H, m), 1.6 (2H, m), 1.5 (9H, s)
LRMS: +ve ion 215 (M+H)
【００９１】
工程C：N-メチル-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド
AcOEt(5 ml)中の 4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(525 mg, 2.05 mmol)の溶液に、3N HCl(4 ml)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、所期のN-メチル-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミドをその塩酸塩(395 mg, 定量的)として得た。
1H-NMR；δ(CD30D): 4.6 (1H, m), 3.5 (2H, br d, J=12.8 Hz), 3.2-3.1 (2H, m), 3.0-2.85 (3H, s), 2.2 (3H, s), 2.1-1.8 (4H, m)
LRMS: +ve ion 157 (M+H)
【００９２】
工程D：N-[1-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタノイル]-ピペリジン-4-イル]-N-メチル-アセトアミド
CH2Cl2(5 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(230 mg, 0.46 mmol)の溶液に、N-メチル-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド(137 mg, 0.6 mmol, 1.3当量)、次いでNEt3(257 μl, 1.83 mmol, 4当量 )を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(2×20 ml)で抽出し、水(10 ml)、飽和NaHCO3(5 ml)、最後に食塩水(10ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、所期のN-[1-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタノイル]-ピペリジン-4-イル]-N-メチル-アセトアミドを定量的な収率で得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の工程に使用された。
【００９３】
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.05 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.7 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.75 (2H, m), 4.55 (1 H, d, J=7.9 Hz), 4.0 (3H, m), 3.05 (1 H, m), 2.8 (1 H, m), 2.7-2. 5 (4H, m), 2.1 (3H, s), 1.85 (3H, m), 1.75-1. 5 (4H, m), 1.65 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.4 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.8 (3H, t, J=7.2 Hz)
LRMS: +ve ion 475 (M+H)
【００９４】
工程E：3R-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
i-PrOH(5ml)中の N-[1-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタノイル]-ピペリジン-4-イル]-N-メチル-アセトアミド(135 mg, 0.28 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンの水溶液(50%, 94 μl, 1.43 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去すると油状物が生じ、それをプレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製して、所期の3R-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを得た。
LRMS: +ve ion . (M+Na) ; -ve ion (M-H)
【００９５】
実施例22；6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化２９】
実施例22は、次に記載された手順で、スキーム3に示したように行われた。
【化３０】
試薬および条件: A: メチルプロピルアミン; B: TFA/CH2Cl2; C: PFPエステル, NEt3; D: NH20H, iPrOH
スキーム3
【００９６】
工程A：4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
MeOH(5 ml)中の 4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(100 mg, 0.5 mmol)の溶液に、NaBH3CN(32 mg, 0.5 mmol, 1当量)を加えた。反応混合物のpHを、5N HClを加えて5.5に調整し、不活性雰囲気下、室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗物質をAcOEt(150 ml)に採取した。有機層をNaHCO3(10 ml)および食塩水(10 ml)で洗浄し、MgS04で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、所期の4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(106 mg, 収率82%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 4.14 (1H, br d, J=12.2 Hz), 3.8 (1H, m), 3.0 (1H, m), 2.8-2.35 (5H, m), 2.2 (3H, s), 1.9-1.7 (3H, m), 1.5 (11H, s), 0.9 (3H, t, J=3.4 Hz)
LRMS: +ve ion 257 (M+H)
【００９７】
工程B：メチル-ピペリジン-4-イル-プロピル-アミン
AcOEt(10 ml)中の 4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(106 mg, 0.41 mmol)の溶液に、3N HCl(4 ml)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、所期のメチル-ピペリジン-4-イル-プロピル-アミン(87 mg, 収率92%)を得た。
1H-NMR；δ(CD30D): 3.95 (1H, m), 3.6 (2H, d, J=13.9 Hz), 2.3 (2H, d, J=11.3 Hz), 2.05 (4H, m), 1.85 (4H, m), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz)
LRMS : +ve ion 157 (M+H)
【００９８】
工程C：5S-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン
CH2Cl2(5 ml)中の 2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(175 mg, 0.35 mmol)の溶液に、メチル-ピペリジン-4-イル-プロピル-アミン(87 mg, 0.45 mmol, 1.3当量)、次いでNEt3(197 μl, 1.39 mmol, 4当量)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗物質をAcOEt(70ml)に採取し、水(10 ml)、次いで飽和NaHCO3(10 ml)、最後に食塩水(10 ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルで精製して、所期の5S-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(82 mg, 収率50%)を得た。
【００９９】
1H-NMR；δ(CDC13): 7.0 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.7 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.65 (1H, m), 4.5(1H, m), 3.9 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.5 (4H, d, J=7.7 Hz), 2.3 (2H, m), 2.15 (3H, dd, J=4.0, 13.8 Hz), 1.7 (4H, t, J=7.0 Hz), 1.55 (3H, s), 1.5 (3H, s), 1.45-1.3 (7H, m). 1.3 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.8 (3H, t, J=7.2 Hz)
LRMS: +ve ion 475 (M+H)
【０１００】
工程D：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
i-PrOH(3 ml)中の5S-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(82 mg, 0.17 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンの水溶液(50%, 57 μl, 0.87 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、油状物を得、それをプレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製して、所期の物質を得た。
1H-NMR；δ(CH30D): 7.1 (2H, d), 6.8 (2H, d), 4.6 (1H, d), 4.1 (1H, d), 4.0 (2H, m), 3.35 (1 H, m), 2.9-2.35 (8H, m), 2.3-2.2 (3H, s), 2.0-1.4 (10H, m), 1.35 (3H, t)および0. 9 (3H, t)
LRMS: +ve ion 450 (M+H);-ve ion 448 (M-H)
【０１０１】
実施例23：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-ベンジル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３１】
実施例23〜25の化合物は、スキーム1による実施例1の方法により、工程Aで適当なアミン（Tetrahedron, 36,409-415, 1980およびJournal of Organic Chemistry, 61, 4990-4998, 1996に記載された方法により合成された）を用いて製造された。生成物はプレパラティブHPLCで精製された。
LRMS: +ve ion 471 (M+H);-ve ion 469 (M-H)
【０１０２】
実施例24：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-イソブチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３２】
LRMS: +ve ion 437 (M+H);-ve ion 435 (M-H)
【０１０３】
実施例25：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-フェニル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３３】
LRMS: +ve ion 457 (M+H), 479 (M+Na);-ve ion 455 (M-H)
【０１０４】
実施例26：3R-(4-ベンジル-3RS-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３４】
実施例26〜28の化合物は、スキーム1による実施例1の方法により、工程Aで適当なピペラジン（Tetrahedron: Asymmetry, 12, 3319-3324, 2001；およびOrg. Prep. Proced. Int., 22, (6), 761-768,1990に記載された方法により合成された）を用いて製造された。生成物はプレパラティブHPLCで精製された。
LRMS: +ve ion 484 (M+H)
【０１０５】
実施例27：3R-(3S,4-ジベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３５】
LRMS: +ve ion 560 (M+H)
【０１０６】
実施例28：3R-(4-ベンジル-3RS-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化３６】
LRMS: +ve ion 546 (M+H)
【０１０７】
実施例29：4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ブチルアミド
実施例29は、次に記載された方法を用いて、スキーム4に示したようにして行われた。
【化３７】
試薬および条件. A: LiHMDS, 4-OCF3-C6H4-CH2Br, THF, -78℃〜室温; B:NaOH, THF, H20; C: CuCl2, ジメトキシアセトン, アセトン; D: ペンタフルオロフェノール, WSC, HOAt, CH2Cl2; E: RNH2, NEt3CH2Cl2; F: HONH2 aq., iPrOH
スキーム4
【０１０８】
工程A：2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸ジメチルエステル
THF(100 ml)中の2S-ヒドロキシ-コハク酸-ジメチルエステル(3.0 g, 18.5 mmol)の冷(-78℃)溶液に、LiHMDSの1N溶液(40.7 ml, 40.7 mmol, 2.2当量)を滴下した。反応混合物を-78℃で30分間、次いで-30℃で1時間撹拌した。温度を-78℃に下げ、1-ブロモメチル-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼン(3.11 ml, 19.4 mmol, 1.05当量)を滴下した。反応混合物を室温で一晩放置し、次いで飽和NH4Cl(50ml)中に注いだ。真空下にTHFを除去し、粗物質をAcOEt(150 ml)中に採取した。MgS04で乾燥する前に、有機層を水(2×20 ml)および食塩水(20 ml)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、油状物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所期の2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸-ジメチルエステルを収率24%(1.50 g)で得た。
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.31 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.12 (1H, d, J=6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.01 (1 H, m)
LRMS: +ve ion 358 (M+Na)
【０１０９】
工程B：2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸
MeOH/水(3:1, 28 ml)中の2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸-ジメチルエステル(1.50 g, 4.45 mmol)の冷(0℃)溶液に、水酸化リチウム(617 mg, 14.7 mmol, 3.3当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。1N HCl(5 ml)を加えて反応を止め、MeOHを減圧下に除去した。抽出をAcOEt(10 ml)で行なった。有機層を1N HCl(10 ml)、水(10 ml)、最後に食塩水(10 ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、所期の2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸(1.36 g, 収率99%)を澄んだ油状物として得た。
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.08 (1H, d, J=6.5 Hz), 3.25 (2H, s), 3.05 (3H, s)
LRMS: +ve ion 331 (M+Na), -ve ion 307 (M-H)
【０１１０】
工程C：2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸
不活性雰囲気下、アセトン(10 ml)中の2S-ヒドロキシ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-コハク酸(1.36 g, 4.4 mmol)の溶液に、ジメトキシプロパン(923 μl, 7.5 mmol, 1.7当量)および塩化銅(59 mg, 0.44 mmol, 0.1当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで溶媒を真空下に除去して、2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ- [1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸(1.08 g, 収率70%)を得た。
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.30 (1H, d, J=6.2 Hz), 3.21 (2H, m), 3.0 (1H, m), 1.61 (3H, s), 1.52 (3H, s)
LRMS: +ve ion 371 (M+Na), -ve ion 347 (M-H)
【０１１１】
工程D：2R-(2, 2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル
CH2Cl2(10 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸(1.08 g, 3.1 mmol)およびペンタフルオロフェノール(685 mg, 3.7 mmol, 1.2当量)の冷(0℃)溶液に、WSC(714 mg, 3.7 mmol, 1.2当量)を加えた。反応混合物を室温に温めて一晩放置した。CH2Cl2を減圧下に除去し、得られた粗反応混合物をAcOEt(80 ml)に溶解した。有機層を水(20 ml)、飽和NaHCO3(10 ml)および最後に食塩水 (10 ml)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所期の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル(254 mg, 収率16%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.29 (2H, bd, J=9.3 Hz), 7.21 (2H, bd, J=8.7 Hz), 4.45 (1 H, d, J=6.2 Hz), 3.51 (1 H, m), 3.3 (2H, m), 1.65 (3H, s), 1.58 (1 H, s)
LRMS: +ve ion 537 (M+Na)
【０１１２】
工程E：5S-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン
CH2Cl2(10 ml)中の2-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-3R-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル(59 mg, 0.11 mmol)の溶液に、1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン(28 mg, 0.13 mmol, 1.1当量)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗生成物をAcOEt(50 ml)中に採取し、水(10 ml)、次いで飽和NaHCO3(10 ml)および最後に食塩水(10 ml)で洗浄した。溶媒をMgS04で乾燥し、減圧下に除去し、油状物を得、それをプレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製して、所期の5S-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-エチル]-2, 2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オンを得た。
1H-NMR；δ(CD30D): 7.27-7.12 (4H, m), 6.78-6.62 (3H, m), 5.93 (2H, s), 4.57 (1H, d, J=6.6 Hz), 3.85-2.9 (10H, m), 2.44-2.21 (2H, m), 2.05-1.91(1H, m), 1.69-1.42 (6H, m)
LRMS: +ve ion 551 (M+H)
【０１１３】
工程F：4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ブチルアミド
i-PrOH(2 ml)中の5S-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(26 mg, 0.047 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンの水溶液(50%, 16 μl, 0.24 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、油状物を得、それをプレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製して、所期の4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ブチルアミドを得た。
1H-NMR；δ(CD30D): 7.32-7.15 (4H), 6.79-6.65 (4H, m), 5.90 (2H, s), 4.13 (1H, d, J=6.8 Hz), 3.75-3. 35 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5-2.25(2H, m), 1.90(1 H, m)
LRMS: +ve ion 526 (M+H);-ve ion 524 (M-H)
【０１１４】
実施例30：3R-ベンジル-2S,N-ジヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド
【化３８】
実施例30の化合物は、スキーム4に従って実施例29の方法により、工程Aでベンジルブロマイドおよび工程Eでモルホリンを用いて製造された。
1H-NMR；δ(CD30D): 7.32-7.18 (5H, m), 4.16 (1H, d, J=6.7 Hz), 3.59-2.67 (11H, m)
LRMS: +ve ion 331 (M+Na);-ve ion 307 (M-H)
【０１１５】
実施例31：3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド
【化３９】
実施例31の化合物は、スキーム4に従って実施例29の方法により、工程Aで1-ベンジルオキシ-4-ブロモメチル-ベンゼンを用い、工程Eでピペリジンを用いて製造された。
1H-NMR；δ(MeOD): 7.41-7.26 (5H, m), 7.10-6.87 (4H, m), 5.05 (2H, s), 4.11 (1H, d, J=J 6.1 Hz), 3.57-3.48 (2H, m), 3.24-3.09 (3H, m), 2.89-2.69 (2H, m), 1.41-1.17 (5H, m)および0.72-0.67 (1H, m)
LRMS: +ve ion 435 (M+Na);-ve ion 411 (M-H)
【０１１６】
実施例32：2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド
【化４０】
【０１１７】
実施例32は、スキーム5に示したように、次に記載の手順を用いて行われた。
【化４１】
試薬および条件: A: H2, Pd/C, MeOH
スキーム5
【０１１８】
工程A：2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド
不活性雰囲気下、MeOH(5 ml)中の2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド(14 mg, 3.5×10-5 mol)の溶液に、10% Pd/C(1 mg)を加えた。得られた懸濁液にH2を2時間バブルした。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下に除去して、2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド(10 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR；δ(MeOD): 7.02-6.67 (4H, 2d, J=8.4 Hz および J=8.4 Hz), 4.12 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.65-3.48 (2H, m), 3.27-3.12 (3H, m), 2.87-2.68 (2H, m), 1.47-1.26 (5H, m)および0.83-0.78 (1 H, m)
LRMS: +ve ion 345 (M+Na);-ve ion 321 (M-H)
【０１１９】
実施例33：4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
【化４２】
実施例33の化合物は、スキーム4に従って実施例29の方法により、工程Aで1-ベンジルオキシ-4-ブロモメチル-ベンゼンを用いて製造された。
1H-NMR；δ(DMSO): 9.80 (1H, s), 8.88 (1H, s), 7.48-7.31 (5H, m), 7.04- 6.90 (4H, m), 6.82-6.77 (2H, m), 6.67-6.62 (1H, m), 5.98 (2H, s), 5.45 (1 H, d), 5.09 (2H, s), 3.91 (1H, m), 3.56-3.44 (2H, m), 3.20-3.08 (6H, m), 2.78-2.60 (1 H, m), 2.30-2.08 (2H, m), 1.92-1.83 (1H, m)および1.42-1.30 (1H, m)
LRMS: +ve ion 548 (M+H);-ve ion 546 (M-H)
【０１２０】
実施例34：6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
実施例34〜38の化合物は、並行合成により、スキーム1に従った実施例1の方法により、工程Gで適当なアミンを用いて製造された。この方法で、工程BのArBrは、1-ブロモメチル-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンゼンである。生成物は、プレパラティブHPLCで精製された。
【化４３】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.79 (2H, s), 7.77(1H, s), 4.07(1H, d, J=6.8 Hz), 3.19-3.76 (9H, m), 2.73-2.98 (2H, m), 1.52-1.88 (4H, m)
LRMS: +ve ion 473 (M+H), 495 (M+Na);-ve ion 471 (M-H)
【０１２１】
実施例35：3R-(4-ベンジル-ピペリジン-l-カルボニル)-6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４４】
LRMS: +ve ion 561 (M+H), 583 (M+Na);-ve ion 559 (M-H)
【０１２２】
実施例36：6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４５】
LRMS: +ve ion 549 (M+H);-ve ion 547 (M-H)
【０１２３】
実施例37：6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４６】
LRMS: +ve ion 601 (M+Na);-ve ion 577 (M-H)
【０１２４】
実施例38：6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４７】
1H-NMR；δ(CD30D): 7.84 (2H, s), 7.79(1H, s), 4.06(1H, d, J=6.6 Hz), 3.71-3.81 (1H, m), 3.10-3.54 (5H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 1.51-1.98 (7H, m)
LRMS: +ve ion 479 (M+Na);-ve ion 455 (M-H)
【０１２５】
実施例39：3R-(2S-ベンジル-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４８】
実施例39の化合物は、スキーム1に従って実施例1の方法により、工程Aにおいて（J. Heterocyclic Chem, 28, 1219-1224, 1991に記載された方法により合成された）適当なピペラジンを用いて製造された。生成物はプレパラティブHPLCにより精製された。
LRMS: +ve ion 484 (M+H)
【０１２６】
実施例40：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化４９】
【化５０】
試薬および条件: A: RS02Cl 1.2当量, NEt3 1.4当量, CH2Cl2; B: TFA/CH2Cl2; C: LHS, EDAC, HOAt, CH2Cl2; D: H2NOH aq., iPrOH
スキーム6
実施例40は、スキーム6に示されたように、以下に記載の手順で行われた。
【０１２７】
工程A：4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ter-ブチルエステル
DCM(6 ml)中のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(521 mg, 2.8 mmol)の溶液に、NEt3(547 μl, 3.92 mmol, 1.4当量)および4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニルクロライド(880 mg, 3.36 mmol, 1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。過剰のスルホニルクロライドをトリスアミン樹脂(150 mg)を加えてクエンチし、さらに2時間撹拌した。次いで樹脂を濾別し、飽和NaHCO3(5 ml)を加えた。得られた混合物を疎水性のカートリッジを通して濾過し、次いで溶媒を減圧下に除去して、所期の4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを定量的な収率で得た。
【０１２８】
工程B：1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン
DCM(3 ml)中の4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンセンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.15 g, 2.8 mmol)の冷(0℃)溶液に、TFA(2 ml)を加えた。得られた溶液を1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去した。粗固形物をAcOEt(15 ml)中に採取し、飽和NaHCO3(2×5 ml)、水(5 ml)および最後に食塩水(5 ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、所期の1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン(753 mg, 収率87%)を白色の固体として得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.80 (2H, m), 7.38 (2H, m), 3.01 (8H, m)
LRMS: +ve ion 311 (M+H)
【０１２９】
工程C：5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン
DCM(6 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(91 mg, 0.27 mmol)、1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン(100 mg, 0.325 mmol, 1.2当量)の冷(0℃)溶液に、WSCDI(62 mg, 0.325 mmol, 1.2当量)およびHOAt(触媒)を加えた。反応混合物を、その温度を20℃に上げて16時間撹拌した。次いで、DCMを減圧下に除去し、得られた粗反応混合物をAcOEt(30 ml)中に採取した。有機層を水(2×10 ml)および食塩水(10 ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、所期の5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(170 mg, 定量的)を得た。
LRMS: +ve ion 629 (M+H), 651 (M+Na)
【０１３０】
工程D：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
iPrOH(5 ml)中の5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(170 mg, 0.27 mmol)の溶液に、H2NHOH水溶液(90 μ1, 35 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を12時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗反応混合物をプレパラティブHPLCで精製して、所期の6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.79 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.01 (2H, m), 6.80 (2H, m), 4.06 (2H, q), 3.90 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.43-3.20 (3H, m), 3.19-3.00 (2H, t), 2.91-2.70 (2H, dt), 2.5 (2H, t), 1.8-1.5 (2H, m), 1.41 (3H, t)
LRMS: +ve ion 604 (M+H), 651 (M+Na), -ve ion (602 (M-H).
【０１３１】
実施例41：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５１】
実施例41〜46の化合物は、スキーム6に従って実施例40の方法により、工程Aで適当なスルホニルクロライドを用いて製造された。
LRMS: +ve ion 534 (M+H), -ve ion 532 (M-H)
【０１３２】
実施例42：3R-[4-(5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５２】
LRMS: +ve ion 605 (M+H), -ve ion 603 (M-H)
【０１３３】
実施例43：3R-[4-(5-ベンゼンスルホニル-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５３】
LRMS: +ve ion 666 (M+H), -ve ion 664 (M-H)
【０１３４】
実施例44：3R-[4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５４】
LRMS: +ve ion 592 (M+H), -ve ion 590 (M-H)
【０１３５】
実施例45：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５５】
LRMS: +ve ion 592 (M+H), -ve ion 590 (M-H)
【０１３６】
実施例46：3R-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５６】
LRMS: +ve ion 580 (M+H), -ve ion 578 (M-H)
【０１３７】
実施例47〜50の化合物は、実施例1の方法により、工程Bで適当なアリールブロマイドを用い、工程Gで適当なアミンを用いて、並行合成により製造された。生成物はプレパラティブHPLCで精製された。
【０１３８】
実施例47：6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５７】
1H-NMR；δ(MeOD): 7.20-7.00 (6H, m), 6.85 (2H, m), 4.15-4.10(1H, m), 3.95-3.70 (6H, m), 3.45-3.35 (4H, m), 3.20-2.95 (3H, m), 2.65-2.55 (2H, m), 1.80-1.55 (3H, m)
LRMS: +ve ion 460 (M+H);-ve ion 458 (M-H)
【０１３９】
実施例48：6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５８】
1H-NMR；δ(MeOD): 8.15-8.10 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.15-7.05 (2H, m), 6.90-6.80 (3H, m), 6.80-6.70 (1H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.95-3.35 (13H, m), 2.65-2.55 (2H, m), 1.80-1.55 (3H, m)
LRMS: +ve ion 443 (M+H).
【０１４０】
実施例49：6-(4-フルオロ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５９】
1H-NMR；δ(MeOD): 7.2-6.9 (8H, m), 4.05(1H, d), 3.9-3.6 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.1-2.9 (3H, m), 2.55 (2H, t), 1.8-1.5 (3H, m), 1.15 (1H, t)
LRMS: +ve ion 448 (M+H)
【０１４１】
実施例50：6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６０】
1H-NMR；δ(MeOD): 8.1(1H, d), 7.55 (1H, t), 7.15 (2H, m), 6.9 (2H, m), 6.8 (1H, d), 6.7(1 H, m), 4.05 (1H, d), 3.85 (2H, m), 3.7-3.3 (6H, m), 3.05(1H, t), 2.55 (2H, t), 1.8 (4H, m), 1.15(1H, t)
LRMS: +ve ion 431 (M+H)
【０１４２】
実施例51：3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６１】
実施例51は、スキーム7に示したように、次に記載の手順により行われた。
スキーム7の工程Aで用いられたピペラジン中間体は、Journal of Organic Chemistry, 60, 4177-4183, 1995に記載された方法により製造された。
【化６２】
試薬および条件: 工程A: 1-ベンジル-3S-メチル-ピペラジン, WSC, HOAt, CH2Cl2; 工程B: H2NOHaq, iPrOH
スキーム7
【０１４３】
工程A：5S-[1-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-4R-(4-エトキシ-フェニル)-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン
2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(80 mg, 2.38×10-4 mol)および1-ベンジル-3S-メチル-ピペラジン(54 mg, 2.84×10-4 mol, 1.2当量)の冷(0℃)混合物に、WSC(55 mg, 2.84×10-4 mol, 1.2当量)およびHOAt(触媒)を加えた。次いで、CH2Cl2(5 ml)を加えて希釈する前に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。有機層を水(3 ml)で洗浄し、次いでMgS04で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、所期の5S-[1-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-4R-(4-エトキシ-フェニル)-ブチル]-2, 2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オンを得、これをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
【０１４４】
工程B：3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
iPrOH(4 ml)中の5S-[1-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-4R-(4-エトキシ-フェニル)-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(120 mg, 2.38×10-4 mol)の冷(0℃)溶液に、H2NOH (100 ml, 1.19×10-3 mol, 5当量)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をプレパラティブHPLCで精製して、所期の3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを白色の固体として得た。
LRMS: +ve ion 484 (M+H).
【０１４５】
実施例52〜61の化合物は、スキーム7に従い、適当なピペラジンを用いて、実施例51の方法により製造された。
実施例52：3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６３】
LRMS: +ve ion 470 (M+H)
【０１４６】
実施例53：3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６４】
LRMS:+ve ion 512 (M+H)
【０１４７】
実施例54：3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６５】
LRMS: +ve ion 458 (M+H)
【０１４８】
実施例55：3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化６６】
LRMS: +ve ion 500 (M+H)
【０１４９】
実施例56：4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６７】
LRMS: +ve ion 494 (M+H)
【０１５０】
実施例57：4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸ter-ブチルエステル
【化６８】
LRMS: +ve ion 536 (M+H)
【０１５１】
実施例58：4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６９】
LRMS: +ve ion 480 (M+H)
【０１５２】
実施例59：4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化７０】
LRMS: +ve ion 522 (M+H)
【０１５３】
実施例60：4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化７１】
LRMS: +ve ion 468 (M+H)
【０１５４】
実施例61：4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化７２】
LRMS : +ve ion 510 (M+H)
【０１５５】
実施例62：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-メトキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化７３】
【化７４】
試薬および条件. A: LiHMDS, AllBr, THF, -78℃〜室温; B: ArBr, P(o-Tol)3, Pd(OAc)2, NEt3, CH3CN; C: 10% Pd/C, H2, MeOH; D: LiOH, MeOH, H20; E: CuCl2, ジメトキシプロパン, アセトン; F: ペンタフロオロフェノール, WSCDI, HOAt, CH2Cl2; G: 1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン, NEt3, CH2Cl2; H: チオニルクロライド, メタノール; I: NaH, ヨウ化メチル, DMF; J: NaOH, MeOH, 水; K: BnONH2, WSC, HOBt, DMF; L: H2, Pd/C, エタノール
スキーム1
【０１５６】
この実施例62の化合物は、スキーム1に示したように、以下に記載の手順により製造された。
工程A：2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル
THF(35 ml)中の2S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(19.70 ml, 95 mmol)の冷(-78℃)溶液に、LiHMDS(200 ml, 0.2 mol, 2.1当量)を滴下した。反応混合物を-78℃で2時間、次いで-30℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物を-78℃に冷却し、アリルブロマイド(12.36 ml, 0.14 mol, 1.5当量)を滴下した。次いで、反応混合物を室温に温め一晩放置した。それを飽和NH4Cl溶液/氷(200ml)中に注いだ。AcOEt(3×200 ml)で抽出し、次いで水(50 mi)および食塩水 (50ml)で洗浄し、溶媒を真空下に除去し、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(7.76 g, de = 80%, 収率40%)を無色の油状物として得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 5.77-5.88 (1 H, m), 4.98-5.21 (4H, m), 4.22 (1 H, brs), 3.18 (1 H, brs), 2.87-2. 94 (1 H, m), 2.56-2.65 (1 H, m), 2.40-2.48 (1 H, m), 1.29 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.22 (6H, d, J=6.3 Hz)
LRMS: +ve ion 281 (M+Na)
【０１５７】
工程B：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピル エステル
CH3CN(40 ml)中の2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(4.79 g, 18.5 mmol), 4-ブロモフェネトール(3.19 ml, 22.2 mmol, 1.2当量)およびNEt3(6.22 ml, 44.6 mmol, 2.4当量)の溶液に、CH3CN(5ml)中のP(O-Tol)3(0.57 g, 2.22 mmol, 0.1当量)およびPd(OAc)2(209 mg, 5%)の、超音波処理した(2分間)懸濁液を加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。CH3CNを真空下に除去した。粗生成物をAcOEt(3×200 ml)で抽出し、水(50ml)および食塩水(50ml)で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、所期の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(5.92 g, 収率84%)を得た。
1H-NMR；δ(CDCl3): 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8), 6.46 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.02-6.12 (1H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 4.26 (1H, dd, J=7.1, 3.0 Hz), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz): 3.23 (1 H, d, J=7.1 Hz), 2.92-2.97 (1H, m), 2.68-2.79 (1H, m), 2.49-2.62 (1H, m), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.19-1.30 (12H, m)
LRMS: +ve ion 401 (M+Na)
【０１５８】
工程C：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル
不活性雰囲気下、MeOH(10 ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(129 mg, 0.34 mmol)の溶液に、10% Pd/C(13 mg)を加えた。得られた懸濁液にH2を30分間バブルした。次いで、反応混合物をH2の1気圧下で16時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下に除去して、2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(115 mg, 収率88%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.6), 4.97-5.14 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J=7.3, 3.5 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.18 (1H, d, J=7.3 Hz), 2.77-2.83 (1 H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 1.45-1.94 (4H, m), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.12-1.30 (12H, m)
LRMS: +ve ion xx (M+Na)
【０１５９】
工程D：2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸
THF/水(3:1, 120 ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピルエステル(4.78 g, 12.6 mmol)の溶液にNaOH(1.66 g, 41.5 mmol, 5.5当量)を加えた。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、1N HClを加え、pH=3に酸性化した。ヒドロキシジ酸をAcOEtで抽出した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮して、所期の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸(3.66 g, 収率85%)を得た。
1H-NMR；δ(MeOD): 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6), 4.23 (1 H, d, J=5.8 Hz), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.76-2.81 (1H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 1.55-1.72 (4H, m), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 319 (M+Na);-ve ion 295 (M-H)
【０１６０】
工程E：2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸
不活性雰囲気下、アセトン(50 ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸(3.66 g, 12.3 mmol)の溶液に、ジメトキシプロパン(2.58 ml, 21 mmol, 1.7当量)および塩化銅(165 mg, 1.2 mmol, 0.1当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下に除去して、2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03 g, 収率97%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5), 4.48(1H, d, J=4.8 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.91-2.98 (1H, m), 2.54-2.64 (3H, m), 1.23-2.20 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 359 (M+Na);-ve ion 335 (M-H).
【０１６１】
工程F. 2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル
2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03g, 12 mmol)およびペンタフルオロフェノール(2.43 g, 13.2 mmol, 1.1当量)のCH2Cl2(50 ml)中の冷(0℃)溶液に、WSC(2.54 g, 13.2 mmol, 1.1当量)を加えた。反応混合物を室温に温め一晩放置した。CH2Cl2を真空下に除去し、得られた粗反応混合物をAcOEt(200 ml)に溶解した。有機層を水(50 ml)、飽和NaHCO3(20 ml)および最後に食塩水(20 ml)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所期の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(3.94 g, 収率65%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.56 (1H, d, J=6.0 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 2.64 (2H, t, J= 7.6 Hz), 1.98-2.08 (2H, m), 1.70-1.86 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz).
【０１６２】
工程 G. 5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン
CH2Cl2(10 ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1, 3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(150 mg, 0.30 mmol)の溶液に、1-(2-フルオロフェニル)-4-ピペラジン(65 mg, 0.36 mmol, 1.2当量)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗生成物をAcOEt(70 ml)中に採取し、水(10 ml)、次いで飽和NaHCO3(l0 ml)、最後に食塩水(10 ml)で洗浄した。溶媒をMgS04で乾燥し、減圧下に除去して、所期の5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(97 mg, 収率65%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13):
【０１６３】
工程 H：6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸メチルエステル
メタノール(5 ml)中の5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-l-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(482 mg, 0.95 mmol)の冷(0℃)溶液に、塩化チオニル(0.078 ml, 1.06 mmol, 1.1当量)を滴下した。反応混合物を室温で撹拌し、次いで3時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下に蒸発させた。粗反応混合物をAcOEt(2×50 ml)で抽出し、1M Na2CO3(50 ml)および食塩水(50 ml)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸メチルエステル (200 mg, 収率44%)を無色の油状物として得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.12 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.08 (4H, m), 6.81 (2H, d, J=6.3 Hz), 5.00 (1 H, d, J=6,1 Hz), 3.98 (2H, q, 5.3, 8.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.40- 3.65 (4H, m), 3.21 (1H, m), 2.99 (4H, bm), 2.64 (2H, m), 1.90-1.65 (4H, m), 1.45 (3H, m)
LRMS: +ve ion 473 (M+H)
【０１６４】
工程I：6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸メチルエステル
無水DMF中の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸メチルエステル(200 mg, 0.44 mmol)の冷(0℃)溶液に、水素化ナトリウム(20 mg, 0.48 mmol, 1.1当量, 60%分散体)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.04 ml, 0.60 mmol, 1.2当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下に蒸発させ、AcOEt(2×50 ml)で抽出し、水および食塩水(50 mol)で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、所期の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸メチルエステル(125 mg, 収率61 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.12 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.08 (4H, m), 6.81 (2H, d, J=6.3 Hz), 5.00 (1 H, d, J=6.1 Hz), 3.98 (2H, q, 5.3, 8.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.40-3.65 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.21 (1H, m), 3.05 (4H, bm), 2.64 (2H, m), 1.80-1.65 (4H, m), 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz)
LRMS: +ve ion 487 (M+H)
【０１６５】
工程J：6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸
メタノール/水(3:1, 10 ml)中の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸メチルエステル(125 mg, 0.26 mmol)の溶液に、NaOH(11 mg, 0.28 mmol, 1.1当量)を加えた。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、1N HClを加えpH=3に酸性化した。メトキシ酸をAcOEtで抽出した。有機層をMgS04で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、所期の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-l-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸(101 mg, 収率83%)を得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.12 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.08 (4H, m), 6.81 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.01 (1H, d, J=6.5 Hz), 3.98 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.30-2.85 (8H, m), 2.64 (2H, m), 1.80-1.65 (4H, m), 1.39 (3H, t, J=7.0Hz)
LRMS: +ve ion 473.2 (M+H).
【０１６６】
工程K：6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ベンジルオキシ-アミド
DMF(2ml)中の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸(101 mg, 0.21 mmol)の冷溶液(0℃)に、ベンジルヒドロキシルアミン(39 mg, 0.32 mmol)、WSC(49 mg, 0.26 mmol)および最後にHOBt(2 mg, 0.043 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗反応物をAcOEt(30 ml)中に採取し、水(10ml)、次いで飽和NaHCO3(10 ml)、最後に食塩水(10 ml)で洗浄した。溶媒をMgSO4で乾燥し、減圧下に除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所期の6-(4-エトキシ-フェニル)-3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2-ヒドロキシ-ヘキサン酸ベンジルオキシ-アミド(38 mg, 収率31 %)を白色の固体として得た。
LRMS: +ve ion 578.2 (M+H)
【０１６７】
工程L：6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
不活性雰囲気下、メタノール(10 ml)中の6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ベンジルオキシ-アミド(38 mg, 0.007 mmol)の溶液に、10% Pd/C(5 mg)を加えた。得られた懸濁液に、H2を30分間バブルした。次いで、反応混合物をH2の1気圧下で3時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下に除去した。プレパラティブHPLCで精製して、6-(4-エトキシ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-メトキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(5 mg, 収率40%)を白色の固体として得た。
【０１６８】
生物学的結果
Ａ．酵素阻害測定
本発明の化合物は、MMP9、MMP12およびMMP1の阻害剤としての活性を評価するために試験がされた。
【０１６９】
MMP9測定プロトコール
本発明の化合物は、クマリン-ラベル化ペプチド基質の(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knightら, FEBS Lett. 1992；263-266)を用いた測定で、92kDaゼラチナーゼ(MMP9)に対する阻害活性について試験がされた。
【０１７０】
保存溶液は次のようにして調製された。
測定緩衝液：100mM NaCl、10mM CaCl2および0.05% ブリッジ35を含む100mM Tris-HCI pH 7.6
基質：100% DMSO中での0.4mM McaPLGLDpaAR (Bachemから) (0. 437mg/ml)保存液(-20℃保存)。測定緩衝液で8μMに希釈。
酵素：測定緩衝液で適当に希釈された組換えヒト92kDaゼラチナーゼ (MMP-9；必要に応じて、APMA(酢酸4-アミノフェニル水銀)-活性化)。
【０１７１】
試験化合物は、初めは、100% DMSO中での10mM化合物溶液として調製され、100% DMSO中で1mMに希釈され、次いで、96-ウェル マイクロタイタープレートアッセイのカラム1〜10に亘って、100μM (カラム1)〜 5.1nM (カラム10)の濃度範囲で、100% DMSOで3倍連続希釈された。
【０１７２】
測定は、96-ウェル マイクロタイタープレート中、ウェル当り全体積100μlで行なわれた。活性化された酵素(20μl)、次いで測定緩衝液20μlがウェルに加えられた。次いで、DMSOの10μlで希釈された適当な濃度の試験化合物、次いでMcaPLGLDpaAR (8μM, 測定緩衝液でDMSO保存液を希釈して調製)の50μlが加えられた。各測定に対して、試験化合物の10濃度が2重で試験された。対照ウェルは、酵素または試験化合物のどちらかがないものである。反応は、37℃で2時間インキュベートされた。反応を停止しないで、320nmの励起を用いて、405nmでの蛍光が直ちにSLT Fluostar蛍光光度計(SLT Labinstruments GmbH、グローディヒ(Grodig)、オーストリア)により測定された。
【０１７３】
試験化合物の効果は、阻害剤の2重の10濃度により得られる用量反応曲線から測定された。
IC50(酵素活性を50%減少させるために必要とされる化合物の濃度)は、式Y = a+((b-a)/(1 +(c/X)d))（Y = 特定の用量で得られる阻害；X = nMでの用量；a = 最小値 yもしくは0% 阻害；b = 最大値 yもしくは100% 阻害；c = IC50；d = 傾き）にデータを当てはめることにより得られた。結果は、1つの有効数字に四捨五入された。
【０１７４】
MMP12測定プロトコール
本発明の化合物は、クマリン-ラベル化ペプチド基質の(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knightら, FEBS Lett. 1992；263-266)を用いた測定で、メタロエラスターゼ(MMP12)に対する阻害活性について試験された。この測定のプロトコールは、上記のMMP9の測定で記載されたとおりであった。
【０１７５】
MMP1測定プロトコール
本発明の化合物は、クマリン-ラベル化ペプチド基質の(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knightら, FEBS Lett. 1992；263-266)を用いた測定で、コラゲナーゼ(MMP1)に対する阻害活性について試験された。この測定のプロトコールは、上記のMMP9の測定で記載されたとおりであった。
【０１７６】
結果：
測定データに対する評価
範囲 A <100nM
B 100-1OOOnM
C 1000-10,OOOnM
D >10,OOOnM
例えば、実施例のいくつかの化合物の、MMP-12、MMP-9、MMP-2およびMMP-1に対する阻害活性が、次の表に示される。
【表１】
【０１７７】
Ｂ．生物学的測定：マウスのリンパ球のIL2誘発腹膜漸増
プロトコール
試験分子の投与15分後に、C3Hマウス(Elevage Janvier)(8週齢、n=6)にIL2(SPRI, 20μg/kg, 40ml/kg, ip)が与えられた。24時間後に動物を殺し、PBS-1mM EDTA(+4℃)(3×5 ml)で腹腔の洗浄を行なった。遠心分離(3000 rpmで10分間)後、ペレットを1 mlのPBSに再懸濁した。腹膜細胞をBeckman/Coulterカウンターを用いてカウントした。IL2は生理食塩水に溶解された。本発明の試験化合物は、0.5% カルボキシメチルセルロース(CMC)/0.25% ツイーン-20に溶解されるか、または懸濁され、経口投与された。デキサメタゾン(0.1 mg/kg, po)が参照化合物として用いられた。
【０１７８】
例えば、特定の実施例の化合物を用いることによる、IL2誘発腹膜漸増の阻害は、次の表に示すとおりであった。
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
［式中、
Arは、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を表し；
Rは、水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルを表し；
Alkは、2価のC1-C5アルキレンまたはC2-C5アルケニレン基を表し；
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、第2のC3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に任意に縮合していてもよい第1のヘテロシクロアルキル環を形成し、該第1および第2の環は、少なくとも1つの式(II)：
【化２】
（式中、
m、pおよびｎは、独立して0または1であり；
Zは、水素、または5〜７の環原子を有する任意に置換されていてもよい炭素環もしくはヘテロ環を表し、これらの環は5〜7の環原子を有する任意に置換されていてもよいもう1つの炭素環もしくはヘテロ環に任意に縮合していてもよく；
Alk1およびAlk2は、独立して、任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレン基を表し；
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(=O)-、-NH-、-NR3-、-S(O2)NH-、-S(O2)NR3-、-NHS(O2)-または-NR3S(O2)-（ここで、R3はC1-C3アルキルである）を表す）
の基で任意に置換されていてもよい］
の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Rがメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Rがエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-、sec-もしくはtert-ブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Arが、5または6員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり、これらの環が(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル(-CN)、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARBまたは-NRACONRARB（ここで、RAおよびRBは、独立してC1-C3アルキル、フェニルまたは5もしくは6員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である）から選択される、少なくとも1つの置換基で任意に置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
任意の置換基が、6員環の場合は4位にあり、また5員環の場合は2位および／または3位にある、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Arが、任意に置換されていてもよいフェニル、2-、3-もしくは4-ピリジル、2-もしくは3-チエニル、または2-もしくは3-フラニルである、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
Arにおける任意の置換基が、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
Arが4-(C1-C3アルコキシ)フェニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項１０】
Arが4-エトキシフェニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項１１】
Alkが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-または-CH=CHCH=CH-である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１２】
-NR1R2がピロリジニル、モルホリルまたはチオモルホリル環を形成する、請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１３】
-NR1R2がピペリジニルまたはピペラジニル環を形成する、請求項1〜11のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
基(II)が存在するとき、pが0であり、Zが水素であり、nおよびmの少なくとも1つが1である、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１５】
基(II)が存在するとき、m、nおよびpが全て0であり、Zが-NR1R2基の環炭素もしくは環窒素に直接結合している炭素環式基またはヘテロ環式基である、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１６】
基(II)が存在するとき、pが0であり、mおよびnの少なくとも1つが1であり、Zが、Zと-NR1R2環の間のC1-C6アルキレンリンカーを介して-NR1R2基の環炭素もしくは環窒素に結合している炭素環式基またはヘテロ環式基である、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１７】
基(II)が存在するとき、pが1である、請求項1〜13のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
式(IB)または(IC)：
【化３】
［式中、
Rは水素またはメトキシであり；
R3はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり；
R4は、(i)-SO2R5または-COR5（ここで、R5は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで任意に置換されていてもよい、C1-C6アルキルもしくはフェニルもしくは5または6の環原子を有する単環式へテロアリールである）、または(ii)(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで任意に置換されていてもよいフェニルもしくは5または6の環原子を有する単環式へテロアリールである］
の、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
R4の部分を形成するヘテロアリール環が、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チエニルまたはフラニルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
式(IA)：
【化４】
で示される立体化学的配置を有する、請求項1〜19のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２１】
次の群から選択される、請求項1に記載の化合物：
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2RS-メチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2,6-RS-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(チオモルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-ベンジル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-イソブチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-フェニル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-3RS-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(3S,4-ジベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-3RS-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ブチルアミド、
3R-ベンジル-2S,N-ジヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド、
3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、
2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、
4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(2S-ベンジル-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(5-ベンゼンスルホニル-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-フルオロ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-メトキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド。
【請求項２２】
請求項1〜21のいずれか1つに記載の化合物を、医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２３】
医薬として使用される、請求項1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２４】
請求項1〜21のいずれか１つに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるMMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病もしくは症状の治療または予防方法。
【請求項２５】
MMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病もしくは症状の治療または予防用薬剤の製造における、請求項1〜21のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
疾病または症状が骨吸収、腫瘍増殖もしくは2次転移による浸潤；リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、変形性関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、心肥大症、急性呼吸不全症候群、例えば多発性硬化症のような神経炎症性疾患；再狭窄；気腫；例えば放射線治療後の線維症、ケロチド(kerotid)瘢痕化、肝線維症および嚢胞性線維症のような線維症；慢性閉塞性肺疾患；気管支炎；喘息；自己免疫疾患；移植拒絶（例えば、移植片対宿主疾患）；嚢胞性線維症；乾癬；乾癬性関節炎；変形性軟骨損失；例えばクローン病、炎症性腸疾患および潰瘍性大腸炎のような炎症性胃症状；アトピー性皮膚炎、水疱性表皮剥離症；表皮潰瘍；神経障害または例えば間質性腎炎、糸球体腎炎もしくは腎不全のような腎症；眼炎症；肝硬変、シェーグレン症候群；または神経系の炎症性症状である、請求項24に記載の方法、または請求項25に記載の使用。
【請求項２７】
疾病または症状が線維症、多発性硬化症、気腫、気管支炎または喘息である、請求項24に記載の方法、または請求項25に記載の使用。
【請求項２８】
次の：
【化５】
（式中、Ar、Alk、R1およびR2は請求項1〜16のいずれか１つで定義されたとおりである）
脱保護および／または変換工程を含む、請求項1〜21のいずれか１つに記載の、Rが水素である式(IA)のメタロプロテイナーゼ阻害剤を製造する方法。
【請求項２９】
式(IIIB)：
【化６】
（式中、Ar、Alk、R1およびR2は請求項1〜19のいずれか１つで定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項３０】
式(III)：
【化７】
の化合物を、環状アミンHNR1R2（ここで、Ar、Alk、R1およびR2は請求項1〜19のいずれか１つで定義されたとおりである）と反応させる工程を含む、請求項29に記載の化合物の製造方法。
【請求項１】
式(I)：
【化１】
［式中、
Arは、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を表し；
Rは、水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルを表し；
Alkは、2価のC1-C5アルキレンまたはC2-C5アルケニレン基を表し；
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、第2のC3-C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に任意に縮合していてもよい第1のヘテロシクロアルキル環を形成し、該第1および第2の環は、少なくとも1つの式(II)：
【化２】
（式中、
m、pおよびｎは、独立して0または1であり；
Zは、水素、または5〜７の環原子を有する任意に置換されていてもよい炭素環もしくはヘテロ環を表し、これらの環は5〜7の環原子を有する任意に置換されていてもよいもう1つの炭素環もしくはヘテロ環に任意に縮合していてもよく；
Alk1およびAlk2は、独立して、任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレン基を表し；
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(=O)-、-NH-、-NR3-、-S(O2)NH-、-S(O2)NR3-、-NHS(O2)-または-NR3S(O2)-（ここで、R3はC1-C3アルキルである）を表す）
の基で任意に置換されていてもよい］
の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Rがメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Rがエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-、sec-もしくはtert-ブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Arが、5または6員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり、これらの環が(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル(-CN)、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARBまたは-NRACONRARB（ここで、RAおよびRBは、独立してC1-C3アルキル、フェニルまたは5もしくは6員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である）から選択される、少なくとも1つの置換基で任意に置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
任意の置換基が、6員環の場合は4位にあり、また5員環の場合は2位および／または3位にある、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Arが、任意に置換されていてもよいフェニル、2-、3-もしくは4-ピリジル、2-もしくは3-チエニル、または2-もしくは3-フラニルである、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
Arにおける任意の置換基が、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
Arが4-(C1-C3アルコキシ)フェニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項１０】
Arが4-エトキシフェニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項１１】
Alkが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-または-CH=CHCH=CH-である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１２】
-NR1R2がピロリジニル、モルホリルまたはチオモルホリル環を形成する、請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１３】
-NR1R2がピペリジニルまたはピペラジニル環を形成する、請求項1〜11のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
基(II)が存在するとき、pが0であり、Zが水素であり、nおよびmの少なくとも1つが1である、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１５】
基(II)が存在するとき、m、nおよびpが全て0であり、Zが-NR1R2基の環炭素もしくは環窒素に直接結合している炭素環式基またはヘテロ環式基である、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１６】
基(II)が存在するとき、pが0であり、mおよびnの少なくとも1つが1であり、Zが、Zと-NR1R2環の間のC1-C6アルキレンリンカーを介して-NR1R2基の環炭素もしくは環窒素に結合している炭素環式基またはヘテロ環式基である、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１７】
基(II)が存在するとき、pが1である、請求項1〜13のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
式(IB)または(IC)：
【化３】
［式中、
Rは水素またはメトキシであり；
R3はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり；
R4は、(i)-SO2R5または-COR5（ここで、R5は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで任意に置換されていてもよい、C1-C6アルキルもしくはフェニルもしくは5または6の環原子を有する単環式へテロアリールである）、または(ii)(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで任意に置換されていてもよいフェニルもしくは5または6の環原子を有する単環式へテロアリールである］
の、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
R4の部分を形成するヘテロアリール環が、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チエニルまたはフラニルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
式(IA)：
【化４】
で示される立体化学的配置を有する、請求項1〜19のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２１】
次の群から選択される、請求項1に記載の化合物：
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2RS-メチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(2,6-RS-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(チオモルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(メチル-プロピル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-ベンジル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-イソブチル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(3S-フェニル-モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-3RS-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(3S,4-ジベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-3RS-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-3R-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ブチルアミド、
3R-ベンジル-2S,N-ジヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド、
3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、
2S,N-ジヒドロキシ-3R-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、
4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3R-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2S,N-ジヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3R-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(ピロリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(2S-ベンジル-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(5-ベンゼンスルホニル-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-フルオロ-フェニル)-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
3R-(4-ベンジル-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-エトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペンタノイル]-2S-i-ブチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-メトキシ-3R-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド。
【請求項２２】
請求項1〜21のいずれか1つに記載の化合物を、医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２３】
医薬として使用される、請求項1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２４】
請求項1〜21のいずれか１つに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるMMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病もしくは症状の治療または予防方法。
【請求項２５】
MMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病もしくは症状の治療または予防用薬剤の製造における、請求項1〜21のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
疾病または症状が骨吸収、腫瘍増殖もしくは2次転移による浸潤；リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、変形性関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、心肥大症、急性呼吸不全症候群、例えば多発性硬化症のような神経炎症性疾患；再狭窄；気腫；例えば放射線治療後の線維症、ケロチド(kerotid)瘢痕化、肝線維症および嚢胞性線維症のような線維症；慢性閉塞性肺疾患；気管支炎；喘息；自己免疫疾患；移植拒絶（例えば、移植片対宿主疾患）；嚢胞性線維症；乾癬；乾癬性関節炎；変形性軟骨損失；例えばクローン病、炎症性腸疾患および潰瘍性大腸炎のような炎症性胃症状；アトピー性皮膚炎、水疱性表皮剥離症；表皮潰瘍；神経障害または例えば間質性腎炎、糸球体腎炎もしくは腎不全のような腎症；眼炎症；肝硬変、シェーグレン症候群；または神経系の炎症性症状である、請求項24に記載の方法、または請求項25に記載の使用。
【請求項２７】
疾病または症状が線維症、多発性硬化症、気腫、気管支炎または喘息である、請求項24に記載の方法、または請求項25に記載の使用。
【請求項２８】
次の：
【化５】
（式中、Ar、Alk、R1およびR2は請求項1〜16のいずれか１つで定義されたとおりである）
脱保護および／または変換工程を含む、請求項1〜21のいずれか１つに記載の、Rが水素である式(IA)のメタロプロテイナーゼ阻害剤を製造する方法。
【請求項２９】
式(IIIB)：
【化６】
（式中、Ar、Alk、R1およびR2は請求項1〜19のいずれか１つで定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項３０】
式(III)：
【化７】
の化合物を、環状アミンHNR1R2（ここで、Ar、Alk、R1およびR2は請求項1〜19のいずれか１つで定義されたとおりである）と反応させる工程を含む、請求項29に記載の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２００７−５０３４２２（Ｐ２００７−５０３４２２Ａ）
【公表日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２４４１０（Ｐ２００６−５２４４１０）
【出願日】平成１６年８月１８日（２００４．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３５５８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９１９４
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５０６０６３２６０）ヴァーナリス（オックスフォード）リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＮＡＬＩＳ（ＯＸＦＯＲＤ）ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｒａｎｔａ Ｐａｒｋ，Ａｂｉｎｇｔｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ１ ６ＧＢ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【出願人】（５０６０６３２７１）ラボラトワール セロノ エス．エー． (1)
【氏名又は名称原語表記】ＬＡＢＯＲＡＴＯＩＲＥＳ ＳＥＲＯＮＯ Ｓ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】Ｚ．Ｉ． ｄｅ ｌ’Ｏｕｒｉｅｔｔａｚ，ＣＨ−１１７０ Ａｕｂｏｎｎｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１８日（２００４．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３５５８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９１９４
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５０６０６３２６０）ヴァーナリス（オックスフォード）リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＮＡＬＩＳ（ＯＸＦＯＲＤ）ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｒａｎｔａ Ｐａｒｋ，Ａｂｉｎｇｔｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ１ ６ＧＢ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【出願人】（５０６０６３２７１）ラボラトワール セロノ エス．エー． (1)
【氏名又は名称原語表記】ＬＡＢＯＲＡＴＯＩＲＥＳ ＳＥＲＯＮＯ Ｓ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】Ｚ．Ｉ． ｄｅ ｌ’Ｏｕｒｉｅｔｔａｚ，ＣＨ−１１７０ Ａｕｂｏｎｎｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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