ラクタム置換ジカルボン酸およびそれらの使用
本発明は、新規のラクタム置換ジカルボン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、また、疾患の処置および／または予防用の、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬の製造における該物質の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規のラクタム置換ジカルボン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。それは、内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
【０００３】
グアニル酸シクラーゼは、ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞を導き得る。
【０００４】
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
【０００５】
有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに、刺激するいくつかの物質、例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９）が、近年記載された。
【０００７】
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤は、ヘム基の鉄中心との相互作用およびそれに起因して酵素活性の上昇を導く立体構造の変化により、ヘム基を介して（一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート）［Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71］、または、ＮＯから独立しているがＮＯまたはＣＯの刺激効果の増強を導くヘム依存的メカニズムを介して［例えば、YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999) 14；または、ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９に記載のピラゾール誘導体］、直接的に酵素を刺激する。
【０００８】
イソリキリチゲニンおよび脂肪酸、例えば、アラキドン酸、プロスタグランジン、エンドペルオキシドおよび脂肪酸ヒドロペルオキシドの可溶性グアニル酸シクラーゼに対する文献で主張された刺激効果を確認することは不可能であった [例えば、Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14]。
【０００９】
可溶性グアニル酸シクラーゼからヘム基を除去すると、この酵素は、依然として検出可能な基底の触媒活性を示す。即ち、ｃＧＭＰは依然として産生される。ヘムを含まない酵素の残っている基底の触媒活性は、上記の既知の刺激剤のいずれでも刺激され得ない。
【００１０】
ヘムを含まない可溶性グアニル酸シクラーゼのプロトポルフィリンＩＸによる刺激が記載された［Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35］。しかしながら、プロトポルフィリンＩＸは、ＮＯ−ヘム付加体の模倣物とみなすことができるので、プロトポルフィリンＩＸの可溶性グアニル酸シクラーゼへの付加が、ＮＯにより刺激されるヘムを含有する可溶性グアニル酸シクラーゼに相当する酵素の構造をもたらすのは当然である。これは、また、プロトポルフィリンＩＸの刺激効果が、上記のＮＯから独立しているがヘムに依存する刺激剤ＹＣ−１により増加するという事実によっても証明される［Muelsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47]。
【００１１】
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤と対照的に、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘムを含有する形態およびヘムを含まない形態の両方を活性化できる。従って、これらの新規活性化剤により、この酵素は、ヘムから独立した経路で刺激される。このことは、また、第一に、これらの新規活性化剤はヘムを含有する酵素に対してＮＯとの相乗効果を示さず、第二に、これらの新規活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘムに依存する阻害剤である１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３−ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）により遮断され得ないという事実により証明される［Schmidt et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552; Stasch et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755]。
【００１２】
ＥＰ０３４１５５１−Ａ１は、循環器および呼吸器系の障害の処置用のロイコトリエンアンタゴニストとして、アルケン酸誘導体を開示している。ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０は、心血管障害の処置用の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として、ジカルボン酸およびアミノジカルボン酸誘導体を記載している。しかしながら、これらの化合物は、それらの薬物動態学的特性、例えば、特に、低いバイオアベイラビリティーおよび／または経口投与後の短時間しかない作用期間に関して、欠点を有することがわかってきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として作用するが、上記の先行技術の化合物の欠点を持たない新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的は、本明細書に記載する本発明の化合物により達成される。これらの化合物は、先行技術の化合物と比較して、ラクタムまたはラクタム様側鎖と組み合わされた３−（カルボキシベンジル）−または３−（カルボキシフェネチル）−５−フェニルペント−４−エン−１−イル安息香酸コア構造により構造的に相違する。
【００１５】
具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、式
【化２】
｛式中、
＊は、基Ｅへの結合点を表し、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルを表し、
ｘは、０、１または２の数を表し
（ここで、置換基Ｒ４が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
そして、
ｙは、２、３または４の数を表す
（ここで、ＣＨ２基は、−Ｏ−または＞Ｎ−Ｒ４Ａにより置き換えられていてもよく、式中、Ｒ４Ａは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルを表す）｝
の基を表し、
Ｅは、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキンジイルを表し、これらの各々は、フッ素により一置換または多置換されていてもよく、
ｍは、１または２の数を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎ、ｏおよびｐは、相互に独立して、各々０、１または２の数を表す
｛ここで、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が１個より多く存在するならば、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい｝］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１７】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成々分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１８】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１９】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２０】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００２１】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２２】
本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００２３】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００２４】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルは、本発明に関して、各々２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エタン−１,２−ジイル（１,２−エチレン）、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル（１,３−プロピレン）、プロパン−１,１−ジイル、プロパン１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル（１,４−ブチレン）、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,３−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル（１,５−ペンチレン）、ペンタン−２,４−ジイル、３−メチルペンタン−２,４−ジイルおよびヘキサン−１,６−ジイル（１,６−ヘキシレン）である。
【００２５】
（Ｃ２−Ｃ６）アルケンジイルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケンジイルは、本発明に関して、２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルケニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖のアルケンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、ブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１,６−ジイルおよびヘキサ−２,４−ジエン−１,６−ジイルである。
【００２６】
（Ｃ２−Ｃ６）アルキンジイルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキンジイルは、本発明に関して、２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子および２個までの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子および１個の三重結合を有する直鎖のアルキンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エチン−１,２−ジイル、プロピン−１,３−ジイル、ブト−１−イン−１,４−ジイル、ブト−１−イン−１,３−ジイル、ブト−２−イン−１,４−ジイル、ペント−２−イン−１,５−ジイル、ペント−２−イン−１,４−ジイルおよびヘキサ−３−イン−１,６−ジイルである。
【００２７】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２９】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素、フッ素または臭素が好ましく、特に好ましくはフッ素または塩素である。
【００３０】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
本発明による化合物中のラジカルがフッ素により多置換されていてもよいならば、これは、本発明に関して、過フルオロ置換を含む。
【００３１】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、式
【化３】
｛式中、
＊は、基Ｅへの結合点を表し、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表し、
ｘは、０、１または２の数を表し
（ここで、置換基Ｒ４が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
そして、
ｙは、２または３の数を表す
（ここで、ＣＨ２基は、−Ｏ−または＞Ｎ−Ｒ４Ａにより置き換えられていてもよく、式中、Ｒ４Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表す）｝
の基を表し、
Ｅが、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケンジイルを表し、
ｍが、１または２の数を表し、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ２およびＲ３が、各々フッ素を表し、
そして、
ｎ、ｏおよびｐが、相互に独立して、各々０または１の数を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３２】
本発明に関して、特に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）
【化４】
［式中、
Ａは、式
【化５】
｛式中、＊は、基Ｅへの結合点を表す｝
の基を表し、
Ｅは、１,２−エチレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレンまたは１,５−ペンチレンを表し、
ｍは、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ１は、水素またはフッ素を表す］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３３】
本発明に関して、ことさら特に好ましいのは、式中、
Ａが、式
【化６】
｛式中、＊は、基Ｅへの結合点を表す｝
の基を表し、
Ｅが、１,２−エチレン、１,３−プロピレンまたは１,４−ブチレンを表し、
ｍが、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ１が水素またはフッ素を表す、
式（Ｉ−Ａ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３４】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００３５】
本発明は、さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、式（ＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化８】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１およびｎは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ−トリルを表し、
そして、
Ｘは、ハライドまたはトシレートを表す）
の化合物を用いて、式（ＩＶ−Ａ）
【化９】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
【００３６】
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１０】
（式中、Ｒ１、ｎ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物を用いて、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化１２】
（式中、ＡおよびＥは上記の意味を有し、そして、
Ｑは、ハロゲン、トシレートまたはメシレートなどの脱離基を表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１３】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステル基Ｔ１およびＴ２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法でそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。
【００３７】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）の不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、または、これらの溶媒の混合物である。好ましいのは、テトラヒドロフランおよびヘキサンの混合物の使用である。
【００３８】
これらの反応工程に適する塩基は、ウィティッヒ反応に常套の塩基である。これらには、特に、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基が含まれる。好ましいのは、ｎ−ブチルリチウムである。
【００３９】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）は、一般的に、−７８℃ないし＋２０℃、好ましくは−２０℃ないし＋１０℃の温度範囲で実施する。
【００４０】
得られる化合物（ＩＶ−Ａ）のシス／トランス混合物は、必要に応じて、反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）において、この段階で、または、後続の化合物（Ｉ）の段階で、常套の方法により、例えばクロマトグラフィーにより、分離し得る。反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）は、通常、トランス選択的である。
【００４１】
工程（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）の不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、または、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。該溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはトルエンの使用である。
【００４２】
この反応工程に適する塩基は、特に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウムである。好ましいのは、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムの使用である。
【００４３】
反応（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で実施する。
【００４４】
工程（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）および（ＩＶ−Ｃ）→（Ｉ）のエステル基Ｔ１およびＴ２の加水分解は、常套の方法により、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理することにより行い、後者では最初に産生された塩を酸処理により遊離カルボン酸に変換する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合のエステル開裂は、好ましくは酸を用いて行う。
【００４５】
２つの異なる基Ｔ１およびＴ２の場合、加水分解は、必要に応じて、ワンポット反応で、または、２つの別個の反応段階で、実施し得る。
【００４６】
これらの反応に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましくは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いる。トリフルオロ酢酸を用いる反応の場合、好ましくはジクロロメタンを使用し、塩化水素を用いる反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。
【００４７】
適する塩基は、通常の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムが含まれる。特に好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを使用する。
【００４８】
エステル開裂に適する酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、または、これらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸が、そして、メチルエステルの場合、塩酸が好ましい。
【００４９】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う。
【００５０】
上述の各反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。それらは、一般的に、大気圧下で実施する。
【００５１】
式（ＩＩ）のアルデヒドは、文献から知られている方法と同様に、例えば、ジアリルマロネートを式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）
【化１４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有し、そして、
Ｙ１およびＹ２は、同一であるかまたは異なり、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの脱離基を表す）
の化合物で二重にアルキル化し、式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてエステル開裂し、式（ＩＸ）
【化１６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてカルボン酸の基を還元することにより製造できる（下記の反応スキーム１および３も参照）。
【００５２】
式（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、式（Ｘ−Ａ）または（Ｘ−Ｂ）
【化１７】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１およびｎは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｚは、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基を表すか、または、ヒドロキシルを表す）
の化合物を、例えばトリフェニルホスフィンまたは（Ｚ＝ＯＨの場合）トリフェニルホスフィンヒドロブロミドと反応させることにより、文献中の常套の方法で得ることができる（下記の反応スキーム５も参照）。
【００５３】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ−Ａ）および（Ｘ−Ｂ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様にして製造できる。式（Ｘ−Ａ）の化合物は、例えば、工程（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）と同様に、式（Ｘ−Ｂ）の化合物（式中、Ｚはヒドロキシルを表す）を、式（Ｖ）の化合物を用いてアルキル化することにより得ることができる（反応スキーム５参照）。
【００５４】
本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、便宜的に、化合物（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）または（ＩＸ）の段階でも行うことができ、次いで、これを分離した形態で上述の工程順序に従いさらに反応させる。そのような立体異性体の分画は、当業者に周知の常套の方法により実施できる；クロマトグラフィー法またはジアステレオマーの塩を介する分離を好ましくは使用する。
【００５５】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１８】
【００５６】
スキーム２
【化１９】
【００５７】
スキーム３
【化２０】
【００５８】
スキーム４
【化２１】
【００５９】
スキーム５
【化２２】
［略号：Ａｃ＝アセチル；ＢＨ３ｘＴＨＦ＝ボラン／テトラヒドロフラン錯体；Ｂｕ＝ブチル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート；Ｐｈ＝フェニル；Ｑ＝脱離基、例えば、ハロゲン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン］。
【００６０】
本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
【００６１】
本発明の化合物は、特別な驚くべき特徴として、有利な薬物動態学的特性、例えば、高いバイオアベイラビリティーおよび／または経口投与後の長い作用期間を示す。
【００６２】
本発明による化合物は、血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的活性化およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。
【００６３】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。
【００６４】
本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性障害の処置に使用できる。
【００６５】
本発明による化合物は、さらに、呼吸促迫症候群および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、急性および慢性腎不全の処置、および、創傷治癒の促進に適する。
【００６６】
本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。
【００６７】
本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【００６８】
加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
【００６９】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００７２】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯから独立しているがヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
【００７３】
抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００８０】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【００９０】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１０５】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１０６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を、迅速に、かつ／または、改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１０７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１０８】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１０９】
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１１０】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１１１】
非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明され、経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１１２】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１１３】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１１４】
Ａ. 実施例
略号：
【表１】
【０１１５】
ＬＣ／ＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１９】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；オーブン：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２２】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２３】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２５】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２６】
ＧＣ／ＭＳの方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【０１２７】
方法２（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（８.７分間維持）。
【０１２８】
ＨＰＬＣの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２９】
方法２（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３０】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化２３】
酸素を排除して、メチル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート２７.１ｇ（１５９.２８ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ５００ｍｌに加え、０℃に冷却する。次いで、冷却しながら、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液２３８ｍｌ（２３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌する。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンに取る。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）で精製する。これにより、無色の固体１８.０ｇ（１２６.６ｍｍｏｌ、理論値の７９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.32 (1H, s), 7.06-7.03 (1H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 6.74-6.71 (1H, m), 5.09 (1H, t), 4.45 (2H, d).
【０１３１】
実施例２Ａ
（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
【化２４】
アセトニトリル１８６ｍｌ中の４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール１８.６ｇ（１３０.８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスホニウムヒドロブロミド４２.６７ｇ（１２４.３２ｍｍｏｌ）を還流下で３時間撹拌する。冷却後、形成される沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。これにより、表題化合物５８ｇ（１２４ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.82 (1H, s), 7.95-7.84 (3H, m), 7.79-7.62 (12H, m), 7.02-6.91 (1H, m), 6.75-6.67 (1H, m), 6.66-6.58 (1H, m), 4.90 (2H, d).
【０１３２】
実施例３Ａ
メチル４−（２−ヨードエチル）ベンゾエート
【化２５】
メチル４−（２−クロロエチル）ベンゾエート［ＣＡＳ登録番号６５７８７−７２−６］７０ｇ（３５２.４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１４６.２ｇ（８８０.９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル８００ｍｌに懸濁し、還流下で３日間撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル３０：１→２０：１）。これにより、黄色がかった油状物１０１ｇ（３４８.３ｍｍｏｌ、理論値の９８.８％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.66 分; m/z = 291 (M+H)+.
【０１３３】
実施例４Ａ
ジアリルビス｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート
【化２６】
室温で、炭酸セシウム６１.９ｇ（１９０.０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１００ｍｌ中のジアリルマロネート１０ｇ（５４.３ｍｍｏｌ）およびメチル４−（２−ヨードエチル）ベンゾエート４７.２５ｇ（純度８０％、１３０.３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を蒸発乾固し、残渣を水１００ｍｌおよびジエチルエーテル１００ｍｌに取る。水相をジエチルエーテルで５回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１→５：１）で精製する。これにより、黄色がかった油状物２２.６４ｇ（４４.５２ｍｍｏｌ、理論値の８２％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.14 分; m/z = 509 (M+H)+.
【０１３４】
実施例５Ａ
４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ブタン酸
【化２７】
室温で、ジオキサン５０ｍｌ中のトリエチルアミン２０.４８ｍｌ（１４６.９ｍｍｏｌ）およびギ酸４.２ｍｌ（１１１.２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン２５０ｍｌ中のジアリルビス｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート２２.６４ｇ（４４.５２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０.８２ｇ（３.１２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム２００ｍｇの溶液に添加する。次いで、反応混合物を１００℃で終夜撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣を水および酢酸エチルに取る。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製する。これにより、無色の固体１０.４ｇ（２７.１ｍｍｏｌ、理論値の６１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.30 (1H, s), 7.86 (4H, d), 7.31 (4H, d), 3.84 (6H, s), 2.72-2.56 (4H, m), 2.29-2.18 (1H, m), 1.92-1.69 (4H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.55 分; m/z = 385 (M+H)+.
【０１３５】
実施例６Ａ
ジメチル４,４'−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−１,５−ジイル］ジベンゾエート
【化２８】
−１０℃で、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体溶液５４.１ｍｌ（５４.１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２６０ｍｌ中の４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ブタン酸１０.４ｇ（２７.１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。次いで、反応混合物を０℃に温め、この温度で４時間撹拌する。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより、無色の油状物８.７３ｇ（２３.５６ｍｍｏｌ、理論値の８７％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.62 分; m/z = 371 (M+H)+.
【０１３６】
実施例７Ａ
ジメチル４,４'−（３−ホルミルペンタン−１,５−ジイル）ジベンゾエート
【化２９】
ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）６.１ｇ（２８.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２８０ｍｌ中のジメチル４,４'−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−１,５−ジイル］ジベンゾエート８.７３ｇ（２３.６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。反応が完了した後、約１０ｇのシリカゲルを添加し、乾燥するまで減圧下で溶媒を除去する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色の油状物７.０８ｇ（１９.２２ｍｍｏｌ、理論値の８１.５％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.61 分; m/z = 369 (M+H)+.
【０１３７】
実施例８Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
【化３０】
０℃で、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２.９５ｍｌ（７.３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０ｍｌ中の（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１４７９ｍｇ（３.２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加する。反応混合物をこの温度で４５分間撹拌する。０℃で、ＴＨＦ１０ｍｌ中のジメチル４,４'−（３−ホルミルペンタン−１,５−ジイル）ジベンゾエート１０８０ｍｇ（２.６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。反応溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を水および酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでもう２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を乾燥するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより無色の油状物５２９ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ、理論値の４２％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.01 分; m/z = 477 (M+H)+.
【０１３８】
実施例９Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
【化３１】
０℃で、ヘキサン中の２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液２.９５ｍｌ（７.３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１４２２ｍｇ（３.２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加する。反応混合物をこの温度で４５分間撹拌する。次いで、０℃で、ＴＨＦ１０ｍｌ中のジメチル４,４'−（３−ホルミルペンタン−１,５−ジイル）ジベンゾエート１０８０ｍｇ（２.６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。反応溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を水および酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでもう２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を乾燥するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色の油状物１６９ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ、理論値の１４％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.02 分; m/z = 459 (M+H)+.
【０１３９】
実施例１０Ａ
ジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート
【化３２】
０℃で、水素化ナトリウム１４.４２ｇ（０.３６ｍｏｌ）を、ジオキサン３７５ｍｌおよびＴＨＦ７５ｍｌ中のジアリルマロネート５６.７ｇ（０.３ｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加する（注意：水素の発生）。室温に温めた後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。次いで、ジオキサン３７５ｍｌに溶解したメチル４−クロロメチルベンゾエート１１１.８８ｇ（０.６ｍｏｌ）を４０℃でゆっくりと滴下して添加し、次いで、反応溶液を１１０℃（浴温度）で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水１２００ｍｌに添加する。ここで、確実にｐＨ＜７としなければならない（必要であれば、数ｍｌの１Ｍ塩酸を約ｐＨ２まで量り入れる）。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲル３ｋｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１）。これにより、無色固体８５.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、理論値の８５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.96 (2H, d), 7.29 (2H, d), 5.91-5.74 (2H, m), 5.32-5.17 (4H, m), 4.59 (4H, d), 3.93 (3H, s), 3.74 (1H, t), 3.31 (2H, d).
MS (DCI, NH3): m/z = 349 (M+NH4)+.
【０１４０】
実施例１１Ａ
ジアリル２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート
【化３３】
室温で、炭酸セシウム６２.６６ｇ（１９２ｍｍｏｌ）およびメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート［ＣＡＳ登録番号１３６３３３−９７−６］４６.７５ｇ（１５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４５０ｍｌ中のジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート４２.６１ｇ（１２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を蒸発乾固し、残渣を水に取り、酢酸エチルで３回抽出する。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１３：１）により精製する。これにより、無色の固体４１.３５ｇ（８３.６ｍｍｏｌ、理論値の６５％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.92 分; m/z = 495 (M+H)+.
【０１４１】
実施例１２Ａ
２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタン酸
【化３４】
室温で、ジオキサン１００ｍｌ中のトリエチルアミン３７.２ｍｌ（２６７ｍｍｏｌ）およびギ酸７.６ｍｌ（２０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン５００ｍｌ中のジアリル２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート４０ｇ（８０.９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１.４９ｇ（５.６７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム３６３ｍｇの溶液に添加する。次いで、反応混合物を１１０℃で終夜撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色の固体２０.９８ｇ（５６.６ｍｍｏｌ、理論値の７０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.32 (1H, s), 7.91-7.82 (4H, m), 7.37-7.27 (4H, m), 3.83 (6H, s), 2.99-2.81 (2H, m), 2.77-2.56 (3H, m), 1.92-1.67 (2H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.45 分; m/z = 371 (M+H)+.
【０１４２】
実施例１３Ａ
ジメチル４,４'−［２−（ヒドロキシメチル）ブタン−１,４−ジイル］ジベンゾエート
【化３５】
−１０℃で、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体溶液１１２.８ｍｌ（１１２.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６００ｍｌ中の２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタン酸２０.９ｇ（５６.４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。次いで、反応混合物を０℃に温め、この温度で４時間撹拌する。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチルで２回再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下で除去する。これにより、無色の固体２０.１１ｇ（純度９４％、理論値の１００％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.27 分; m/z = 357 (M+H)+.
【０１４３】
実施例１４Ａ
ジメチル４,４'−（２−ホルミルブタン−１,４−ジイル）ジベンゾエート
【化３６】
ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）１３.０７ｇ（６０.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３５０ｍｌ中のジメチル４,４'−［２−（ヒドロキシメチル）ブタン−１,４−ジイル］ジベンゾエート１８.０２ｇ（５０.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。反応が完了した後、約６０ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→４：１）により精製する。これにより、無色の油状物１４.７３ｇ（４１.４６ｍｍｏｌ、理論値の８２％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.61 分; m/z = 355 (M+H)+.
【０１４４】
実施例１５Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート
【化３７】
０℃で、ヘキサン中の２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液２１.６５ｍｌ（５４.１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５０ｍｌ中の（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１０.８４ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加し、混合物をこの温度で４５分間撹拌する。次いで、この温度で、ＴＨＦ１００ｍｌ中のジメチル４,４'−（２−ホルミルブタン−１,４−ジイル）ジベンゾエート６.８５ｇ（１９.３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。反応溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を乾燥するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、黄色がかった油状物８.２１ｇ（１７.７５ｍｍｏｌ、理論値の７６％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.14 分; m/z = 463 (M+H)+.
【０１４５】
実施例１６Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
【化３８】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号９１１５２−３０−６］１４６ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム２９５ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート２１５ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、無色の油状物１６５ｍｇ（純度９３％、０.２５ｍｍｏｌ、理論値の５６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.85 (4H, d), 7.32 (5H, d), 7.06-6.93 (2H, m), 6.59 (1H, d), 6.27-6.15 (1H, m), 3.97 (2H, t), 3.82 (6H, s), 3.39-3.32 (4H, m), 2.75-2.55 (4H, m), 2.22-2.08 (3H, m), 1.98-1.62 (8H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.15 分; m/z = 602 (M+H)+.
【０１４６】
実施例１７Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
【化３９】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号９１１５２−３０−６］１１９ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム２４０ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２.５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート１６９ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、無色の油状物１６９ｍｇ（純度９４％、０.２７ｍｍｏｌ、理論値の７４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.85 (4H, d), 7.48 (1H, d), 7.32 (4H, d), 7.20 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.18-6.06 (1H, m), 3.99 (2H, t), 3.84 (6H, s), 3.36 (2H, t), 3.29 (2H, t), 2.76-2.55 (4H, m), 2.21-2.07 (3H, m), 1.99-1.74 (6H, m), 1.74-1.61 (2H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.28 分; m/z = 584 (M+H)+.
【０１４７】
実施例１８Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）
【化４０】
０℃で、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２１.６５ｍｌ（５４.１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１５０ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１０.４２ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加する。この温度で、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解したジメチル４,４'−（２−ホルミルブタン−１,４−ジイル）ジベンゾエート６.８５ｇ（１９.３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと量り入れ、混合物を３時間撹拌する。次いで、少量の水を添加し、反応溶液を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を蒸発乾固し、得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色の固体７.５４ｇ（１６.９６ｍｍｏｌ、理論値の７３％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.15 分; m/z = 445 (M+H)+.
【０１４８】
かくして得られるラセミのメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート７.２４ｇ（１６.３ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離する。これにより、各場合でエナンチオマー的に純粋な各々３.２９ｇおよび３.０３ｇの２種のＥ異性体を、無色の固体として得る（実施例１９Ａおよび２０Ａ参照）。
【０１４９】
実施例１９Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール６５：３５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃。
Ｒｔ９.０７分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
収量：３.２９ｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.44 (1H, s), 7.85 (4H, t), 7.31 (5H, d), 7.01 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.74 (1H, t), 6.46 (1H, d), 6.12-6.02 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 2.92-2.82 (1H, m), 2.81-2.68 (2H, m), 2.68-2.56 (1H, m), 2.55-2.44 (1H, m), 1.84-1.73 (1H, m), 1.73-1.61 (1H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.88 分; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+.
【０１５０】
実施例２０Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例１９Ａ参照。
Ｒｔ１０.２９分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
収量：３.０３ｇ
1H-NMR および LC-MS：実施例１９Ａ参照。
【０１５１】
実施例２１Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（エナンチオマー１）
【化４１】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号９１１５２−３０−６］２.３３ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム４.６９ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン５０ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１、実施例１９Ａ）３.２ｇ（７.２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１→１：１）により精製する。これにより、無色の油状物２.９８ｇ（５.２３ｍｍｏｌ、理論値の７２％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.03 分; m/z = 570 (M+H)+.
【０１５２】
実施例２２Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１）
【化４２】
１,３−ジブロモプロパン１.６９ｇ（８.３７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド１８０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム３.８５ｇ（２７.９ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン２３ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１、実施例１９Ａ）１.２４ｇ（２.７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を１１０℃で２４時間撹拌する。次いで、さらに１.６９ｇ（８.３７ｍｍｏｌ）の１,３−ジブロモプロパンを添加し、混合物を１１０℃でさらに２４時間撹拌する。次いで、珪藻土を通して混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。これにより、無色の油状物０.６５０ｇ（１.１５ｍｍｏｌ、理論値の４１.２％）を得る。
LC-MS (方法 9): Rt = 4.75 分; m/z = 565 (M+H)+.
【０１５３】
実施例２３Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（エナンチオマー１）
【化４３】
モルホリン−３−オン［ＣＡＳ登録番号１０９−１１−５］０.１７５ｇ（１.７３ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ６ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）７１ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ３ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（実施例２２Ａ）０.２８ｇ（０.４９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、反応溶液を注意深く氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液５０ｍｌに注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物０.２９ｇ（０.４９５ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得、それをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.15 分; m/z = 586 (M+H)+.
【０１５４】
実施例２４Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）
【化４４】
１,３−ジブロモプロパン０.２７ｇ（１.３５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド２９ｍｇ（０.０８９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム０.６２ｇ（４.５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン４ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体、実施例１８Ａ）０.２ｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を１１０℃でさらに２４時間撹拌する。次いで、さらに１,３−ジブロモプロパン０.２７ｇ（１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃でさらに２４時間撹拌する。次いで、珪藻土を通して混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。これにより、無色の油状物０.１５５ｇ（０.２７４ｍｍｏｌ、理論値の６０.９％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 5.64 分; m/z = 565 (M+H)+.
【０１５５】
実施例２５Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ラセミ体）
【化４５】
１,３−オキサゾリジン−２−オン０.１２４ｇ（１.４２ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ３.５ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）５８.６ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ３ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（実施例２４Ａ）２３０ｍｇ（０.４０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液５０ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物０.１３ｇ（０.２２７ｍｍｏｌ、理論値の５５.９％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.94 分; m/z = 572 (M+H)+.
【０１５６】
かくして得られるラセミのメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート１３０ｍｇ（０.２２７ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離する。これにより、エナンチオマー的に純粋な、各場合で３５ｍｇの２種のＥ異性体を、無色の固体として得る（実施例２６Ａおよび２７Ａ参照）。
【０１５７】
実施例２６Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン（１％水および０.２％酢酸を含む）／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃。
Ｒｔ７.３１分；純度９８％；＞９８.５％ｅｅ
収量：３５ｍｇ
【０１５８】
実施例２７Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例２６Ａ参照。
Ｒｔ８.２９分；純度９８％；＞９８.５％ｅｅ
収量：３５ｍｇ
【０１５９】
実施例２８Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）
【化４６】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号９１１５２−３０−６］０.１０ｇ（０.６２２ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム０.３３８ｇ（１.０４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン／イソプロパノール（２：１ｖ／ｖ）１０ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）０.３ｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１８時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、無色の油状物０.１３ｇ（０.２２ｍｍｏｌ、理論値の４２.７％）を得る。
【０１６０】
かくして得られるラセミのメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート６０ｍｇ（０.１０２ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離する。これにより、各場合でエナンチオマー的に純粋な、１２.０ｍｇおよび１０.０ｍｇの２種のＥ異性体を無色の固体として得る（実施例２９Ａおよび３０Ａ参照）。
【０１６１】
実施例２９Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５５：４５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃。
Ｒｔ１０.３１分；純度＞９８％；＞９８.０％ｅｅ
収量：１２ｍｇ
【０１６２】
実施例３０Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例２９Ａ参照。
Ｒｔ１０.９３分；純度＞９８％；＞９８.０％ｅｅ
収量：１０ｍｇ
【０１６３】
実施例３１Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（４−クロロブトキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）
【化４７】
１−ブロモ−４−クロロブタン［ＣＡＳ登録番号６９４０−７８−９］１.５４ｇ（９.０ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム７.３３ｇ（２２.５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン１５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例１８Ａ）１.０ｇ（２.２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１８時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。これにより、無色の油状物０.８５０ｇ（１.５９ｍｍｏｌ、理論値の７０.６％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.37 分; m/z = 535 (M+H)+.
【０１６４】
実施例３２Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−クロロペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）
【化４８】
１−ブロモ−５−クロロペンタン［ＣＡＳ登録番号５８６−７８−７］１.８４ｇ（９.９ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム６.４５ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン１６.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例１８Ａ）１.１ｇ（２.４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１８時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。これにより、無色の油状物１.００ｇ（１.８２ｍｍｏｌ、理論値の７３.６％）を得る。
LC-MS (方法 10): Rt = 3.08 分; m/z = 549 (M+H)+.
【０１６５】
実施例３３Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ラセミ体）
【化４９】
２−オキサゾリジノン［ＣＡＳ登録番号４９７−２５−６］１６.７ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ１.０ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）７.９ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ０.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−クロロペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例３２Ａ）３０ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１.５時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物２５ｍｇ（０.０４２ｍｍｏｌ、理論値の７６％）を得、これをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.62 分; m/z = 600 (M+H)+.
【０１６６】
実施例３４Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ジアステレオマー混合物）
【化５０】
２−メチルモルホリン−３−オン［ＣＡＳ登録番号１００６３６−２３−５］６６ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ４.５ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）２３.６ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ１.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−クロロペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例３２Ａ）９０ｍｇ（０.１６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１.５時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液１５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物１０３ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得、これをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.65 分; m/z = 628 (M+H)+.
【０１６７】
実施例３５Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ラセミ体）
【化５１】
１−メチルテトラヒドロピリミジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号１０１６６−５４−８］３６.４ｍｇ（０.３１９ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ１.５ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）１３.１ｍｇ（０.３２８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ１.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−クロロペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例３２Ａ）５０ｍｇ（０.０９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。続いて、ヨウ化カリウム１.５ｍｇ（０.９μｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１.５時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液１５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物４７ｍｇ（０.０７５ｍｍｏｌ、理論値の８２％）を得、これをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.66 分; m/z = 627 (M+H)+.
【０１６８】
実施例３６Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ラセミ体）
【化５２】
ピロリジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号６１６−４５−５］１６.７ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ１.０ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）８ｍｇ（０.２０１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ０.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（４−クロロブトキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例３１Ａ）３０ｍｇ（０.０５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１.５時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液１５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物１９ｍｇ（３２.５μｍｏｌ、理論値の５８％）を得、これをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.62 分; m/z = 584 (M+H)+.
【０１６９】
実施例３７Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ラセミ体）
【化５３】
２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート［ＣＡＳ登録番号１５９９７４−５５−７］８２.０ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥トルエン１.５ｍｌに加え、炭酸セシウム１８７ｍｇ（０.５７６ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、メチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例１８Ａ）３２ｍｇ（０.０７２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液１５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物３９ｍｇ（０.０７０ｍｍｏｌ、理論値の９７％）を得、これをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.98 分; m/z = 558 (M+H)+.
【０１７０】
例示的実施態様：
実施例１
４−［（４Ｅ）−３−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸
【化５４】
水酸化リチウム１８ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌおよび水１０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート１５０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。これにより、表題化合物１３０ｍｇ（含有量９６％、０.２２ｍｍｏｌ、理論値の８７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.78 (2H, 幅広い), 7.84 (4H, d), 7.36 (1H, d), 7.30 (4H, d), 7.05-6.92 (2H, m), 6.61 (1H, d), 6.28-6.16 (1H, m), 3.98 (2H, t), 3.39-3.22 (4H, m), 2.75-2.55 (4H, m), 2.22-2.10 (3H, m), 1.98-1.75 (6H, m), 1.75-1.61 (2H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.39 分; m/z = 574 (M+H)+.
【０１７１】
実施例２
４−［（４Ｅ）−３−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸
【化５５】
水酸化リチウム１８.５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌおよび水１０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート１５０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。これにより、表題化合物１０４ｍｇ（含有量９７％、０.１８ｍｍｏｌ、理論値の７１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.78 (2H, 幅広い), 7.83 (4H, d), 7.49 (1H, d), 7.32 (4H, d), 7.21 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.18-6.08 (1H, m), 4.00 (2H, t), 3.41-3.22 (4H, m), 2.75-2.55 (4H, m), 2.22-2.10 (3H, m), 1.99-1.74 (6H, m), 1.74-1.61 (2H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.41 分; m/z = 556 (M+H)+.
【０１７２】
実施例３
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
【化５６】
水酸化リチウム４９２ｍｇ（２０.５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌおよび水２０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例２１Ａ）３.９０ｇ（６.８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルで３回抽出する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して水相をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで３回抽出する。後者の有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を乾燥するまで除去する。これにより、表題化合物２.７５ｇ（含有量９８％、４.９８ｍｍｏｌ、理論値の７３％）を無色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.69 (2H, 幅広い), 7.89-7.76 (4H, m), 7.41 (1H, d), 7.29 (4H, d), 7.18 (1H, t), 6.95-6.84 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.19-6.06 (1H, m), 3.98 (2H, m), 3.40-3.19 (4H, m), 2.95-2.82 (1H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 2.68-2.57 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m), 2.21-2.11 (2H, m), 1.95-1.75 (5H, m), 1.76-1.61 (1H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.56 分; m/z = 542 (M+H)+.
【０１７３】
実施例４
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
【化５７】
水酸化リチウム一水和物６６.６ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌおよび水２ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例２３Ａ）０.３１ｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を乾燥するまで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物８９.５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ、理論値の３０.３％）を無色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.76 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.30-7.28 (4H, d), 7.19-7.15 (1H, m), 6.93-6.87 (2H, m), 6.49-6.45 (1H, d), 6.16-6.09 (1H, m), 4.00 (2H, s), 3.97-3.91 (2H, m), 3.79-3.76 (2H, t), 3.46-3.40 (2H, m), 3.30-3.27 (2H, m) 2.90-2.86 (1H, m) 2.79-2.59 (3H, m), 2.51-2.49 (1H, m), 1.96-1.88 (2H, m), 1.79-1.67 (2H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.24 分; m/z = 558 (M+H)+.
【０１７４】
実施例５
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
【化５８】
水酸化リチウム一水和物８１.５ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌおよび水２ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例２６Ａ）３７０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を乾燥するまで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物１１４ｍｇ（０.２１０ｍｍｏｌ、理論値の３２.４％）を無色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.75 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.30-7.28 (4H, d), 7.19-7.15 (1H, m), 6.94-6.87 (2H, m), 6.50-6.45 (1H, d), 6.15-6.09 (1H, m), 4.23-4.20 (2H, t), 4.00-3.91 (2H, m), 3.51-3.47 (2H, t), 3.31-3.25 (2H, m), 2.90-2.86 (1H, m) 2.79-2.59 (3H, m), 2.51-2.50 (1H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.79-1.68 (2H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.24 分; m/z = 558 (M+H)+.
【０１７５】
実施例６
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
【化５９】
水酸化リチウム一水和物２.５７ｍｇ（６１.３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ０.３ｍｌおよび水０.３ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（実施例２９Ａ）１２ｍｇ（１０.４μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物５.０ｍｇ（８.９３μｍｏｌ、理論値の４３.８％）を得る。
LC-MS (方法 9): Rt = 3.57 分; m/z = 560 (M+H)+.
【０１７６】
実施例７
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）
【化６０】
２−ピペリジノン［ＣＡＳ登録番号６７５−２０−７］１９.０ｍｇ（０.１９１ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ１.０ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）７.９ｍｇ（０.１９７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ１.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−クロロペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例３２Ａ）３０ｍｇ（０.０５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１.５時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液１５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物１.９ｍｇ（３.２５μｍｏｌ、理論値の６.０％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.62 分; m/z = 584 (M+H)+.
【０１７７】
実施例８
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［５−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）
【化６１】
水酸化リチウム一水和物８.７５ｍｇ（２０８μｍｏｌ）を、ＴＨＦ０.５ｍｌおよび水０.５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例３３Ａ）２５ｍｇ（４１.７μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物１.５ｍｇ（２.６２μｍｏｌ、理論値の６.３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.9-12.6 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.30-7.27 (4H, d), 7.18-7.15 (1H, m), 6.94-6.86 (2H, m), 6.46-6.42 (1H, d), 6.13-6.07 (1H, m), 4.23-4.19 (2H, t), 3.97-3.87 (2H, m), 3.49-3.45 (2H, t), 3.13-3.10 (2H, m), 2.90-2.86 (1H, m), 2.79-2.70 (3H, m), 2.69-2.60 (1H, m), 1.85-1.75 (1H, m), 1.74-1.67 (3H, m), 1.55-1.47 (2H, m), 1.40-1.34 (2H, m).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.55 分; m/z = 572 (M+H)+.
【０１７８】
実施例９
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［５−（２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ジアステレオマーの混合物）
【化６２】
水酸化リチウム一水和物３３.６ｍｇ（８００μｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.０ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１.０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例３４Ａ）１００.４ｍｇ（１６０μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物１７.７ｍｇ（２９.５μｍｏｌ、理論値の１８.５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.77 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.39-7.37 (1H, m), 7.30-7.28 (4H, d), 7.18-7.15 (1H, m), 6.94-6.85 (2H, m), 6.46-6.42 (1H, d), 6.13-6.07 (1H, m), 4.07-4.04 (1H, m), 3.92-3.87 (3H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.43-3.25 (4H, m), 3.17-3.14 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.78-2.60 (3H, m), 1.80 (1H, m), 1.72-1.69 (3H, m), 1.51-1.49 (2H, m), 1.37-1.33 (2H, m), 1.26-1.24 (3H, m).
LC-MS (方法 10): Rt = 2.11 分; m/z = 600 (M+H)+.
【０１７９】
実施例１０
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［５−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）
【化６３】
水酸化リチウム一水和物３１.５ｍｇ（７５０μｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.０ｍｌおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１.０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例３５Ａ）４７ｍｇ（１６０μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物４.２ｍｇ（７.０μｍｏｌ、理論値の９.４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.78 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.52-7.49 (1H, m), 7.30-7.28 (4H, d), 7.18-7.15 (1H, m), 6.94-6.85 (2H, m), 6.46-6.42 (1H, d), 6.13-6.07 (1H, m), 3.92-3.91 (2H, m), 3.17-3.11 (6H, m), 2.88-2.84 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.75-2.56 (3H, m), 2.33 (1H, m), 1.82-1.78 (3H, m), 1.71-1.67 (3H, m), 1.44-1.42 (2H, m), 1.34-1.32 (2H, m).
LC-MS (方法 10): Rt = 2.11 分; m/z = 599 (M+H)+.
【０１８０】
実施例１１
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）
【化６４】
水酸化リチウム一水和物１３.７ｍｇ（３２５μｍｏｌ）を、ジオキサン０.５ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例３６Ａ）１９ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物１.８ｍｇ（３.２μｍｏｌ、理論値の１０.０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.0-12.5 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.29-7.27 (4H, d), 7.18-7.14 (1H, m), 6.93-6.86 (2H, m), 6.47-6.43 (1H, d), 6.14-6.07 (1H, m), 3.94-3.92 (2H, m), 3.30-3.15 (3H, m), 3.02-2.99 (2H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.80-2.60 (3H, m), 2.16-2.12 (1H, m), 1.85-1.78 (2H, m), 1.68-1.55 (7H, m).
LC-MS (方法 10): Rt = 2.00 分; m/z = 556 (M+H)+.
【０１８１】
実施例１２
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）
【化６５】
水酸化リチウム一水和物４４.１ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ０.５ｍｌおよび水０.５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例３７Ａ）３９ｍｇ（７０μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。合わせた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物５.３ｍｇ（１０μｍｏｌ、理論値の１４.３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.79 (2H, s), 7.85-7.80 (4H, m), 7.40-7.39 (1H, m), 7.30-7.28 (4H, d), 7.20-7.16 (1H, m), 6.97-6.88 (2H, m), 6.49-6.45 (1H, d), 6.17-6.11 (1H, m), 4.20-4.16 (2H, m), 4.09-4.07 (2H, m), 3.32-3.29 (4H, m), 2.90-2.49 (5H, m), 1.76-1.67 (2H, m).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.36 分; m/z = 530 (M+H)+.
【０１８２】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１. インビトロの血管弛緩効果：
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、３ｍｍ幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ０.３ｍｍの特別なワイヤー（Remanium（登録商標））からなる各々一対の三角形のフックに、輪を１つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃であり、カルボゲンでガス処理され、以下の組成：ＮａＣｌ １１９ｍＭ；ＫＣｌ ４.８ｍＭ；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ １ｍＭ；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ １.４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４ １.２ｍＭ；ＮａＨＣＯ３ ２５ｍＭ；グルコース１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン０.００１％を有する）を含む５ｍｌの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
【０１８３】
数回（一般的に４回）の対照試行の後、被験物質を各々の実施毎に増大する用量で添加し、試験物質の影響下で達成される収縮の高さを、最後の先行する実施で達した収縮の高さと比較する。先行する対照で達した収縮を５０％まで低減するのに必要な濃度をこれから算出する（ＩＣ５０）。標準的適用量は、５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は、０.１％に相当する。
【０１８４】
本発明による化合物の代表的な結果を表１に列挙する：
表１：インビトロの血管弛緩効果
【表２】
【０１８５】
Ｂ−２. インビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激：
ニトロプルシドナトリウムの有無およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）の有無のもとで、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Ｔｗｅｅｎ２０をサンプルバッファーに添加することにより得る（最終濃度０.５％）。
【０１８６】
試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｎ倍の刺激として報告される。実施例３の結果を表２に示す：
表２：実施例３によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｎ倍）
【表３】
［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン］
【０１８７】
ヘム含有およびヘム不含酵素の両方の刺激が達成されることが、表２から明らかである。さらに、実施例３と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）（ＮＯ供給源）の組合せは、相乗効果を示さない。即ち、ＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘムに依存するメカニズムを介して作用するｓＧＣ活性化剤に予測される通りには増強されない。加えて、本発明によるｓＧＣ活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘムに依存する阻害剤であるＯＤＱにより遮断されず、実際には増加する。従って、表２の結果は、本発明による化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としての作用メカニズムを裏付ける。
【０１８８】
Ｂ−３. 組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株での作用
本発明による化合物の細胞の作用を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) に記載の組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を使用して測定する。
本発明による化合物の代表的な結果を、表３に列挙する：
表３：ＣＨＯレポーター細胞におけるインビトロでのｓＧＣ活性化活性
【表４】
（ＭＥＣ＝最小有効濃度）
【０１８９】
Ｂ−４. 覚醒ＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー（radiotelemetric）測定
購入できる Data Sciences International DSI, USA の遠隔測定システムを、下記の覚醒ＳＨラットの測定に用いる。
そのシステムは、３つの主要部からなる：（１）埋込式伝達装置、（２）受信装置これは、マルチプレクサを介して（３）データ取得コンピューターに連結している。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
【０１９０】
体重＞２００ｇの成体の雌の自然発症高血圧ラット（ＳＨラット）で調査を実施する。伝達装置の埋込後、タイプ３の Makrolon ケージで実験動物を一匹ずつ飼育する。それらは、標準的な飼料および水に自由に接近できる。実験室の昼／夜リズムを、室内照明により朝の６.００および晩の１９.００に切り替える。
【０１９１】
用いる遠隔測定の伝達装置 (TAM PA-C40、DSI) を、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、外科的に無菌条件下で実験動物に埋め込む。かくして装置を備えた動物を、創傷が治癒し、埋込が確立した後、繰り返し用いることができる。
【０１９２】
埋込のために、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.）で麻酔し、腹部側面の大領域にわたり除毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開き、液体で満たされたシステムの測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に二分岐の上で挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）, 3M）で固定する。伝達装置の収納箱を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の層閉鎖（layered closure）を実施する。感染予防のために、抗生物質（Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.）を術後に投与する。
【０１９３】
実験の概要：
被験物質を、各場合で動物の群（ｎ＝６）に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、０.５％濃度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
２４匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
【０１９４】
システム中で生きている装置を備えたラットの各々に、別々の受診アンテナ（1010 Receiver, DSI）を割り当てる。埋め込まれた伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチを利用して外側から起動でき、実験直前に伝達に切り替えられる。発信されたシグナルを、データ取得システム（Dataquest（商標） A.R.T. for Windows, DSI）によりオンラインで検出でき、適切に処理できる。各場合で実験番号のついたファイルにデータを保存し、それをこの目的で開く。
【０１９５】
標準的な方法で、以下のものを各場合で１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。
【０１９６】
コンピューター制御下で測定値の取得を５分間隔で繰り返す。絶対値として得られる原始データを、図中で現在の測定された気圧により補正し、個々のデータに保存した。さらなる技術的詳細は、製造会社（DSI）の資料に記載されている。
【０１９７】
実験当日の９.００時に試験物質を投与する。投与後、上記のパラメーターを２４時間にわたり測定する。実験終了後、分析ソフトウエア（Dataquest（商標）A.R.T. Analysis）を使用して、取得した個々のデータを分類する。選択されるデータのセットが実験当日の７.００時から翌日の９.００時までの期間を含むように、無効値を物質投与の２時間前の時間であると仮定する。
【０１９８】
事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することによりデータをならし、テキストファイルとして記録媒体に移す。かくして予め分類および圧縮された測定値を、Excel テンプレートに移し、表を作成する。
【０１９９】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２００】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２０１】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
【０２０２】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規のラクタム置換ジカルボン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。それは、内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
【０００３】
グアニル酸シクラーゼは、ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞を導き得る。
【０００４】
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
【０００５】
有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに、刺激するいくつかの物質、例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９）が、近年記載された。
【０００７】
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤は、ヘム基の鉄中心との相互作用およびそれに起因して酵素活性の上昇を導く立体構造の変化により、ヘム基を介して（一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート）［Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71］、または、ＮＯから独立しているがＮＯまたはＣＯの刺激効果の増強を導くヘム依存的メカニズムを介して［例えば、YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999) 14；または、ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９に記載のピラゾール誘導体］、直接的に酵素を刺激する。
【０００８】
イソリキリチゲニンおよび脂肪酸、例えば、アラキドン酸、プロスタグランジン、エンドペルオキシドおよび脂肪酸ヒドロペルオキシドの可溶性グアニル酸シクラーゼに対する文献で主張された刺激効果を確認することは不可能であった [例えば、Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14]。
【０００９】
可溶性グアニル酸シクラーゼからヘム基を除去すると、この酵素は、依然として検出可能な基底の触媒活性を示す。即ち、ｃＧＭＰは依然として産生される。ヘムを含まない酵素の残っている基底の触媒活性は、上記の既知の刺激剤のいずれでも刺激され得ない。
【００１０】
ヘムを含まない可溶性グアニル酸シクラーゼのプロトポルフィリンＩＸによる刺激が記載された［Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35］。しかしながら、プロトポルフィリンＩＸは、ＮＯ−ヘム付加体の模倣物とみなすことができるので、プロトポルフィリンＩＸの可溶性グアニル酸シクラーゼへの付加が、ＮＯにより刺激されるヘムを含有する可溶性グアニル酸シクラーゼに相当する酵素の構造をもたらすのは当然である。これは、また、プロトポルフィリンＩＸの刺激効果が、上記のＮＯから独立しているがヘムに依存する刺激剤ＹＣ−１により増加するという事実によっても証明される［Muelsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47]。
【００１１】
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤と対照的に、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘムを含有する形態およびヘムを含まない形態の両方を活性化できる。従って、これらの新規活性化剤により、この酵素は、ヘムから独立した経路で刺激される。このことは、また、第一に、これらの新規活性化剤はヘムを含有する酵素に対してＮＯとの相乗効果を示さず、第二に、これらの新規活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘムに依存する阻害剤である１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３−ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）により遮断され得ないという事実により証明される［Schmidt et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552; Stasch et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755]。
【００１２】
ＥＰ０３４１５５１−Ａ１は、循環器および呼吸器系の障害の処置用のロイコトリエンアンタゴニストとして、アルケン酸誘導体を開示している。ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０は、心血管障害の処置用の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として、ジカルボン酸およびアミノジカルボン酸誘導体を記載している。しかしながら、これらの化合物は、それらの薬物動態学的特性、例えば、特に、低いバイオアベイラビリティーおよび／または経口投与後の短時間しかない作用期間に関して、欠点を有することがわかってきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として作用するが、上記の先行技術の化合物の欠点を持たない新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的は、本明細書に記載する本発明の化合物により達成される。これらの化合物は、先行技術の化合物と比較して、ラクタムまたはラクタム様側鎖と組み合わされた３−（カルボキシベンジル）−または３−（カルボキシフェネチル）−５−フェニルペント−４−エン−１−イル安息香酸コア構造により構造的に相違する。
【００１５】
具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、式
【化２】
｛式中、
＊は、基Ｅへの結合点を表し、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルを表し、
ｘは、０、１または２の数を表し
（ここで、置換基Ｒ４が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
そして、
ｙは、２、３または４の数を表す
（ここで、ＣＨ２基は、−Ｏ−または＞Ｎ−Ｒ４Ａにより置き換えられていてもよく、式中、Ｒ４Ａは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルを表す）｝
の基を表し、
Ｅは、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキンジイルを表し、これらの各々は、フッ素により一置換または多置換されていてもよく、
ｍは、１または２の数を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎ、ｏおよびｐは、相互に独立して、各々０、１または２の数を表す
｛ここで、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が１個より多く存在するならば、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい｝］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１７】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成々分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１８】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１９】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２０】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００２１】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２２】
本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００２３】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００２４】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルは、本発明に関して、各々２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エタン−１,２−ジイル（１,２−エチレン）、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル（１,３−プロピレン）、プロパン−１,１−ジイル、プロパン１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル（１,４−ブチレン）、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,３−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル（１,５−ペンチレン）、ペンタン−２,４−ジイル、３−メチルペンタン−２,４−ジイルおよびヘキサン−１,６−ジイル（１,６−ヘキシレン）である。
【００２５】
（Ｃ２−Ｃ６）アルケンジイルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケンジイルは、本発明に関して、２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルケニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖のアルケンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、ブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１,６−ジイルおよびヘキサ−２,４−ジエン−１,６−ジイルである。
【００２６】
（Ｃ２−Ｃ６）アルキンジイルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキンジイルは、本発明に関して、２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子および２個までの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子および１個の三重結合を有する直鎖のアルキンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エチン−１,２−ジイル、プロピン−１,３−ジイル、ブト−１−イン−１,４−ジイル、ブト−１−イン−１,３−ジイル、ブト−２−イン−１,４−ジイル、ペント−２−イン−１,５−ジイル、ペント−２−イン−１,４−ジイルおよびヘキサ−３−イン−１,６−ジイルである。
【００２７】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２９】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素、フッ素または臭素が好ましく、特に好ましくはフッ素または塩素である。
【００３０】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
本発明による化合物中のラジカルがフッ素により多置換されていてもよいならば、これは、本発明に関して、過フルオロ置換を含む。
【００３１】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、式
【化３】
｛式中、
＊は、基Ｅへの結合点を表し、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表し、
ｘは、０、１または２の数を表し
（ここで、置換基Ｒ４が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
そして、
ｙは、２または３の数を表す
（ここで、ＣＨ２基は、−Ｏ−または＞Ｎ−Ｒ４Ａにより置き換えられていてもよく、式中、Ｒ４Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表す）｝
の基を表し、
Ｅが、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケンジイルを表し、
ｍが、１または２の数を表し、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ２およびＲ３が、各々フッ素を表し、
そして、
ｎ、ｏおよびｐが、相互に独立して、各々０または１の数を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３２】
本発明に関して、特に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）
【化４】
［式中、
Ａは、式
【化５】
｛式中、＊は、基Ｅへの結合点を表す｝
の基を表し、
Ｅは、１,２−エチレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレンまたは１,５−ペンチレンを表し、
ｍは、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ１は、水素またはフッ素を表す］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３３】
本発明に関して、ことさら特に好ましいのは、式中、
Ａが、式
【化６】
｛式中、＊は、基Ｅへの結合点を表す｝
の基を表し、
Ｅが、１,２−エチレン、１,３−プロピレンまたは１,４−ブチレンを表し、
ｍが、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ１が水素またはフッ素を表す、
式（Ｉ−Ａ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３４】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００３５】
本発明は、さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、式（ＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化８】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１およびｎは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ−トリルを表し、
そして、
Ｘは、ハライドまたはトシレートを表す）
の化合物を用いて、式（ＩＶ−Ａ）
【化９】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
【００３６】
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１０】
（式中、Ｒ１、ｎ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物を用いて、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化１２】
（式中、ＡおよびＥは上記の意味を有し、そして、
Ｑは、ハロゲン、トシレートまたはメシレートなどの脱離基を表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１３】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステル基Ｔ１およびＴ２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法でそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。
【００３７】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）の不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、または、これらの溶媒の混合物である。好ましいのは、テトラヒドロフランおよびヘキサンの混合物の使用である。
【００３８】
これらの反応工程に適する塩基は、ウィティッヒ反応に常套の塩基である。これらには、特に、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基が含まれる。好ましいのは、ｎ−ブチルリチウムである。
【００３９】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）は、一般的に、−７８℃ないし＋２０℃、好ましくは−２０℃ないし＋１０℃の温度範囲で実施する。
【００４０】
得られる化合物（ＩＶ−Ａ）のシス／トランス混合物は、必要に応じて、反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）において、この段階で、または、後続の化合物（Ｉ）の段階で、常套の方法により、例えばクロマトグラフィーにより、分離し得る。反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）は、通常、トランス選択的である。
【００４１】
工程（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）の不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、または、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。該溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはトルエンの使用である。
【００４２】
この反応工程に適する塩基は、特に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウムである。好ましいのは、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムの使用である。
【００４３】
反応（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で実施する。
【００４４】
工程（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）および（ＩＶ−Ｃ）→（Ｉ）のエステル基Ｔ１およびＴ２の加水分解は、常套の方法により、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理することにより行い、後者では最初に産生された塩を酸処理により遊離カルボン酸に変換する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合のエステル開裂は、好ましくは酸を用いて行う。
【００４５】
２つの異なる基Ｔ１およびＴ２の場合、加水分解は、必要に応じて、ワンポット反応で、または、２つの別個の反応段階で、実施し得る。
【００４６】
これらの反応に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましくは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いる。トリフルオロ酢酸を用いる反応の場合、好ましくはジクロロメタンを使用し、塩化水素を用いる反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。
【００４７】
適する塩基は、通常の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムが含まれる。特に好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを使用する。
【００４８】
エステル開裂に適する酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、または、これらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸が、そして、メチルエステルの場合、塩酸が好ましい。
【００４９】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う。
【００５０】
上述の各反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。それらは、一般的に、大気圧下で実施する。
【００５１】
式（ＩＩ）のアルデヒドは、文献から知られている方法と同様に、例えば、ジアリルマロネートを式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）
【化１４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有し、そして、
Ｙ１およびＹ２は、同一であるかまたは異なり、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの脱離基を表す）
の化合物で二重にアルキル化し、式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてエステル開裂し、式（ＩＸ）
【化１６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてカルボン酸の基を還元することにより製造できる（下記の反応スキーム１および３も参照）。
【００５２】
式（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、式（Ｘ−Ａ）または（Ｘ−Ｂ）
【化１７】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１およびｎは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｚは、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基を表すか、または、ヒドロキシルを表す）
の化合物を、例えばトリフェニルホスフィンまたは（Ｚ＝ＯＨの場合）トリフェニルホスフィンヒドロブロミドと反応させることにより、文献中の常套の方法で得ることができる（下記の反応スキーム５も参照）。
【００５３】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ−Ａ）および（Ｘ−Ｂ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様にして製造できる。式（Ｘ−Ａ）の化合物は、例えば、工程（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）と同様に、式（Ｘ−Ｂ）の化合物（式中、Ｚはヒドロキシルを表す）を、式（Ｖ）の化合物を用いてアルキル化することにより得ることができる（反応スキーム５参照）。
【００５４】
本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、便宜的に、化合物（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）または（ＩＸ）の段階でも行うことができ、次いで、これを分離した形態で上述の工程順序に従いさらに反応させる。そのような立体異性体の分画は、当業者に周知の常套の方法により実施できる；クロマトグラフィー法またはジアステレオマーの塩を介する分離を好ましくは使用する。
【００５５】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１８】
【００５６】
スキーム２
【化１９】
【００５７】
スキーム３
【化２０】
【００５８】
スキーム４
【化２１】
【００５９】
スキーム５
【化２２】
［略号：Ａｃ＝アセチル；ＢＨ３ｘＴＨＦ＝ボラン／テトラヒドロフラン錯体；Ｂｕ＝ブチル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート；Ｐｈ＝フェニル；Ｑ＝脱離基、例えば、ハロゲン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン］。
【００６０】
本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
【００６１】
本発明の化合物は、特別な驚くべき特徴として、有利な薬物動態学的特性、例えば、高いバイオアベイラビリティーおよび／または経口投与後の長い作用期間を示す。
【００６２】
本発明による化合物は、血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的活性化およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。
【００６３】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。
【００６４】
本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性障害の処置に使用できる。
【００６５】
本発明による化合物は、さらに、呼吸促迫症候群および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、急性および慢性腎不全の処置、および、創傷治癒の促進に適する。
【００６６】
本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。
【００６７】
本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【００６８】
加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
【００６９】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００７２】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯから独立しているがヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
【００７３】
抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００８０】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【００９０】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１０５】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１０６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を、迅速に、かつ／または、改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１０７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１０８】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１０９】
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１１０】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１１１】
非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明され、経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１１２】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１１３】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１１４】
Ａ. 実施例
略号：
【表１】
【０１１５】
ＬＣ／ＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１９】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；オーブン：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２２】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２３】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２５】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２６】
ＧＣ／ＭＳの方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【０１２７】
方法２（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（８.７分間維持）。
【０１２８】
ＨＰＬＣの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２９】
方法２（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３０】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化２３】
酸素を排除して、メチル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート２７.１ｇ（１５９.２８ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ５００ｍｌに加え、０℃に冷却する。次いで、冷却しながら、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液２３８ｍｌ（２３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌する。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンに取る。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）で精製する。これにより、無色の固体１８.０ｇ（１２６.６ｍｍｏｌ、理論値の７９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.32 (1H, s), 7.06-7.03 (1H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 6.74-6.71 (1H, m), 5.09 (1H, t), 4.45 (2H, d).
【０１３１】
実施例２Ａ
（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
【化２４】
アセトニトリル１８６ｍｌ中の４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール１８.６ｇ（１３０.８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスホニウムヒドロブロミド４２.６７ｇ（１２４.３２ｍｍｏｌ）を還流下で３時間撹拌する。冷却後、形成される沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。これにより、表題化合物５８ｇ（１２４ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.82 (1H, s), 7.95-7.84 (3H, m), 7.79-7.62 (12H, m), 7.02-6.91 (1H, m), 6.75-6.67 (1H, m), 6.66-6.58 (1H, m), 4.90 (2H, d).
【０１３２】
実施例３Ａ
メチル４−（２−ヨードエチル）ベンゾエート
【化２５】
メチル４−（２−クロロエチル）ベンゾエート［ＣＡＳ登録番号６５７８７−７２−６］７０ｇ（３５２.４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１４６.２ｇ（８８０.９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル８００ｍｌに懸濁し、還流下で３日間撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル３０：１→２０：１）。これにより、黄色がかった油状物１０１ｇ（３４８.３ｍｍｏｌ、理論値の９８.８％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.66 分; m/z = 291 (M+H)+.
【０１３３】
実施例４Ａ
ジアリルビス｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート
【化２６】
室温で、炭酸セシウム６１.９ｇ（１９０.０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１００ｍｌ中のジアリルマロネート１０ｇ（５４.３ｍｍｏｌ）およびメチル４−（２−ヨードエチル）ベンゾエート４７.２５ｇ（純度８０％、１３０.３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を蒸発乾固し、残渣を水１００ｍｌおよびジエチルエーテル１００ｍｌに取る。水相をジエチルエーテルで５回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１→５：１）で精製する。これにより、黄色がかった油状物２２.６４ｇ（４４.５２ｍｍｏｌ、理論値の８２％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.14 分; m/z = 509 (M+H)+.
【０１３４】
実施例５Ａ
４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ブタン酸
【化２７】
室温で、ジオキサン５０ｍｌ中のトリエチルアミン２０.４８ｍｌ（１４６.９ｍｍｏｌ）およびギ酸４.２ｍｌ（１１１.２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン２５０ｍｌ中のジアリルビス｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート２２.６４ｇ（４４.５２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０.８２ｇ（３.１２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム２００ｍｇの溶液に添加する。次いで、反応混合物を１００℃で終夜撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣を水および酢酸エチルに取る。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製する。これにより、無色の固体１０.４ｇ（２７.１ｍｍｏｌ、理論値の６１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.30 (1H, s), 7.86 (4H, d), 7.31 (4H, d), 3.84 (6H, s), 2.72-2.56 (4H, m), 2.29-2.18 (1H, m), 1.92-1.69 (4H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.55 分; m/z = 385 (M+H)+.
【０１３５】
実施例６Ａ
ジメチル４,４'−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−１,５−ジイル］ジベンゾエート
【化２８】
−１０℃で、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体溶液５４.１ｍｌ（５４.１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２６０ｍｌ中の４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ブタン酸１０.４ｇ（２７.１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。次いで、反応混合物を０℃に温め、この温度で４時間撹拌する。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより、無色の油状物８.７３ｇ（２３.５６ｍｍｏｌ、理論値の８７％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.62 分; m/z = 371 (M+H)+.
【０１３６】
実施例７Ａ
ジメチル４,４'−（３−ホルミルペンタン−１,５−ジイル）ジベンゾエート
【化２９】
ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）６.１ｇ（２８.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２８０ｍｌ中のジメチル４,４'−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−１,５−ジイル］ジベンゾエート８.７３ｇ（２３.６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。反応が完了した後、約１０ｇのシリカゲルを添加し、乾燥するまで減圧下で溶媒を除去する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色の油状物７.０８ｇ（１９.２２ｍｍｏｌ、理論値の８１.５％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.61 分; m/z = 369 (M+H)+.
【０１３７】
実施例８Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
【化３０】
０℃で、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２.９５ｍｌ（７.３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０ｍｌ中の（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１４７９ｍｇ（３.２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加する。反応混合物をこの温度で４５分間撹拌する。０℃で、ＴＨＦ１０ｍｌ中のジメチル４,４'−（３−ホルミルペンタン−１,５−ジイル）ジベンゾエート１０８０ｍｇ（２.６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。反応溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を水および酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでもう２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を乾燥するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより無色の油状物５２９ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ、理論値の４２％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.01 分; m/z = 477 (M+H)+.
【０１３８】
実施例９Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
【化３１】
０℃で、ヘキサン中の２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液２.９５ｍｌ（７.３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１４２２ｍｇ（３.２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加する。反応混合物をこの温度で４５分間撹拌する。次いで、０℃で、ＴＨＦ１０ｍｌ中のジメチル４,４'−（３−ホルミルペンタン−１,５−ジイル）ジベンゾエート１０８０ｍｇ（２.６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。反応溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を水および酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでもう２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を乾燥するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色の油状物１６９ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ、理論値の１４％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.02 分; m/z = 459 (M+H)+.
【０１３９】
実施例１０Ａ
ジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート
【化３２】
０℃で、水素化ナトリウム１４.４２ｇ（０.３６ｍｏｌ）を、ジオキサン３７５ｍｌおよびＴＨＦ７５ｍｌ中のジアリルマロネート５６.７ｇ（０.３ｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加する（注意：水素の発生）。室温に温めた後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。次いで、ジオキサン３７５ｍｌに溶解したメチル４−クロロメチルベンゾエート１１１.８８ｇ（０.６ｍｏｌ）を４０℃でゆっくりと滴下して添加し、次いで、反応溶液を１１０℃（浴温度）で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水１２００ｍｌに添加する。ここで、確実にｐＨ＜７としなければならない（必要であれば、数ｍｌの１Ｍ塩酸を約ｐＨ２まで量り入れる）。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲル３ｋｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１）。これにより、無色固体８５.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、理論値の８５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.96 (2H, d), 7.29 (2H, d), 5.91-5.74 (2H, m), 5.32-5.17 (4H, m), 4.59 (4H, d), 3.93 (3H, s), 3.74 (1H, t), 3.31 (2H, d).
MS (DCI, NH3): m/z = 349 (M+NH4)+.
【０１４０】
実施例１１Ａ
ジアリル２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート
【化３３】
室温で、炭酸セシウム６２.６６ｇ（１９２ｍｍｏｌ）およびメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート［ＣＡＳ登録番号１３６３３３−９７−６］４６.７５ｇ（１５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４５０ｍｌ中のジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート４２.６１ｇ（１２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を蒸発乾固し、残渣を水に取り、酢酸エチルで３回抽出する。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１３：１）により精製する。これにより、無色の固体４１.３５ｇ（８３.６ｍｍｏｌ、理論値の６５％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.92 分; m/z = 495 (M+H)+.
【０１４１】
実施例１２Ａ
２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタン酸
【化３４】
室温で、ジオキサン１００ｍｌ中のトリエチルアミン３７.２ｍｌ（２６７ｍｍｏｌ）およびギ酸７.６ｍｌ（２０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン５００ｍｌ中のジアリル２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート４０ｇ（８０.９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１.４９ｇ（５.６７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム３６３ｍｇの溶液に添加する。次いで、反応混合物を１１０℃で終夜撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色の固体２０.９８ｇ（５６.６ｍｍｏｌ、理論値の７０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.32 (1H, s), 7.91-7.82 (4H, m), 7.37-7.27 (4H, m), 3.83 (6H, s), 2.99-2.81 (2H, m), 2.77-2.56 (3H, m), 1.92-1.67 (2H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.45 分; m/z = 371 (M+H)+.
【０１４２】
実施例１３Ａ
ジメチル４,４'−［２−（ヒドロキシメチル）ブタン−１,４−ジイル］ジベンゾエート
【化３５】
−１０℃で、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体溶液１１２.８ｍｌ（１１２.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６００ｍｌ中の２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタン酸２０.９ｇ（５６.４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。次いで、反応混合物を０℃に温め、この温度で４時間撹拌する。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチルで２回再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下で除去する。これにより、無色の固体２０.１１ｇ（純度９４％、理論値の１００％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.27 分; m/z = 357 (M+H)+.
【０１４３】
実施例１４Ａ
ジメチル４,４'−（２−ホルミルブタン−１,４−ジイル）ジベンゾエート
【化３６】
ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）１３.０７ｇ（６０.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３５０ｍｌ中のジメチル４,４'−［２−（ヒドロキシメチル）ブタン−１,４−ジイル］ジベンゾエート１８.０２ｇ（５０.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。反応が完了した後、約６０ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→４：１）により精製する。これにより、無色の油状物１４.７３ｇ（４１.４６ｍｍｏｌ、理論値の８２％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.61 分; m/z = 355 (M+H)+.
【０１４４】
実施例１５Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート
【化３７】
０℃で、ヘキサン中の２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液２１.６５ｍｌ（５４.１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５０ｍｌ中の（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１０.８４ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加し、混合物をこの温度で４５分間撹拌する。次いで、この温度で、ＴＨＦ１００ｍｌ中のジメチル４,４'−（２−ホルミルブタン−１,４−ジイル）ジベンゾエート６.８５ｇ（１９.３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。反応溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を乾燥するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、黄色がかった油状物８.２１ｇ（１７.７５ｍｍｏｌ、理論値の７６％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.14 分; m/z = 463 (M+H)+.
【０１４５】
実施例１６Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
【化３８】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号９１１５２−３０−６］１４６ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム２９５ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート２１５ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、無色の油状物１６５ｍｇ（純度９３％、０.２５ｍｍｏｌ、理論値の５６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.85 (4H, d), 7.32 (5H, d), 7.06-6.93 (2H, m), 6.59 (1H, d), 6.27-6.15 (1H, m), 3.97 (2H, t), 3.82 (6H, s), 3.39-3.32 (4H, m), 2.75-2.55 (4H, m), 2.22-2.08 (3H, m), 1.98-1.62 (8H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.15 分; m/z = 602 (M+H)+.
【０１４６】
実施例１７Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
【化３９】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号９１１５２−３０−６］１１９ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム２４０ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２.５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート１６９ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、無色の油状物１６９ｍｇ（純度９４％、０.２７ｍｍｏｌ、理論値の７４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.85 (4H, d), 7.48 (1H, d), 7.32 (4H, d), 7.20 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.18-6.06 (1H, m), 3.99 (2H, t), 3.84 (6H, s), 3.36 (2H, t), 3.29 (2H, t), 2.76-2.55 (4H, m), 2.21-2.07 (3H, m), 1.99-1.74 (6H, m), 1.74-1.61 (2H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.28 分; m/z = 584 (M+H)+.
【０１４７】
実施例１８Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）
【化４０】
０℃で、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２１.６５ｍｌ（５４.１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１５０ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１０.４２ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加する。この温度で、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解したジメチル４,４'−（２−ホルミルブタン−１,４−ジイル）ジベンゾエート６.８５ｇ（１９.３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと量り入れ、混合物を３時間撹拌する。次いで、少量の水を添加し、反応溶液を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を蒸発乾固し、得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色の固体７.５４ｇ（１６.９６ｍｍｏｌ、理論値の７３％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.15 分; m/z = 445 (M+H)+.
【０１４８】
かくして得られるラセミのメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート７.２４ｇ（１６.３ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離する。これにより、各場合でエナンチオマー的に純粋な各々３.２９ｇおよび３.０３ｇの２種のＥ異性体を、無色の固体として得る（実施例１９Ａおよび２０Ａ参照）。
【０１４９】
実施例１９Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール６５：３５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃。
Ｒｔ９.０７分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
収量：３.２９ｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.44 (1H, s), 7.85 (4H, t), 7.31 (5H, d), 7.01 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.74 (1H, t), 6.46 (1H, d), 6.12-6.02 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 2.92-2.82 (1H, m), 2.81-2.68 (2H, m), 2.68-2.56 (1H, m), 2.55-2.44 (1H, m), 1.84-1.73 (1H, m), 1.73-1.61 (1H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.88 分; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+.
【０１５０】
実施例２０Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例１９Ａ参照。
Ｒｔ１０.２９分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
収量：３.０３ｇ
1H-NMR および LC-MS：実施例１９Ａ参照。
【０１５１】
実施例２１Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（エナンチオマー１）
【化４１】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号９１１５２−３０−６］２.３３ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム４.６９ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン５０ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１、実施例１９Ａ）３.２ｇ（７.２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１→１：１）により精製する。これにより、無色の油状物２.９８ｇ（５.２３ｍｍｏｌ、理論値の７２％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.03 分; m/z = 570 (M+H)+.
【０１５２】
実施例２２Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１）
【化４２】
１,３−ジブロモプロパン１.６９ｇ（８.３７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド１８０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム３.８５ｇ（２７.９ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン２３ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１、実施例１９Ａ）１.２４ｇ（２.７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を１１０℃で２４時間撹拌する。次いで、さらに１.６９ｇ（８.３７ｍｍｏｌ）の１,３−ジブロモプロパンを添加し、混合物を１１０℃でさらに２４時間撹拌する。次いで、珪藻土を通して混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。これにより、無色の油状物０.６５０ｇ（１.１５ｍｍｏｌ、理論値の４１.２％）を得る。
LC-MS (方法 9): Rt = 4.75 分; m/z = 565 (M+H)+.
【０１５３】
実施例２３Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（エナンチオマー１）
【化４３】
モルホリン−３−オン［ＣＡＳ登録番号１０９−１１−５］０.１７５ｇ（１.７３ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ６ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）７１ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ３ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（実施例２２Ａ）０.２８ｇ（０.４９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、反応溶液を注意深く氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液５０ｍｌに注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物０.２９ｇ（０.４９５ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得、それをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.15 分; m/z = 586 (M+H)+.
【０１５４】
実施例２４Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）
【化４４】
１,３−ジブロモプロパン０.２７ｇ（１.３５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド２９ｍｇ（０.０８９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム０.６２ｇ（４.５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン４ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体、実施例１８Ａ）０.２ｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を１１０℃でさらに２４時間撹拌する。次いで、さらに１,３−ジブロモプロパン０.２７ｇ（１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃でさらに２４時間撹拌する。次いで、珪藻土を通して混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。これにより、無色の油状物０.１５５ｇ（０.２７４ｍｍｏｌ、理論値の６０.９％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 5.64 分; m/z = 565 (M+H)+.
【０１５５】
実施例２５Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ラセミ体）
【化４５】
１,３−オキサゾリジン−２−オン０.１２４ｇ（１.４２ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ３.５ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）５８.６ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ３ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（実施例２４Ａ）２３０ｍｇ（０.４０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液５０ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物０.１３ｇ（０.２２７ｍｍｏｌ、理論値の５５.９％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.94 分; m/z = 572 (M+H)+.
【０１５６】
かくして得られるラセミのメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート１３０ｍｇ（０.２２７ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離する。これにより、エナンチオマー的に純粋な、各場合で３５ｍｇの２種のＥ異性体を、無色の固体として得る（実施例２６Ａおよび２７Ａ参照）。
【０１５７】
実施例２６Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン（１％水および０.２％酢酸を含む）／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃。
Ｒｔ７.３１分；純度９８％；＞９８.５％ｅｅ
収量：３５ｍｇ
【０１５８】
実施例２７Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例２６Ａ参照。
Ｒｔ８.２９分；純度９８％；＞９８.５％ｅｅ
収量：３５ｍｇ
【０１５９】
実施例２８Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）
【化４６】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号９１１５２−３０−６］０.１０ｇ（０.６２２ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム０.３３８ｇ（１.０４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン／イソプロパノール（２：１ｖ／ｖ）１０ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）０.３ｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１８時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、無色の油状物０.１３ｇ（０.２２ｍｍｏｌ、理論値の４２.７％）を得る。
【０１６０】
かくして得られるラセミのメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート６０ｍｇ（０.１０２ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離する。これにより、各場合でエナンチオマー的に純粋な、１２.０ｍｇおよび１０.０ｍｇの２種のＥ異性体を無色の固体として得る（実施例２９Ａおよび３０Ａ参照）。
【０１６１】
実施例２９Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５５：４５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃。
Ｒｔ１０.３１分；純度＞９８％；＞９８.０％ｅｅ
収量：１２ｍｇ
【０１６２】
実施例３０Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例２９Ａ参照。
Ｒｔ１０.９３分；純度＞９８％；＞９８.０％ｅｅ
収量：１０ｍｇ
【０１６３】
実施例３１Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（４−クロロブトキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）
【化４７】
１−ブロモ−４−クロロブタン［ＣＡＳ登録番号６９４０−７８−９］１.５４ｇ（９.０ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム７.３３ｇ（２２.５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン１５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例１８Ａ）１.０ｇ（２.２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１８時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。これにより、無色の油状物０.８５０ｇ（１.５９ｍｍｏｌ、理論値の７０.６％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.37 分; m/z = 535 (M+H)+.
【０１６４】
実施例３２Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−クロロペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体）
【化４８】
１−ブロモ−５−クロロペンタン［ＣＡＳ登録番号５８６−７８−７］１.８４ｇ（９.９ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム６.４５ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン１６.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例１８Ａ）１.１ｇ（２.４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃で１８時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。これにより、無色の油状物１.００ｇ（１.８２ｍｍｏｌ、理論値の７３.６％）を得る。
LC-MS (方法 10): Rt = 3.08 分; m/z = 549 (M+H)+.
【０１６５】
実施例３３Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ラセミ体）
【化４９】
２−オキサゾリジノン［ＣＡＳ登録番号４９７−２５−６］１６.７ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ１.０ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）７.９ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ０.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−クロロペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例３２Ａ）３０ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１.５時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物２５ｍｇ（０.０４２ｍｍｏｌ、理論値の７６％）を得、これをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.62 分; m/z = 600 (M+H)+.
【０１６６】
実施例３４Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ジアステレオマー混合物）
【化５０】
２−メチルモルホリン−３−オン［ＣＡＳ登録番号１００６３６−２３−５］６６ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ４.５ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）２３.６ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ１.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−クロロペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例３２Ａ）９０ｍｇ（０.１６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１.５時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液１５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物１０３ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得、これをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.65 分; m/z = 628 (M+H)+.
【０１６７】
実施例３５Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ラセミ体）
【化５１】
１−メチルテトラヒドロピリミジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号１０１６６−５４−８］３６.４ｍｇ（０.３１９ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ１.５ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）１３.１ｍｇ（０.３２８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ１.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−クロロペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例３２Ａ）５０ｍｇ（０.０９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。続いて、ヨウ化カリウム１.５ｍｇ（０.９μｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１.５時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液１５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物４７ｍｇ（０.０７５ｍｍｏｌ、理論値の８２％）を得、これをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.66 分; m/z = 627 (M+H)+.
【０１６８】
実施例３６Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ラセミ体）
【化５２】
ピロリジン−２−オン［ＣＡＳ登録番号６１６−４５−５］１６.７ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ１.０ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）８ｍｇ（０.２０１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ０.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−［２−（４−クロロブトキシ）フェニル］−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例３１Ａ）３０ｍｇ（０.０５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１.５時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液１５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物１９ｍｇ（３２.５μｍｏｌ、理論値の５８％）を得、これをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.62 分; m/z = 584 (M+H)+.
【０１６９】
実施例３７Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（ラセミ体）
【化５３】
２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート［ＣＡＳ登録番号１５９９７４−５５−７］８２.０ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥トルエン１.５ｍｌに加え、炭酸セシウム１８７ｍｇ（０.５７６ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、メチル４−｛（４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例１８Ａ）３２ｍｇ（０.０７２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液１５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、無色の油状物３９ｍｇ（０.０７０ｍｍｏｌ、理論値の９７％）を得、これをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.98 分; m/z = 558 (M+H)+.
【０１７０】
例示的実施態様：
実施例１
４−［（４Ｅ）−３−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸
【化５４】
水酸化リチウム１８ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌおよび水１０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート１５０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。これにより、表題化合物１３０ｍｇ（含有量９６％、０.２２ｍｍｏｌ、理論値の８７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.78 (2H, 幅広い), 7.84 (4H, d), 7.36 (1H, d), 7.30 (4H, d), 7.05-6.92 (2H, m), 6.61 (1H, d), 6.28-6.16 (1H, m), 3.98 (2H, t), 3.39-3.22 (4H, m), 2.75-2.55 (4H, m), 2.22-2.10 (3H, m), 1.98-1.75 (6H, m), 1.75-1.61 (2H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.39 分; m/z = 574 (M+H)+.
【０１７１】
実施例２
４−［（４Ｅ）−３−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸
【化５５】
水酸化リチウム１８.５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌおよび水１０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート１５０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。これにより、表題化合物１０４ｍｇ（含有量９７％、０.１８ｍｍｏｌ、理論値の７１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.78 (2H, 幅広い), 7.83 (4H, d), 7.49 (1H, d), 7.32 (4H, d), 7.21 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.18-6.08 (1H, m), 4.00 (2H, t), 3.41-3.22 (4H, m), 2.75-2.55 (4H, m), 2.22-2.10 (3H, m), 1.99-1.74 (6H, m), 1.74-1.61 (2H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.41 分; m/z = 556 (M+H)+.
【０１７２】
実施例３
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
【化５６】
水酸化リチウム４９２ｍｇ（２０.５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌおよび水２０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例２１Ａ）３.９０ｇ（６.８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルで３回抽出する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して水相をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで３回抽出する。後者の有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を乾燥するまで除去する。これにより、表題化合物２.７５ｇ（含有量９８％、４.９８ｍｍｏｌ、理論値の７３％）を無色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.69 (2H, 幅広い), 7.89-7.76 (4H, m), 7.41 (1H, d), 7.29 (4H, d), 7.18 (1H, t), 6.95-6.84 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.19-6.06 (1H, m), 3.98 (2H, m), 3.40-3.19 (4H, m), 2.95-2.82 (1H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 2.68-2.57 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m), 2.21-2.11 (2H, m), 1.95-1.75 (5H, m), 1.76-1.61 (1H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.56 分; m/z = 542 (M+H)+.
【０１７３】
実施例４
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
【化５７】
水酸化リチウム一水和物６６.６ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌおよび水２ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例２３Ａ）０.３１ｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を乾燥するまで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物８９.５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ、理論値の３０.３％）を無色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.76 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.30-7.28 (4H, d), 7.19-7.15 (1H, m), 6.93-6.87 (2H, m), 6.49-6.45 (1H, d), 6.16-6.09 (1H, m), 4.00 (2H, s), 3.97-3.91 (2H, m), 3.79-3.76 (2H, t), 3.46-3.40 (2H, m), 3.30-3.27 (2H, m) 2.90-2.86 (1H, m) 2.79-2.59 (3H, m), 2.51-2.49 (1H, m), 1.96-1.88 (2H, m), 1.79-1.67 (2H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.24 分; m/z = 558 (M+H)+.
【０１７４】
実施例５
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
【化５８】
水酸化リチウム一水和物８１.５ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌおよび水２ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［３−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例２６Ａ）３７０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を乾燥するまで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物１１４ｍｇ（０.２１０ｍｍｏｌ、理論値の３２.４％）を無色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.75 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.30-7.28 (4H, d), 7.19-7.15 (1H, m), 6.94-6.87 (2H, m), 6.50-6.45 (1H, d), 6.15-6.09 (1H, m), 4.23-4.20 (2H, t), 4.00-3.91 (2H, m), 3.51-3.47 (2H, t), 3.31-3.25 (2H, m), 2.90-2.86 (1H, m) 2.79-2.59 (3H, m), 2.51-2.50 (1H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.79-1.68 (2H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.24 分; m/z = 558 (M+H)+.
【０１７５】
実施例６
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
【化５９】
水酸化リチウム一水和物２.５７ｍｇ（６１.３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ０.３ｍｌおよび水０.３ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（実施例２９Ａ）１２ｍｇ（１０.４μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物５.０ｍｇ（８.９３μｍｏｌ、理論値の４３.８％）を得る。
LC-MS (方法 9): Rt = 3.57 分; m/z = 560 (M+H)+.
【０１７６】
実施例７
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）
【化６０】
２−ピペリジノン［ＣＡＳ登録番号６７５−２０−７］１９.０ｍｇ（０.１９１ｍｍｏｌ）の溶液を、先ず、乾燥ＤＭＦ１.０ｍｌに加え、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン油中）７.９ｍｇ（０.１９７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ１.５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−クロロペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（ラセミ体；実施例３２Ａ）３０ｍｇ（０.０５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１.５時間撹拌する。次いで、反応溶液を氷冷１０％濃度塩化アンモニウム溶液１５ｍｌに注意深く注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物１.９ｍｇ（３.２５μｍｏｌ、理論値の６.０％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.62 分; m/z = 584 (M+H)+.
【０１７７】
実施例８
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［５−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）
【化６１】
水酸化リチウム一水和物８.７５ｍｇ（２０８μｍｏｌ）を、ＴＨＦ０.５ｍｌおよび水０.５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例３３Ａ）２５ｍｇ（４１.７μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物１.５ｍｇ（２.６２μｍｏｌ、理論値の６.３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.9-12.6 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.30-7.27 (4H, d), 7.18-7.15 (1H, m), 6.94-6.86 (2H, m), 6.46-6.42 (1H, d), 6.13-6.07 (1H, m), 4.23-4.19 (2H, t), 3.97-3.87 (2H, m), 3.49-3.45 (2H, t), 3.13-3.10 (2H, m), 2.90-2.86 (1H, m), 2.79-2.70 (3H, m), 2.69-2.60 (1H, m), 1.85-1.75 (1H, m), 1.74-1.67 (3H, m), 1.55-1.47 (2H, m), 1.40-1.34 (2H, m).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.55 分; m/z = 572 (M+H)+.
【０１７８】
実施例９
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［５−（２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ジアステレオマーの混合物）
【化６２】
水酸化リチウム一水和物３３.６ｍｇ（８００μｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.０ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１.０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例３４Ａ）１００.４ｍｇ（１６０μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物１７.７ｍｇ（２９.５μｍｏｌ、理論値の１８.５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.77 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.39-7.37 (1H, m), 7.30-7.28 (4H, d), 7.18-7.15 (1H, m), 6.94-6.85 (2H, m), 6.46-6.42 (1H, d), 6.13-6.07 (1H, m), 4.07-4.04 (1H, m), 3.92-3.87 (3H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.43-3.25 (4H, m), 3.17-3.14 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.78-2.60 (3H, m), 1.80 (1H, m), 1.72-1.69 (3H, m), 1.51-1.49 (2H, m), 1.37-1.33 (2H, m), 1.26-1.24 (3H, m).
LC-MS (方法 10): Rt = 2.11 分; m/z = 600 (M+H)+.
【０１７９】
実施例１０
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［５−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）
【化６３】
水酸化リチウム一水和物３１.５ｍｇ（７５０μｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.０ｍｌおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１.０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［５−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例３５Ａ）４７ｍｇ（１６０μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物４.２ｍｇ（７.０μｍｏｌ、理論値の９.４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.78 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.52-7.49 (1H, m), 7.30-7.28 (4H, d), 7.18-7.15 (1H, m), 6.94-6.85 (2H, m), 6.46-6.42 (1H, d), 6.13-6.07 (1H, m), 3.92-3.91 (2H, m), 3.17-3.11 (6H, m), 2.88-2.84 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.75-2.56 (3H, m), 2.33 (1H, m), 1.82-1.78 (3H, m), 1.71-1.67 (3H, m), 1.44-1.42 (2H, m), 1.34-1.32 (2H, m).
LC-MS (方法 10): Rt = 2.11 分; m/z = 599 (M+H)+.
【０１８０】
実施例１１
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）
【化６４】
水酸化リチウム一水和物１３.７ｍｇ（３２５μｍｏｌ）を、ジオキサン０.５ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例３６Ａ）１９ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物１.８ｍｇ（３.２μｍｏｌ、理論値の１０.０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.0-12.5 (2H, 幅広い), 7.85-7.80 (4H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.29-7.27 (4H, d), 7.18-7.14 (1H, m), 6.93-6.86 (2H, m), 6.47-6.43 (1H, d), 6.14-6.07 (1H, m), 3.94-3.92 (2H, m), 3.30-3.15 (3H, m), 3.02-2.99 (2H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.80-2.60 (3H, m), 2.16-2.12 (1H, m), 1.85-1.78 (2H, m), 1.68-1.55 (7H, m).
LC-MS (方法 10): Rt = 2.00 分; m/z = 556 (M+H)+.
【０１８１】
実施例１２
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）
【化６５】
水酸化リチウム一水和物４４.１ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ０.５ｍｌおよび水０.５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−｛２−［２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート（実施例３７Ａ）３９ｍｇ（７０μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｍ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。合わせた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物５.３ｍｇ（１０μｍｏｌ、理論値の１４.３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.79 (2H, s), 7.85-7.80 (4H, m), 7.40-7.39 (1H, m), 7.30-7.28 (4H, d), 7.20-7.16 (1H, m), 6.97-6.88 (2H, m), 6.49-6.45 (1H, d), 6.17-6.11 (1H, m), 4.20-4.16 (2H, m), 4.09-4.07 (2H, m), 3.32-3.29 (4H, m), 2.90-2.49 (5H, m), 1.76-1.67 (2H, m).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.36 分; m/z = 530 (M+H)+.
【０１８２】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１. インビトロの血管弛緩効果：
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、３ｍｍ幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ０.３ｍｍの特別なワイヤー（Remanium（登録商標））からなる各々一対の三角形のフックに、輪を１つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃であり、カルボゲンでガス処理され、以下の組成：ＮａＣｌ １１９ｍＭ；ＫＣｌ ４.８ｍＭ；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ １ｍＭ；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ １.４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４ １.２ｍＭ；ＮａＨＣＯ３ ２５ｍＭ；グルコース１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン０.００１％を有する）を含む５ｍｌの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
【０１８３】
数回（一般的に４回）の対照試行の後、被験物質を各々の実施毎に増大する用量で添加し、試験物質の影響下で達成される収縮の高さを、最後の先行する実施で達した収縮の高さと比較する。先行する対照で達した収縮を５０％まで低減するのに必要な濃度をこれから算出する（ＩＣ５０）。標準的適用量は、５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は、０.１％に相当する。
【０１８４】
本発明による化合物の代表的な結果を表１に列挙する：
表１：インビトロの血管弛緩効果
【表２】
【０１８５】
Ｂ−２. インビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激：
ニトロプルシドナトリウムの有無およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）の有無のもとで、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Ｔｗｅｅｎ２０をサンプルバッファーに添加することにより得る（最終濃度０.５％）。
【０１８６】
試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｎ倍の刺激として報告される。実施例３の結果を表２に示す：
表２：実施例３によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｎ倍）
【表３】
［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン］
【０１８７】
ヘム含有およびヘム不含酵素の両方の刺激が達成されることが、表２から明らかである。さらに、実施例３と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）（ＮＯ供給源）の組合せは、相乗効果を示さない。即ち、ＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘムに依存するメカニズムを介して作用するｓＧＣ活性化剤に予測される通りには増強されない。加えて、本発明によるｓＧＣ活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘムに依存する阻害剤であるＯＤＱにより遮断されず、実際には増加する。従って、表２の結果は、本発明による化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としての作用メカニズムを裏付ける。
【０１８８】
Ｂ−３. 組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株での作用
本発明による化合物の細胞の作用を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) に記載の組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を使用して測定する。
本発明による化合物の代表的な結果を、表３に列挙する：
表３：ＣＨＯレポーター細胞におけるインビトロでのｓＧＣ活性化活性
【表４】
（ＭＥＣ＝最小有効濃度）
【０１８９】
Ｂ−４. 覚醒ＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー（radiotelemetric）測定
購入できる Data Sciences International DSI, USA の遠隔測定システムを、下記の覚醒ＳＨラットの測定に用いる。
そのシステムは、３つの主要部からなる：（１）埋込式伝達装置、（２）受信装置これは、マルチプレクサを介して（３）データ取得コンピューターに連結している。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
【０１９０】
体重＞２００ｇの成体の雌の自然発症高血圧ラット（ＳＨラット）で調査を実施する。伝達装置の埋込後、タイプ３の Makrolon ケージで実験動物を一匹ずつ飼育する。それらは、標準的な飼料および水に自由に接近できる。実験室の昼／夜リズムを、室内照明により朝の６.００および晩の１９.００に切り替える。
【０１９１】
用いる遠隔測定の伝達装置 (TAM PA-C40、DSI) を、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、外科的に無菌条件下で実験動物に埋め込む。かくして装置を備えた動物を、創傷が治癒し、埋込が確立した後、繰り返し用いることができる。
【０１９２】
埋込のために、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.）で麻酔し、腹部側面の大領域にわたり除毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開き、液体で満たされたシステムの測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に二分岐の上で挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）, 3M）で固定する。伝達装置の収納箱を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の層閉鎖（layered closure）を実施する。感染予防のために、抗生物質（Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.）を術後に投与する。
【０１９３】
実験の概要：
被験物質を、各場合で動物の群（ｎ＝６）に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、０.５％濃度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
２４匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
【０１９４】
システム中で生きている装置を備えたラットの各々に、別々の受診アンテナ（1010 Receiver, DSI）を割り当てる。埋め込まれた伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチを利用して外側から起動でき、実験直前に伝達に切り替えられる。発信されたシグナルを、データ取得システム（Dataquest（商標） A.R.T. for Windows, DSI）によりオンラインで検出でき、適切に処理できる。各場合で実験番号のついたファイルにデータを保存し、それをこの目的で開く。
【０１９５】
標準的な方法で、以下のものを各場合で１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。
【０１９６】
コンピューター制御下で測定値の取得を５分間隔で繰り返す。絶対値として得られる原始データを、図中で現在の測定された気圧により補正し、個々のデータに保存した。さらなる技術的詳細は、製造会社（DSI）の資料に記載されている。
【０１９７】
実験当日の９.００時に試験物質を投与する。投与後、上記のパラメーターを２４時間にわたり測定する。実験終了後、分析ソフトウエア（Dataquest（商標）A.R.T. Analysis）を使用して、取得した個々のデータを分類する。選択されるデータのセットが実験当日の７.００時から翌日の９.００時までの期間を含むように、無効値を物質投与の２時間前の時間であると仮定する。
【０１９８】
事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することによりデータをならし、テキストファイルとして記録媒体に移す。かくして予め分類および圧縮された測定値を、Excel テンプレートに移し、表を作成する。
【０１９９】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２００】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２０１】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
【０２０２】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、式
【化２】
｛式中、
＊は、基Ｅへの結合点を表し、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルを表し、
ｘは、０、１または２の数を表し
（ここで、置換基Ｒ４が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
そして、
ｙは、２、３または４の数を表す
（ここで、ＣＨ２基は、−Ｏ−または＞Ｎ−Ｒ４Ａにより置き換えられていてもよく、式中、Ｒ４Ａは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルを表す）｝
の基を表し、
Ｅは、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキンジイルを表し、これらの各々は、フッ素により一置換または多置換されていてもよく、
ｍは、１または２の数を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎ、ｏおよびｐは、相互に独立して、各々０、１または２の数を表す
｛ここで、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が１個より多く存在するならば、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい｝］
の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、式
【化３】
｛式中、
＊は、基Ｅへの結合点を表し、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表し、
ｘは、０、１または２の数を表し
（ここで、置換基Ｒ４が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
そして、
ｙは、２または３の数を表す
（ここで、ＣＨ２基は、−Ｏ−または＞Ｎ−Ｒ４Ａにより置き換えられていてもよく、式中、Ｒ４Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表す）｝
の基を表し、
Ｅが、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケンジイルを表し、
ｍが、１または２の数を表し、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ２およびＲ３が、各々フッ素を表し、
そして、
ｎ、ｏおよびｐが、相互に独立して、各々０または１の数を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ）
【化４】
［式中、
Ａは、式
【化５】
｛式中、＊は、基Ｅへの結合点を表す｝
の基を表し、
Ｅは、１,２−エチレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレンまたは１,５−ペンチレンを表し、
ｍは、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ１は、水素またはフッ素を表す］
の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ａが、式
【化６】
｛式中、＊は、基Ｅへの結合点を表す｝
の基を表し、
Ｅが、１,２−エチレン、１,３−プロピレンまたは１,４−ブチレンを表し、
ｍが、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ１が水素またはフッ素を表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｏおよびｐは、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化８】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１およびｎは、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ−トリルを表し、
そして、
Ｘは、ハライドまたはトシレートを表す）
の化合物を用いて、式（ＩＶ−Ａ）
【化９】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１０】
（式中、Ｒ１、ｎ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物を用いて、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化１２】
（式中、ＡおよびＥは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｑは、ハロゲン、トシレートまたはメシレートなどの脱離基を表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１３】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステル基Ｔ１およびＴ２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法でそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬の有効量の投与による、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、式
【化２】
｛式中、
＊は、基Ｅへの結合点を表し、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルを表し、
ｘは、０、１または２の数を表し
（ここで、置換基Ｒ４が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
そして、
ｙは、２、３または４の数を表す
（ここで、ＣＨ２基は、−Ｏ−または＞Ｎ−Ｒ４Ａにより置き換えられていてもよく、式中、Ｒ４Ａは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルを表す）｝
の基を表し、
Ｅは、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキンジイルを表し、これらの各々は、フッ素により一置換または多置換されていてもよく、
ｍは、１または２の数を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎ、ｏおよびｐは、相互に独立して、各々０、１または２の数を表す
｛ここで、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が１個より多く存在するならば、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい｝］
の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、式
【化３】
｛式中、
＊は、基Ｅへの結合点を表し、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表し、
ｘは、０、１または２の数を表し
（ここで、置換基Ｒ４が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
そして、
ｙは、２または３の数を表す
（ここで、ＣＨ２基は、−Ｏ−または＞Ｎ−Ｒ４Ａにより置き換えられていてもよく、式中、Ｒ４Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表す）｝
の基を表し、
Ｅが、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケンジイルを表し、
ｍが、１または２の数を表し、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ２およびＲ３が、各々フッ素を表し、
そして、
ｎ、ｏおよびｐが、相互に独立して、各々０または１の数を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ）
【化４】
［式中、
Ａは、式
【化５】
｛式中、＊は、基Ｅへの結合点を表す｝
の基を表し、
Ｅは、１,２−エチレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレンまたは１,５−ペンチレンを表し、
ｍは、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ１は、水素またはフッ素を表す］
の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ａが、式
【化６】
｛式中、＊は、基Ｅへの結合点を表す｝
の基を表し、
Ｅが、１,２−エチレン、１,３−プロピレンまたは１,４−ブチレンを表し、
ｍが、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ１が水素またはフッ素を表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｏおよびｐは、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化８】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１およびｎは、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ−トリルを表し、
そして、
Ｘは、ハライドまたはトシレートを表す）
の化合物を用いて、式（ＩＶ−Ａ）
【化９】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１０】
（式中、Ｒ１、ｎ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物を用いて、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化１２】
（式中、ＡおよびＥは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｑは、ハロゲン、トシレートまたはメシレートなどの脱離基を表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１３】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステル基Ｔ１およびＴ２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法でそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬の有効量の投与による、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【公表番号】特表２０１０−５２２７０２（Ｐ２０１０−５２２７０２Ａ）
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５００１０６（Ｐ２０１０−５００１０６）
【出願日】平成２０年３月１５日（２００８．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００２０９０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１９４５７
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１５日（２００８．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００２０９０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１９４５７
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
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