免疫抑制剤としての医薬組成物
【課題】免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として優れた医薬組成物を提供する。
【解決手段】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、下記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを含有する医薬組成物。
【化１】
[式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子等；Ｒ３は、低級アルキル基等；Ｒ４は、水素原子等；Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基等；Ｘは、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）、メチル化された窒素原子等；Ｙは、単結合，酸素原子，硫黄原子，カルボニル基；
Ｚは、炭素数１乃至８のアルキレン基等；ｎは、２又は３の整数；置換基群ａは、低級アルキル基、低級アルコキシ基フェニル基等を示す。]
【解決手段】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、下記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを含有する医薬組成物。
【化１】
[式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子等；Ｒ３は、低級アルキル基等；Ｒ４は、水素原子等；Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基等；Ｘは、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）、メチル化された窒素原子等；Ｙは、単結合，酸素原子，硫黄原子，カルボニル基；
Ｚは、炭素数１乃至８のアルキレン基等；ｎは、２又は３の整数；置換基群ａは、低級アルキル基、低級アルコキシ基フェニル基等を示す。]
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡと省略する。）還元酵素阻害剤と、免疫抑制作用を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物とを有効成分として含有し、臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として優れる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、関節リウマチやその他の自己免疫疾患等の治療においては、異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。しかしながら、これらは対症療法であること又重篤な副作用が存在することが問題となっている。また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）、現在その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
【０００３】
既存の免疫抑制剤であるサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）やタクロリムス（ＴＲＬ）等は、臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応を防いだり種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。しかし、これらの免疫抑制剤は腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、必ずしも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現状である。
【０００４】
また、最近新規免疫抑制剤として、アミノアルコール誘導体等の研究開発が報告されているが実際に臨床において広く使用されるには至っていない。
【０００５】
アミノアルコール誘導体としては、例えば、以下の化合物が知られている。
【０００６】
（１）一般式（ａ）
【０００７】
【化１】
【０００８】
｛上記化合物（ａ）において、
Ｒｘは置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖[当該鎖中に、二重結合、三重結合、酸素、硫黄、−Ｎ（Ｒｘ6）−（式中、Ｒｘ6は水素を示す。）、置換基を有してもよいアリ−レン、置換基を有してもよいヘテロアリ−レンを有してもよく、当該鎖端に、置換基を有してもよいアリ−ル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリ−ルを有してよい。]であり、Ｒｘ2、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５は、同一または異なって、水素、アルキルである。｝を有する化合物（例えば、特許文献１参照）、
（２）一般式（ｂ）
【０００９】
【化２】
【００１０】
［上記化合物（ｂ）において、
Ｒｙ１、Ｒｙ2及びＲｙ３は、水素原子等であり、Ｗは、水素原子、アルキル基等であり、Ｚｙは、単結合又はアルキレン基であり、Ｘｙは、水素原子又はアルコキシ基であり、Ｙｙは、水素原子、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ基等を示す。」
を有する化合物（例えば、特許文献２参照）、
（３）一般式（ｃ）
【００１１】
【化３】
【００１２】
［上記化合物（ｃ）において、
Ｒｚ１、Ｒｚ2、Ｒｚ３、Ｒｚ４は同一又は異なって、水素又はアシル基である。］を有する化合物（例えば、特許文献３参照）及び
（４）一般式（ｄ）
【００１３】
【化４】
【００１４】
［上記化合物（ｄ）において、
Ｒ1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェノキシメチル基等；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；ｎは１〜４の整数である。］を有する化合物（例えば特許文献４、５参照）である。
【００１５】
一方、下記一般式（ｅ）
【００１６】
【化５】
【００１７】
[式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子、アミノ基の保護基；Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基；Ｒ4は、低級アルキル基；ｎは１乃至６の整数；Ｘは、エチレン基等；Ｙは、Ｃ1−Ｃ10アルキレン基等；Ｒ5は、アリ−ル基、置換されたアリ−ル基等；Ｒ6及びＲ7は、水素原子等；但し、Ｒ5が水素原子であるとき、Ｙは単結合及び直鎖のＣ1−Ｃ10アルキレン基以外の基を示す。]を有する化合物を、本出願人は、特開２００２−１６７３８２号公報（特許文献６）において、開示している。
【００１８】
又、下記一般式（ｆ）
【００１９】
【化６】
【００２０】
[式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子、アミノ基の保護基等；Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基等；Ｒ4は、低級アルキル基；ｎは１乃至６の整数；Ｘは、酸素原子又は無置換若しくは低級アルキル基等により置換された窒素原子；Ｙは、エチレン基等；Ｚは、炭素数１乃至１０個のアルキレン基等；Ｒ5は、アリ−ル基、置換されたアリ−ル基等；Ｒ6及びＲ7は、水素原子等；但し、Ｒ5が水素原子であるとき、Ｚは単結合及び直鎖の炭素数１乃至１０個のアルキレン基以外の基を示す。]を有する化合物を、本出願人は、特開２００３−２６７９５０号公報（特許文献７）において、開示している。
【００２１】
また、上記アミノアルコール誘導体は、その分子中の水酸基が生体内でリン酸化され活性を発現することが広く知られるようになった。
【００２２】
一方最近になって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、関節リウマチの治療に効果があると報告（非特許文献３及び非特許文献４参照）されたが、一部の限定された場合における試験のみで一般的に有効であるかは不明である。
【００２３】
以上のような背景から、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する医薬組成物を見出すことが望まれている。
【非特許文献１】Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ｖｏｌ．５１， ９４（１９９７）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ．１５７， ４６９１（１９９６）
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ２００２ Ｓｅｐ；２９（９）：２０２４−６．
【非特許文献４】Ｌｕｐｕｓ． ２００３；１２（８）：６０７−１１．
【特許文献１】ＷＯ９４／０８９４３（ＥＰ６２７４０６）
【特許文献２】ＷＯ９６／０６０６８
【特許文献３】ＷＯ９８／４５２４９
【特許文献４】ＷＯ０３／０２９１８４
【特許文献５】ＷＯ０３／０２９２０５
【特許文献６】特開２００２−１６７３８２号公報
【特許文献７】特開２００３−２６７９５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の課題は、臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸炎、多発性硬化症やその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として優れる医薬組成物を提供することである。
【００２５】
本発明者らは、免疫抑制作用を有する医薬組成物について鋭意研究を行った結果、本発明の医薬組成物が、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、該組成物中に含有される免疫抑制剤のいずれの薬理効果をも増強して発揮し、かつ該免疫抑制剤単独では持ちうる副作用も低減させ、全身性エリトマト−デス、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベ−チェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイド−シス、アレルギ−性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフロ−ゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニュ−ロパチ−、アトピ−性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多発性関節炎，Ｓｙｄｅｎｈａｍ舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテロ−ム性動脈硬化症、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、各種臓器移植での拒絶反応、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患（特に、自己免疫疾患）に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
（１）本発明の医薬組成物は、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、下記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを含有する医薬組成物である。
【００２７】
【化７】
【００２８】
[式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ３は、低級アルキル基又はヒドロキシメチル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シクロヘキシル基、フェニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基を示し、
Ｘは、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）、酸素原子、硫黄原子又はメチル化された窒素原子を示し、
Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を示し、
Ｚは、単結合、炭素数１乃至８のアルキレン基又はフッ素原子で２乃至８個置換された炭素数１乃至８のアルキレン基を示し、
ｎは、２又は３の整数を示す。
【００２９】
置換基群ａは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基及びベンジルオキシ基からなる群を示す。]
上記医薬組成物（１）において、好適な医薬組成物を下記に記す。
【００３０】
（２）上記（１）において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記一般式（Ｉａ）である医薬組成物、
【００３１】
【化８】
【００３２】
（３）上記（１）又は（２）において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンからなる群より選択される少なくとも一つの薬剤である医薬組成物、
（４）上記（１）又は（２）において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンからなる群より選択される少なくとも一つの薬剤である医薬組成物、
（５）上記（１）又は（２）において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである医薬組成物、
（６）上記（１）又は（２）において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである医薬組成物、
（７）上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ１及びＲ２が、水素原子である医薬組成物、
（８）上記（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基である医薬組成物、
（９）上記（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基又はエチル基である医薬組成物、
（１０）上記（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、ヒドロキシメチル基である医薬組成物、
（１１）上記（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基である医薬組成物、
（１２）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、水素原子である医薬組成物、
（１３）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、塩素原子である医薬組成物、
（１４）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フェニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１５）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フッ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフェニル基からなる群より選ばれる基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１６）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フッ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフェニル基からなる群より選ばれる基で１個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１７）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フッ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフェニル基からなる群より選ばれる基でパラ位に置換されたフェニル基である医薬組成物。
【００３３】
（１８）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、トリフルオロメチル基又はベンジルオキシ基で１個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１９）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、トリフルオロメチル基又はベンジルオキシ基でメタ位に置換されたフェニル基である医薬組成物、
（２０）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（２１）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選ばれる基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（２２）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フェニル基である医薬組成物、
（２３）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、水素原子である医薬組成物、
（２４）上記（１）乃至（２３）から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）である医薬組成物、
（２５）上記（１）乃至（２３）から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、酸素原子、硫黄原子又はメチル基で置換された窒素原子である医薬組成物、
（２６）上記（１）乃至（２３）から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、メチル基で置換された窒素原子である医薬組成物、
（２７）上記（１）乃至（２６）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基である医薬組成物、
（２８）上記（１）乃至（２６）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、単結合である医薬組成物、
（２９）上記（１）乃至（２６）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、酸素原子である医薬組成物、
（３０）上記（１）乃至（２６）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、硫黄原子である医薬組成物、
（３１）上記（１）乃至（２６）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、カルボニル基である医薬組成物、
（３２）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、単結合又は炭素数１乃至８のアルキレン基である医薬組成物、
（３３）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、単結合である医薬組成物、
（３４）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、炭素数１乃至８のアルキレン基である医薬組成物、
（３５）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、炭素数８のアルキレン基である医薬組成物、
（３６）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、炭素数２乃至５のアルキレン基である医薬組成物、
（３７）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、炭素数３のアルキレン基である医薬組成物、
（３８）上記（１）乃至（３７）から選択されるいずれか１項において、
ｎが、２である医薬組成物、
（３９）上記（１）乃至（３７）から選択されるいずれか１項において、
ｎが、３である医薬組成物、
（４０）上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−エチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−t−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−クロロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−エチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−t−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−クロロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−シアノフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール。
【００３４】
（４１）上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−シアノフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール。
【００３５】
（４２）上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（７−フェニルヘプタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−エトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロピオニル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［３−メトキシ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−ヘプチルオキシフェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール及び
（４３）（１）において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチンであり、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールである医薬組成物である。
【００３６】
また本発明は、
（４４）哺乳動物に（１）乃至（４３）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防方法又は治療方法、
（４５）自己免疫疾患治療剤を製造するための、（１）乃至（４３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用、
（４６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを同一の医薬組成物中に含有させる（１）乃至（４３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法、
（４７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを同時に、順次又は別個に投与する方法、
（４８）配合剤であることを特徴とする、（１）乃至（４３）に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤及び
（４９）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる薬剤と、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、（１）乃至（４３）に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤を提供する。
本発明における医薬組成物の有効成分の一つであるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸（プラバスタチン、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７））、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル （Ｓ）−２−メチルブチレート（ロバスタチン、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８））、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル ２，２−ジメチルブチレート（シンバスタチン、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４））、（±）（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（フルバスタチン、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３））、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（アトルバスタチン、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５））、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルフォニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（ロスバスタチン、特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０））又は（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４’−（４’’−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピルキノリン−３’−イル］−６−ヘプテン酸（ピタバスタチン、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６））のようなスタチン化合物である。
【００３７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンであり、更に好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンであり、より好適には、プラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンであり、更により好適には、プラバスタチン又はアトルバスタチンであり、特に好適には、アトルバスタチンである。
【００３８】
以下に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す。
【００３９】
【化９】
【００４０】
【化１０】
【００４１】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるアミノアルコール誘導体は、下記一般式（Ｉ）を有する。
【００４２】
【化１１】
【００４３】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び置換基群ａの定義における「低級アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、３−メチルプロピル基、２，２，２−トリメチルメチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり得、好適には、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、更に好適には、メチル基又はエチル基である。
【００４４】
上記式中、Ｒ４、Ｒ５及び置換基群ａの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００４５】
上記式中、Ｒ４及び置換基群ａの定義における「低級アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、３−メチルプロポキシ基、２，２，２−トリメチルメトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基である。
【００４６】
上記式中、Ｚの定義における「炭素数１乃至８基のアルキレン基」とは、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基又はオクタメチレン基であり得、好適には、炭素数２乃至８のアルキレン基であり、更に好適には、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ヘプタメチレン基又はオクタメチレン基である。
【００４７】
上記式中、Ｚの定義における「フッ素原子で２乃至８個置換された炭素数１乃至８のアルキレン基」とは、例えば、ジフルオロメチレン基、１，１−ジフルオロエチレン基、１，１，２，２−テトラフルオロエチレン基、１，１−ジフルオロプロピレン基、１，１，２，２−テトラフルオロプロピレン基、１，１−ジフルオロテトラメチレン基、１，１，２，２−テトラフルオロテトラメチレン基、１，１−ジフルオロペンタメチレン基又は１，１，２，２−テトラフルオロペンタメチレン基であり得、好適には、１，１−ジフルオロプロピレン基、１，１，２，２−テトラフルオロプロピレン基、１，１−ジフルオロテトラメチレン基、１，１，２，２−テトラフルオロテトラメチレン基、１，１−ジフルオロペンタメチレン基又は１，１，２，２−テトラフルオロペンタメチレン基である。
【００４８】
上記式中、置換基群ａの定義における「シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり得、好適には、シクロヘキシル基である。
【００４９】
上記における「その薬理上許容される塩」とは、上記一般式（Ｉ）を有する化合物が、塩基性基としてアミノ基を有するため、酸と反応させることにより得られる塩であり、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、塩酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩又はマレイン酸塩である。
【００５０】
上記における「その薬理上許容されるエステル」とは、上記一般式（Ｉ）を有する化合物が、その分子中に水酸基が存在し、エステルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、通常の「水酸基の保護基」である。
【００５１】
「水酸基の保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」、及び、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」を示す。
【００５２】
斯かる「反応における保護基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル） ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、脂肪族アシル基である。
【００５３】
一方、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、例えば、エチルカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジメチルアミノアセチルキシメチル、１−アセトキシエチルのようなアシルオキシアルキル基；１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルのような１−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；フタリジル基；４−メチル−オキソジオキソレニルメチル、４−フェニル−オキソジオキソレニルメチル、オキソジオキソレニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」；上記「脂肪族アシル基」；上記「芳香族アシル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基であり、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。この中で、好適には、リン酸エステル塩残基である。
【００５４】
本発明の一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルは、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。例えば、本発明の一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体において、アミノ基は不斉炭素原子に置換しているが、特にＲの絶対配位を有する化合物が好適である。
【００５５】
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルは、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体の薬理上許容される塩に包含される。
【００５６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物であるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
【００５７】
表中の略号は以下の通りである。
Ａｃ ： アセチル基
ｔＢｕ ： ｔ−ブチル基
Ｅｔ ： エチル基
ＥｔＯ ： エトキシ式
Ｍｅ ： メチル基
ＭｅＯ ： メトキシ基
Ｐｈ ： フェニル基
ｃＰｒ ： シクロプロピル基
ｉＰｒ ： イソプロピル基
（表１）
【００５８】
【化１２】
【００５９】
化合物
番号 Ｒ３ Ｒ５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１ Ｍｅ ２−Ｆ−Ｐｈ
２ Ｍｅ ３−Ｆ−Ｐｈ
３ Ｍｅ ４−Ｆ−Ｐｈ
４ Ｍｅ ２，３−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
５ Ｍｅ ２，４−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
６ Ｍｅ ２，５−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
７ Ｍｅ ３，４−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
８ Ｍｅ ３，５−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
９ Ｍｅ ２−Ｃｌ−Ｐｈ
１０ Ｍｅ ３−Ｃｌ−Ｐｈ
１１ Ｍｅ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
１２ Ｍｅ ２，３−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
１３ Ｍｅ ２，４−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
１４ Ｍｅ ２，５−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
１５ Ｍｅ ３，４−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
１６ Ｍｅ ３，５−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
１７ Ｍｅ ２−Ｍｅ−Ｐｈ
１８ Ｍｅ ３−Ｍｅ−Ｐｈ
１９ Ｍｅ ４−Ｍｅ−Ｐｈ
２０ Ｍｅ ２，３−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
２１ Ｍｅ ２，４−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
２２ Ｍｅ ２，５−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
２３ Ｍｅ ３，４−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
２４ Ｍｅ ３，５−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
２５ Ｍｅ ２−Ｅｔ−Ｐｈ
２６ Ｍｅ ３−Ｅｔ−Ｐｈ
２７ Ｍｅ ４−Ｅｔ−Ｐｈ
２８ Ｍｅ ２−ｃＰｒ−Ｐｈ
２９ Ｍｅ ３−ｃＰｒ−Ｐｈ
３０ Ｍｅ ４−ｃＰｒ−Ｐｈ
３１ Ｍｅ ２−ｉＰｒ−Ｐｈ
３２ Ｍｅ ３−ｉＰｒ−Ｐｈ
３３ Ｍｅ ４−ｉＰｒ−Ｐｈ
３４ Ｍｅ ２−ｔＢｕ−Ｐｈ
３５ Ｍｅ ３−ｔＢｕ−Ｐｈ
３６ Ｍｅ ４−ｔＢｕ−Ｐｈ
３７ Ｍｅ ２−ｔＢｕ−Ｐｈ
３８ Ｍｅ ３−ｔＢｕ−Ｐｈ
３９ Ｍｅ ４−ｔＢｕ−Ｐｈ
４０ Ｍｅ ２−ＭｅＯ−Ｐｈ
４１ Ｍｅ ３−ＭｅＯ−Ｐｈ
４２ Ｍｅ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ
４３ Ｍｅ ２，３−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
４４ Ｍｅ ２，４−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
４５ Ｍｅ ２，５−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
４６ Ｍｅ ３，４−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
４７ Ｍｅ ３，５−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
４８ Ｍｅ ２−ＥｔＯ−Ｐｈ
４９ Ｍｅ ３−ＥｔＯ−Ｐｈ
５０ Ｍｅ ４−ＥｔＯ−Ｐｈ
５１ Ｍｅ ２−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
５２ Ｍｅ ３−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
５３ Ｍｅ ４−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
５４ Ｍｅ ２−Ｍｅ−３−ＭｅＯ−Ｐｈ
５５ Ｍｅ ２−Ｍｅ−４−ＭｅＯ−Ｐｈ
５６ Ｍｅ ２−Ｍｅ−５−ＭｅＯ−Ｐｈ
５７ Ｍｅ ３−Ｍｅ−４−ＭｅＯ−Ｐｈ
５８ Ｍｅ ３−Ｍｅ−５−ＭｅＯ−Ｐｈ
５９ Ｍｅ ２−ＭｅＯ−３−Ｍｅ−Ｐｈ
６０ Ｍｅ ２−ＭｅＯ−４−Ｍｅ−Ｐｈ
６１ Ｍｅ ２−ＭｅＯ−５−Ｍｅ−Ｐｈ
６２ Ｍｅ ３−ＭｅＯ−４−Ｍｅ−Ｐｈ
６３ Ｍｅ ３−ＭｅＯ−５−Ｍｅ−Ｐｈ
６４ Ｍｅ ２−ＣＦ３−Ｐｈ
６５ Ｍｅ ３−ＣＦ３−Ｐｈ
６６ Ｍｅ ４−ＣＦ３−Ｐｈ
６７ Ｍｅ ３，５−ｄｉ−ＣＦ３−Ｐｈ
６８ Ｍｅ ２−Ａｃ−Ｐｈ
６９ Ｍｅ ３−Ａｃ−Ｐｈ
７０ Ｍｅ ４−Ａｃ−Ｐｈ
７１ Ｍｅ ２−ＣＮ−Ｐｈ
７２ Ｍｅ ３−ＣＮ−Ｐｈ
７３ Ｍｅ ４−ＣＮ−Ｐｈ
７４ Ｅｔ ２−Ｆ−Ｐｈ
７５ Ｅｔ ３−Ｆ−Ｐｈ
７６ Ｅｔ ４−Ｆ−Ｐｈ
７７ Ｅｔ ２，３−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
７８ Ｅｔ ２，４−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
７９ Ｅｔ ２，５−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
８０ Ｅｔ ３，４−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
８１ Ｅｔ ３，５−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
８２ Ｅｔ ２−Ｃｌ−Ｐｈ
８３ Ｅｔ ３−Ｃｌ−Ｐｈ
８４ Ｅｔ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
８５ Ｅｔ ２，３−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
８６ Ｅｔ ２，４−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
８７ Ｅｔ ２，５−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
８８ Ｅｔ ３，４−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
８９ Ｅｔ ３，５−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
９０ Ｅｔ ２−Ｍｅ−Ｐｈ
９１ Ｅｔ ３−Ｍｅ−Ｐｈ
９２ Ｅｔ ４−Ｍｅ−Ｐｈ
９３ Ｅｔ ２，３−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
９４ Ｅｔ ２，４−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
９５ Ｅｔ ２，５−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
９６ Ｅｔ ３，４−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
９７ Ｅｔ ３，５−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
９８ Ｅｔ ２−Ｅｔ−Ｐｈ
９９ Ｅｔ ３−Ｅｔ−Ｐｈ
１００ Ｅｔ ４−Ｅｔ−Ｐｈ
１０１ Ｅｔ ２−ｃＰｒ−Ｐｈ
１０２ Ｅｔ ３−ｃＰｒ−Ｐｈ
１０３ Ｅｔ ４−ｃＰｒ−Ｐｈ
１０４ Ｅｔ ２−ｉＰｒ−Ｐｈ
１０５ Ｅｔ ３−ｉＰｒ−Ｐｈ
１０６ Ｅｔ ４−ｉＰｒ−Ｐｈ
１０７ Ｅｔ ２−ｔＢｕ−Ｐｈ
１０８ Ｅｔ ３−ｔＢｕ−Ｐｈ
１０９ Ｅｔ ４−ｔＢｕ−Ｐｈ
１１０ Ｅｔ ２−ｔＢｕ−Ｐｈ
１１１ Ｅｔ ３−ｔＢｕ−Ｐｈ
１１２ Ｅｔ ４−ｔＢｕ−Ｐｈ
１１３ Ｅｔ ２−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１４ Ｅｔ ３−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１５ Ｅｔ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１６ Ｅｔ ２，３−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１７ Ｅｔ ２，４−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１８ Ｅｔ ２，５−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１９ Ｅｔ ３，４−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
１２０ Ｅｔ ３，５−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
１２１ Ｅｔ ２−ＥｔＯ−Ｐｈ
１２２ Ｅｔ ３−ＥｔＯ−Ｐｈ
１２３ Ｅｔ ４−ＥｔＯ−Ｐｈ
１２４ Ｅｔ ２−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
１２５ Ｅｔ ３−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
１２６ Ｅｔ ４−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
１２７ Ｅｔ ２−Ｍｅ−３−ＭｅＯ−Ｐｈ
１２８ Ｅｔ ２−Ｍｅ−４−ＭｅＯ−Ｐｈ
１２９ Ｅｔ ２−Ｍｅ−５−ＭｅＯ−Ｐｈ
１３０ Ｅｔ ３−Ｍｅ−４−ＭｅＯ−Ｐｈ
１３１ Ｅｔ ３−Ｍｅ−５−ＭｅＯ−Ｐｈ
１３２ Ｅｔ ２−ＭｅＯ−３−Ｍｅ−Ｐｈ
１３３ Ｅｔ ２−ＭｅＯ−４−Ｍｅ−Ｐｈ
１３４ Ｅｔ ２−ＭｅＯ−５−Ｍｅ−Ｐｈ
１３５ Ｅｔ ３−ＭｅＯ−４−Ｍｅ−Ｐｈ
１３６ Ｅｔ ３−ＭｅＯ−５−Ｍｅ−Ｐｈ
１３７ Ｅｔ ２−ＣＦ３−Ｐｈ
１３８ Ｅｔ ３−ＣＦ３−Ｐｈ
１３９ Ｅｔ ４−ＣＦ３−Ｐｈ
１４０ Ｅｔ ３，５−ｄｉ−ＣＦ３−Ｐｈ
１４１ Ｅｔ ２−Ａｃ−Ｐｈ
１４２ Ｅｔ ３−Ａｃ−Ｐｈ
１４３ Ｅｔ ４−Ａｃ−Ｐｈ
１４４ Ｅｔ ２−ＣＮ−Ｐｈ
１４５ Ｅｔ ３−ＣＮ−Ｐｈ
１４６ Ｅｔ ４−ＣＮ−Ｐｈ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
上記表１において、本発明の化合物（Ｉ）として好適には、
例示化合物番号：１７−２４、４０−４７、５４−６３、７２、７３、９０−９７、１１３−１２０、１２７−１３６、１４５、１４６
であり、より好適には、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−エチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−t−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−クロロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−エチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−t−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−クロロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール
であり、更に好適には、
１７−２４、５４−６３、７２、７３
であり、より更に好適には、
例示化合物番号 １７：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 １８：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 １９：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ２０：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ２１：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ２２：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ２３：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ２４：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ５７：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ６２：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
例示化合物番号 ７３：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール
である。
【発明の効果】
【００６０】
本発明の医薬組成物は、優れた免疫抑制作用を有し、毒性も弱いため、哺乳動物（特に、ヒト）に対する、臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
本発明の医薬組成物の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、上記特許文献８乃至特許文献１４（特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）、特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６））等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
【００６２】
また、本発明の医薬組成物の有効成分である上記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体は、例えば、上記特許文献１乃至特許文献７（ＷＯ９４／０８９４３（ＥＰ６２７４０６）、ＷＯ９６／０６０６８、ＷＯ９８／４５２４９、ＷＯ０３／０２９１８４、ＷＯ０３／０２９２０５、特開２００２−１６７３８２号公報、特開２００３−２６７９５０号公報）等に記載する方法に従って製造することができる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、該組成物中に含有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とアミノアルコール誘導体との双方の薬理効果を増強して発揮し、優れた免疫抑制作用を示し、かつ該免疫抑制剤が持ちうる副作用も低減させ、毒性も弱いため、全身性エリトマト−デス、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベ−チェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイド−シス、アレルギ−性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフロ−ゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニュ−ロパチ−、アトピ−性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多発性関節炎，Ｓｙｄｅｎｈａｍ舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテロ−ム性動脈硬化症、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、各種臓器移植での拒絶反応、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患（特に、自己免疫疾患）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。
【００６４】
本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物を、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【００６５】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニト−ル、ソルビト−ルのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ−スのようなセルロ−ス誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビ−ガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコ−ル；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン、マクロゴ−ル、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ−スナトリウムのようなセルロ−ス誘導体；カルボキシメチルスタ−チ、カルボキシメチルスタ−チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロ−ス類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのようなフェノ−ル類；チメロサ−ル；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、前述の特定の群より選択される少なくとも一つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群から選択される少なくともひとつの化合物とを、同時に、順次又は別個に投与することもできるが、臨床上は、同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群から選択される少なくともひとつの化合物とは、配合剤の形態で投与することができる。
製剤技術上、両製剤を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤をキットとして同時に投与することもできるし、同時に投与しなくても優れた効果を示すので、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。
【００６７】
すなわち、本発明において、同時に投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
【００６８】
本発明において、順次又は別個に投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなく、例えば、最初に、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群から選択される少なくともひとつの化合物を投与し、次いで、決められた時間後に、前述の特定の群より選択される少なくとも一つＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与したり、或いは、最初に該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与し、次いで、決められた時間後に、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群から選択される少なくともひとつの化合物を投与したりすることをいう。本発明に於いて、該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群から選択される少なくともひとつの化合物とによりもたらされる優れた効果が達成されるのに許容される最大限の上記２系統の薬剤の投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。
【００６９】
本発明の医薬組成物の有効成分である前述の特定の群より選択される少なくとも一つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つの化合物との投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
【００７０】
その投与量は、症状、年齢等により異なるが、各々、経口投与の場合には、成人（体重約６０ｋｇ）に対して、１回当たり０．０５mg乃至２００mg、好適には、５mg乃至４０mgであり、静脈内投与の場合には、成人（体重約６０ｋｇ）に対して、１回当たり０．０１mg乃至１００mg、好適には、１mg乃至１０mgである。その投与回数は、成人（体重約６０ｋｇ）に対して、１日当たり１乃至６回を、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
【００７１】
また、本発明の医薬組成物の有効成分である前述の特定の群より選択される少なくとも一つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つの化合物との投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えば、該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つの化合物との投与量比率は、重量比で、１：５００乃至５００：１の範囲内であり得る。
【実施例】
【００７２】
以下に、製造例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
（試験例１）
ラットHvGR（Host versus Graft Reaction）に対する抑制活性の測定
（１） ２系統のラット［Lewis（雄、6週齢、日本チャールス・リバー株式会社）とWKAH/Hkm（雄、7週齢、日本エスエルシー株式会社）］を使用した。１群５匹のラット（宿主）を用いる。
（２）HvGRの誘導
WKAH/HkmラットまたはLewisラットの脾臓から脾臓細胞を単離し、RPMI1640培地（ライフテクノロジー社製）で濃度1x10８個/mlの脾臓細胞浮遊液を作製した。WKAH/Hkmラット脾臓細胞浮遊液0.1mlをLewisラットの両後肢足蹠皮内（HvGR誘発群）、またはLewisラットの脾臓細胞浮遊液0.1mlをLewisラットの両後肢足蹠皮内（同系群）に注射する。
（３）化合物の投与
試験用化合物を、0.5％トラガカント液で、それぞれ0.8 mg/5 ml 、0.08 mg/5 ml および0.008 mg/5 mlの濃度に懸濁する。
【００７３】
スタチン類及び免疫抑制剤投与群には、スタチン類懸濁液と免疫抑制剤懸濁液を、体重１kg当たり５mlの割合で、１日１回、脾臓細胞注射日から４日間連日でラットに経口投与する。
【００７４】
なお、スタチン類投与群には、スタチン類懸濁液と0.5％トラガカント液を、免疫抑制剤投与群には、免疫抑制剤懸濁液と0.5％トラガカント液を、それぞれ、体重１kg当たり５mlの割合で、１日１回、脾臓細胞注射日から４日間連日でラットに経口投与する。
【００７５】
また、同系群（Lewisラット脾臓細胞を注射され、化合物を投与されないLewisラット）と対照群（WKAH/Hkmラット脾臓細胞を注射され、化合物を投与されないLewisラット）には、0.5％トラガカント液を経口投与する。
（４）HvGRに対する抑制活性の測定方法
各個体の膝窩リンパ節重量から同系群の平均膝窩リンパ節重量を引き（「HvGRによる膝窩リンパ節重量」）、対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」に対する化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」から抑制率を算出する（式１）。
【００７６】
（数１）
対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」
−化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」
抑制率（％）＝―――――――――――――――――――――――――――×１００
対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」
（試験例２）抗関節炎作用の評価
ヒトの関節リウマチに類似した関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを用い、足蹠体積増加抑制率を指標にして、関節炎に対する本発明の医薬組成物の効果を評価する。試験には８週齢雌性Lewisラットを用いる。
（１）アジュバントの調製
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに２ｍｇ／ｍＬになるよう懸濁し、超音波処理をしてアジュバントを調製する。
（２）被験化合物の調製
被験化合物は０．５％トラガカント液に懸濁または溶解する。
（３）アジュバント関節炎の誘導
（１）で調製したアジュバント０．０５ｍｌを対照群および被験化合物投与群のラットの右後肢足蹠皮内に注射する。なお、試験群毎にラットを５匹用いる。また、アジュバントを注射しない群として正常対照群を設ける。
（４）被験化合物の投与
（２）で調製した被験化合物を、アジュバント注射日から１８日間、１日１回、５ｍｌ／ｋｇ経口投与する。対照群には０．５％トラガカント液のみを同様に投与する。
（５）被験化合物の足蹠体積増加抑制率の算出法
投与開始後、１１日目と１８日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出する。
【００７７】
次式により足蹠体積増加抑制率（％）を算出し、評価を行う。
【００７８】
足蹠体積増加抑制率（％）＝（１−（［被験化合物投与群の足蹠体積］−［正常対照群の足蹠体積］）／［対照群の足蹠体積］−［正常対照群の足蹠体積］））×１００
（試験例３）ラット末梢血リンパ球数減少作用の評価
ＬＥＷラット（雄、５週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を使用する。１群５匹のラットを用いる。
【００７９】
（１）被験化合物の投与
被験化合物は１％トラガント液（溶媒）に懸濁させる。被験化合物懸濁液を、ラットの体重１ｋｇあたり５ｍＬの割合で強制経口投与する。
なお、正常群には被験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与する。
【００８０】
（２）末梢血リンパ球数の測定
溶媒あるいは被験化合物懸濁液投与後３時間において、エーテル麻酔下で下大静脈より採血を行い、ＥＤＴＡ入りチューブに移す。採取した血液について血液学検査装置でリンパ球の絶対数を測定する。正常群のリンパ球数を１００％としたときの被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値（％）で算出する。
（製剤例１）
錠剤
スタチン類 ５０．０ｍｇ
免疫抑制剤 １０．０ｍｇ
乳糖 １１３．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
２００ ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡと省略する。）還元酵素阻害剤と、免疫抑制作用を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物とを有効成分として含有し、臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として優れる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、関節リウマチやその他の自己免疫疾患等の治療においては、異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。しかしながら、これらは対症療法であること又重篤な副作用が存在することが問題となっている。また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）、現在その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
【０００３】
既存の免疫抑制剤であるサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）やタクロリムス（ＴＲＬ）等は、臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応を防いだり種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。しかし、これらの免疫抑制剤は腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、必ずしも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現状である。
【０００４】
また、最近新規免疫抑制剤として、アミノアルコール誘導体等の研究開発が報告されているが実際に臨床において広く使用されるには至っていない。
【０００５】
アミノアルコール誘導体としては、例えば、以下の化合物が知られている。
【０００６】
（１）一般式（ａ）
【０００７】
【化１】
【０００８】
｛上記化合物（ａ）において、
Ｒｘは置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖[当該鎖中に、二重結合、三重結合、酸素、硫黄、−Ｎ（Ｒｘ6）−（式中、Ｒｘ6は水素を示す。）、置換基を有してもよいアリ−レン、置換基を有してもよいヘテロアリ−レンを有してもよく、当該鎖端に、置換基を有してもよいアリ−ル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリ−ルを有してよい。]であり、Ｒｘ2、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５は、同一または異なって、水素、アルキルである。｝を有する化合物（例えば、特許文献１参照）、
（２）一般式（ｂ）
【０００９】
【化２】
【００１０】
［上記化合物（ｂ）において、
Ｒｙ１、Ｒｙ2及びＲｙ３は、水素原子等であり、Ｗは、水素原子、アルキル基等であり、Ｚｙは、単結合又はアルキレン基であり、Ｘｙは、水素原子又はアルコキシ基であり、Ｙｙは、水素原子、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ基等を示す。」
を有する化合物（例えば、特許文献２参照）、
（３）一般式（ｃ）
【００１１】
【化３】
【００１２】
［上記化合物（ｃ）において、
Ｒｚ１、Ｒｚ2、Ｒｚ３、Ｒｚ４は同一又は異なって、水素又はアシル基である。］を有する化合物（例えば、特許文献３参照）及び
（４）一般式（ｄ）
【００１３】
【化４】
【００１４】
［上記化合物（ｄ）において、
Ｒ1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェノキシメチル基等；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；ｎは１〜４の整数である。］を有する化合物（例えば特許文献４、５参照）である。
【００１５】
一方、下記一般式（ｅ）
【００１６】
【化５】
【００１７】
[式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子、アミノ基の保護基；Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基；Ｒ4は、低級アルキル基；ｎは１乃至６の整数；Ｘは、エチレン基等；Ｙは、Ｃ1−Ｃ10アルキレン基等；Ｒ5は、アリ−ル基、置換されたアリ−ル基等；Ｒ6及びＲ7は、水素原子等；但し、Ｒ5が水素原子であるとき、Ｙは単結合及び直鎖のＣ1−Ｃ10アルキレン基以外の基を示す。]を有する化合物を、本出願人は、特開２００２−１６７３８２号公報（特許文献６）において、開示している。
【００１８】
又、下記一般式（ｆ）
【００１９】
【化６】
【００２０】
[式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子、アミノ基の保護基等；Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基等；Ｒ4は、低級アルキル基；ｎは１乃至６の整数；Ｘは、酸素原子又は無置換若しくは低級アルキル基等により置換された窒素原子；Ｙは、エチレン基等；Ｚは、炭素数１乃至１０個のアルキレン基等；Ｒ5は、アリ−ル基、置換されたアリ−ル基等；Ｒ6及びＲ7は、水素原子等；但し、Ｒ5が水素原子であるとき、Ｚは単結合及び直鎖の炭素数１乃至１０個のアルキレン基以外の基を示す。]を有する化合物を、本出願人は、特開２００３−２６７９５０号公報（特許文献７）において、開示している。
【００２１】
また、上記アミノアルコール誘導体は、その分子中の水酸基が生体内でリン酸化され活性を発現することが広く知られるようになった。
【００２２】
一方最近になって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、関節リウマチの治療に効果があると報告（非特許文献３及び非特許文献４参照）されたが、一部の限定された場合における試験のみで一般的に有効であるかは不明である。
【００２３】
以上のような背景から、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する医薬組成物を見出すことが望まれている。
【非特許文献１】Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ｖｏｌ．５１， ９４（１９９７）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ．１５７， ４６９１（１９９６）
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ２００２ Ｓｅｐ；２９（９）：２０２４−６．
【非特許文献４】Ｌｕｐｕｓ． ２００３；１２（８）：６０７−１１．
【特許文献１】ＷＯ９４／０８９４３（ＥＰ６２７４０６）
【特許文献２】ＷＯ９６／０６０６８
【特許文献３】ＷＯ９８／４５２４９
【特許文献４】ＷＯ０３／０２９１８４
【特許文献５】ＷＯ０３／０２９２０５
【特許文献６】特開２００２−１６７３８２号公報
【特許文献７】特開２００３−２６７９５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の課題は、臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸炎、多発性硬化症やその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として優れる医薬組成物を提供することである。
【００２５】
本発明者らは、免疫抑制作用を有する医薬組成物について鋭意研究を行った結果、本発明の医薬組成物が、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、該組成物中に含有される免疫抑制剤のいずれの薬理効果をも増強して発揮し、かつ該免疫抑制剤単独では持ちうる副作用も低減させ、全身性エリトマト−デス、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベ−チェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイド−シス、アレルギ−性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフロ−ゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニュ−ロパチ−、アトピ−性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多発性関節炎，Ｓｙｄｅｎｈａｍ舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテロ−ム性動脈硬化症、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、各種臓器移植での拒絶反応、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患（特に、自己免疫疾患）に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
（１）本発明の医薬組成物は、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、下記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを含有する医薬組成物である。
【００２７】
【化７】
【００２８】
[式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ３は、低級アルキル基又はヒドロキシメチル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シクロヘキシル基、フェニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基を示し、
Ｘは、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）、酸素原子、硫黄原子又はメチル化された窒素原子を示し、
Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を示し、
Ｚは、単結合、炭素数１乃至８のアルキレン基又はフッ素原子で２乃至８個置換された炭素数１乃至８のアルキレン基を示し、
ｎは、２又は３の整数を示す。
【００２９】
置換基群ａは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基及びベンジルオキシ基からなる群を示す。]
上記医薬組成物（１）において、好適な医薬組成物を下記に記す。
【００３０】
（２）上記（１）において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記一般式（Ｉａ）である医薬組成物、
【００３１】
【化８】
【００３２】
（３）上記（１）又は（２）において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンからなる群より選択される少なくとも一つの薬剤である医薬組成物、
（４）上記（１）又は（２）において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンからなる群より選択される少なくとも一つの薬剤である医薬組成物、
（５）上記（１）又は（２）において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである医薬組成物、
（６）上記（１）又は（２）において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである医薬組成物、
（７）上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ１及びＲ２が、水素原子である医薬組成物、
（８）上記（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基である医薬組成物、
（９）上記（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基又はエチル基である医薬組成物、
（１０）上記（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、ヒドロキシメチル基である医薬組成物、
（１１）上記（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基である医薬組成物、
（１２）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、水素原子である医薬組成物、
（１３）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、塩素原子である医薬組成物、
（１４）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フェニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１５）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フッ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフェニル基からなる群より選ばれる基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１６）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フッ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフェニル基からなる群より選ばれる基で１個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１７）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フッ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフェニル基からなる群より選ばれる基でパラ位に置換されたフェニル基である医薬組成物。
【００３３】
（１８）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、トリフルオロメチル基又はベンジルオキシ基で１個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１９）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、トリフルオロメチル基又はベンジルオキシ基でメタ位に置換されたフェニル基である医薬組成物、
（２０）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（２１）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選ばれる基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物、
（２２）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フェニル基である医薬組成物、
（２３）上記（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、水素原子である医薬組成物、
（２４）上記（１）乃至（２３）から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）である医薬組成物、
（２５）上記（１）乃至（２３）から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、酸素原子、硫黄原子又はメチル基で置換された窒素原子である医薬組成物、
（２６）上記（１）乃至（２３）から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、メチル基で置換された窒素原子である医薬組成物、
（２７）上記（１）乃至（２６）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基である医薬組成物、
（２８）上記（１）乃至（２６）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、単結合である医薬組成物、
（２９）上記（１）乃至（２６）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、酸素原子である医薬組成物、
（３０）上記（１）乃至（２６）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、硫黄原子である医薬組成物、
（３１）上記（１）乃至（２６）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、カルボニル基である医薬組成物、
（３２）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、単結合又は炭素数１乃至８のアルキレン基である医薬組成物、
（３３）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、単結合である医薬組成物、
（３４）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、炭素数１乃至８のアルキレン基である医薬組成物、
（３５）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、炭素数８のアルキレン基である医薬組成物、
（３６）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、炭素数２乃至５のアルキレン基である医薬組成物、
（３７）上記（１）乃至（３１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、炭素数３のアルキレン基である医薬組成物、
（３８）上記（１）乃至（３７）から選択されるいずれか１項において、
ｎが、２である医薬組成物、
（３９）上記（１）乃至（３７）から選択されるいずれか１項において、
ｎが、３である医薬組成物、
（４０）上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−エチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−t−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−クロロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−エチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−t−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−クロロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−シアノフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール。
【００３４】
（４１）上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−シアノフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール。
【００３５】
（４２）上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（７−フェニルヘプタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−エトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロピオニル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［３−メトキシ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−ヘプチルオキシフェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール及び
（４３）（１）において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチンであり、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールである医薬組成物である。
【００３６】
また本発明は、
（４４）哺乳動物に（１）乃至（４３）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防方法又は治療方法、
（４５）自己免疫疾患治療剤を製造するための、（１）乃至（４３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用、
（４６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを同一の医薬組成物中に含有させる（１）乃至（４３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法、
（４７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを同時に、順次又は別個に投与する方法、
（４８）配合剤であることを特徴とする、（１）乃至（４３）に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤及び
（４９）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる薬剤と、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、（１）乃至（４３）に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤を提供する。
本発明における医薬組成物の有効成分の一つであるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸（プラバスタチン、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７））、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル （Ｓ）−２−メチルブチレート（ロバスタチン、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８））、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル ２，２−ジメチルブチレート（シンバスタチン、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４））、（±）（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（フルバスタチン、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３））、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（アトルバスタチン、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５））、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルフォニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（ロスバスタチン、特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０））又は（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４’−（４’’−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピルキノリン−３’−イル］−６−ヘプテン酸（ピタバスタチン、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６））のようなスタチン化合物である。
【００３７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンであり、更に好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンであり、より好適には、プラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンであり、更により好適には、プラバスタチン又はアトルバスタチンであり、特に好適には、アトルバスタチンである。
【００３８】
以下に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す。
【００３９】
【化９】
【００４０】
【化１０】
【００４１】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるアミノアルコール誘導体は、下記一般式（Ｉ）を有する。
【００４２】
【化１１】
【００４３】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び置換基群ａの定義における「低級アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、３−メチルプロピル基、２，２，２−トリメチルメチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり得、好適には、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、更に好適には、メチル基又はエチル基である。
【００４４】
上記式中、Ｒ４、Ｒ５及び置換基群ａの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００４５】
上記式中、Ｒ４及び置換基群ａの定義における「低級アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、３−メチルプロポキシ基、２，２，２−トリメチルメトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基である。
【００４６】
上記式中、Ｚの定義における「炭素数１乃至８基のアルキレン基」とは、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基又はオクタメチレン基であり得、好適には、炭素数２乃至８のアルキレン基であり、更に好適には、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ヘプタメチレン基又はオクタメチレン基である。
【００４７】
上記式中、Ｚの定義における「フッ素原子で２乃至８個置換された炭素数１乃至８のアルキレン基」とは、例えば、ジフルオロメチレン基、１，１−ジフルオロエチレン基、１，１，２，２−テトラフルオロエチレン基、１，１−ジフルオロプロピレン基、１，１，２，２−テトラフルオロプロピレン基、１，１−ジフルオロテトラメチレン基、１，１，２，２−テトラフルオロテトラメチレン基、１，１−ジフルオロペンタメチレン基又は１，１，２，２−テトラフルオロペンタメチレン基であり得、好適には、１，１−ジフルオロプロピレン基、１，１，２，２−テトラフルオロプロピレン基、１，１−ジフルオロテトラメチレン基、１，１，２，２−テトラフルオロテトラメチレン基、１，１−ジフルオロペンタメチレン基又は１，１，２，２−テトラフルオロペンタメチレン基である。
【００４８】
上記式中、置換基群ａの定義における「シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり得、好適には、シクロヘキシル基である。
【００４９】
上記における「その薬理上許容される塩」とは、上記一般式（Ｉ）を有する化合物が、塩基性基としてアミノ基を有するため、酸と反応させることにより得られる塩であり、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、塩酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩又はマレイン酸塩である。
【００５０】
上記における「その薬理上許容されるエステル」とは、上記一般式（Ｉ）を有する化合物が、その分子中に水酸基が存在し、エステルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、通常の「水酸基の保護基」である。
【００５１】
「水酸基の保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」、及び、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」を示す。
【００５２】
斯かる「反応における保護基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル） ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、脂肪族アシル基である。
【００５３】
一方、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、例えば、エチルカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジメチルアミノアセチルキシメチル、１−アセトキシエチルのようなアシルオキシアルキル基；１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルのような１−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；フタリジル基；４−メチル−オキソジオキソレニルメチル、４−フェニル−オキソジオキソレニルメチル、オキソジオキソレニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」；上記「脂肪族アシル基」；上記「芳香族アシル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基であり、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。この中で、好適には、リン酸エステル塩残基である。
【００５４】
本発明の一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルは、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。例えば、本発明の一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体において、アミノ基は不斉炭素原子に置換しているが、特にＲの絶対配位を有する化合物が好適である。
【００５５】
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルは、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体の薬理上許容される塩に包含される。
【００５６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物であるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
【００５７】
表中の略号は以下の通りである。
Ａｃ ： アセチル基
ｔＢｕ ： ｔ−ブチル基
Ｅｔ ： エチル基
ＥｔＯ ： エトキシ式
Ｍｅ ： メチル基
ＭｅＯ ： メトキシ基
Ｐｈ ： フェニル基
ｃＰｒ ： シクロプロピル基
ｉＰｒ ： イソプロピル基
（表１）
【００５８】
【化１２】
【００５９】
化合物
番号 Ｒ３ Ｒ５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１ Ｍｅ ２−Ｆ−Ｐｈ
２ Ｍｅ ３−Ｆ−Ｐｈ
３ Ｍｅ ４−Ｆ−Ｐｈ
４ Ｍｅ ２，３−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
５ Ｍｅ ２，４−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
６ Ｍｅ ２，５−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
７ Ｍｅ ３，４−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
８ Ｍｅ ３，５−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
９ Ｍｅ ２−Ｃｌ−Ｐｈ
１０ Ｍｅ ３−Ｃｌ−Ｐｈ
１１ Ｍｅ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
１２ Ｍｅ ２，３−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
１３ Ｍｅ ２，４−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
１４ Ｍｅ ２，５−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
１５ Ｍｅ ３，４−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
１６ Ｍｅ ３，５−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
１７ Ｍｅ ２−Ｍｅ−Ｐｈ
１８ Ｍｅ ３−Ｍｅ−Ｐｈ
１９ Ｍｅ ４−Ｍｅ−Ｐｈ
２０ Ｍｅ ２，３−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
２１ Ｍｅ ２，４−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
２２ Ｍｅ ２，５−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
２３ Ｍｅ ３，４−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
２４ Ｍｅ ３，５−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
２５ Ｍｅ ２−Ｅｔ−Ｐｈ
２６ Ｍｅ ３−Ｅｔ−Ｐｈ
２７ Ｍｅ ４−Ｅｔ−Ｐｈ
２８ Ｍｅ ２−ｃＰｒ−Ｐｈ
２９ Ｍｅ ３−ｃＰｒ−Ｐｈ
３０ Ｍｅ ４−ｃＰｒ−Ｐｈ
３１ Ｍｅ ２−ｉＰｒ−Ｐｈ
３２ Ｍｅ ３−ｉＰｒ−Ｐｈ
３３ Ｍｅ ４−ｉＰｒ−Ｐｈ
３４ Ｍｅ ２−ｔＢｕ−Ｐｈ
３５ Ｍｅ ３−ｔＢｕ−Ｐｈ
３６ Ｍｅ ４−ｔＢｕ−Ｐｈ
３７ Ｍｅ ２−ｔＢｕ−Ｐｈ
３８ Ｍｅ ３−ｔＢｕ−Ｐｈ
３９ Ｍｅ ４−ｔＢｕ−Ｐｈ
４０ Ｍｅ ２−ＭｅＯ−Ｐｈ
４１ Ｍｅ ３−ＭｅＯ−Ｐｈ
４２ Ｍｅ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ
４３ Ｍｅ ２，３−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
４４ Ｍｅ ２，４−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
４５ Ｍｅ ２，５−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
４６ Ｍｅ ３，４−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
４７ Ｍｅ ３，５−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
４８ Ｍｅ ２−ＥｔＯ−Ｐｈ
４９ Ｍｅ ３−ＥｔＯ−Ｐｈ
５０ Ｍｅ ４−ＥｔＯ−Ｐｈ
５１ Ｍｅ ２−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
５２ Ｍｅ ３−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
５３ Ｍｅ ４−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
５４ Ｍｅ ２−Ｍｅ−３−ＭｅＯ−Ｐｈ
５５ Ｍｅ ２−Ｍｅ−４−ＭｅＯ−Ｐｈ
５６ Ｍｅ ２−Ｍｅ−５−ＭｅＯ−Ｐｈ
５７ Ｍｅ ３−Ｍｅ−４−ＭｅＯ−Ｐｈ
５８ Ｍｅ ３−Ｍｅ−５−ＭｅＯ−Ｐｈ
５９ Ｍｅ ２−ＭｅＯ−３−Ｍｅ−Ｐｈ
６０ Ｍｅ ２−ＭｅＯ−４−Ｍｅ−Ｐｈ
６１ Ｍｅ ２−ＭｅＯ−５−Ｍｅ−Ｐｈ
６２ Ｍｅ ３−ＭｅＯ−４−Ｍｅ−Ｐｈ
６３ Ｍｅ ３−ＭｅＯ−５−Ｍｅ−Ｐｈ
６４ Ｍｅ ２−ＣＦ３−Ｐｈ
６５ Ｍｅ ３−ＣＦ３−Ｐｈ
６６ Ｍｅ ４−ＣＦ３−Ｐｈ
６７ Ｍｅ ３，５−ｄｉ−ＣＦ３−Ｐｈ
６８ Ｍｅ ２−Ａｃ−Ｐｈ
６９ Ｍｅ ３−Ａｃ−Ｐｈ
７０ Ｍｅ ４−Ａｃ−Ｐｈ
７１ Ｍｅ ２−ＣＮ−Ｐｈ
７２ Ｍｅ ３−ＣＮ−Ｐｈ
７３ Ｍｅ ４−ＣＮ−Ｐｈ
７４ Ｅｔ ２−Ｆ−Ｐｈ
７５ Ｅｔ ３−Ｆ−Ｐｈ
７６ Ｅｔ ４−Ｆ−Ｐｈ
７７ Ｅｔ ２，３−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
７８ Ｅｔ ２，４−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
７９ Ｅｔ ２，５−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
８０ Ｅｔ ３，４−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
８１ Ｅｔ ３，５−ｄｉ−Ｆ−Ｐｈ
８２ Ｅｔ ２−Ｃｌ−Ｐｈ
８３ Ｅｔ ３−Ｃｌ−Ｐｈ
８４ Ｅｔ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
８５ Ｅｔ ２，３−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
８６ Ｅｔ ２，４−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
８７ Ｅｔ ２，５−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
８８ Ｅｔ ３，４−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
８９ Ｅｔ ３，５−ｄｉ−Ｃｌ−Ｐｈ
９０ Ｅｔ ２−Ｍｅ−Ｐｈ
９１ Ｅｔ ３−Ｍｅ−Ｐｈ
９２ Ｅｔ ４−Ｍｅ−Ｐｈ
９３ Ｅｔ ２，３−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
９４ Ｅｔ ２，４−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
９５ Ｅｔ ２，５−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
９６ Ｅｔ ３，４−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
９７ Ｅｔ ３，５−ｄｉ−Ｍｅ−Ｐｈ
９８ Ｅｔ ２−Ｅｔ−Ｐｈ
９９ Ｅｔ ３−Ｅｔ−Ｐｈ
１００ Ｅｔ ４−Ｅｔ−Ｐｈ
１０１ Ｅｔ ２−ｃＰｒ−Ｐｈ
１０２ Ｅｔ ３−ｃＰｒ−Ｐｈ
１０３ Ｅｔ ４−ｃＰｒ−Ｐｈ
１０４ Ｅｔ ２−ｉＰｒ−Ｐｈ
１０５ Ｅｔ ３−ｉＰｒ−Ｐｈ
１０６ Ｅｔ ４−ｉＰｒ−Ｐｈ
１０７ Ｅｔ ２−ｔＢｕ−Ｐｈ
１０８ Ｅｔ ３−ｔＢｕ−Ｐｈ
１０９ Ｅｔ ４−ｔＢｕ−Ｐｈ
１１０ Ｅｔ ２−ｔＢｕ−Ｐｈ
１１１ Ｅｔ ３−ｔＢｕ−Ｐｈ
１１２ Ｅｔ ４−ｔＢｕ−Ｐｈ
１１３ Ｅｔ ２−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１４ Ｅｔ ３−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１５ Ｅｔ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１６ Ｅｔ ２，３−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１７ Ｅｔ ２，４−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１８ Ｅｔ ２，５−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
１１９ Ｅｔ ３，４−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
１２０ Ｅｔ ３，５−ｄｉ−ＭｅＯ−Ｐｈ
１２１ Ｅｔ ２−ＥｔＯ−Ｐｈ
１２２ Ｅｔ ３−ＥｔＯ−Ｐｈ
１２３ Ｅｔ ４−ＥｔＯ−Ｐｈ
１２４ Ｅｔ ２−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
１２５ Ｅｔ ３−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
１２６ Ｅｔ ４−ｉＰｒＯ−Ｐｈ
１２７ Ｅｔ ２−Ｍｅ−３−ＭｅＯ−Ｐｈ
１２８ Ｅｔ ２−Ｍｅ−４−ＭｅＯ−Ｐｈ
１２９ Ｅｔ ２−Ｍｅ−５−ＭｅＯ−Ｐｈ
１３０ Ｅｔ ３−Ｍｅ−４−ＭｅＯ−Ｐｈ
１３１ Ｅｔ ３−Ｍｅ−５−ＭｅＯ−Ｐｈ
１３２ Ｅｔ ２−ＭｅＯ−３−Ｍｅ−Ｐｈ
１３３ Ｅｔ ２−ＭｅＯ−４−Ｍｅ−Ｐｈ
１３４ Ｅｔ ２−ＭｅＯ−５−Ｍｅ−Ｐｈ
１３５ Ｅｔ ３−ＭｅＯ−４−Ｍｅ−Ｐｈ
１３６ Ｅｔ ３−ＭｅＯ−５−Ｍｅ−Ｐｈ
１３７ Ｅｔ ２−ＣＦ３−Ｐｈ
１３８ Ｅｔ ３−ＣＦ３−Ｐｈ
１３９ Ｅｔ ４−ＣＦ３−Ｐｈ
１４０ Ｅｔ ３，５−ｄｉ−ＣＦ３−Ｐｈ
１４１ Ｅｔ ２−Ａｃ−Ｐｈ
１４２ Ｅｔ ３−Ａｃ−Ｐｈ
１４３ Ｅｔ ４−Ａｃ−Ｐｈ
１４４ Ｅｔ ２−ＣＮ−Ｐｈ
１４５ Ｅｔ ３−ＣＮ−Ｐｈ
１４６ Ｅｔ ４−ＣＮ−Ｐｈ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
上記表１において、本発明の化合物（Ｉ）として好適には、
例示化合物番号：１７−２４、４０−４７、５４−６３、７２、７３、９０−９７、１１３−１２０、１２７−１３６、１４５、１４６
であり、より好適には、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−エチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−t−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−クロロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−エチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−t−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−クロロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール
であり、更に好適には、
１７−２４、５４−６３、７２、７３
であり、より更に好適には、
例示化合物番号 １７：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 １８：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 １９：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ２０：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ２１：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ２２：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ２３：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ２４：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ５７：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号 ６２：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
例示化合物番号 ７３：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール
である。
【発明の効果】
【００６０】
本発明の医薬組成物は、優れた免疫抑制作用を有し、毒性も弱いため、哺乳動物（特に、ヒト）に対する、臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
本発明の医薬組成物の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、上記特許文献８乃至特許文献１４（特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）、特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６））等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
【００６２】
また、本発明の医薬組成物の有効成分である上記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体は、例えば、上記特許文献１乃至特許文献７（ＷＯ９４／０８９４３（ＥＰ６２７４０６）、ＷＯ９６／０６０６８、ＷＯ９８／４５２４９、ＷＯ０３／０２９１８４、ＷＯ０３／０２９２０５、特開２００２−１６７３８２号公報、特開２００３−２６７９５０号公報）等に記載する方法に従って製造することができる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、該組成物中に含有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とアミノアルコール誘導体との双方の薬理効果を増強して発揮し、優れた免疫抑制作用を示し、かつ該免疫抑制剤が持ちうる副作用も低減させ、毒性も弱いため、全身性エリトマト−デス、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベ−チェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイド−シス、アレルギ−性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフロ−ゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニュ−ロパチ−、アトピ−性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多発性関節炎，Ｓｙｄｅｎｈａｍ舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテロ−ム性動脈硬化症、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、各種臓器移植での拒絶反応、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患（特に、自己免疫疾患）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。
【００６４】
本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物を、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【００６５】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニト−ル、ソルビト−ルのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ−スのようなセルロ−ス誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビ−ガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコ−ル；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン、マクロゴ−ル、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ−スナトリウムのようなセルロ−ス誘導体；カルボキシメチルスタ−チ、カルボキシメチルスタ−チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロ−ス類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのようなフェノ−ル類；チメロサ−ル；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、前述の特定の群より選択される少なくとも一つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群から選択される少なくともひとつの化合物とを、同時に、順次又は別個に投与することもできるが、臨床上は、同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群から選択される少なくともひとつの化合物とは、配合剤の形態で投与することができる。
製剤技術上、両製剤を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤をキットとして同時に投与することもできるし、同時に投与しなくても優れた効果を示すので、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。
【００６７】
すなわち、本発明において、同時に投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
【００６８】
本発明において、順次又は別個に投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなく、例えば、最初に、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群から選択される少なくともひとつの化合物を投与し、次いで、決められた時間後に、前述の特定の群より選択される少なくとも一つＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与したり、或いは、最初に該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与し、次いで、決められた時間後に、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群から選択される少なくともひとつの化合物を投与したりすることをいう。本発明に於いて、該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群から選択される少なくともひとつの化合物とによりもたらされる優れた効果が達成されるのに許容される最大限の上記２系統の薬剤の投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。
【００６９】
本発明の医薬組成物の有効成分である前述の特定の群より選択される少なくとも一つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つの化合物との投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
【００７０】
その投与量は、症状、年齢等により異なるが、各々、経口投与の場合には、成人（体重約６０ｋｇ）に対して、１回当たり０．０５mg乃至２００mg、好適には、５mg乃至４０mgであり、静脈内投与の場合には、成人（体重約６０ｋｇ）に対して、１回当たり０．０１mg乃至１００mg、好適には、１mg乃至１０mgである。その投与回数は、成人（体重約６０ｋｇ）に対して、１日当たり１乃至６回を、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
【００７１】
また、本発明の医薬組成物の有効成分である前述の特定の群より選択される少なくとも一つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つの化合物との投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えば、該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つの化合物との投与量比率は、重量比で、１：５００乃至５００：１の範囲内であり得る。
【実施例】
【００７２】
以下に、製造例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
（試験例１）
ラットHvGR（Host versus Graft Reaction）に対する抑制活性の測定
（１） ２系統のラット［Lewis（雄、6週齢、日本チャールス・リバー株式会社）とWKAH/Hkm（雄、7週齢、日本エスエルシー株式会社）］を使用した。１群５匹のラット（宿主）を用いる。
（２）HvGRの誘導
WKAH/HkmラットまたはLewisラットの脾臓から脾臓細胞を単離し、RPMI1640培地（ライフテクノロジー社製）で濃度1x10８個/mlの脾臓細胞浮遊液を作製した。WKAH/Hkmラット脾臓細胞浮遊液0.1mlをLewisラットの両後肢足蹠皮内（HvGR誘発群）、またはLewisラットの脾臓細胞浮遊液0.1mlをLewisラットの両後肢足蹠皮内（同系群）に注射する。
（３）化合物の投与
試験用化合物を、0.5％トラガカント液で、それぞれ0.8 mg/5 ml 、0.08 mg/5 ml および0.008 mg/5 mlの濃度に懸濁する。
【００７３】
スタチン類及び免疫抑制剤投与群には、スタチン類懸濁液と免疫抑制剤懸濁液を、体重１kg当たり５mlの割合で、１日１回、脾臓細胞注射日から４日間連日でラットに経口投与する。
【００７４】
なお、スタチン類投与群には、スタチン類懸濁液と0.5％トラガカント液を、免疫抑制剤投与群には、免疫抑制剤懸濁液と0.5％トラガカント液を、それぞれ、体重１kg当たり５mlの割合で、１日１回、脾臓細胞注射日から４日間連日でラットに経口投与する。
【００７５】
また、同系群（Lewisラット脾臓細胞を注射され、化合物を投与されないLewisラット）と対照群（WKAH/Hkmラット脾臓細胞を注射され、化合物を投与されないLewisラット）には、0.5％トラガカント液を経口投与する。
（４）HvGRに対する抑制活性の測定方法
各個体の膝窩リンパ節重量から同系群の平均膝窩リンパ節重量を引き（「HvGRによる膝窩リンパ節重量」）、対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」に対する化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」から抑制率を算出する（式１）。
【００７６】
（数１）
対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」
−化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」
抑制率（％）＝―――――――――――――――――――――――――――×１００
対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」
（試験例２）抗関節炎作用の評価
ヒトの関節リウマチに類似した関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを用い、足蹠体積増加抑制率を指標にして、関節炎に対する本発明の医薬組成物の効果を評価する。試験には８週齢雌性Lewisラットを用いる。
（１）アジュバントの調製
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに２ｍｇ／ｍＬになるよう懸濁し、超音波処理をしてアジュバントを調製する。
（２）被験化合物の調製
被験化合物は０．５％トラガカント液に懸濁または溶解する。
（３）アジュバント関節炎の誘導
（１）で調製したアジュバント０．０５ｍｌを対照群および被験化合物投与群のラットの右後肢足蹠皮内に注射する。なお、試験群毎にラットを５匹用いる。また、アジュバントを注射しない群として正常対照群を設ける。
（４）被験化合物の投与
（２）で調製した被験化合物を、アジュバント注射日から１８日間、１日１回、５ｍｌ／ｋｇ経口投与する。対照群には０．５％トラガカント液のみを同様に投与する。
（５）被験化合物の足蹠体積増加抑制率の算出法
投与開始後、１１日目と１８日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出する。
【００７７】
次式により足蹠体積増加抑制率（％）を算出し、評価を行う。
【００７８】
足蹠体積増加抑制率（％）＝（１−（［被験化合物投与群の足蹠体積］−［正常対照群の足蹠体積］）／［対照群の足蹠体積］−［正常対照群の足蹠体積］））×１００
（試験例３）ラット末梢血リンパ球数減少作用の評価
ＬＥＷラット（雄、５週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を使用する。１群５匹のラットを用いる。
【００７９】
（１）被験化合物の投与
被験化合物は１％トラガント液（溶媒）に懸濁させる。被験化合物懸濁液を、ラットの体重１ｋｇあたり５ｍＬの割合で強制経口投与する。
なお、正常群には被験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与する。
【００８０】
（２）末梢血リンパ球数の測定
溶媒あるいは被験化合物懸濁液投与後３時間において、エーテル麻酔下で下大静脈より採血を行い、ＥＤＴＡ入りチューブに移す。採取した血液について血液学検査装置でリンパ球の絶対数を測定する。正常群のリンパ球数を１００％としたときの被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値（％）で算出する。
（製剤例１）
錠剤
スタチン類 ５０．０ｍｇ
免疫抑制剤 １０．０ｍｇ
乳糖 １１３．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
２００ ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、下記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを含有する医薬組成物。
【化１】
[式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ３は、低級アルキル基又はヒドロキシメチル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シクロヘキシル基、フェニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基を示し、
Ｘは、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）、酸素原子、硫黄原子又はメチル化された窒素原子を示し、
Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を示し、
Ｚは、単結合、炭素数１乃至８のアルキレン基又はフッ素原子で２乃至８個置換された炭素数１乃至８のアルキレン基を示し、
ｎは、２又は３の整数を示す。
置換基群ａは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基及びベンジルオキシ基からなる群を示す。]
【請求項２】
請求項１において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記一般式（Ｉａ）である医薬組成物。
【化２】
【請求項３】
請求項１又は請求項２において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンからなる群より選択される少なくとも一つの薬剤である医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は請求項２において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである医薬組成物。
【請求項５】
請求項１又は請求項２において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである医薬組成物。
【請求項６】
請求項１乃至請求項５から選択されるいずれか１項において、
Ｒ１及びＲ２が、水素原子である医薬組成物。
【請求項７】
請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基である医薬組成物。
【請求項８】
請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、ヒドロキシメチル基である医薬組成物。
【請求項９】
請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基である医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、水素原子である医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フッ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフェニル基からなる群より選ばれる基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選ばれる基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フェニル基である医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至請求項１３から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）である医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１３から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、酸素原子、硫黄原子又はメチル基で置換された窒素原子である医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項１５から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基である医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項１５から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、カルボニル基である医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１乃至請求項１７から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、単結合又は炭素数１乃至８のアルキレン基である医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項において、
ｎが、２である医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−シアノフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール。
【請求項２１】
請求項１において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（７−フェニルヘプタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−エトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロピオニル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［３−メトキシ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−ヘプチルオキシフェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール。
【請求項２２】
請求項１において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチンであり、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールである医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物に請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防方法又は治療方法。
【請求項２４】
自己免疫疾患治療剤を製造するための、請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを同一の医薬組成物中に含有させる請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを同時に、順次又は別個に投与する方法。
【請求項２７】
配合剤であることを特徴とする、請求項１乃至請求項２２に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤。
【請求項２８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる薬剤と、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、請求項１乃至請求項２２に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤。
【請求項１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、下記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを含有する医薬組成物。
【化１】
[式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ３は、低級アルキル基又はヒドロキシメチル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シクロヘキシル基、フェニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基を示し、
Ｘは、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）、酸素原子、硫黄原子又はメチル化された窒素原子を示し、
Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を示し、
Ｚは、単結合、炭素数１乃至８のアルキレン基又はフッ素原子で２乃至８個置換された炭素数１乃至８のアルキレン基を示し、
ｎは、２又は３の整数を示す。
置換基群ａは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基及びベンジルオキシ基からなる群を示す。]
【請求項２】
請求項１において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記一般式（Ｉａ）である医薬組成物。
【化２】
【請求項３】
請求項１又は請求項２において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンからなる群より選択される少なくとも一つの薬剤である医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は請求項２において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである医薬組成物。
【請求項５】
請求項１又は請求項２において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである医薬組成物。
【請求項６】
請求項１乃至請求項５から選択されるいずれか１項において、
Ｒ１及びＲ２が、水素原子である医薬組成物。
【請求項７】
請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基である医薬組成物。
【請求項８】
請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、ヒドロキシメチル基である医薬組成物。
【請求項９】
請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基である医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、水素原子である医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フッ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフェニル基からなる群より選ばれる基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選ばれる基で１乃至３個置換されたフェニル基である医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、フェニル基である医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至請求項１３から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）である医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１３から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、酸素原子、硫黄原子又はメチル基で置換された窒素原子である医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項１５から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基である医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項１５から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、カルボニル基である医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１乃至請求項１７から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、単結合又は炭素数１乃至８のアルキレン基である医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項において、
ｎが、２である医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（２，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［５−（４−シアノフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール。
【請求項２１】
請求項１において、
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（７−フェニルヘプタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−エトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロピオニル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［３−メトキシ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−ヘプチルオキシフェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール。
【請求項２２】
請求項１において、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチンであり、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールである医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物に請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防方法又は治療方法。
【請求項２４】
自己免疫疾患治療剤を製造するための、請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを同一の医薬組成物中に含有させる請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを同時に、順次又は別個に投与する方法。
【請求項２７】
配合剤であることを特徴とする、請求項１乃至請求項２２に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤。
【請求項２８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる薬剤と、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、請求項１乃至請求項２２に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤。
【公開番号】特開２００６−６３０６８（Ｐ２００６−６３０６８Ａ）
【公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２１６９９６（Ｐ２００５−２１６９９６）
【出願日】平成１７年７月２７日（２００５．７．２７）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２７日（２００５．７．２７）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
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