四置換ベンゼン
ガンマセクレターゼのモジュレータとして作用する四置換ベンゼン、および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療の1つまたは複数の症状の治療におけるそれらの使用が、記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下式IまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩；
式中：
Aは、CO2Hであり；
R1およびR2は、独立して、以下より選択され：(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o) ヘテロシクロアルキルアルキル（heterocycloalkylalky）、および(p) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく、
ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、またはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、または
R1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよいC1-C4アルキル置換基を有していてもよく、
または
R1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく；
R6は、以下より選択され：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキル、
(b) (C3-C7)シクロアルキル、
(c) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(d) ヘテロシクロアルキルアルキルおよび
(e) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく；
各R7は、独立して、C1-C6アルキル、アルコキシエチル、(C3-C7)シクロアルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよび(CH2)nQより選択され、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオ、アルキルスルホニルより独立して選択される3個までの基で置換されていてもよく；または、2つのR7が同一のNへ結合されておりかつ両方ともアルキルである場合、それらは、一緒になって、O、S、N(H)またはN-アルキルを含有してもよい5員または6員環を形成し得；
Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-CH(R7)O-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にあり；
Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)、CH(R7)O--OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR4への二価連結基Yの結合ポイントは、右側にあり；
R3は、以下より選択され：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、ならびに
(d) Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよく；
R4は、以下より選択され：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断さていてもよいC1-C7アルキル基、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、ならびに
(d) Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよく；
R5は、以下より選択され：NO2、NH2、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6もしくはS(O)2N(R7)2、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、および(C2-C4)アルキニル、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R3およびR4の一方または両方がZである。
【請求項２】
以下式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、および式IXより選択される式を有する、請求項1記載の化合物：
。
【請求項３】
式IIIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
式IVを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
式Vを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項６】
式VIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項７】
式VIIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項８】
式VIIIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項９】
式IXを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項１０】
R1およびR2が、独立して、以下より選択され：(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o) ヘテロシクロアルキルアルキル（heterocycloalkylalky）および(p) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく；
ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、
請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R1およびR2が、独立して、H、OR6、SR6、(C2-C6)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これが、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシルまたはオキソで独立して置換されていてもよいC1-C4アルキル置換基を有していてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R20およびR21が、同一の炭素へ結合されている、請求項1〜9および13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R1およびR2が、独立して、H、(C2-C6)アルキル、および(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、1つまたは複数のハロまたはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1〜9および12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R1およびR2が、独立して、H、(C2-C6)アルキル、および(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
R3が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されたC1-C7アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R4が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されたC1-C7アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R3が、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
R4が、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R3が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R4が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R3がZであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、請求項1〜19および21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
R4がZであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、請求項1〜20および22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Zが単環式である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Zが二環式である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Zがアリール基である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Zが置換されていてもよいフェニルである、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
Zがヘテロアリール基である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Xが、結合、ならびに-O-、-OCH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、およびCH2S-より選択される二価連結基より選択され、ここで、式I、II、IV、VおよびVIII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
Yが、結合、ならびに-O-、-OCH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、およびCH2S-より選択される二価連結基より選択され、ここで、式I、II、III、VI、VIIおよびIX中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
Yが-O-である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
Yが-S-である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
Yが結合である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
Xが-O-である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
Xが-S-である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
Xが結合である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
R5が、NO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、およびC1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
R5が、NO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロで独立して一回または複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
R5が、F、Cl、C1-C4アルコキシ、(C1-C4)アルキルより選択され、ここで、各アルキルは、ハロで独立して複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
R1およびR2の一方が、置換されていてもよい(C2-C6)アルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R1およびR2の一方が、置換されていてもよい(C3-C6)アルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で同一の炭素上において置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
R1およびR2の一方が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
R1およびR2の一方が、(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
R1がHである、請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
R1およびR2が、Hでない場合、非置換であり、但し、R1およびR2がそれらが結合されている炭素と一緒にC3-C7環を形成する場合を除き、該環は、それら自体は非置換であるR20およびR21で置換され得る、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、SR6、NHR7、N(R7)2CO2H、CO2R6またはCOR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Zが、ハロゲン、C1-C6アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Zが、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、S-(C1-C4)アルキルまたはS-(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
Zが、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはS-(C1-C3)アルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
Zが、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、Etまたはi-Prより独立して選択される3個までの置換基で置換されている、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Zが、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、EtまたはiPrで一回置換されている、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
Zが4-置換フェニルである、請求項1〜26、28〜29および31〜57のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
実施例100〜3217より選択される化合物。
【請求項６０】
請求項1〜59のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項６１】
有効量の請求項60記載の薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む、神経変性障害を治療する方法。
【請求項６２】
障害がアルツハイマー病である、請求項61記載の方法。
【請求項１】
以下式IまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩；
式中：
Aは、CO2Hであり；
R1およびR2は、独立して、以下より選択され：(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o) ヘテロシクロアルキルアルキル（heterocycloalkylalky）、および(p) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく、
ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、またはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、または
R1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよいC1-C4アルキル置換基を有していてもよく、
または
R1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく；
R6は、以下より選択され：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキル、
(b) (C3-C7)シクロアルキル、
(c) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(d) ヘテロシクロアルキルアルキルおよび
(e) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく；
各R7は、独立して、C1-C6アルキル、アルコキシエチル、(C3-C7)シクロアルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよび(CH2)nQより選択され、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオ、アルキルスルホニルより独立して選択される3個までの基で置換されていてもよく；または、2つのR7が同一のNへ結合されておりかつ両方ともアルキルである場合、それらは、一緒になって、O、S、N(H)またはN-アルキルを含有してもよい5員または6員環を形成し得；
Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-CH(R7)O-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にあり；
Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)、CH(R7)O--OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR4への二価連結基Yの結合ポイントは、右側にあり；
R3は、以下より選択され：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、ならびに
(d) Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよく；
R4は、以下より選択され：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断さていてもよいC1-C7アルキル基、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、ならびに
(d) Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよく；
R5は、以下より選択され：NO2、NH2、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6もしくはS(O)2N(R7)2、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、および(C2-C4)アルキニル、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R3およびR4の一方または両方がZである。
【請求項２】
以下式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、および式IXより選択される式を有する、請求項1記載の化合物：
。
【請求項３】
式IIIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
式IVを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
式Vを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項６】
式VIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項７】
式VIIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項８】
式VIIIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項９】
式IXを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項１０】
R1およびR2が、独立して、以下より選択され：(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o) ヘテロシクロアルキルアルキル（heterocycloalkylalky）および(p) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく；
ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、
請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R1およびR2が、独立して、H、OR6、SR6、(C2-C6)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これが、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシルまたはオキソで独立して置換されていてもよいC1-C4アルキル置換基を有していてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R20およびR21が、同一の炭素へ結合されている、請求項1〜9および13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R1およびR2が、独立して、H、(C2-C6)アルキル、および(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、1つまたは複数のハロまたはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1〜9および12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R1およびR2が、独立して、H、(C2-C6)アルキル、および(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
R3が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されたC1-C7アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R4が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されたC1-C7アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R3が、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
R4が、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R3が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R4が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R3がZであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、請求項1〜19および21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
R4がZであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、請求項1〜20および22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Zが単環式である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Zが二環式である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Zがアリール基である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Zが置換されていてもよいフェニルである、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
Zがヘテロアリール基である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Xが、結合、ならびに-O-、-OCH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、およびCH2S-より選択される二価連結基より選択され、ここで、式I、II、IV、VおよびVIII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
Yが、結合、ならびに-O-、-OCH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、およびCH2S-より選択される二価連結基より選択され、ここで、式I、II、III、VI、VIIおよびIX中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
Yが-O-である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
Yが-S-である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
Yが結合である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
Xが-O-である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
Xが-S-である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
Xが結合である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
R5が、NO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、およびC1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
R5が、NO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロで独立して一回または複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
R5が、F、Cl、C1-C4アルコキシ、(C1-C4)アルキルより選択され、ここで、各アルキルは、ハロで独立して複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
R1およびR2の一方が、置換されていてもよい(C2-C6)アルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R1およびR2の一方が、置換されていてもよい(C3-C6)アルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で同一の炭素上において置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
R1およびR2の一方が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
R1およびR2の一方が、(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
R1がHである、請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
R1およびR2が、Hでない場合、非置換であり、但し、R1およびR2がそれらが結合されている炭素と一緒にC3-C7環を形成する場合を除き、該環は、それら自体は非置換であるR20およびR21で置換され得る、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、SR6、NHR7、N(R7)2CO2H、CO2R6またはCOR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Zが、ハロゲン、C1-C6アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Zが、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、S-(C1-C4)アルキルまたはS-(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
Zが、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはS-(C1-C3)アルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
Zが、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、Etまたはi-Prより独立して選択される3個までの置換基で置換されている、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Zが、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、EtまたはiPrで一回置換されている、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
Zが4-置換フェニルである、請求項1〜26、28〜29および31〜57のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
実施例100〜3217より選択される化合物。
【請求項６０】
請求項1〜59のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項６１】
有効量の請求項60記載の薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む、神経変性障害を治療する方法。
【請求項６２】
障害がアルツハイマー病である、請求項61記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５０７９０９（Ｐ２０１１−５０７９０９Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９９３３（Ｐ２０１０−５３９９３３）
【出願日】平成２０年１２月２２日（２００８．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８７９６８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６２７７
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５０７１８４０７４）エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月２２日（２００８．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８７９６８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６２７７
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５０７１８４０７４）エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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