説明

新規なウレアおよびチオウレア誘導体

本発明は、Ｘが＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨまたは＝ＮＯ−Ｍｅであり；Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）−であり；Ｂが−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−６−、または−Ｏ−（ＣＨ２）２−５−であり；Ｄが−Ｏ−、−ＣＲ７Ｒ８−または−ＮＲ９であり；ｍが０−１２であり、ｎが０−１２であり、ｍ＋ｎが１−２０であり；ｐが０−４であり；Ｒ１が置換されていてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを開示する。本発明はまた、高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により惹起される疾患または症状、例えば、炎症および組織修復障害；皮膚病；自己免疫疾患、アルツハイマー病、発作、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、悪液質、感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む特定のウイルス感染に伴う炎症、成人呼吸窮迫症候群、運動失調性毛細血管拡張症の治療用の医薬として用いるための化合物を開示する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）酵素の阻害に有用である、ウレアおよびチオウレア誘導体、およびかかる誘導体の医学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）酵素の阻害は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の細胞中濃度が低下した結果としての、ＮＦ−ｋＢの阻害をもたらす（非特許文献１および２）。腫瘍細胞はＮＡＭＰＲＴの高い発現性、およびＤＮＡ修復に必要とされる高ＡＤＰ−リボシル化活性、ゲノム安定性および正常な細胞よりもＮＡＭＰＲＴ阻害に対してより感受性とするテトメア維持に起因する高速のＮＡＤ代謝回転を有する。このことはまた、将来の臨床試験のためのＤＮＡ損傷物質と組み合わせた本発明の化合物の使用についての論理的根拠を提供する。
【０００３】
ＮＡＤの生合成経路を図１に示す。
【０００４】
ＮＡＭＰＲＴはニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）およびＮＡＤ（Ｐ）の生合成と関連づけられる。ＮＡＤは、キノリン酸を介するトリプトファン、ニコチン酸（ナイアシン）、またはニコチンアミド（ナイアシンアミド）のいずれかより出発する３種の異なる経路により哺乳動物細胞にて合成され得る。
【０００５】
キノリン酸は、肝臓、腎臓および脳にて認められる、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ酵素（白抜き番号３）を用いて、ホスホリボシルピロリン酸と反応し、ナイアシンモノヌクレオチド（ｄＮＡＭ）を形成する。
【０００６】
ニコチン酸（ナイアシン）は、種々の組織に広く分布する、ナイアシンホスホリボシルトランスフェラーゼ酵素（白抜き番号２）を用いて、ＰＲＰＰと反応してナイアシンモノヌクレオチド（ｄＮＡＭ）を形成する。
【０００７】
ニコチンアミド（ナイアシンアミド）は、また種々の組織に広く分布する、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）酵素（白抜き番号１）を用いて、ＰＲＰＰと反応してナイアシンアミドモノヌクレオチド（ＮＡＭ）を得る。
【０００８】
その後のアデノシンモノリン酸の該モノヌクレオチドへの付加は対応するジヌクレオチドの形成をもたらす：ナイアシンモノヌクレオチドおよびナイアシンアミドモノヌクレオチドはＡＴＰと反応して、各々、ナイアシンアデニンジヌクレオチド（ｄＮＡＤ）およびナイアシンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を形成する。該反応は異なる経路で生じるが、共に同じ酵素、ＮＡＤピロホスホリラーゼ（白抜き番号４）で触媒される。
【０００９】
ナイアシンアデニンジヌクレオチド（ｄＮＡＤ）をナイアシンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）に変換するのに、さらなるアミド化工程が必要とされる。この反応を触媒する酵素がＮＡＤシンセターゼ（白抜き番号５）である。ＮＡＤは、ナイアシンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤ（Ｐ）の直前の前駆体である。該反応はＮＡＤキナーゼにより触媒される。詳細には、例えば、非特許文献３を参照のこと。
【００１０】
正常な細胞は、典型的には、ＮＡＤ（Ｐ）の合成に、ナイアシンおよびナイアシンアミドの両方の前駆体を利用し、多くの場合、トリプトファンまたはその代謝産物を付加的に利用しうる。したがって、ネズミグリア細胞はナイアシン、ナイアシンアミドおよびキノリン酸（非特許文献４）を用いる。ヒトリンパ球はナイアシンおよびナイアシンアミド（非特許文献５；非特許文献６）を用いる。ラット肝細胞はナイアシン、ナイアシンアミドおよびトリプトファンを用いる（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。ヒト赤血球はナイアシンおよびナイアシンアミド（非特許文献１０）。モルモットの白血球はナイアシンを用いる（非特許文献１１）。
【００１１】
ＮＡＤ（Ｐ）は細胞に不可欠な種々の生化学反応に関与しており、したがって十分に研究されている。腫瘍の成長および増殖におけるＮＡＤ（Ｐ）の役割もまた研究されてきた。多くの腫瘍細胞が細胞性ＮＡＤ（Ｐ）合成にナイアシンアミドを利用することが判明した。多くの正常細胞型にて別の前駆体を構成するナイアシンおよびトリプトファンが腫瘍細胞にて利用され得ない、あるいは細胞の生存に十分な程度まで存在しないと考えられる。ナイアシンアミド経路にのみ関与する酵素（ＮＡＭＰＲＴなど）の選択的阻害は、腫瘍特異的薬物の選択方法を構成する。このことは臨床試験における抗癌剤としてのＮＡＭＰＲＴ阻害剤、すなわちＦＫ８６６／ＡＰＯ８６６（非特許文献１２を参照のこと）、ＣＨＳ８２８／ＧＭＸ１７７８およびそのプロドラッグＥＢ１６２７／ＧＭＸ１７７７（非特許文献１３；非特許文献１４を参照のこと）により実証されている。さらなるＮＡＭＰＲＴの阻害剤は、特許文献１〜１４にて見られる。
【００１２】
特定の方法にて置換されている、ウレアの種々の誘導体が薬理学的に有用な特性を有することが知られている。特に、ある種の誘導体は治療活性を有することが知られている。しかしながら、これらの化合物はすべて、本発明の化合物と構造的に類似していない。
【００１３】
ウレア部分を含む化合物は、以下の刊行物に記載されている。
【００１４】
Buddら（特許文献１５）はＰＩ−３キナーゼの阻害剤として以下の構造の化合物を記載する：
【化１】

【００１５】
Bruceら（特許文献１６）はＰＩ−３キナーゼデルタの阻害剤として以下の構造の化合物を記載する：
【化２】

【００１６】
ＰＩ−３キナーゼのさらなる阻害剤がBuddら（特許文献１７）によって記載されている：
【化３】

【００１７】
Weberら（特許文献１８）は鎮痛剤としての以下の一般的構造式の化合物を記載する：
【化４】

【００１８】
Ashwellら（2009）［特許文献１９］はヒストンデアセチラーゼの阻害剤としての以下の化合物を記載する：
【化５】

【化６】

【００１９】
以下の化合物が２００９年２月２０日のthe Ambinter Stock Screening Collectionに列挙されている：
【化７】

（CAS no.1010932−67−8）
【化８】

（CAS no. 1100188−32−6）
【００２０】
Fitzmauriceら（2007）は、以下の化合物の極性溶媒中での特性を記載する［非特許文献１５］
【化９】

【００２１】
Morioら（1998）［特許文献２０］は、写真材料にて用いるための以下の化合物を記載する：
【化１０】

【００２２】
Inoueら（1998）［特許文献２１］は、写真材料として用いるための以下の化合物を記載する：
【化１１】

【００２３】
Schoueら（1998）［特許文献２２］は、細胞増殖の阻害剤としての可能性のある以下の化合物を記載する：
【化１２】

【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０６６５８４
【特許文献２】ＷＯ２００３／０９７６０２
【特許文献３】ＷＯ２００３／０９７６０１
【特許文献４】ＷＯ２００２／０９４８１３
【特許文献５】ＷＯ２００２／０９４２６５
【特許文献６】ＷＯ２００２／０４２２６５
【特許文献７】ＷＯ２０００／６１５６１
【特許文献８】ＷＯ２０００／６１５５９
【特許文献９】ＷＯ１９９７／０４８６９５
【特許文献１０】ＷＯ１９９７／０４８６９６
【特許文献１１】ＷＯ１９９７／０４８３９７
【特許文献１２】ＷＯ１９９９／０３１０６３
【特許文献１３】ＷＯ１９９９／０３１０６０
【特許文献１４】ＷＯ１９９９／０３１０８７
【特許文献１５】ＷＯ２００７／０６８４７３
【特許文献１６】ＷＯ２００８／０００４２１
【特許文献１７】ＷＯ２００７／１３４８２７
【特許文献１８】ＤＥ２６１４１８９
【特許文献１９】ＷＯ２００９／０２６４４６
【特許文献２０】欧州特許出願ＥＰ２８３０４０
【特許文献２１】ＥＰ２８３０４１
【特許文献２２】ＷＯ１９９８／５４１４４
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Beauparlantら（2007）AACR−NCI−EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics、2007 Oct 22−26 Abstract nr A82
【非特許文献２】Roulsonら（2007）AACR−NCI−EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics、2007 Oct 22−26 Abstract nr A81
【非特許文献３】Cory J.G.、Purine and pyrimidine nucleotide metabolism In：Textbook of Biochemistry and Clinical Correlations 3rd edition ed. Devlin、T、Wiley、Brisbane 1992、pp 529−574
【非特許文献４】Grantら（1998）J. Neurochem. 70：1759−1763
【非特許文献５】Carsonら（1987）J. Immunol. 138：1904−1907
【非特許文献６】Bergerら（1982）Exp. Cell Res. 137；79−88
【非特許文献７】Yamadaら（1983）Int. J. Vit. Nutr. Res. 53：184−1291
【非特許文献８】Shinら（1995）Int. J. Vit. Nutr. Res. 65：143−146
【非特許文献９】Dietrich（1971）Methods Enzymol. 18B；144−149
【非特許文献１０】Rocchigianiら（1991）Purine and pyrimidine metabolism in man VII Part B ed. Harknessら、Plenum Press New York pp337−3490
【非特許文献１１】Flechnerら（1970）、Life Science 9：153−162
【非特許文献１２】HasmannおよびSchemainda、Cancer Res 63（21）：7463−7442
【非特許文献１３】Hjarnaaら、Cancer Research 59；5751−5757
【非特許文献１４】Binderupら、Bioorg Med Chem Lett 15：2491−2494
【非特許文献１５】Fitzmauriceら（2007）Organic & Biomolecular Chemistry（2007） 5（11） 1706−1714
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明の新規な化合物は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）に対して作用し、ＮＦ−ｋＢの下流方向での阻害はニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の細胞中濃度の低下をもたらすと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
したがって、本発明は、請求項１に係る、一般式（Ｉ）の化合物、および請求項１８、１９、２１および２２を参照して、医薬におけるこれらの化合物の利用を提供する。
【００２８】
ＮＡＭＰＲＴ酵素の阻害剤は癌の治療にて（ＷＯ９７／４８６９６）、免疫抑制を惹起するために（ＷＯ９７／４８３９７）、血管形成を含む疾患の治療に（ＷＯ２００３／８００５４）、関節リウマチまたは肺血性ショックの治療のために（ＷＯ２００８／０２５８５７）、あるいは虚血の予防および治療のために（ＥＰ０８１０２３１０．３）（非公開出願））用いられてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ＮＡＤの生合成経路を示す（Biedermann E.ら、ＷＯ００／５０３９９の記載より）。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の化合物
本発明は、特に、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）酵素の阻害に有用である、個々のウレアおよびチオウレア誘導体に関する。
【００３１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１３】

［式中
Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨおよび＝ＮＯ−Ｍｅより選択され；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｓ）−および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）−より選択され、ここでＲ５はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびヒドロキシより選択され；
Ｂは単結合、−（ＣＨ２）３−６−、−Ｏ−、および−Ｏ−（ＣＨ２）２−５−より選択され；
Ｄは単結合、−Ｏ−、−ＣＲ７Ｒ８−および−ＮＲ９より選択され、ここでＲ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、および所望により置換されていてもよいヘテロアリールより選択され；
ｍは０−１２の整数であり、ｎは０−１２の整数であり、ここでｍ＋ｎの合計は１−２０であり；
ｐは０−４の整数であり；
Ｒ１は所望により置換されていてもよいヘテロアリールより選択され；
Ｒ２は水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（所望により置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、所望により置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、および所望により置換されていてもよいヘテロアリールより選択され；およびＲ３は所望により置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（所望により置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、所望により置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、および所望により置換されていてもよいヘテロアリールより選択されるか；またはＲ２およびＲ３は介在する原子（すなわち、−Ｎ−Ｂ−）と一緒になって所望により置換されていてもよいＮ−含有のヘテロ環またはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ４およびＲ４＊の各々は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１２−アルキルおよび所望により置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニルより選択される；
ただし、ｐが０の場合、Ｒ１は所望により置換されていてもよいチアゾール−２−イル以外の基であり；および
該化合物はフェニル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−（４−ピリジル）以外の化合物である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００３２】
特に、
Ｘが＝Ｏであり、Ａが−ＳＯ２−である場合、Ｂは−Ｏ−または−（ＣＨ２）３−６−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）２−５−であり；および
Ｘが＝Ｏであり、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であって、ｐ＝０である場合、Ｂは−Ｏ−または−（ＣＨ２）３−６−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）２−５−であり；および
Ｘが＝Ｏであり、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であって、ｐ＝０である場合、Ｒ１は
【化１４】

以外の基であり；
Ｘが＝Ｏであり、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であって、ｐ＝１−４である場合、Ｒ１は
【化１５】


以外の基であり；および
Ｘが＝Ｓであり、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であって、ｐ＝１−４である場合、Ｒ３はベンジルまたは
【化１６】


以外の基である。
【００３３】
定義
本願明細書において、「Ｃ１−１２−アルキル」および「Ｃ１−６−アルキル」なる語は、各々、１ないし１２個および１ないし６個の炭素原子を有する直鎖、環状または分枝炭化水素基を意図するものであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシルまたはシクロヘキシルである。
【００３４】
「Ｃ３−１２−シクロアルキル」なる語は、「Ｃ１−１２−アルキル」なる語により包含されるが、該語は、具体的には、環外原子を有するアルキル基、例えば、シクロヘキシル−メチルを含む、単および二環式カウンターパートに言及する。
【００３５】
同様に、「Ｃ２−１２−アルケニル」および「Ｃ２−６−アルケニル」は、各々、２ないし１２個および２ないし６個の炭素原子を有し、（少なくとも）１個の不飽和結合を含む、直鎖、環状または分枝炭化水素基をカバーすることを意図とする。アルケニル基の例がビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ヘプタデカエニルである。アルケニルの好ましい例がビニル、アリル、ブテニル、特にアリルである。
【００３６】
「Ｃ３−１２−シクロアルケニル」なる語は、「Ｃ２−１２−アルケニル」なる語により包含されるが、該語は、具体的には、環外原子を有するアルケニル基、例えば、シクロヘキセニル−メチルおよびシクロヘキシル−アリルを含む、単および二環式カウンターパートに言及する。
【００３７】
本願明細書において、すなわち、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」などとの関連において、「所望により置換されていてもよい」なる語は、目的の基が、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合する場合には、互変異性ケト形態にて存在してもよい）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能性を形成する）、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）３＋、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルチオ、およびハロゲンから選択される基で、１回または数回、好ましくは１−３回置換されていてもよく、いずれのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルもアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルについて以下に具体的に記載されるように置換されていてもよく、置換基を表すいずれのアルキル、アルコキシなどもヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニルまたはハロゲン（複数も可）で置換されていてもよいことを意図とする。
【００３８】
典型的には、該置換基はヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合する場合には、互変異性ケト形態にて存在してもよい）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能性を形成する）、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、ハロゲンより選択され、いずれのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルもアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルについて以下に具体的に記載されるように置換されていてもよい。
【００３９】
ある実施態様において、置換基はヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニルまたはハロゲンより選択される。
【００４０】
「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００４１】
本願明細書において、「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、アントラシル、フェナントラシル、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニルおよびキサンテニルなどの全部がまたは一部が芳香族炭素環式環または環系を意味することを意図とし、その中でフェニルが好ましい例である。
【００４２】
「ヘテロアリール」なる語は、１または複数の炭素原子がヘテロ原子、例えば窒素（＝Ｎ−または−ＮＨ−）、硫黄および／または酸素原子と置き換えられている、全部がまたは一部が芳香族炭素環式環または環系を意味する。かかるヘテロアリール基の例がオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、クマリル、フラニル、チエニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フタラジニル、フタラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、アクリジニル、カルバゾリル、ジベンズアゼピニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、フェノキサゾニルである。特に関心のあるヘテロアリール基がベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、インドリル、とりわけベンズイミダゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、キノリル、テトラゾリルおよびイソキノリルである。
【００４３】
「ヘテロシクリル」なる語は、１または複数の炭素原子がヘテロ原子、例えば窒素原子（＝Ｎ−または−ＮＨ−）、硫黄および／または酸素原子と置き換えられている、非芳香族炭素環式環または環系を意味する。かかるヘテロシクリル基（環に従って名が付されている）の例は、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アジリジン、アジリン、アゼチジン、ピロリン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピンおよびヘキサヒドロアゼピン、オキサゾラン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアゾラン、チアジナン、チアゼパン、チアゾカン、オキサゼタン、ジアゼタン、チアゼタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、ジチアン、ジチエパン、ジオキサン、ジオキセパン、オキサチアン、オキサチエパンである。最も興味深い例は、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼチジン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、オキサゾラン、オキサゼパン、チアゾラン、チアジナンおよびチアゼパンであり、特にテトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、オキサジナン（モルホリン）およびチアジナンである。
【００４４】
「Ｎ−含有のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香族環」なる語は、各々、１または複数のヘテロ原子を含み、その中の少なくとも１個が窒素原子である、「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」の下で言及されるものを包含することを意図とする。その例がピペラジン、イソキサゾール、イソキサゾリジンおよびモルホリンなどである。
【００４５】
「Ｎ,Ｏ−含有のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香族環」なる語は、各々、２またはそれ以上のヘテロ原子を含み、その中の２個が窒素原子および酸素原子である、「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」の下で言及されるものを包含することを意図とする。その例がイソキサゾール、イソキサゾリジン、モルホリンなどである。
【００４６】
本願明細書において、すなわち、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクリル」、「Ｎ,Ｏ−含有のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香族環」など（例えば、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールカルボニル」など）の語との関連において、「所望により置換されていてもよい」なる語は、目的の基が、ヒドロキシ（エノール系にて存在する場合には、互変異性ケト形態にて存在してもよい）、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、オキソ（互変異性エノール形にて表されてもよい）、オキシド（Ｎ−オキシドとしてのみ関連付けられる）、カルボキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニル、ジハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲンから選択される基で、１回または数回、好ましくは１−５回置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールを示す置換基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンで１−３回置換されていてもよく、置換基を示すいずれのアルキル、アルコキシなども、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノで置換されていてもよいことを意味する。
【００４７】
典型的には、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、オキソ（互変異性エノール形にて表されてもよい）、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ− およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニルまたはハロゲンより選択されてもよく、置換基を示すいずれのアルキル、アルコキシなどもヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノで置換されていてもよい。ある実施態様において、置換基はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、スルファニル、カルボキシまたはハロゲンより選択され、置換基を示すいずれのアルキル、アルコキシなども、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノで置換されてもよい。
【００４８】
少なくとも置換基の一部としての、Ｃ３−１２−シクロアルキル、Ｃ３−１２−シクロアルケニルおよび／またはアリールを含む基（例えば、Ｒ２およびＲ３）は、「炭素環式環」を含むようである。
【００４９】
少なくとも置換基の一部としての、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを含む基（例えば、Ｒ２およびＲ３）は、各々、「ヘテロシクリル環」および「ヘテロ芳香族環」を含むようである。
【００５０】
「医薬上許容される塩」なる語は、酸付加塩および塩基塩を含むことを意図とする。酸付加塩の説明に役立つ例は非毒性の酸で形成される医薬上許容される塩である。かかる有機塩の例が、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、経皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パーモ酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸との塩、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンである。かかる無機塩の例が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸との塩である。塩基塩の例が、残りのカウンターイオンが、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウムイオン（＋Ｎ（Ｒ）３Ｒ’：ここでＲおよびＲ’は、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールを示す）より選択される、塩である。医薬上許容される塩は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17. Ed. Alfonso R. Gennaro（Ed.）、Mack Publishing Company、Easton、PA、U.S.A.1985およびさらに最近の出版物ならびにEncyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載されている塩である。かくして、本願明細書にて用いられる「その酸付加塩または塩基塩」なる語は、かかる塩を含むことを意図とする。さらには、該化合物ならびにその中間体および出発物質はまた水和物の形態にて存在してもよい。
【００５１】
本願明細書において用いられる「プロドラッグ」なる語は、生理学的条件に曝されると、所望の生物学的活性を示すことのできる、該化合物の誘導体を放出するであろう化合物を意図とする。典型的な例が不安定なエステル（すなわち、潜在的ヒドロキシル基または潜在的酸基）である。
【００５２】
その上、該化合物は、ラセミ体混合物として、またはエナンチオマーまたはジアステレオマーなどの個々の立体異性体として存在しうることを理解すべきである。本発明はかかる可能性のある立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）の各々およびすべてを、ならびにラセミ体および立体異性体の可能性のある一つについて富んでいる混合物を包含する。
【００５３】
実施態様
一の主たる実施態様において、Ｘは＝Ｏおよび＝Ｓより選択される。
【００５４】
一の実施態様において、Ｘは＝Ｏであり、Ｂは−Ｏ−である。この実施態様の一の重要な変形の範囲内において、Ａは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。この実施態様のもう一つ別の重要な変形の範囲内において、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００５５】
もう一つ別の実施態様において、Ｘは＝Ｓであり、Ｂは−Ｏ−である。この実施態様の一の重要な変形の範囲内において、Ａは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。この実施態様のもう一つ別の重要な変形の範囲内において、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００５６】
もう一つ別の実施態様に置いて、Ｘは＝Ｏおよび＝Ｓより選択され、Ｂは単結合である。この実施態様の一の重要な変形の範囲内において、Ａは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。この実施態様のもう一つ別の重要な変形の範囲内において、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００５７】
もう一つ別の実施態様に置いて、Ｂは−（ＣＨ２）３−６−および−Ｏ−（ＣＨ２）２−５−より、好ましくは−（ＣＨ２）３−４−および−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−より選択される。この実施態様の範囲内において、Ｘは、好ましくは、＝Ｏおよび＝Ｓより選択される。
【００５８】
上記した実施態様において、Ｄは、好ましくは、単結合、−Ｏ−および−ＮＲ９より選択される。より詳細には、Ｄは単結合である。
【００５９】
Ｒ１に関して、この置換基は、好ましくは、所望により置換されていてもよいピリジン−４−イル、所望により置換されていてもよいピリミジン−４−イル、所望により置換されていてもよい１,２,４−トリアジン−３−イル、所望により置換されていてもよいイソキサゾール−４−イル、所望により置換されていてもよいピラジン−２−イル、および所望により置換されていてもよいピコリルより；とりわけ、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、１,２,４−トリアジン−３−イル、３,５−イソキサゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、およびピコリルより選択される。
【００６０】
Ｒ１およびウレア部分の距離はｐによって決まる。ｐは０−４の整数であるが、好ましくは０−２であり、とりわけ０である。
【００６１】
最近の特に興味のある実施態様において、ｐは０であり、Ｒ１はピリジン−４−イルである。
【００６２】
もう一つ別の特に興味のある実施態様において、ｐは１である。
【００６３】
スペーサーエレメントの長さはｍおよびｎによって定められる。好ましくは、ｍは０−１０の整数であり、ｎは０−１０の整数であり、ここでｍ＋ｎの合計は１−１２であり；特に、ｍは１−８の整数であり、ｎは０−３の整数であり、ここでｍ＋ｎの合計は３−８である。現在、最も好ましい変形は、ｍが２−８であり、ｎが０である。
【００６４】
−Ｄ、ＡおよびＢだけでなく、−Ｒ２およびＲ３（Ｒ４およびＲ４＊の一部においても）が本願発明の化合物の効能に対して重要な役割を果たしている。かくして、一の特に興味のある実施態様において、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは炭素環式環、ヘテロ環式環またはヘテロ芳香族環を含むか、あるいはＲ２およびＲ３は介在原子と一緒になって所望により置換されていてもよいＮ−含有のヘテロサイクリルまたはヘテロ芳香族環を形成する。この実施態様の特に関心のある変形は、Ｒ２が炭素環、特にシクロヘキシルである。もう一つ別の関心のある実施態様において、Ｒ２は水素ではない。
【００６５】
その一の変形において、Ｒ２およびＲ３は介在原子と一緒なって、所望により置換されていてもよいＮ,Ｏ−含有のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香族環を形成する。
【００６６】
その上、Ｒ４は、好ましくは、水素、Ｃ１−６−アルキルおよび所望により置換されていてもよいベンジルより選択され、Ｒ４＊は水素である。さらに言えば、Ｒ４およびＲ４＊は共に水素であることが好ましい。
【００６７】
現在、特に関連する一の実施態様において、
Ｘは＝Ｏおよび＝Ｓより選択され；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択され；
Ｂは−Ｏ−であり；
Ｄは単結合、−Ｏ−および−ＮＲ９より選択され；
ｍは２−８の整数であり、ｎは０であり；
ｐは０−２の整数であり；
Ｒ２は水素、所望により置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（所望により置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいヘテロアリール）および−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいヘテロシクリル）より選択され；
Ｒ３は所望により置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（所望により置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、所望により置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、および所望により置換されていてもよいヘテロアリールより選択され；
Ｒ４は水素、所望により置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいヘテロアリール）および−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいヘテロシクリル）より選択され；および
Ｒ４＊は水素である。
【００６８】
もう一つ別の特に関連する実施態様において、
Ｘは＝Ｏおよび＝Ｓより選択され；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択され；
Ｂは−（ＣＨ２）３−６−および−Ｏ−（ＣＨ２）２−５−より、好ましくは−（ＣＨ２）３−４−および−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−より選択され；
Ｄは単結合、−Ｏ−および−ＮＲ９より選択され；
ｍは２−８の整数であり、ｎは０であり；
ｐは０−２の整数であり；
Ｒ２は水素、所望により置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（所望により置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいヘテロアリール）および−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいヘテロシクリル）より選択され；
Ｒ３は所望により置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（所望により置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、所望により置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールより選択され；
Ｒ４は水素、所望により置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいヘテロアリール）および−（ＣＨ２）０−２−（所望により置換されていてもよいヘテロシクリル）より選択され；および
Ｒ４＊は水素である。
【００６９】
これとは別に、現在、最も関心のある化合物は、後記する化合物１００１−１１０１より選択されるものである：
【表１−１】

【表１−２】

【表１−３】

【表１−４】

【表１−５】

【表１−６】

【表１−７】

【表１−８】

【表１−９】

【表１−１０】

【表１−１１】

【表１−１２】

【表１−１３】

【００７０】
一般的操作
本発明の化合物は、後記する方法を、有機合成有機化学の分野にて公知の方法または当業者により認識されるその変法と一緒に用いて合成することができる。好ましい方法は、限定されるものではないが、後記する方法を包含する。
【００７１】
新規な式（Ｉ）の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて調製されてもよい。該反応は用いられる試薬および材料に適しており、変形を行うのに適当な溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理操作を含め、提案されているすべての反応条件は、該反応の標準条件であるように選択され、当業者によって容易に認識されることを理解すべきである。有機合成の分野における当業者であれば、その遊離分子の種々の部分にある官能性が提案されている試薬および反応と適合するものでなければならないことを理解する。所定の種類に分類される式（Ｉ）の分子のすべてがすべて、記載の方法にて必要とされる反応条件に適合するものではない。反応条件と適合する置換基に対するそのような制限は当業者に明らかであり、別の方法を用いることもできる。
【００７２】
ウレア（Ｉａ）である本発明の化合物（Ｉ）は、数種の経路にて、例えば一般式（ＩＩ）のアミンを１,１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または４−ニトロフェニルクロロホルマートと、つづいて一般式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることで調製され得る。
【化１７】


【００７３】
チオウレア（Ｉｂ）である本発明の化合物（Ｉ）は、数種の経路にて、例えばアミン（ＩＩＩ）を一般式（ＩＶ）のイソチオシアナートと反応させることで調製され得る。イソチオシアナート（ＩＶ）は市販されているか、あるいは一般式（ＩＩ）のアミンをジ（２−ピリジル）チオノカルボナート（ＤＰＴ）と反応させることで調製され得る。
【化１８】

【００７４】
アルコキシグアニジン（Ｉｃ）である本発明の化合物（Ｉ）は、チオウレア（Ｉｂ）をカルボジイミド（例えば、ＥＤＣまたはＤＣＣＩ）またはＨｇＯと反応させ、つづいてＯ−アルコキシヒドロキシルアミンと反応させることで、対応するカルボジイミド（Ｖ）に変換することにより調製され得る。同様に、ヒドロキシグアニジン（Ｉｄ）またはグアニジン（Ｉｅ）である本発明の化合物（Ｉ）は、Ｏ−アルコキシヒドロキシルアミンの代わりに、各々、ヒドロキシルアミンまたは保護ヒドロキシルアミン、あるいはアンモニアまたはアンモニア均等物を用いることにより調製され得る。保護ヒドロキシルアミンまたはアンモニア均等物を用いる場合、脱保護工程が必要である。保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、ベンジルまたはシリルをベースとする保護基であってもよい。
【化１９】

【００７５】

別法として、一般式（Ｉｂ）のチオウレアをメチル化し、その後で、各々、Ｏ−メトキシヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンまたは保護ヒドロキシルアミン、あるいはアンモニアまたはアンモニア均等物と反応させてもよい。保護ヒドロキシルアミンまたはアンモニア均等物が用いられるならば、脱保護工程が必要である。
【化２０】

【００７６】
メトキシグアニジン（Ｉｃ）、ヒドロキシグアニジン（Ｉｄ）またはグアニジン（Ｉｅ）である本発明の化合物（Ｉ）はまた、例えば、Ｎ−アリールスルホニル−Ｓ−メチルイソチオウレア、シアナミド、ピラゾール−１−カルボキシイミダミド、トリフラートグアニジン、およびベンゾトリアゾールおよびイミダゾール含有の試薬（例えば、A.R. Katritzkyら：J.Org.Chem.（2006）71、6753-6778およびその中で引用されている文献）より調製され得る。
【００７７】
ヒドロキサム酸エステル、Ｎ−アルキル−またはＮ−アリールヒドラジド、Ｎ,Ｎ’−ジアルキル−またはＮ,Ｎ’−ジアリールヒドラジド（ＩＩＩａ）である一般式（ＩＩＩ）のアミンは、一般式（ＶＩＩ）の保護アミノ酸（保護基Ｐｇ、例えばＢｏｃまたはフタルイミド）を、ヒドロキシルアミンまたは一般式（ＶＩＩＩ）のヒドラジンと、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣまたはＨＡＴＵ）を用いてカップリングさせ、その後に保護基を除去することにより、該アミノ酸より調製できる。
【化２１】

【００７８】
一般式（ＩＩＩａ）のアミンがカルボニル基に対してアルファ位に置換基を有する特別な場合には、一般式（Ｘ）のアミノ酸またはそのエナンチオマー（例えば、K.S. Orwigら：Tet. Lett.（2005）46 7007−7009）のアミノ基を保護し、その後でヒドロキシルアミンまたはヒドラジンとカップリングさせ、つづいて上記したように脱保護することにより、該アミノ酸より調製できる。
【化２２】

【００７９】
ヒドロキシルアミン（ＶＩＩＩ、Ｂ＝Ｏ）は市販されているか、またはＮ−ヒドロキシフタルイミド（あるいは別に、tert−ブチルヒドロキシカルバマート）をハロゲン化物および塩基（例えば、ＤＢＵ）を用いてアルキル化することで、あるいはアルコール（例えば、ＤＥＡＤを用いる）を用いてミツノブ反応に付し、つづいてヒドラジンまたはメチルヒドラジンを用いて脱保護してヒドロキシルアミン（ＶＩＩＩａ）を得ることで調製され得る。Ｒ２が水素でない場合、文献（例えば、B.J. Mavunkelら：Eur.J.Med.Chem.（1994）29、659−666；T. Ishikawaら：J.Antibiotics（2000）、53（10）、1071−1085；J.Ishwara Bhatら：J.Chem.Soc.、Perkin Trans. 2（2000）,1435−1446）に記載されるように、得られたヒドロキシルアミン（ＶＩＩＩａ）をアルデヒドまたはケトンを用いる還元アミノ化に供し、つづいて、例えば、シアノホウ水素化ナトリウムで還元してもよい。別法として、ヒドロキシルアミン（ＶＩＩＩａ）のアルキル化は、例えば、２−ニトロフェニルスルホニルクロリドで保護した後にミツノブ反応またはアルキル化に付し、その後で（例えば、チオフェノールおよび炭酸セシウムを用いて）保護基を除去することにより達成され得る。
【化２３】

【００８０】
ヒドラジン（ＶＩＩＩ、Ｂ＝Ｏ）は市販されているか、あるいは、Ｒ２がＨの場合には、文献操作（例えば、D.J.Drainら：J.Med.Chem.（1963）6 63−9；G.B. Marini−Bettoloら：Rend. 1st. Super.Sanita（1960） 23 1110−27）に従って、ヒドラジン水和物を塩基の存在下でアルキル化することで調製されうる。Ｎ,Ｎ’−ジ置換のヒドラジンは、文献記載（例えば、H.Dornら：Zeitschrift fur Chemie（1972） 12（4） 129−30；R.L. Hinman：JACS（1957） 79 414−417；J.A.Blair：JCS（Section） C：Organic（1970）（12） 1714−17）に従って、モノ置換のヒドラジン（ＶＩＩＩａ）をアルデヒドまたはケトンと反応させ、つづいて、例えば、水素、ＬｉＡｌＨ４またはボランで還元することで、あるいはまた、ヒドラジン水和物をＢｏｃ−保護に付し、水素化ナトリウムの存在下、アルカリハロゲン化物でアルキル化に供し、つづいて水素化ナトリウムの存在下、もう一つ別のアルキルハロゲン化物で別のアルキル化に供し、最後にＢｏｃ−保護基を除去すること（L.Lingら：Bioorg.Med.Chem.Lett.（2001）（11） 2715−2717）で得ることができる。
【化２４】

【００８１】
Ｎ−アルコキシ−またはＮ−アリールオキシチオアミドあるいはチオヒドラジド（ＩＩＩｂ）である一般式（ＩＩＩ）のアミンは、対応するカルボニル化合物（ＩＩＩａ）を、文献操作（例えば、Thomsenら：Org. Synth.（1984） 62、158、R.A. Cherkasovら：Tet.（1985） 41、2567；M.P. Cava、M.J. Levinson Tet.（1985） 41、5061）に従って、Lawesson試薬で処理することにより調製することができる。
【化２５】

【００８２】
別法として、一般式（ＶＩＩ）の保護アミノ酸（保護基：例えばＢｏｃまたはフタルイミド）は、文献操作（M.A：Shalabyら：J.Org.Chem.（1996） 61 9045−48）に従って、一般式（ＸＩ）の活性種に変換し、その後でヒドロキシルアミンまたは一般式（ＶＩＩＩ）のヒドラジンと反応させ、つづいて脱保護して一般式（ＩＩＩｂ）のアミンを得ることができる。
【化２６】

【００８３】
Ｎ−アルコキシまたはＮ−アリールオキシスルホンアミド、スルホンアミドまたはスルホニルヒドラジド（ＩＩＩｃ）である一般式（ＩＩＩ）のアミンは、フタルイミドアルカンスルホニルクロリド（ＸＩＩ）（文献、例えばG.J. Atwellら：J.Med.Chem.（1977） 20（9） 1128−134；J. Humljanら：Tet.Letters、46 4069−4072に記載されるように調製）を、各々、ヒドロキシルアミン、アミンまたはヒドラジン（ＶＩＩＩ）と、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下で反応させ、つづいてヒドラジン水和物で脱保護することにより得ることができる。フタルイミド以外の保護基を用いてもよい。
【化２７】

【００８４】
Ｎ−アルコキシ−Ｐ−アルキルホスホンアミダートまたはＮ−アリールオキシ−Ｐ−アルキルホスホンアミダート、Ｐ−アルキルホスホンアミダートあるいはＰ−アルキルホスホノヒドラジダート（ＩＩＩｄ）である、一般式（ＩＩＩ）のアミンは、フタルイミド保護のホスホノクロリダート（ＸＩＩＩ）（文献、例えば、S.Gobecら：Tet.Lett.（2002） 43 167−170；U.Urlebら：Lett. In Peptide Science（1995） 2 193−197に記載されるように調製）を、各々、ヒドロキシルアミン、アミンまたはヒドラジン（ＶＩＩＩ）と、塩基の存在下で反応させ、つづいてヒドラジン水和物で脱保護することにより得ることができる。フタルイミド以外の保護基を用いてもよい。
【化２８】

【００８５】
Ｎ−アルコキシ−Ｐ−アルキルホスフィニックアミドまたはＮ−アリールオキシ−Ｐ−アルキルホスフィニックアミド、Ｐ−アルキルホスフィニックアミドまたはＰ−アルキルホスフィニックヒドラジド（ＩＩＩｅ）である一般式（ＩＩＩ）のアミンは、フタルイミド保護のアルキルホスフィニッククロリド（ＸＩＶ）（例えば、S. Gobecら：Lett. In Peptide Science（1998） 5 109−114）を、各々、ヒドロキシルアミン、アミンまたはヒドラジン（ＶＩＩＩ）と、塩基の存在下で反応させ、つづいてヒドラジン水和物で脱保護することにより得ることができる。フタルイミド以外の保護基を用いてもよい。
【化２９】

【００８６】
スルホニルウレア（ＩＩＩｆ）である一般式（ＩＩＩ）のアミンは、既知の文献操作（例えば、B. Hokfeltら：J.Med.&Pharm. Chem.（1962） 5 231−9；R.Tullら：JCS Section C：Organic（1967）（8） 701−2；B. Loev：J.Med.Chem.（1963） 6（5） 506−8；D.R.Cassadyら：J.Org.Chem.（1958） 23 923−6；D. Freitag：Tetrahedron（2005） 61 5615−21；Y. Kanbeら：Bioorg.Med.Ｃhem.Lett.（2006） 16 409−94；I. Ubarretxena−Belandiaら：Eur.J.Biochem.（1999） 260 794−800；B.D.Rothら：Bioorg.Med.Chem.Lett.（1995） 5（20） 2367−70）に従って、例えば、適宜保護されたアミノアルカンスルホニルクロリド（ＸＩＩ）をアンモニア均等物またはアミンと反応させ、つづいて塩基の存在下でアルキルクロロホルマートと反応させ、一般式（ＸＶＩ）のカルバマートを得、その後でアミンＲ３Ｒ６ＮＨ２と反応させて、一般式（ＸＶＩＩ）のスルホニルウレアを得ることで調製され得る。別法として、一般式（ＸＶ）のスルホンアミドをイソシアナートと直接反応させ、保護スルホニルウレア（ＸＶＩＩａ）を得ることができる。保護基（例えば、フタルイミド、Ｂｏｃまたはその他）はその後で除去される。
【化３０】

【００８７】
Ｎ−アルコキシ−またはＮ−アリールオキシカルバマートまたはアルキル−またはアリールヒドラジンカルボキシラート（Ｉｇ）である一般式（ＩＩＩ）のアミンは、保護されたアミノアルキル４−ニトロフェニルカルボナート（ＸＶＩＩＩ）（保護基、例えばＢｏｃまたはフタルイミド）とヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（ＶＩＩＩ）とを反応させ、つづいて下記するように脱保護することにより得ることができる。
【化３１】

【００８８】
Ｎ−アルコキシ−またはＮ−アリールオキシウレアまたはアルキル−またはアリールヒドラジンカルボキシアミド（ＩＩＩｈ）である一般式（ＩＩＩ）のアミンは、ウレアを調製するのに当業者に知られている方法により調製され得る。かかる方法の一つが、保護された４−ニトロフェニルアミノアルキルカルバマート（ＸＸ）（保護基、例えばＢｏｃまたはフタルイミド）と、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（ＶＩＩＩ）との反応、つづいて下記するような脱保護である。
【化３２】

【００８９】
４−ニトロフェニルアミノアルキルカルバマート（ＸＸ）の代わりとして、Ｎ−（アミノアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（ＸＸＩＩ）を用いてもよい。
【化３３】

【００９０】
医薬用途
本発明の化合物は、ＮＡＭＰＲＴの阻害を介してＮＡＤをダウンレギュレートするのに特に有用であり、したがってＮＦ−κＢの活性化が関係している疾患を治療するのに特に有用であると考えられる。かかる方法は、炎症および組織修復障害；特に関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＰＯＤ（慢性閉塞性肺疾患）、骨関節炎、骨粗しょう症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発の皮膚損傷を含む皮膚病；自己免疫疾患、例えば、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応、アルツハイマー病、発作、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌（特に、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫またはホジキン病より選択される）、悪液質、感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む特定のウイルス感染に伴う炎症、成人呼吸窮迫症候群、運動失調性毛細血管拡張症を含む種々の疾患の治療に有用である。
【００９１】
かくして、本発明は、医薬として用いるための、さらに詳しくは高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により惹起される疾患または症状の治療用の、とりわけ上記した疾患および症状の治療用の医薬として用いるための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９２】
その上、本発明はまた、哺乳動物におけるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）の酵素活性を阻害する方法であって、該哺乳動物に医薬的に関連する量の一般式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法も提供する。
【００９３】
さらには、本発明は、哺乳動物において、高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により惹起される疾患または症状（特に、上記した疾患および症状）を治療する方法であって、該哺乳動物に医薬的に関連する量の一般式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００９４】
かかる方法において、該化合物はＤＮＡ損傷物質と組み合わせて投与されてもよい。
【００９５】
医薬組成物の製剤
一般式（Ｉ）の化合物は、所望の投与形路に適するように、適宜、医薬組成物に処方される。
【００９６】
化合物の投与形路は、治療上効果的な濃度に対応する血液または組織中濃度をもたらす適当ないずれの経路であってもよい。かくして、例えば、本発明は限定するものではないが、以下の投与経路：経口投与、非経口投与、経皮投与、経鼻投与、経直腸投与、経膣投与および経眼投与が適合しうる。投与経路が、目的とする特定の化合物に依存することは当業者に明らかであり；特に投与経路の選択は、患者の年齢および体重と共に化合物の物理化学特性に、個々の疾患または症状ならびにその重篤度に依存することは当業者に明らかなはずである。
【００９７】
該化合物は医薬組成物中に適量にて含まれ、一般に、組成物の全量の約１−９５重量％、例えば１−１０重量％の量にて含まれる。該組成物は、経口、非経口、経直腸、経皮、経鼻、経膣および／または経眼投与経路に適する剤形にて投与されてもよい。かくして、該組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒、懸濁液、エマルジョン、液剤、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、ドレンチ、デリバリー装置、坐剤、浣腸、注射、インプラント、スプレー、エアロジルの形態、および他の適当な形態であってもよい。
【００９８】
医薬組成物は通常の薬務（例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」および「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」、Swarbrick, J. & J. C. Boylan版、Marcel Dekker, Inc.、New York、1988を参照のこと）に従って処方されてもよい。典型的には、本願明細書に記載の化合物は（少なくとも）医薬上許容される担体または賦形剤で処方される。医薬上許容される担体または賦形剤は当業者により知られているものである。式（Ｉ）の化合物の適当な塩の製剤もまた、上記の記載から明らかであろう。
【００９９】
かくして、本発明は、さらなる態様にて、一般式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【０１００】
本発明に係る医薬組成物は、投与して実質的に即時に、または投与後に実質的に所定の時間または期間、活性化合物を放出するように処方されてもよい。後者の型の組成物は、一般に、放出制御製剤として知られている。
【０１０１】
本発明において、「放出制御製剤」なる語は、ｉ）長期間にわたって体内で薬物の濃度を実質的に一定に保つ製剤、ｉｉ）所定のタイムラグの後に、長期間にわたって体内で薬物の濃度を実質的に一定に保つ製剤、ｉｉｉ）活性薬物の血漿中レベルの変動に伴う望ましくない副作用を最小にしながら同時に有効薬物を相対的に一定のレベルにて体内に維持することで所定の期間、薬物の作用を維持する製剤（鋸歯状動力学的パターン）、ｉｖ）疾患組織または臓器に隣接して、あるいはそこに放出制御組成物を一定間隔にて配置することで薬物の作用を局所化させようとする製剤、ｖ）担体または化学誘導体を用いて薬物を特定の型の標的細胞にデリバリーすることにより、薬物の作用を標的化しようとする製剤を包含する。
【０１０２】
放出制御製剤はまた、「徐放」、「長期放出」、「プログラム放出」、「持続放出」、「速度制御放出」および／または「標的放出」製剤を意味する。
【０１０３】
放出制御医薬組成物は、適当な剤形にて、特に経口、非経口、経皮、経鼻、経直腸、経膣および／または経眼投与を意図とする剤形にて投与されてもよい。例えば、単一または複数の単位錠剤またはカプセル組成物、油性溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、リポソーム、経口、非経口、経皮、経鼻、経膣または経眼使用を意図とする装置などのデリバリー装置が包含される。
【０１０４】
経口使用のための固形剤形、放出制御経口用剤形、流動性液体組成物、非経口用組成物、放出制御非経口用組成物、直腸用組成物、鼻用組成物、経皮および局所用組成物、放出制御経皮および局所用組成物、眼への投与用の組成物が、医薬製剤の分野の当業者によく知られている。特定の製剤は「Remington's Pharmaceutical Sciences」にて見ることができる。
【０１０５】
カプセル、錠剤およびピル等は、例えば、以下の化合物：結合剤としての微結晶セルロース、ガムまたはゼラチン；賦形剤としての澱粉またはラクトース；滑沢剤としてのステアラート；種々の甘味剤またはフレーバー剤を含有してもよい。カプセルの場合、その投与単位は脂肪油のような液体担体を含有してもよい。同様に、糖または腸溶性物質のコーティングが該投与単位の一部であってもよい。医薬組成物はまた、該化合物のエマルジョンまたはミセルエマルジョンを形成する脂質であってもよい。
【０１０６】
非経口、皮下、皮内または局所投与の場合、医薬組成物は滅菌希釈剤、緩衝剤、張力調節剤および抗菌剤を包含してもよい。放出制御特性を有するインプラントまたはマイクロカプセルを含め、該医薬組成物は、活性化合物を分解または体内からの即時排出から保護する担体と一緒に調製されてもよい。静脈内投与の場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水である。
【０１０７】
用量
一の実施態様において、医薬組成物は単位剤形である。かかる実施態様において、各単位剤形は、典型的には、０.１−５００ｍｇ、例えば０.１−２００ｍｇ、例えば０.１−１００ｍｇの化合物を含む。
【０１０８】
より一般的には、該化合物は、好ましくは、一日当たり、体重１ｋｇに付き、約０.１−２５０ｍｇ、例えば一日当たり、体重１ｋｇに付き、約０.５−１００ｍｇにて投与される。
【０１０９】
全身使用の経口投与に適合する組成物の場合、該投与では、治療すべき疾患に応じて、１週間ないし１２ヶ月の間、毎日１−４回、一回当たり、一般に、０.５ｍｇないし１ｇの用量が投与される。
【０１１０】
疾患または症状を防止するために組成物を経口投与する用量は、一般に、一日当たり、体重１ｋｇに付き、通常、１ｍｇないし１００ｍｇである。該用量は、疾患に曝露される１週間前から開始して、曝露された後４週間までの期間、毎日１ないし２回投与されてもよい。
【０１１１】
疾患を防止するための経直腸使用に適合する組成物の場合、通常、若干多い量、すなわち、一日当たり、体重１ｋｇに付き、約１ｍｇないし１００ｍｇの化合物が好ましい。
【０１１２】
非経口投与の場合、一日当たり、体重１ｋｇに付き、約０.１ｍｇないし約１００ｍｇの用量が都合がよい。静脈内投与の場合、１日ないし３ヶ月の間に投与される用量は、一日当たり、１ｋｇに付き、約０.１ｍｇないし約２０ｍｇであるのが都合がよい。関節内投与の場合、一日当たり、体重１ｋｇに付き、約０.１ｍｇないし約５０ｍｇの用量が一般に好ましい。一般に非経口投与の場合、０.５−２％またはそれ以上の活性成分の水性媒体中溶液が用いられる。
【０１１３】
皮膚への局所投与の場合、１週間ないし１２ヶ月の間、約１ｍｇないし約５ｇの用量を毎日１−１０回投与するのが一般に好ましい。
【０１１４】
実験
一般的操作、調製例および実施例
核磁気共鳴 １Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（７５.６）では、特記しない限り、テトラメチルシラン（δ＝０．０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）または重水素クロロホルム（δ＝７６．８１、１３Ｃ ＮＭＲの場合）標準に対する重水素クロロホルム溶液についての化学シフト値（δ）（ｐｐｍ）を引用する。規定のマルチプレット（ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、ダブレットトリプレット（ｄｔ）、カルテット（ｑ））または規定されていないマルチプレット（ｍ）の値は、範囲が引用されていない場合には、略中点で示される。（ｂｓ）はブロードシングレットを示す。
【０１１５】
ＭＳはAgilent１２００ＨＰＬＣシステムを備えたBruker Esquire３０００＋ＥＳＩ Ｉｏｎｔｒａｐを利用するＬＣ−ＭＳを用いて行われた。
【０１１６】
ＨＰＬＣ精製は、バッファーＡ（Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）およびバッファーＢ（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）の勾配を用い、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９ｘ１５０ｍｍカラムを用いて行われた。
【０１１７】
使用した有機溶媒は無水溶媒であった。
【０１１８】
以下の略語を本願明細書にて用いた：
ＣＤＩ １,１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ １,２−ジクロロエタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＰＴ ジ（２−ピリジル）チオノカルボナート
ＥＤＣ Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【０１１９】
一般的操作１：一般式（Ｉａ）のウレアを得るための、一般式（ＩＩ）のアミンとＣＤＩとの、つづいて一般式（ＩＩＩ）のアミンとの反応
【０１２０】
ＣＤＩ（１.１当量）のＴＨＦ中溶液に、一般式（ＩＩ）のアミン（１.０当量）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物に、一般式（ＩＩＩ）のアミン（１.０当量）を加え、該反応物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液） ９６：４：０.４またはＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＨ ３：１：１と共に）に付して精製し、一般式（Ｉａ）のウレアを得た。
【０１２１】
一般式（Ｉａ）のウレアのシュウ酸塩は、一般式（Ｉａ）の化合物（１当量）をＭｅＣＮに溶かし、シュウ酸（２当量）のＭｅＣＮ中溶液を添加することで得てもよい。沈殿物を濾過し、乾燥させて一般式（Ｉａ）のウレアのシュウ酸塩を得た。
【０１２２】
一般式（Ｉａ）のウレアのＨＣｌ塩は、一般式（Ｉａ）の化合物（１当量）を１Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２当量）に溶かし、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで、つづいてＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて一般式（Ｉａ）のウレアのＨＣｌ塩を得た。
【０１２３】
一般的操作２：一般式（Ｉａ）のウレアを得るための、一般式（ＩＩ）のアミンと４−ニトロフェニルクロロホルマートとの、つづいて一般式（ＩＩＩ）のアミンとの反応
【０１２４】
一般式（ＩＩ）のアミン（１.０当量）をＥｔＯＡｃに溶かし、ＤＩＥＡ（１.２当量）を添加し、該混合物を氷浴にて冷却し、４−ニトロフェニルクロロホルマート（１.１当量）を攪拌しながら加えた。４時間後（またはアミン（ＩＩ）の消費後）、反応混合物を５％ Ｎａ２ＣＯ３（２回）、Ｈ２Ｏ、ブラインで連続して洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた４−ニトロフェニルカルバマート（１.０当量）をＤＭＦに溶かし、一般式（ＩＩＩ）のアミン（１.０当量）を、つづいてＨＯＢＴ（２.０当量）およびＤＩＥＡ（０.５当量）を添加し、４０℃で一夜加熱した。該混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液） ９８：２：０.２ないし９６：４：０.４）に付して精製し、一般式（Ｉａ）のウレアを得た。
【０１２５】
一般式（Ｉａ）のウレアのシュウ酸塩は、一般式（Ｉａ）の化合物（１当量）をＭｅＣＮに溶かし、シュウ酸（２当量）のＭｅＣＮ中溶液を添加することで得られる。沈殿物を濾過し、乾燥させて一般式（Ｉａ）のウレアのシュウ酸塩を得た。
【０１２６】
一般的操作３：一般式（Ｉｂ）のチオウレアを得るための、一般式（ＩＩ）のアミンとＤＰＴとの、つづいて一般式（ＩＩＩ）のアミンとの反応
【０１２７】
一般式（ＩＩ）のアミン（１.０当量）をＴＨＦに溶かし、反応混合物を氷浴にて冷却し、ＮａＨ（１.１当量）を攪拌しながら加えた。２時間後、ＤＰＴ（１.０当量）を添加し、該混合物を徐々に室温に到達させた。さらに３時間後（あるいは出発物質の消費後）、得られたイソチオシアナートをクロマトグラフィー（石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合液）で精製するか、または直接用いた。
【０１２８】
該イソチオシアナート（１．０当量）のＴＨＦ中溶液に、一般式（ＩＩＩ）のアミン（１.０当量）およびＤＩＥＡ（１.１当量）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（１−５％メタノール／ＤＣＭ）で精製し、一般式（Ｉｂ）のチオウレアを得た。
【０１２９】
一般式（Ｉｂ）のチオウレアのシュウ酸塩は、一般式（Ｉｂ）の化合物（１当量）をＭｅＣＮに溶かし、シュウ酸（２当量）のＭｅＣＮ中溶液を添加することで得てもよい。沈殿物を濾過し、乾燥させて一般式（Ｉｂ）のウレアのシュウ酸塩を得た。
【０１３０】
一般的操作４：一般式（ＸＸ）の４−ニトロフェノキシカルバマートとヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（ＶＩＩＩ）との反応およびその後の脱保護
【０１３１】
一般式（ＸＸ）の４−ニトロフェノキシカルバマート（１.０当量）をＤＭＦに溶かし、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（２.０当量）、ＨＯＢｔ（２当量）およびＤＩＥＡ（０.５当量、あるいはヒドロキシルアミンまたはヒドラジンが塩であるならば、１.５当量）を加え、該混合物を攪拌しながら５０℃に４時間、またはカルバマートが消費されるまで加熱した。該混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（１−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製した。得られた一般式（ＸＸＩａ）のＢｏｃ−保護化合物をＭｅＯＨに溶かし、３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨを攪拌しながら添加した。２時間後、該混合物を濃縮し、該化合物をＨＣｌ塩として直接使用するか、またはクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液） ９５：５：１）に付して精製し、一般式（ＩＩＩｈ）の化合物を得た。
【０１３２】
一般的操作５：フタルイミドアルカンスルホニルクロリド（ＸＩＩ）とヒドロキシルアミン、アミンまたはヒドラジン（ＶＩＩＩ）との反応およびその後の脱保護による一般式（ＩＩＩｃ）のアミンの調製
【０１３３】
フタルイミドアルカンスルホニルクロリド（ＸＩＩ）（１.０当量）（文献、例えば、G.J. Atwellら：J.Med.Chem.（1977） 20（9） 1128−134；J. Humljanら：Tet.Letters、46 4069−4072の記載に従って調製）を、ヒドロキシルアミン、アミンまたはヒドラジン（ＶＩＩＩ）（１.０２当量）およびトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン（１.１当量、あるいは仮にヒドロキシルアミンまたはアミンが塩である場合には２.２当量）のＤＣＭ中溶液に−２０℃で攪拌しながら少しずつ添加した。混合物を徐々に室温に到達させ、一夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（１％メタノール／ＤＣＭまた石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合液）に付して精製し、フタルイミド−保護の中間体を得た。
【０１３４】
脱保護：フタルイミド保護の中間体（１.０当量）をエタノールに溶かし、ヒドラジン水和物（２.９当量）を加え、該混合物をマイクロ波オーブンで１２０℃で加熱し、出発物質を消費させた（典型的には１０−３０分）。該混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液） ９８：２：０２または９０：１０：１）に付して精製し、一般式（ＩＩＩｃ）のアミンを得た。
【０１３５】
調製例１：tert−ブチル５−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ）ペンチルカルバマート（化合物１）
【化３４】

【０１３６】
tert−ブチル５−アミノペンチルカルバマート（２.０２ｇ、１０ミリモル）をＥｔＯＡｃに溶かし、４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（２.２２ｇ、１１ミリモル）を加え、該混合物を氷浴で冷却し、ＤＩＥＡ（２.０５ｍＬ、１２ミリモル）を攪拌しながら添加し、該混合物を徐々に室温に到達させ、３時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏと一緒に分離漏斗に移し、振盪させた。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ（３回）、ブラインで抽出し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物９を得た。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.２４（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｍ，２Ｈ）、５.３２（ｂｓ，１Ｈ）、４.５６（ｂｓ，１Ｈ）、３.２９（ｑ，２Ｈ）、３.１４（ｍ，２Ｈ）、１.７−１.３（ｍ，６Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０１３８】
調製例２：Ｎ−（５−アミノペンチル）モルホリン−２−カルボキシアミド・塩酸塩（化合物２）
【化３５】

【０１３９】
一般的操作４ 出発物質：化合物１およびテトラヒドロ−１,２−オキサジニウム（J.Chem.Soc.、Pekin Trans 2（2000）、1435−144）。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｔ，２Ｈ）、２.９０（ｔ，２Ｈ）、１.７５−１.６０（ｍ，６Ｈ）、１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｍ，２Ｈ）
【０１４１】
調製例３：３−（５−アミノペンチル）−１−シクロヘキシル−１−（２−モルホリノエトキシ）ウレア・二塩酸塩（化合物３）
【化３６】

【０１４２】
一般的操作４ 出発物質：化合物１およびＮ−シクロヘキシル−Ｏ−（２−モルホリノエチルヒドロキシルアミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１.４４（ｂｓ，１Ｈ）、７.９７（ｂｓ，３Ｈ）、４.２２（ｔ，２Ｈ）、４.０９（ｔ，２Ｈ）、３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｍ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｍ，４Ｈ）、３.１４（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.０（ｍ，１６）
【０１４４】
調製例４：３−（５−アミノペンチル）−１−イソプロピル−１−（２−モルホリノエトキシ）ウレア・二塩酸塩（化合物４）
【化３７】

【０１４５】
一般的操作４ 出発物質：化合物１およびＮ−イソプロピル−Ｏ−（２−モルホリノエチルヒドロキシルアミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ４.２８（ｔ，２Ｈ）、４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.５６（ｍ，４Ｈ）、３.２６（ｍ，４Ｈ）、２.９５（ｔ，２Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｄ，６Ｈ）
【０１４７】
実施例
実施例１：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００１）
【化３８】

【０１４８】
一般的操作１ 出発物質：４−アミノピリジンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，２Ｈ）、３.２２（ｍ，４Ｈ）、１.９−１.１５（ｍ，１７Ｈ）、０.９９（ｍ，２Ｈ）
【０１５０】
実施例２：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘプタンアミド（化合物１００２）
【化３９】

【０１５１】
一般的操作１ 出発物質：４−アミノピリジンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６.３；［Ｍ−Ｈ］−＝５７４.３.３；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−＝５２０.５
【０１５２】
実施例３：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３−ピリミジン−４−イルチオウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００３）
【化４０】

【０１５３】
一般的操作３ 出発物質：４−アミノピリミジンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０.２；［Ｍ−Ｈ］−＝５２８.３
【０１５４】
実施例４：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３−（ピリジン−４−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００４）
【化４１】

【０１５５】
一般的操作２ 出発物質：４−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８.４７（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｍ，２Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，２Ｈ）、３.１６（ｍ，４Ｈ）、１.９−１.１５（ｍ，１７Ｈ）、１.００（ｍ，２Ｈ）
【０１５６】
実施例５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリンエトキシ）−６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド・オキサラート（化合物１００５
【化４２】

【０１５７】
一般的操作３ 出発物質：４−アミノピリジンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０.９９（ｂｓ，１Ｈ）、９.２１（ｔ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，２Ｈ）、４.１１（ｔ，２Ｈ）、３.７４−３.６０（ｍ，４Ｈ）、３.５８−３.３９（ｍ，３Ｈ）、３.４２（ｔ，２Ｈ）、２.９０（ｔ，２Ｈ）、２.８３−２.６７（ｍ，４Ｈ）、１.９６−１.６５（ｍ，５Ｈ）、１.９０−１.６５（１３Ｈ）
【０１５８】
実施例６：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリンエトキシ）−７−（３−ピリミジン−４−イルチオウレイド）ヘプタンアミド（化合物１００６）
【化４３】

【０１５９】
一般的操作３ 出発物質：４−アミノピリミジンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.７９（ｂｓ，１Ｈ）、８.４８（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｔ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，６Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ）、２.５６（ｍ，４Ｈ）、２.５１（ｔ，２Ｈ）、１.９５−１.０５（ｍ，１８Ｈ）
【０１６０】
実施例７：１−（６−（モルホリノスルホニル）ヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア・塩酸塩（化合物１００７）
【化４４】

【０１６１】
一般的操作１ 出発物質：４−アミノピリジンおよび６−（モルホリノスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １４.３６（ｂｓ，１Ｈ）、１０.８５（ｂｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，２Ｈ）、７.２２（ｂｓ，１Ｈ）、４.０３（ｔ，２Ｈ）、３.０２−３.４４（ｍ，６Ｈ）、１.９０−１.５４（ｍ，６Ｈ）、１.５４−１.２１（ｍ，６Ｈ）
【０１６２】
実施例８：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリンエトキシ）−６−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド・シュウ酸塩（化合物１００８）
【化４５】

【０１６３】
一般的操作１ 出発物質：４−アミノピリジンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０.２５−９.５０（ｂｓ，１Ｈ）、８.３６ ｂｓ，２Ｈ）、７.５６（ｂｓ，２Ｈ）、７.２３−６.７８（ｍ，１Ｈ）、４.４０−３.９２（ｍ，６Ｈ）、３.４０−３.７０（ｍ，３Ｈ）、３.３５−２.９７（ｍ，４Ｈ）、２.８０−２.５９（ｍ，４Ｈ）、２.００−１.６４（ｍ，５Ｈ）、１.６４−０.９１（ｍ，１３Ｈ）
【０１６４】
実施例９：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプタンアミド（化合物１００９）
【化４６】

【０１６５】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.５０（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｂｓ，１Ｈ）、４.０８（ｔ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.１５（ｔ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，２Ｈ）、２.５６（ｍ，４Ｈ）、２.４９（ｔ，２Ｈ）、１.９５−１.１（１８Ｈ）
【０１６６】
実施例１０：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−（ピリジン−４−イルメチル）ウレイド）ヘプタンアミド（化合物１０１０）
【化４７】

【０１６７】
一般的操作２ 出発物質：４−ピコリルアミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４７（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｍ，Ｈ）、４.３７９（ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｂｓ，１Ｈ）、４.０８（ｔ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.１６（ｔ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ）、２.５６（ｍ，４Ｈ）、２.５０（ｔ，２Ｈ）、１.９５−１.０５（１８Ｈ）
【０１６８】
実施例１１：６−（３−１,２,４−トリアジン−３−イルチオウレイド）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１１）
【化４８】

【０１６９】
一般的操作３ 出発物質：１,２,４−トリアジン−３−アミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１.１２（ｂｓ，１Ｈ）、１０.９６（ｔ，１Ｈ）、９.９７（ｂｓ，１Ｈ）、９.０８（ｄ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，１Ｈ）、３.６５（ｍ，４Ｈ）、３.１２（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｍ，１０Ｈ）、１.４１（ｍ，４Ｈ）、１.１６（ｍ，３Ｈ）、０.９０（ｍ，２Ｈ）
【０１７０】
実施例１２：７−（３−１,２,４−トリアジン−３−イルチオウレイド）−Ｎ−シクロヘキシル）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１０１２）
【化４９】

【０１７１】
一般的操作３ 出発物質：１,２,４−トリアジン−３−アミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.９８（ｄ，２Ｈ）、８.６３（ｄ，２Ｈ）、４.１４（ｂｓ，１Ｈ）、３.７６（ｔ，２）、３.７２（ｍ，４Ｈ）、２.６８（ｔ，２Ｈ）、２.５７（ｍ，４Ｈ）、２.５１（ｍ，２Ｈ）、１.９−１.２５（ｍ，１７Ｈ）、１.２０（ｍ，１Ｈ）
【０１７２】
実施例１３：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１３）
【化５０】

【０１７３】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １６０.９９、１４８.９４、１４８.３８、１３７.４７、１２５.２６、８３.８０、７３.００、７１.５９、７１.４２、７１.３８、６８.７４、５９.１４、５３.５３、４６.１１、４２.１８、４０.９２、３８.３７、３１.０４、２９.２９、２７.５６、２７.３９、２６.８８、２３.５３
【０１７４】
実施例１４：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１４）
【化５１】

【０１７５】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｂｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，２Ｈ）、３.１６（ｍ，４Ｈ）、１.８５−１.１（ｍ，１７）、１.００（ｍ，２Ｈ）
【０１７６】
実施例１５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）チオウレイド）ヘプタンアミド（化合物１０１５）
【化５２】

【０１７７】
一般的操作３ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.５２（ｂｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｂｓ，１Ｈ）、４.０８（ｔ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.４６（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｍ，４Ｈ）、２.４９（ｔ，２Ｈ）、１.９５−１.１（ｍ，１８Ｈ）
【０１７８】
実施例１６：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１６）
【化５３】

【０１７９】
一般的操作３ 出発物質：３,５−ジメチルイソキサゾール−４−アミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９.９６（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｂｓ，１Ｈ）、７.７４（ｂｓ，１Ｈ）、３.６６（ｄ，２Ｈ）、３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.８０−０.８（ｍ，１９）
【０１８０】
実施例１７：Ｎ−シクロヘキシル−７−（３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１０１７）
【化５４】

【０１８１】
一般的操作３ 出発物質：３,５−ジメチルイソキサゾール−４−アミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.６５（ｂｓ，１Ｈ）、７.７３（ｂｓ，１Ｈ）、４.０３（ｂｓ，１Ｈ）、３.９５（ｔ，２Ｈ）、３.５７（ｍ，４Ｈ）、３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｍ，４Ｈ）、２.３９（ｔ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.８−１.１（ｍ，１８Ｈ）
【０１８２】
実施例１８：１−（６−モルホリノスルホニル）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレア・塩酸塩（化合物１０１８）
【化５５】

【０１８３】
一般的操作１ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−（モルホリノスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.７５−８.６７（ｍ，２Ｈ）、８.２７（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｂｓ，１Ｈ）、６.２２（ｂｓ，１Ｈ）、４.３４（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｔ，２Ｈ）、３.２７（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｔ，２Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３１（ｍ，４Ｈ）、１.２０−１.３１（ｍ，２Ｈ）
【０１８４】
実施例１９：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３−ピラジン−２−イルチオウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１９）
【化５６】

【０１８５】
一般的操作３ 出発物質：ピラジン−２−アミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３８（ｄ，１Ｈ）、８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，１Ｈ）、３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、１.９−１.４（ｍ，１３）、１.２６（ｍ，４Ｈ）、０.９９（ｍ，２Ｈ）
【０１８６】
実施例２０：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−（２−ピリジン−３−イル）エチル）ウレイド）ヘプタンアミド（化合物１０２０）
【化５７】

【０１８７】
一般的操作２ 出発物質：２−（ピリジン−３−イル）エタナミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４２（ｄ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄｔ，１Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｂｓ，１Ｈ）、４.０８（ｔ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.３９（ｔ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，２Ｈ）、２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｍ，４Ｈ）、２.４９（ｔ，２Ｈ）、１.９５−１.０５（ｍ，１８Ｈ）
【０１８８】
実施例２１：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）ウレイド）ヘプタンアミド（化合物１０２１）
【化５８】

【０１８９】
一般的操作２ 出発物質：２−（ピリジン−４−イル）エタナミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４４（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｍ，２Ｈ）、４.１５（ｂｓ，１Ｈ）、４.０８（ｔ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.４２（ｔ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，２Ｈ）、２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｍ，４Ｈ）、２.４９（ｔ，２Ｈ）、１.９５−１.２５（ｍ，１７Ｈ）、１.１０（ｍ，１Ｈ）
【０１９０】
実施例２２：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２２）
【化５９】

【０１９１】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｔ，２Ｈ）、３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.２２（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｔ，２Ｈ）、２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，４Ｈ）、１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，４Ｈ）、１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｄ，６Ｈ）
【０１９２】
実施例２３：Ｎ−（５−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ペンチル）モルホリン−２−カルボキシアミド（化合物１０２３）
【化６０】

【０１９３】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.５０（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｔ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｍ，４Ｈ）、１.５３（ｍ，４Ｈ）、１.３７（ｍ，２Ｈ）
【０１９４】
実施例２４：Ｎ−（５−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ペンチル）モルホリン−２−カルボキシアミド（化合物１０２４）
【化６１】

【０１９５】
一般的操作１ 出発物質４−アミノピリジンおよび化合物２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｔ，２Ｈ）、３.５５（ｔ，２Ｈ）、３.２２（ｍ，４Ｈ）、１.７２（ｍ，４Ｈ）、１.５７（ｍ，４Ｈ）、（ｍ，２Ｈ）
【０１９６】
実施例２５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２５）
【化６２】

【０１９７】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.５０（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.２４（ｍ，２Ｈ）,３.１５（ｔ，２Ｈ）、３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｍ，４Ｈ）、２.４０（ｔ，２Ｈ）、１.９−１.２５（ｍ，１９Ｈ）、１.１８（ｍ，１Ｈ）
【０１９８】
実施例２６：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２６）
【化６３】

【０１９９】
一般的操作１ 出発物質：４−アミノピリジンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｍ，４Ｈ）、３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｍ，４Ｈ）、２.３７（ｔ，２Ｈ）、１.８２（ｍ，８Ｈ）、１.７−１.２５（ｍ，１１Ｈ）、１.１７（ｍ，１Ｈ）
【０２００】
実施例２７：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−ピラジン−２−イルチオウレイド）ヘプタンアミド（化合物１０１２７）
【化６４】

【０２０１】
一般的操作３ 出発物質：ピラジン−２−アミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３８（ｄ，１Ｈ）、８.２３（ｄｄ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、４.１４（ｂｓ，１Ｈ）、４.０７（ｔ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，６Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，４Ｈ）、２.５１（ｔ，２Ｈ）、１.９−１.２５（ｍ，１７Ｈ）、１.２０（ｍ，１Ｈ）
【０２０２】
実施例２８：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）チオウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２８）
【化６５】

【０２０３】
一般的操作３ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.５３（ｄ，１Ｈ）、８.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.８５（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｄ，２Ｈ）、３.７２（ｔ，２Ｈ）、３.６６（ｍ，６Ｈ）、３.６−３.４（ｍ，６Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｍ，２Ｈ）、１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.１５（ｍ，１５Ｈ）、１.０５（ｍ，２Ｈ）
【０２０４】
実施例２９：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−６−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２９）
【化６６】

【０２０５】
一般的操作１ 出発物質：４−アミノピリジンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、３.８７（ｄ，２Ｈ）、３.７２（ｔ，２Ｈ）,）、３.６６（ｍ，６Ｈ）、３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.４４（ｔ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｍ，４Ｈ）、１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.１（ｍ，１５Ｈ）、１.０４（ｍ，２Ｈ）
【０２０６】
実施例３０：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０３０）
【化６７】

【０２０７】
一般的操作１ 出発物質：４−アミノピリジンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、３.８９（ｄ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.４２（ｔ，２Ｈ）、３.２２（ｍ，４Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ）、２.５３（ｍ，４Ｈ）、１.９５−１.１５（ｍ，１７）、１.０５（ｍ，２Ｈ）
【０２０８】
実施例３１：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０３１）
【化６８】

【０２０９】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｄ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.４２（ｔ，２Ｈ）、３.１６（ｍ，４Ｈ）、２.６８（ｔ，２Ｈ）、２.５４（ｍ，４Ｈ）、１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.５８（ｍ，６Ｈ）、１.５２（ｍ，４Ｈ）、１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｍ，３Ｈ）、１.０６（ｍ，２Ｈ）
【０２１０】
実施例３２：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０３２）
【化６９】

【０２１１】
一般的操作２ 出発物質：２−（ピリジン−３−イル）エタナミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４２（ｄ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄｔ，１Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.３９（ｍ，４Ｈ）、３.１９（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，２Ｈ）、２.５３（ｍ，４Ｈ）、１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.１（ｍ，１５Ｈ）、１.０５（ｍ，２Ｈ）
【０２１２】
実施例３３：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０３３）
【化７０】

【０２１３】
一般的操作２ 出発物質：２−（ピリジン−３−イル）エタナミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４１（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，２Ｈ）、３.３９（ｔ，２Ｈ）、３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，２Ｈ）、１.８５−１.１（ｍ，１７Ｈ）、１.０（ｍ，２Ｈ）
【０２１４】
実施例３４：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−５−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０３４）
【化７１】

【０２１５】
一般的操作１ 出発物質：４−アミノピリジンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.２４（ｍ，４Ｈ）、２.６４（ｔ，２Ｈ）、２.５４（ｍ，４Ｈ）、２.００−１.０５（ｍ，１６Ｈ）
【０２１６】
実施例３５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘプタン−１−スルホンアミド（化合物１０３５）
【化７２】

【０２１７】
一般的操作１ 出発物質：４−アミノピリジンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.１９（ｍ，４Ｈ）、２.６５（ｔ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，４Ｈ）、２.００−１.０５（ｍ，２０Ｈ）
【０２１８】
実施例３６：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３−ピリミジン−４−イルウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０３６）
【化７３】

【０２１９】
化合物１００３（２２５ｍｇ、０.５２ミリモル）をＤＣＭに溶かし、ＥＤＣ（３０１ｍｇ、１.５６ミリモル）を加え、該混合物を４５℃で攪拌しながら一夜加熱した。少量の水を加え、該混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（１−５％メタノール／ＤＣＭ）に付して精製し、化合物１０３６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９.５５（ｂｓ，１Ｈ）、９.０４（ｔ，１Ｈ）、８.７５（ｍ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，２Ｈ）、３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.０５（ｍ，１５Ｈ）、０.９３（ｍ，２Ｈ）
【０２２０】
実施例３７：１−シクロヘキシル−１−（２−モルホリンエトキシ）−３−（５−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ペンチル）ウレア（化合物１０３７）
【化７４】

【０２２１】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ）、３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｍ，４Ｈ）、３.２２（ｔ，２Ｈ）、３.１４（ｔ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，２Ｈ）、２.７７（ｍ，４Ｈ）、１.９−１.４５（ｍ，１１）、１.３６（ｍ，４Ｈ）、１.１５（ｍ，１Ｈ）
【０２２２】
実施例３８：１−シクロヘキシル−１−（２−モルホリンエトキシ）−３−（５−（３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ウレイド）ペンチル）ウレア（化合物１０３８）
【化７５】

【０２２３】
一般的操作２ 出発物質：２−（ピリジン−３−イル）エタナミンおよび化合物３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４２（ｄ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄｔ，１Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｔ，２Ｈ）、３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.３９（ｔ，２Ｈ）、３.２３（ｔ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，２Ｈ）、２.５８（ｍ，４Ｈ）、１.９−１.０５（ｍ，１６）
【０２２４】
実施例３９：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリンエトキシ）−７−（３−ピリミジン−４−イルウレイド）ヘプタンアミド（化合物１０３９）
【化７６】

【０２２５】
化合物１００６（３９ｍｇ、０.０８ミリモル）をＤＣＭに溶かし、ＥＤＣ（４６ｍｇ、０.２４ミリモル）を加え、該混合物を４５℃で一夜攪拌しながら加熱した。少量の水を加え、該混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（１−５％メタノール／ＤＣＭ）に付して精製し、化合物１０３９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.７３（ｂｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，６Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ）、２.５６（ｍ，４Ｈ）、２.５０（ｔ，２Ｈ）、１.９５−０.７５（ｍ，１８Ｈ）
【０２２６】
実施例４０：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−モルホリンエチル）−６−（３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０４０）
【化７７】

【０２２７】
一般的操作２ 出発物質：２−（ピリジン−２−イル）エタナミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４８（ｄｄ，１Ｈ）、７.７８（ｄｔ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.４９（ｔ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，２Ｈ）、３.１９（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，２Ｈ）、２.９６（ｔ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，２Ｈ）、２.５３（ｍ，４Ｈ）、１.９５−１.１（ｍ，１７）、１.０５（ｍ，２Ｈ）
【０２２８】
実施例４１：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリンエトキシ）−７−（３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレイド）ヘプタンアミド（化合物１０４１）
【化７８】

【０２２９】
一般的操作２ 出発物質：２−（ピリジン−２−イル）エタナミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４８（ｄｄ，１Ｈ）、７.７８（ｄｔ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｔ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.４９（ｔ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，２Ｈ）、２.９６（ｔ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ）、２.５６（ｍ，４Ｈ）、２.４９（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.０５（ｍ，１８Ｈ）
【０２３０】
実施例４２：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリンエトキシ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０４２）
【化７９】

【０２３１】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｔ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.５９（ｍ，１Ｈ）、３.１９（ｍ，４Ｈ）、２.６５（ｔ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，４Ｈ）、１.９０（ｍ，６Ｈ）、１.７５−１.２５（ｍ，９）、１.１９（ｍ，１Ｈ）
【０２３２】
実施例４３：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリンエトキシ）−７−（３−（ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ヘプタン−１−スルホンアミド（化合物１０４３）
【化８０】

【０２３３】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｔ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、２.６５（ｔ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，４Ｈ）、２.０−１.１（ｍ，２０Ｈ）
【０２３４】
実施例４４：１−イソプロピル−１−（２−モルホリンエトキシ）−３−（５−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ペンチル）ウレア（化合物１０４４）
【化８１】

【０２３５】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｔ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.２２（ｔ，２Ｈ）、３.１３（ｔ，２Ｈ）、２.６３（ｔ，２Ｈ）、２.５８（ｍ，４Ｈ）、１.５２（ｍ，４）、１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｄ，６Ｈ）
【０２３６】
実施例４５：１−イソプロピル−１−（２−モルホリンエトキシ）−３−（５−（３−（ピリジン−３−イルエチル）ウレイド）ペンチル）ウレア（化合物１０４５）
【化８２】

【０２３７】
一般的操作２ 出発物質：２−（ピリジン−３−イル）エタナミンおよび化合物４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４１（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄｔ，１Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ）、３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.３９（ｔ，２Ｈ）、３.２３（ｔ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，２Ｈ）、２.６３（ｔ，２Ｈ）、２.５７（ｍ，４Ｈ）、１.５３（ｍ，４）、１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｄ，６Ｈ）
【０２３８】
実施例４６：１−イソプロピル−１−（２−モルホリンエトキシ）−３−（５−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ペンチル）ウレア（化合物１０４６）
【化８３】

【０２３９】
一般的操作１ 出発物質：４−ピリジルアミンおよび化合物４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２９（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｔ，２Ｈ）、３.７３（ｍ，４Ｈ）、３.２４（ｍ，４Ｈ）、２.６０（ｔ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，４Ｈ）、１.６０（ｍ，４）、１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｄ，６Ｈ）
【０２４０】
実施例４７：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０４７）
【化８４】

【０２４１】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｔ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.２２（ｔ，２Ｈ）、３.１３（ｔ，２Ｈ）、２.６３（ｔ，２Ｈ）、２.５８（ｍ，４Ｈ）、１.５２（ｍ，４Ｈ）、１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｄ，６Ｈ）
【０２４２】
実施例４８：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０４８）
【化８５】

【０２４３】
一般的操作２ 出発物質：２−（ピリジン−３−イル）エタナミンおよび６−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４１（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｄｔ，１Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.３９（ｔ，２Ｈ）、３.２１（ｔ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，２Ｈ）、３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，２Ｈ）、２.４７（ｍ，４Ｈ）、２.３９（ｔ，２Ｈ）、１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.４７（ｍ，４Ｈ）、１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｄ，６Ｈ）
【０２４４】
実施例４９：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０４９）
【化８６】

【０２４５】
一般的操作１ 出発物質：４−ピリジルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.２２（ｍ，４Ｈ）、３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｍ，４Ｈ）、２.３９（ｔ，２Ｈ）、１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.４９（ｍ，６Ｈ）、１.２５（ｄ，６Ｈ）
【０２４６】
実施例５０：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５０）
【化８７】

【０２４７】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｍ，４Ｈ）、２.３９（ｔ，２Ｈ）、１.９５−１.３０（ｍ，１８Ｈ）
【０２４８】
実施例５１：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−５−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０５１）
【化８８】

【０２４９】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび５−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，２Ｈ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、１.７５（ｍ，８Ｈ）、１.５１（ｍ，４Ｈ）、１.２６（ｍ，３Ｈ）、０.９９（ｍ，２Ｈ）
【０２５０】
実施例５２：１−（５−（モルホリノスルホニル）ペンチル）−３−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレア（化合物１０５２）
【化８９】

【０２５１】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび５−（モルホリノスルホニル）ペンタン−１−アミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.１０（ｔ，２Ｈ）、３.３６（ｔ，２Ｈ）、３.１９（ｍ，４Ｈ）、１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，４Ｈ）
【０２５２】
実施例５３：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプタン−１−スルホンアミド（化合物１０５３）
【化９０】

【０２５３】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび７−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘプタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，２Ｈ）、３.１６（ｍ，４Ｈ）、１.７６（ｍ，８Ｈ）、１.６−１.１（ｍ，１１Ｈ）、０.９９（ｍ，２Ｈ）
【０２５４】
実施例５４：１−（７−（モルホリノスルホニル）ヘプチル）−３−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレア（化合物１０５４）
【化９１】

【０２５５】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび７−（モルホリノスルホニル）ヘプタン−１−アミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.１１（ｔ，２Ｈ）、３.３６（ｔ，２Ｈ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.３７（ｍ，４Ｈ）
【０２５６】
実施例５５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）ヘプタンアミド（化合物１０５５）
【化９２】

【０２５７】
一般的操作２ 出発物質：２−ピコリルアミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４８（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、４.１７（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｔ，２Ｈ）、３.７３（ｍ，４Ｈ）、３.１６（ｔ，２Ｈ）、２.８−２.４（ｍ，８Ｈ）、１.９−１.２５（ｍ，１７Ｈ）、１.２１（ｍ，１Ｈ）
【０２５８】
実施例５６：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５６）
【化９３】

【０２５９】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｂｓ，２Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｔ，４Ｈ）、３.２１（ｂｓ，２Ｈ）、３.１６（ｔ，２Ｈ）、２.６５（ｔ，２Ｈ）、２.５４（ｔ，４Ｈ）、２.０−１.３（ｍ，１６Ｈ）
【０２６０】
実施例５７：Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５７）
【化９４】

【０２６１】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，２Ｈ）、３.０１（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｍ，４Ｈ）、２.３８（ｔ，４Ｈ）、２.０−１.３（ｍ，２２Ｈ）
【０２６２】
実施例５８：Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５８）
【化９５】

【０２６３】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０.３；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−＝５８４.５
【０２６４】
実施例５９：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５９）
【化９６】

【０２６５】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｔ，４Ｈ）、３.１５（ｔ，２Ｈ）、３.０７（ｔ，２Ｈ）、２.７０（ｔ，２Ｈ）、２.５７（ｔ，４Ｈ）、２.４１（ｍ，２Ｈ）、２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，４Ｈ）、１.３９（ｍ，２Ｈ）
【０２６６】
実施例６０：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６０）
【化９７】

【０２６７】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，２Ｈ）、２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｍ，４Ｈ）、２.４１（ｔ，２Ｈ）、２.２１（ｍ，４Ｈ）、１.７４（ｍ，６Ｈ）、１.４３（ｍ，６Ｈ）
【０２６８】
実施例６１：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６１）
【化９８】

【０２６９】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｔ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，６Ｈ）、１.９−１.２５（ｍ，１９Ｈ）、１.１８（ｍ，１Ｈ）
【０２７０】
実施例６２：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−ピリジン−３−イルチオウレイド）ヘプタンアミド（化合物１０６２）
【化９９】

【０２７１】
一般的操作３ 出発物質：３−ピリジルアミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.５９（ｄ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，１Ｈ）、８.０４（ｂｄ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｔ，２Ｈ）、３.７３（ｍ，４Ｈ）、３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.８−２.４（ｍ，８Ｈ）、１.９−１.２５（ｍ，１７Ｈ）、１.２０（ｍ，１Ｈ）
【０２７２】
実施例６３：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６３）
【化１００】

【０２７３】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｔ，２Ｈ）、３.１４（ｍ，４Ｈ）、２.５４（ｍ，６Ｈ）、１.９−１.２５（ｍ，１７Ｈ）、１.１８（ｍ，１Ｈ）
【０２７４】
実施例６４：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６４）
【化１０１】

【０２７５】
一般的操作３ 出発物質：４−ピリジルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３５（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.６２（ｔ，２Ｈ）、３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｍ，４Ｈ）、２.３８（ｔ，２Ｈ）、１.９５−１.３５（ｍ，１８Ｈ）
【０２７６】
実施例６５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−ピリジン−３−イルウレイド）ヘプタンアミド（化合物１０６５）
【化１０２】

【０２７７】
一般的操作１ 出発物質：３−ピリジルアミンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.５５（ｄ，１Ｈ）、８.１４（ｄｄ，１Ｈ）、７.９６（ｄｔ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｔ，２Ｈ）、３.７２（ｔ，４Ｈ）、３.２３（ｔ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ）、２.５６（ｔ，４Ｈ）、２.５１（ｔ，２Ｈ）、１.９−１.１（ｍ，１８Ｈ）
【０２７８】
実施例６６：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６６）
【化１０３】

【０２７９】
一般的操作１ 出発物質：４−ピリジルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.２３（ｔ，２Ｈ）、３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｍ，４Ｈ）、２.３８（ｔ，２Ｈ）、１.９５−１.１５（ｍ，１８Ｈ）
【０２８０】
実施例６７：エチルＮ−シクロヘキシル−Ｐ−（６−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ホスホンアミダート（化合物１０６７）
【化１０４】

【０２８１】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよびエチル Ｐ−アミノヘキシル−Ｎ−シクロヘキシルホスホンアミダート（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.１４（ｔ，２Ｈ）、２.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.０５（ｍ，２１Ｈ）
【０２８２】
実施例６８：１−（６−（３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレア（化合物１０６８）
【化１０５】

【０２８３】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−（３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.４５（ｄ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄｔ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｍ，４Ｈ）、６.３７（ｔ，１Ｈ）、５.９８（ｔ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、４.１９（ｄ，２Ｈ）、３.４７（ｔ，２Ｈ）、３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，２Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｍ，４Ｈ）、１.２５（ｍ，２Ｈ）
【０２８４】
実施例６９：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−５−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０６９）
【化１０６】

【０２８５】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｍ，４Ｈ）、２.３８（ｔ，２Ｈ）、１.９５−１.４０（ｍ，１６Ｈ）
【０２８６】
実施例７０：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−５−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０７０）
【化１０７】

【０２８７】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，４Ｈ）、３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，２Ｈ）、２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｔ，４Ｈ）、２.４１（ｔ，２Ｈ）、２.２０（ｍ，４Ｈ）、１.９−１.３５（ｍ，１０Ｈ）
【０２８８】
実施例７１：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−５−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０７１）
【化１０８】

【０２８９】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｍ，２Ｈ）、３.７２（ｔ，４Ｈ）、３.１６（ｔ，２Ｈ）、３.０７（ｔ，２Ｈ）、２.７０（ｔ，２Ｈ）、２.５７（ｔ，４Ｈ）、２.４１（ｍ，２Ｈ）、２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｍ，４Ｈ）
【０２９０】
実施例７２：エチルモルホリノ（６−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキシル）ホスフィナート（化合物１０７２）
【化１０９】

【０２９１】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよびエチル ６−アミノヘキシル（モルホリノ）ホスフィナート（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.１０（ｍ，２Ｈ）、３.９７（ｔ，２Ｈ）、３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，２Ｈ）、１.９５−１.２５（ｍ，１７Ｈ）
【０２９２】
実施例７３：１−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イルスルホニル）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレア（化合物１０７３）
【化１１０】

【０２９３】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび１−（４−（６−アミノヘキシルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.６４（ｍ，４Ｈ）、３.３２（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，２Ｈ）、３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.３９（ｍ，２Ｈ）
【０２９４】
実施例７４：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−５−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０７４）
【化１１１】

【０２９５】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｂｓ，２Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｔ，４Ｈ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、２.６５（ｔ，２Ｈ）、２.５４（ｔ，４Ｈ）、２.０−１.４５（ｍ，１４Ｈ）
【０２９６】
実施例７５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド・シュウ酸塩（化合物１０７５）
【化１１２】

【０２９７】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.４６（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄｔ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，１Ｈ）、６.３６（ｔ，１Ｈ）、５.９９（ｔ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，２Ｈ）、４.０９（ｔ，２Ｈ）、３.６９−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｔ，２Ｈ）、２.９９（ｍ，２Ｈ）、２.８８−２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.６４（ｍ，４Ｈ）、１.９２−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.６５（ｍ，４Ｈ）、１.６３−１.３２（ｍ，７Ｈ）、１.３２−１.１９（ｍ，４Ｈ）、１.１６−１.００（ｍ，１Ｈ）
【０２９８】
実施例７６：Ｎ−フェニル−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７６）
【化１１３】

【０２９９】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−フェニルヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４８（ｄ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.７８（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，２Ｈ）、３.０８（ｍ，４Ｈ）、１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.５−１.２（ｍ，６Ｈ）
【０３００】
実施例７７：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７７）
【化１１４】

【０３０１】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４０（ｍ，６Ｈ）、４.９４（ｓ，２Ｈ）、４.３６（ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｍ，４Ｈ）、２.９２（ｓ，３Ｈ）、１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.３７（ｍ，２Ｈ）
【０３０２】
実施例７８：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７８）
【化１１５】

【０３０３】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４０（ｍ，６Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、４.３６（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｍ，４Ｈ）、３.４０（ｔ，２Ｈ）、３.２２（ｔ，２Ｈ）、３.１４（ｔ，２Ｈ）、２.５３（ｔ，２Ｈ）、２.４６（ｔ，４Ｈ）、１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，４Ｈ）、１.３９（ｍ，２Ｈ）
【０３０４】
実施例７９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７９）
【化１１６】

【０３０５】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.７８（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，５Ｈ）、４.３６（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１１（ｍ，４Ｈ）、１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｍ，４Ｈ）、１.３５（ｍ，２Ｈ）
【０３０６】
実施例８０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０８０）
【化１１７】

【０３０７】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｍ，５Ｈ）、４.３６（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.６３（ｍ，４Ｈ）、３.１４（ｍ，４Ｈ）、２.４４（ｍ，６Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｍ，４Ｈ）、１.３６（ｍ，２Ｈ）
【０３０８】
実施例８１：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（３−（ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド・シュウ酸塩（化合物１０８１）
【化１１８】

【０３０９】
一般的操作３ 出発物質：４−ピリジルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０.１６（ｂｓ，１Ｈ）、８.５３（ｂｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，２Ｈ）、３.７０（ｂｓ，４Ｈ）、３.５１−３.３６（ｍ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，２Ｈ）、３.０２（ｔ，２Ｈ）、２.８５（ｂｓ，４Ｈ）、２.７３（ｔ，２Ｈ）、１.８６−１.２０（ｍ，１９Ｈ）、１.１５−１.００（ｍ，１Ｈ）
【０３１０】
実施例８２：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−６−（３−（ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０８２）
【化１１９】

【０３１１】
一般的操作３ 出発物質：４−ピリジルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０.２９（ｂｓ，１Ｈ）、８.６３（ｂｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，２Ｈ）、７.７５−７.７０（ｍ，２Ｈ）、４.１２（ｔ，２Ｈ）、３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.６０（ｍ，４Ｈ）、３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｔ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，２Ｈ）、２.６５（ｂｓ，４Ｈ）、１.９１−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.６８（ｍ，４Ｈ）、１.６８−１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.４０（ｍ，４Ｈ）、１.４０−１.２９（ｍ，２Ｈ）
【０３１２】
実施例８３：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−５−（３−（ピリジン−４−イルチオウレイド）ペンタン−１−スルホンアミド・シュウ酸塩（化合物１０８３）
【化１２０】

【０３１３】
一般的操作３ 出発物質：４−ピリジルアミンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０.５２（ｂｓ，１Ｈ）、８.８１（ｂｓ，１Ｈ）、８.４４−８.３８（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、４.１３（ｔ，２Ｈ）、３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.６０（ｍ，４Ｈ）、３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｔ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，２Ｈ）、２.７１−２.６２（ｍ，４Ｈ）、１.９２−１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.６９−１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.５５−１.４０（ｍ，４Ｈ）
【０３１４】
実施例８４：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−５−（３−（ピリジン−４−イルウレイド）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０８４）
【化１２１】

【０３１５】
一般的操作１ 出発物質：４−ピリジルアミンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８.３７（ｄ，２Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，２Ｈ）、５.３３（ｔ，１Ｈ）、４.１９（ｂｓ，２Ｈ）、４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，４Ｈ）、３.２８（ｍ，２Ｈ）、３.０９（ｂｓ，２Ｈ）、２.６３（ｔ，２Ｈ）、２.５２（ｔ，４Ｈ）、１.９９−１.６３（ｍ，８Ｈ）、１.６３−１.４６（ｍ，６Ｈ）
【０３１６】
実施例８５：エチルモルホリノ（６−（３−（ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキシル）ホスフィナート・シュウ酸塩（化合物１０８５）
【化１２２】

【０３１７】
一般的操作３ 出発物質：４−ピリジルアミンおよびエチル ６−アミノヘキシル（モルホリノ）ホスフィナート（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０.３２（ｂｓ，１Ｈ）、８.６５（ｂｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，２Ｈ）、７.７７−７.７２（ｍ，２Ｈ）、３.８１−４.０５（ｍ，４Ｈ）、３.４７（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.１９（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.４３（ｍ，１０Ｈ）、１.４３−１.２７（ｍ，４Ｈ）、１.２２（ｔ，３Ｈ）
【０３１８】
実施例８６：エチルモルホリノ（６−（３−（ピリジン−４−イルウレイド）ヘキシル）ホスフィナート（化合物１０８６）
【化１２３】

【０３１９】
一般的操作１ 出発物質：４−ピリジルアミンおよびエチル ６−アミノヘキシル（モルホリノ）ホスフィナート（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９.７６（ｂｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，２Ｈ）、６.９３（ｔ，１Ｈ）、４.０４−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.８８−３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.１６（ｍ，２Ｈ）、３.０９（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.１６（ｍ，１４Ｈ）、１.２１（ｔ，３Ｈ）
【０３２０】
実施例８７：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０８７）
【化１２４】

【０３２１】
一般的操作３ 出発物質：４−ピリジルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３５（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｍ，２Ｈ）、４.６２（ｄｔ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，２Ｈ）、３.６０（ｍ，３Ｈ）、３.５１（ｔ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.１（ｍ，１５Ｈ）、１.０５（ｍ，２Ｈ）
【０３２２】
実施例８８：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−６−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０８８）
【化１２５】

【０３２３】
一般的操作１ 出発物質：４−ピリジルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２７（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、４.６１（ｄｔ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，２Ｈ）、３.５５（ｄｔ，２Ｈ）、３.２１（ｍ，４Ｈ）、１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.１（ｍ，１５Ｈ）、１.０３（ｍ，２Ｈ）
【０３２４】
実施例８９：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０８９）
【化１２６】

【０３２５】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.６２（ｄｔ，２Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，２Ｈ）、３.５５（ｄｔ，２Ｈ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、１.９５−１.０５（ｍ，１９Ｈ）
【０３２６】
実施例９０：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−６−（３−（ピリジン−４−イルウレイド）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０９０）
【化１２７】

【０３２７】
一般的操作１ 出発物質：４−ピリジルアミンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、５.１１（ｔ，１Ｈ）、４.１９（ｂｓ，２Ｈ）、４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，４Ｈ）、３.２８（ｍ，２Ｈ）、３.０９（ｂｓ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，２Ｈ）、２.５１（ｔ，４Ｈ）、１.９６−１.６６（ｍ，８Ｈ）、１.６０−１.４６（ｍ，６Ｈ）、１.３９（ｍ，２Ｈ）
【０３２８】
実施例９１：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ブタン−１−スルホンアミド（化合物１０９１）
【化１２８】

【０３２９】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび４−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ブタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｔ，４Ｈ）、３.１９（ｍ，４Ｈ）、３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｔ，４Ｈ）、２.３８（ｔ，２Ｈ）、２.０−１.５（ｍ，１４Ｈ）
【０３３０】
実施例９２：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ブタン−１−スルホンアミド（化合物１０９２）
【化１２９】

【０３３１】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ブタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.１９（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，４Ｈ）、３.２８（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｔ，４Ｈ）、２.４０（ｔ，２Ｈ）、２.１９（ｍ，４Ｈ）、１.９−１.５（ｍ，８Ｈ）
【０３３２】
実施例９３：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ブタン−１−スルホンアミド（化合物１０９３）
【化１３０】

【０３３３】
一般的操作３ 出発物質：４−アミノピリジンおよび４−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ブタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３７（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，６Ｈ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、２.４７（ｔ，４Ｈ）、２.３９（ｔ，２Ｈ）、２.０−１.５（ｍ，１４Ｈ）
【０３３４】
実施例９４：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ブタン−１−スルホンアミド（化合物１０９４）
【化１３１】

【０３３５】
一般的操作３.出発物質：４−アミノピリジンおよび４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ブタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３６（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，６Ｈ）、３.３０（ｔ，２Ｈ）、３.０８（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｔ，４Ｈ）、２.４０（ｔ，２Ｈ）、２.２０（ｍ，４Ｈ）、１.８２（ｍ，６Ｈ）、１.６６（ｍ，２Ｈ）
【０３３６】
実施例９５：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（３−（２−（ピリジン−３−イル）エチルウレイド）ブタン−１−スルホンアミド（化合物１０９５を参照のこと）
【化１３２】

【０３３７】
一般的操作２ 出発物質：２−（ピリジン−３−イル）エタナミンおよび４−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ブタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４３（ｄ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄｔ，１Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｍ，４Ｈ）、３.３９（ｔ，２Ｈ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，２Ｈ）、２.４６（ｔ，４Ｈ）、２.３８（ｔ，２Ｈ）、２.０−１.５（ｍ，１４Ｈ）
【０３３８】
実施例９６：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（３−（２−（ピリジン−３−イル）エチルウレイド）ブタン−１−スルホンアミド（化合物１０９６）
【化１３３】

【０３３９】
一般的操作２ 出発物質：２−（ピリジン−３−イル）エタナミンおよび４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−モルホリノプロピル）ブタン−１−スルホンアミド（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４３（ｄ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄｔ，１Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.４０（ｔ，２Ｈ）、３.３０（ｔ，２Ｈ）、３.１４（ｔ，２Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，２Ｈ）、２.４７（ｔ，４Ｈ）、２.４１（ｔ，２Ｈ）、２.２１（ｍ，４Ｈ）、１.９−１.５（ｍ，８Ｈ）
【０３４０】
実施例９７：１−（６−（モルホリノスルホニル）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレア（化合物１０９７）.
【化１３４】

【０３４１】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−（モルホリノスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.７３（ｔ，４Ｈ）、３.２５（ｔ，４Ｈ）、３.１５（ｔ，２Ｈ）、３.０３（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.２５（ｍ，６Ｈ）
【０３４２】
実施例９８：１−（６−（アゼパン−１−イルスルホニル）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレア（化合物１０９８）
【化１３５】

【０３４３】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−（アゼパン−１−イルスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.３７（ｍ，４Ｈ）、３.１５（ｔ，４Ｈ）、３.０３（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｍ，６Ｈ）、１.６６（ｍ，４Ｈ）、１.６−１.２５（ｍ，６Ｈ）
【０３４４】
実施例９９：１−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ヘキシル）ウレア（化合物１０９９）
【化１３６】

【０３４５】
一般的操作２ 出発物質：３−ピコリルアミンおよび６−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.３４（ｍ，４Ｈ）、３.１５（ｔ，４Ｈ）、３.０６（ｍ，２Ｈ）、１.９５（ｍ，４Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６−１.２５（ｍ，６Ｈ）
【０３４６】
実施例１００：１−（６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）チオウレア（化合物１１００）
【化１３７】

【０３４７】
一般的操作３ 出発物質：４−アミノピリジンおよび６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３５（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｍ，２Ｈ）、３.６２（ｔ，２Ｈ）、３.２４（ｍ，４Ｈ）、３.０１（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.３５（ｍ，１２Ｈ）
【０３４８】
実施例１０１：１−（６−（モルホリノスルホニル）ヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）チオウレア（化合物１１０１）
【化１３８】

【０３４９】
一般的操作３ 出発物質：４−アミノピリジンおよび６−（モルホリノスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、ＷＯ２００９／０８６８３５を参照のこと）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３５（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｍ，２Ｈ）、４.１１（ｔ，２Ｈ）、３.６２（ｔ，２Ｈ）、３.３７（ｔ，２Ｈ）、３.２２（ｍ，２Ｈ）、１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｍ，４Ｈ）、１.５２（ｍ，４Ｈ）
【０３５０】
実施例１０２：インビトロ細胞増殖アッセイ（ＷＳＴ−１アッセイ）
Ａ２７８０細胞を、１００μｌの培地中、３ｘ１０３個の細胞／ウェルで９６−ウェルに播種し、８ウェルを対照だけの培地で空のままとした。
【０３５１】
２４時間後に、別個の希釈プレートにて、一般式（Ｉ）の化合物を培地に連続して希釈することで、化合物の滴定を行った。各１００μＬの希釈剤をプレート上の細胞に加え、この操作を３回重複して行い、対照（例えば、ＤＭＳＯおよびブランク）も含まれた。該プレートをＣＯ２インキュベーター中にて２４時間３７℃でインキュベートした。２４時間後に別個の希釈プレートにて化合物の滴定を繰り返した。ついで、アッセイプレートより培地と化合物を吸引した。ついで、１００μＬの培地をすべてのウェルに加え、つづいて各１００μＬの化合物の希釈剤を添加した。該プレートをＣＯ２インキュベーター中にてさらに４８時間３７℃でインキュベートした（合計のインキュベーション時間：７２時間）。ついで、生存細胞の数を細胞増殖試薬ＷＳＴ−１を用いて算定した。１０μＬのＷＳＴ−１試薬を各ウェルに添加し、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で１ないし４時間インキュベートした。吸光度を測定した（４５０ｎｍ／６９０ｎｍ）。
【０３５２】
生存細胞数の減少における一般式（Ｉ）の化合物の活性を、次式として計算した：
％活性＝［（Ｓｃ−Ｂ）／（Ｓｏ−Ｂ）］ｘ１００
ここで、Ｓｃは試験化合物の存在下で測定されたシグナルを意味し、Ｓｏは化合物の不在下で検出されたシグナルを意味し、Ｂは培地だけを含むブランクウェルにて測定されたバックグラウンドシグナルを意味する。GraphPad Prismを用いてデータを解析した。
【０３５３】
結果は表１に示されうる。
【０３５４】
【表２−１】


【表２−２】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】

［式中
Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨおよび＝ＮＯ−Ｍｅより選択され；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｓ）−および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）−より選択され、ここでＲ５はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびヒドロキシより選択され；
Ｂは単結合、−（ＣＨ２）３−６−、−Ｏ−、および−Ｏ−（ＣＨ２）２−５−より選択され；
Ｄは単結合、−Ｏ−、−ＣＲ７Ｒ８−および−ＮＲ９より選択され、ここでＲ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールより選択され；
ｍは０−１２の整数であり、ｎは０−１２の整数であり、ここでｍ＋ｎの合計は１−２０であり；
ｐは０−４の整数であり；
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールより選択され；
Ｒ２は水素、置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールより選択され；Ｒ３は置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールより選択されるか；またはＲ２およびＲ３は介在する原子（すなわち、−Ｎ−Ｂ−）と一緒になって置換されていてもよいＮ含有のヘテロ環式環またはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ４およびＲ４＊の各々は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１２−アルキルおよび置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニルより選択される；
ただし、ｐが０の場合、Ｒ１は置換されていてもよいチアゾール−２−イル以外の基であり；および
該化合物はフェニル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−（４−ピリジル）以外の化合物である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが＝Ｏおよび＝Ｓより選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが−Ｏ−である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｃ（＝Ｏ）より選択される、請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが単結合である、請求項２−４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが−（ＣＨ２）３−６−および−Ｏ−（ＣＨ２）２−５−より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａが−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが単結合、−Ｏ−および−ＮＲ９より選択される、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が置換されていてもよいピリジン−４−イル、置換されていてもよいピリミジン−４−イル、置換されていてもよい１,２,４−トリアジン−３−イル、置換されていてもよいイソキサゾール−４−イル、置換されていてもよいピラジン−２−イル、および置換されていてもよいピコリルより選択される、請求項１−８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐが０−２、特に０または１である、請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｐが０であり、Ｒ１がピリジン−４−イルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが０−１０の整数であり、ｎが０−１０の整数であって、ｍ＋ｎの合計が１−１２である、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが２−８の整数であり、ｎが０である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つが炭素環式環、ヘテロ環式環またはヘテロ芳香族環を含むか、あるいはＲ２およびＲ３が介在する原子と一緒になって置換されていてもよいＮ含有のヘテロ環式環またはヘテロ芳香族環を形成する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が介在する原子と一緒になって置換されていてもよいＮ,Ｏ−含有のヘテロ環式環またはヘテロ芳香族環を形成する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが＝Ｏおよび＝Ｓより選択され；
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択され；
Ｂが−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−６−および−Ｏ−（ＣＨ２）２−５−より選択され；
Ｄが単結合、−Ｏ−および−ＮＲ９より選択され；
ｍが２−８の整数であり、ｎが０であり；
ｐが０−２の整数であり；
Ｒ２が水素、置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいヘテロアリール） および−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいヘテロシクリル）より選択され；
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールより選択され；
Ｒ４が水素、置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいヘテロアリール）および−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいヘテロシクリル）より選択され；および
Ｒ４＊は水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
本願明細書に記載の化合物１００１−１１０１より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
医薬として用いるための、請求項１−１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により惹起される疾患または症状の治療用の医薬として用いるための請求項１−１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
疾患または症状が、炎症および組織修復障害、特に関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＰＯＤ（慢性閉塞性肺疾患）、骨関節炎、骨粗しょう症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発の皮膚損傷を含む皮膚病；自己免疫疾患、例えば、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応、アルツハイマー病、発作、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌（特に、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫またはホジキン病より選択される）、悪液質、感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む特定のウイルス感染に伴う炎症、成人呼吸窮迫症候群、運動失調性毛細血管拡張症からなる群より選択される１種またはそれ以上の疾患または症状である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
哺乳動物におけるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）の酵素活性を阻害する方法であって、該哺乳動物に医薬的に関連する量の請求項１−１７のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２２】
哺乳動物において、高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により惹起される疾患または症状を治療する方法であって、該哺乳動物に医薬的に関連する量の請求項１−１７のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２３】
化合物がＤＮＡ損傷物質と組み合わせて投与される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
疾患または症状が、炎症および組織修復障害、特に関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＰＯＤ（慢性閉塞性肺疾患）、骨関節炎、骨粗しょう症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発の皮膚損傷を含む皮膚病；自己免疫疾患、例えば、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応、アルツハイマー病、発作、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌（特に、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫またはホジキン病より選択される）、悪液質、感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む特定のウイルス感染に伴う炎症、成人呼吸窮迫症候群、運動失調性毛細血管拡張症からなる群より選択される１種またはそれ以上の疾患または症状である、請求項２２または２３記載の方法。
【図１】
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【公表番号】特表２０１２−５００８３１（Ｐ２０１２−５００８３１Ａ）
【公表日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２４４０６（Ｐ２０１１−５２４４０６）
【出願日】平成２１年８月３１日（２００９．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６１２００
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２３３０７
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（５０４３７３１２９）トポターゲット・アクティーゼルスカブ (7)
【氏名又は名称原語表記】ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ　Ａ／Ｓ
【Ｆターム（参考）】

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