新規な縮合ピロール誘導体

【課題】医薬として有用な新規な縮合ピロール誘導体を提供する。
【解決手段】式（１）：

［式中、Ｒ¹は置換アルキル基等を表し、Ｒ²は水素原子等を表し、「−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−」は式：−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−〔式中Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立して式：−Ｅ−Ａ等を表し、式中Ｅは単結合等を表し、Ａは水素原子等を表す〕等を表し、Ｒ⁸は水素原子等を表し、Ｒ⁹はハロゲン原子で置換されたアルキル基等を表し、Ｒ¹⁰は水素原子等を表す）]で表される化合物もしくはプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規な縮合ピロール誘導体に関する。より詳しくは、グルココルチコイド受容体機能調節剤（モジュレーター）、すなわち抗炎症薬、又は抗糖尿病薬として有用な新規な縮合ピロール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイド性抗炎症薬は、抗炎症作用や免疫抑制作用が強く、炎症性疾患や過剰な免疫反応に基づく自己免疫性疾患に用いられる薬剤である。これらは核内受容体として知られるグルココルチコイド受容体（Glucocorticoid receptor、以下GRと略する。）に結合して、抗炎症作用や免疫調節作用を発揮することが知られている。古くは難治性炎症性疾患の一つであるリウマチに対して著効を示したステロイドであったが、その強い主薬効の一方で、糖代謝異常・副腎機能低下・骨代謝異常・易感染性などの強い副作用を示すことも明らかとなっている。そこで近年では、ステロイドと同等の抗炎症作用は保持したままで副作用が低減された新しい抗炎症治療薬として、新規のGR結合化合物（GRリガンド）が望まれている。
【０００３】
ステロイド性抗炎症剤が示す抗炎症作用、並びに、糖代謝や骨代謝等の代謝性作用については、近年の研究の進展により、次のような分子メカニズムが、明らかになりつつある。
GRは通常細胞質内に留まっているが、GRリガンドであるステロイドが一度結合すると、GRは細胞質内から核内移行し、遺伝子の転写調節を行う。その際、AP1やNF-κB等の炎症性転写因子あるいは炎症性反応に関与する酵素に対して、GRが作用し、それらの活性抑制を行うことにより、抗炎症作用が発揮される。一方、GRが糖代謝・骨代謝等の代謝性作用を発揮する作用機構としては、GRがホモ２量体を形成し、標的遺伝子の近傍にあるグルココルチコイド応答配列（Glucocorticoid responsive element; GRE）と呼ばれる遺伝子配列に直接結合して転写調節を行うものと考えられている。
【０００４】
上記のような知見に基づき、抗炎症作用を保持したまま、代謝性作用を低減した化合物探索の試みが報告されている。特にステロイド性抗炎症剤における副作用の低減に着目した場合、従来使用されてきたステロイド性抗炎症剤は、GREを介した転写調節に対して強いアゴニスト作用を示し、このアゴニスト作用が代謝性作用の本体と考えられている。従って、従来のステロイド性抗炎症剤より弱いアゴニスト作用を発揮する化合物、すなわち、GRのパーシャルアゴニストを探索することにより、副作用を軽減した化合物が見出せると考えられており、いくつかの非ステロイド性抗炎症化合物も報告されている(特許文献１を参照)。
【０００５】
一方、クッシング症候群等、血中コルチゾール濃度が高い、あるいはGRが過剰に活性化されうる状態においては、GRの過剰な活性化を抑制することが有用である。また、免疫能低下やうつ病、糖代謝が亢進している状態においては、GRを介したグルココルチコイドの作用を抑制する化合物が、それらの異常な状態を正常化すると考えられ、GRアンタゴニストが報告されている（特許文献２を参照）。特に糖尿病においては糖新生の亢進が生じており、肝臓によるグルコースの過剰な産生が見られる。アミノ酸をグルコース前駆体へ変換する様々なトランスアミナーゼ、グルコース−６ホスファターゼおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）等の発現をGRが上昇させることにより高血糖症が生じることが知られており、GRアンタゴニストは糖尿病治療薬になり得ることが期待されている。
【０００６】
GRと相同性の高い核内受容体としては、AR（Androgen receptor，アンドロゲン受容体）、MR（Mineralocorticoid receptor，ミネラルコルチコイド受容体）、PR（Progesterone receptor，プロゲステロン受容体）等の核内受容体が広く知られている。いずれの核内受容体においても広く低分子リガンドの研究がなされているが、その中でもインドール骨格を有する化合物が核内受容体に対する作用を有することが報告されている(特許文献３を参照)。
【０００７】
また、縮合ピロール骨格を有する化合物としては、例えばインドール誘導体が挙げられ、これまでにその合成法等が開示されている（非特許文献１）。
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５８７３３号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２３５８１０号
【特許文献３】国際公開第２００４／０６７５２９号パンフレット
【０００９】
【非特許文献１】Bulletin of the Chemical Society of Japan, 75(12), 2637-2645, 2002.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の解決しようとする課題は、GRが関与する病態全般、具体的には、炎症等の疾患に対する治療薬又は予防薬を提供することにある。詳しくは、GRに対してパーシャルアゴニスト性を示す化合物を、ステロイド性抗炎症薬に比べて副作用が軽減された非ステロイド性抗炎症薬として提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意検討した結果、以下に示す縮合ピロール骨格を有する化合物、それらのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩が、GRモジュレーターとして機能することを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、
〔１〕式（１）：
【００１２】
【化１】

［式中、Ｒ¹は、置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基を表し、
Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、又は置換もしくは無置換のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基を表し、
−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−は、以下の式（ａ）〜（ｈ）：
（ａ） −ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−；
（ｂ） −Ｎ＝ＣＲ⁵−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−；
（ｃ） −ＣＲ⁴＝Ｎ−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−；
（ｄ） −ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−Ｎ＝ＣＲ⁷−；
（ｅ） −ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−ＣＲ⁶＝Ｎ−；
（ｆ） −Ｎ＝ＣＲ⁵−Ｎ＝ＣＲ⁷−；
（ｇ） −ＣＲ⁴＝Ｎ−ＣＲ⁶＝Ｎ−；
（ｈ） −ＣＲ⁴＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁷−
〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立して、同一又は異なって、式：−Ｅ−Ａを表し、式中、Ｅは、単結合、又は以下の式1）〜14）：
1） −Ｃ（Ｒ¹⁶）Ｒ¹⁷−，
2） −Ｏ−，
3） −Ｓ（＝Ｏ）ｍ−，
4） −Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ¹⁶−，
5） −Ｃ（＝Ｏ）−，
6） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−，
7） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶−，
8） −Ｃ（＝ＮＲ¹⁶）ＮＲ¹⁷−，
9） −ＮＲ¹⁶−，
10） −Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｃ（＝Ｏ）−，
11） −Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｓ（＝Ｏ）₂−，
12） −Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁷）−，
13） −Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁷）−，
14） −Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ¹⁶）₂−
（式中、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、各々独立して、水素原子、炭素原子数が１〜３のアルキル基、又は炭素原子数が１〜３のアルコキシ基を表すか、又は式8）、12）及び13）においては、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷は結合して、炭素原子数２〜４のアルキレン基を表してもよく、ｍは、０、１又は２を表す。）から選択される基を表し、
Ｅが単結合である時、Ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基を表し、
Ｅが前記式1）〜14）から選択される基を表す時、Ａは、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基を表す。〕
から選択される基を表し、
Ｒ⁸は、水素原子、炭素原子数が１〜３のアルキル基、又は１つ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数が１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ⁹は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基を表し、
Ｒ¹⁰は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアルケニルカルボニル基、置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルケニルスルフィニル基、置換もしくは無置換のアルケニルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔２〕Ｒ⁸が、水素原子を表し、Ｒ¹⁰が、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアルケニルカルボニル基、置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルケニルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基を表すか、
またはＲ⁸が、炭素原子数が１〜３のアルキル基、又は１つ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数が１〜３のアルキル基を表し、Ｒ¹⁰が、置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアルケニルカルボニル基、置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルケニルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基を表し、当該置換のアルキル基の置換基が、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、置換もしくは無置換のアリールチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環基である、〔１〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔３〕 −Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−が、式（ａ）：−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は請求項１と同義である）を表す、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔４〕 −Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−が、式（ｄ）：−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−Ｎ＝ＣＲ⁷−（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷は請求項１と同義である）を表す、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔５〕Ｒ¹が、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置換されたアルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環で置換されたアルキル基を表す、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔６〕Ｒ²が、水素原子又は置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基を表す、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔７〕Ｒ⁸が、水素原子を表す、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔８〕Ｒ⁹が、１〜７個のフッ素原子又は塩素原子で置換された炭素原子数が１〜６のアルキル基を表す、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔９〕Ｒ⁹が、トリフルオロメチル基を表す、〔８〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔１０〕Ｒ¹⁰が、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基で置換されたアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基で置換されたアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、または置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基を表す、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔１１〕〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩を、有効成分として含有するグルココルチコイド受容体機能調節剤；
〔１２〕〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患もしくは糖尿病の治療薬又は予防薬；
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、グルココルチコイド機能調節剤（モジュレーター）、すなわち炎症性疾患もしくは糖尿病等の治療薬又は予防薬として有用な、新規な縮合ピロール骨格を有する化合物、それらのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩を提供することが可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、特に指示した場合を除き、その基が他の基の一部分である場合にも該当する。
尚、本明細書における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数、好ましくは１〜５個である。
【００１５】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を挙げることができる。
【００１６】
「アルキル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、又はデシル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルキル基を挙げることができる。
【００１７】
「アルケニル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数２〜６のアルケニル基が挙げられ、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基（２−プロペニル基）、イソプロペニル基（１−メチルビニル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３-ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチルアリル基、１−エチルビニル基、１−ペンテニル基、又は１−ヘキセニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜４のアルケニル基を挙げることができる。
【００１８】
「アルキニル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数２〜６のアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、又は１−へキシニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜４のアルキニル基を挙げることができる。
【００１９】
「シクロアルキル基」としては、３〜１０員の飽和の単環性〜三環性の脂肪族炭化水素環基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ[3,2,1]オクチル基、ビシクロ[2,2,2]オクチル基、又はアダマンチル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、４〜６員の飽和のシクロアルキル基を挙げることができる。
【００２０】
「シクロアルケニル基」としては、環内に１又は２個の二重結合を含む４〜１０員の単環性〜三環性の脂肪族炭化水素基が挙げられ、具体的には、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロへプテニル基、又はシクロオクテニル基を挙げることができ、結合位置は特に限定されない。中でも好ましくは、４〜６員のシクロアルケニル基を挙げることができる。
【００２１】
「アリール基」としては、炭素原子数６〜１０のアリール基が挙げられ、具体的には、フェニル基、１−ナフチル基、又は２−ナフチル基等を挙げることができる。
【００２２】
「ヘテロアリール基」としては、０〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単環の５員もしくは６員のヘテロアリール基又は二環の９員もしくは１０員のヘテロアリール基が挙げられ、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジニル基、又はプリニル基等を挙げることができる。
【００２３】
「アラルキル基」とは、アリールアルキル基とも呼ばれるが、「アラルキル基」としては、アリール基で置換された炭素原子数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。該アリール基及び該アルキル基としては前記と同じものが挙げられる。アラルキル基として、具体的には、ベンジル基（フェニルメチル基）、フェネチル基（2-フェニルエチル基）、３−フェニルプロピル基、2-フェニル-2-メチルエチル基、1-フェニルエチル基、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等を挙げることができる。
【００２４】
「ヘテロアラルキル基」とは、ヘテロアリールアルキル基とも呼ばれるが、「ヘテロアラルキル基」としては、ヘテロアリール基で置換された炭素原子数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。該ヘテロアリール基及び該アルキル基としては前記と同じものが挙げられ、ヘテロアリール基とアルキル基との結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。ヘテロアラルキル基として具体的には、フリルメチル基、フリルエチル基、チエニルメチル基、チエニルエチル基、ピロリルメチル基、ピロリルエチル基、オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、イソチアゾリルメチル基、イソチアゾリルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、ピラゾリルメチル基、ピラゾリルエチル基、オキサジアゾリルメチル基、オキサジアゾリルエチル基、チアジアゾリルメチル基、チアジアゾリルエチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリダジニルメチル基、ピリダジニルエチル基、ピリミジニルメチル基、ピリミジニルエチル基、ピラジニルメチル基、ピラジニルエチル基、トリアゾリルメチル基、トリアゾリルエチル基、テトラゾリルメチル基、テトラゾリルエチル基、ベンゾフラニルメチル基、ベンゾフラニルエチル基、ベンゾチオフェニルメチル基、又はベンゾチオフェニルエチル基等を挙げることができる。
【００２５】
「アルコキシ基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、又はデシルオキシ基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルコキシ基を挙げることができる。
【００２６】
「アルカノイル基」としては、アシル基とも呼ばれるが、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数２〜１０のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、又はデカノイル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜６のアルカノイル基を挙げることができる。
【００２７】
「アルカノイルオキシ基」における「アルカノイル」は前記「アルカノイル基」と同義である。
【００２８】
「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数２〜１１のアルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、又はデシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２９】
「アルキルチオ基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキルチオ基が挙げられ、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、又はデシルチオ基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基を挙げることができる。
【００３０】
「アルキルスルフィニル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキルスルフィニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルフィニル基、１−メチルブチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、ヘプチルスルフィニル基、オクチルスルフィニル基、ノニルスルフィニル基、又はデシルスルフィニル基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基を挙げることができる。
【００３１】
「アルキルスルホニル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ノニルスルホニル基、又はデシルスルホニル基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を挙げることができる。
【００３２】
「アルキレン」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、1-メチルメチレン、１−メチルエチレン、テトラメチレン、オクタメチレン、デカメチレン等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルキレンを挙げることができる。
【００３３】
「飽和の脂肪族ヘテロ環基」としては、０〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜１０員の単環もしくは二環の飽和脂肪族ヘテロ環基が挙げられ、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、１−オキソチオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、チオモルホリノ基、１−オキソチオモルホリノ基、１，１−ジオキソチオモルホリノ基、１，３−ジオキソラニル基、１，４−ジオキサニル基、デカヒドロキノリノ基、デカヒドロキノキサリノ、１，４−ジアザビシクロ[4.4.0]デカノ基、又はデカヒドロイソキノリノを挙げることができる。
【００３４】
「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」としては、０〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１つもしくは２つの二重結合を含む芳香属性の無い５〜１０員の単環もしくは二環の不飽和脂肪族ヘテロ環基が挙げられ、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、２−イミダゾリニル基、３−イミダゾリニル基、２−ピラゾリニル基、３−ピラゾリニル基、又はオクタヒドロキノリニル基等を挙げることができる。
【００３５】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」の任意の炭素原子に酸素原子が結合した基を表わす。
【００３６】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」の任意の炭素原子にカルボニル基が結合した基を表わす。
【００３７】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」の任意の炭素原子にスルホニル（ＳＯ₂）が結合した基を表わす。
【００３８】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」の任意の炭素原子にスルフィニル（ＳＯ）が結合した基を表わす。
【００３９】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」の任意の炭素原子にチオ（Ｓ）が結合した基を表わす。
【００４０】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基」の環外の酸素原子上にカルボニル基が結合した基を表わす。
【００４１】
「アロイル基」とは、アリールカルボニル基とも呼ばれるが、「アロイル基」としては、炭素原子数６〜１０のアリール基を有するカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、又は２−ナフトイル基等を挙げることができる。
【００４２】
「シクロアルキルオキシ基」、「シクロアルキルカルボニル基」、「シクロアルキルオキシカルボニル基」、「シクロアルキルチオ基」、「シクロアルキルスルフィニル基」、及び「シクロアルキルスルホニル基」におけるシクロアルキル部分は前記と同義である。
【００４３】
「シクロアルケニルオキシ基」、「シクロアルケニルカルボニル基」、「シクロアルケニルオキシカルボニル基」、「シクロアルケニルチオ基」、「シクロアルケニルスルフィニル基」、及び「シクロアルケニルスルホニル基」におけるシクロアルケニル部分は前記と同義である。
【００４４】
「アリールオキシ基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アリールチオ基」、「アリールスルフィニル基」、及び「アリールスルホニル基」におけるアリール部分は前記と同義である。
【００４５】
「ヘテロアリールオキシ基」、「ヘテロアリールカルボニル基」、「ヘテロアリールオキシカルボニル基」、「ヘテロアリールチオ基」、「ヘテロアリールスルフィニル基」、及び「ヘテロアリールスルホニル基」におけるヘテロアリール部分は前記と同様である。
【００４６】
「アラルキルオキシ基」、「アラルキルカルボニル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」、「アラルキルチオ基」、「アラルキルスルフィニル基」、及び「アラルキルスルホニル基」におけるアラルキル部分は前記と同義である。
【００４７】
「ヘテロアラルキルオキシ基」、「ヘテロアラルキルカルボニル基」、「ヘテロアラルキルオキシカルボニル基」、「ヘテロアラルキルチオ基」、「ヘテロアラルキルスルフィニル基」、及び「ヘテロアラルキルスルホニル基」におけるヘテロアラルキル部分は前記と同義である。
【００４８】
「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「アルコキシ基」、「アルカノイル基」、「アルコキシカルボニル基」、「アルキルチオ基」、「アルキルスルフィニル基」、又は「アルキルスルホニル基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（i）〜（v）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜６個置換していてもよい：
（i）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）；
（ii）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
（iii）アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基；
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基及び置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基から選択される置換基で置換されていてもよい。〕；
（iv）置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルチオ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基；
（v）置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルチオ基、置換もしくは無置換のアラルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基。
【００４９】
「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」、「シクロアルキルオキシ基」、「シクロアルキルカルボニル基」、「シクロアルキルオキシカルボニル基」、「シクロアルキルチオ基」、「シクロアルキルスルフィニル基」、「シクロアルキルスルホニル基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基」、又は「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（vi）〜（ix）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜５個置換していてもよい：
（vi）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ホルミル基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）；
（vii）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルチオ基、アラルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基；
（viii）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、以下の(1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
(2)アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されてもよい）；
(3)シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アロイル基、アリールオキシカルボニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールスルフィニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルケニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕；
（ix）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルコキシカルボニル基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルスルフィニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基
〔これらの基は、以下の(1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
(2)アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されていてもよい）；
(3)シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アロイル基、アリールオキシカルボニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、アラルキルカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アラルキルチオ基、アラルキルスルフィニル基、アラルキルスルホニル基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルオキシカルボニル基、ヘテロアラルキルチオ基、ヘテロアラルキルスルフィニル基、ヘテロアラルキルスルホニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルケニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕。
【００５０】
「アリール基」、「アリールオキシ基」、「アロイル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アリールチオ基」、「アリールスルフィニル基」、「アリールスルホニル基」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロアリールオキシ基」、「ヘテロアリールカルボニル基」、「ヘテロアリールオキシカルボニル基」、「ヘテロアリールチオ基」、「ヘテロアリールスルフィニル基」、「ヘテロアリールスルホニル基」、「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」、「アラルキルカルボニル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」、「アラルキルチオ基」、「アラルキルスルフィニル基」、「アラルキルスルホニル基」、「ヘテロアラルキル基」、「ヘテロアラルキルオキシ基」、「ヘテロアラルキルカルボニル基」、「ヘテロアラルキルオキシカルボニル基」、「ヘテロアラルキルチオ基」、「ヘテロアラルキルスルフィニル基」又は「ヘテロアラルキルスルホニル基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（x）〜（xiv）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜５個置換していてもよい：
（x）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）；
（xi）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
（xii）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、以下の(1)〜(4)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、オキソ基、シアノ基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）；
(2)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
(3)アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
[この群の基は、以下の(a)もしくは（b）：
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
(b)シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルフィニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選択される置換基で置換されていてもよい］；
(4)シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルフィニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕；
（xiii）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基
〔この群の基は、以下の(1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、オキソ基、チオキソ基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）；
(2) アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい）；
(3) シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよい）；
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕；
（xiv）アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アロイル基、アリールオキシカルボニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールスルフィニル基
〔これらの基は、以下の(1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）；
(2)アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもスルファモイル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい）；
(3) シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕。
【００５１】
または、「アリール基」、「ヘテロアリール基」、「アラルキル基」、「ヘテロアラルキル基」、「アリールオキシ基」、「アロイル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アリールチオ基」、「アリールスルフィニル基」、「アリールスルホニル基」、「ヘテロアリールオキシ基」、「ヘテロアリールカルボニル基」、「ヘテロアリールオキシカルボニル基」、「ヘテロアリールチオ基」、「ヘテロアリールスルフィニル基」、「ヘテロアリールスルホニル基」、「アラルキルオキシ基」、「アラルキルカルボニル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」、「アラルキルスルホニル基」、「ヘテロアラルキルオキシ基」、「ヘテロアラルキルカルボニル基」、「ヘテロアラルキルオキシカルボニル基」、又は「ヘテロアラルキルスルホニル基」の２個の隣接する置換基が結合して、以下の式（Ｔ１）〜（Ｔ１８）：
【００５２】
【化２】

〔式中、Ｒ^Tは、存在しないか、１つまたは複数存在し、各々独立して、以下の(1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、カルボキシ基、同一もしくは異なる１又は２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基；
(2)アルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基
（この群の基は、ハロゲン原子、カルボキシル基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）；
(3)２つのＲ^Tが一緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブテニレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成する場合；
のいずれかを表し、Ｒ^xは水素原子またはアルキル基を表す。〕
で表わされる二価基を表していてもよい。
ここで、前記「飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基」における「飽和の脂肪族ヘテロ環」としては、例えば、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１または２個有する、５又は６員の飽和の脂肪族ヘテロ環が挙げられる。飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基として、例えばテトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、ジヒドロフラニルオキシカルボニル基、テトラヒドロチオピラニルオキシカルボニル基、テトラヒドロジオキソチオピラニルオキシカルボニル基、ピロリジニルオキシカルボニル基、ピペリジルオキシカルボニル基、ピペラジルオキシカルボニル基、イミダゾリジニルオキシカルボニル基、オキサゾリジニルオキシカルボニル基、又はチアゾリジニルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００５３】
置換アミノ基、置換カルバモイル基、置換チオカルバモイル基、及び置換スルファモイル基における置換基としては、以下の(1)〜(3)：
(1)アルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルケニル基
[この群の基は、以下の(a)もしくは（b）：
(a) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、スルホ基（−SO₂OH）、ホスホノ基（−PO(OH)₂）、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、及び同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
(b)シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアラルキル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、カルボキシル基で置換されてもよいアルキル基、カルボキシル基で置換されてもよいアルコキシ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選択される基で置換されていてもよい]；
(2)アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、アロイル基、ヘテロアリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ヘテロアラルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、ヘテロアラルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基
〔この群の基は、以下の(a)又は(b)：
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基；
(b)アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、同一もしくは異なる１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基及び同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリール基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕；
(3)２個の置換基が結合して、カルボキシ基、水酸基、アルキル基、アルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい炭素原子数２〜６個のアルキレンを形成し、当該アルキレンにおける任意の−ＣＨ₂−は、−Ｏ−、−ＮＲ²⁰−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｓ−及び−ＣＯ−から選ばれる二価基によって置き換えられていてもよい
〔ここで、Ｒ²⁰は、以下の(a)又は(b)：
(a)水素原子、
(b)アルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基又はアルキルスルホニル基
（この群の基は、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、及び同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい）
を表す〕；
が挙げられ、同一もしくは異なる１又は２の置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
式（１）のＲ¹として好ましくは、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置換されたアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基で置換されたアルキル基が挙げられ、中でも置換もしくは無置換のベンジル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置換された炭素鎖１のアルキル基、すなわち置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置換されたメチル基が特に好ましい。また、当該置換アリール基、置換ヘテロアリール基、置換アラルキル基、置換ヘテロアラルキル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、置換シクロアルキル基で置換されたアルキル基、及び置換シクロアルケニル基で置換されたアルキル基の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基が挙げられる。
【００５５】
式（１）のＲ²における「アルキル基」として好ましくは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜４のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。
Ｒ²における「シクロアルキル基」として好ましくは、３〜６員のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基を挙げることができる。
Ｒ²における「アラルキル基」として好ましくは、フェニル基で置換された炭素原子数１〜３の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。具体的には、ベンジル基（フェニルメチル基）、フェネチル基（２−フェニルエチル基）、又は３−フェニルプロピル基を挙げることができる。
Ｒ²における「ヘテロアラルキル基」として好ましくは、ヘテロアリール基で置換された炭素原子数１〜３の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられ、ヘテロアリール基とアルキル基との結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−フリルメチル（フルフリル基）、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルエチル基、３−ピリジルエチル基、又は４−ピリジルエチル基等を挙げることができる。
Ｒ²における「アルカノイル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数２〜４のアルカノイル基が挙げられる。具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、又はイソブチリル基を挙げることができる。
Ｒ²における「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数２〜４のアルコキシカルボニル基が挙げられる。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、又はイソプロポキシカルボニル基を挙げることができる。
Ｒ²における「アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基」としては、同一もしくは異なる１又は２個の炭素原子数が１〜３のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピル基）で置換されてもよいカルバモイル基が挙げられる。
Ｒ²として好ましくは、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数が２〜４のアルコキシカルボニル基又は置換もしくは無置換のアリール基が挙げられる。Ｒ²として特に好ましくは水素原子が挙げられる。
【００５６】
式（１）において、−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−として好ましくは、式（ａ）：−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立して、同一又は異なって、式：−Ｅ−Ａを表す）で表される基、及び式（ｄ）：−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−Ｎ＝ＣＲ⁷−（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷は、各々独立して、同一又は異なって、式：−Ｅ−Ａを表す）で表される基が挙げられる。
式：−Ｅ−Ａにおいて、Ｅが、以下の式1）〜14）：
1) −Ｃ（Ｒ¹⁶）Ｒ¹⁷−，
2） −Ｏ−，
3） −Ｓ（＝Ｏ）ｍ−，
4） −Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ¹⁶−，
5） −Ｃ（＝Ｏ）−，
6） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−，
7） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶−，
8） −Ｃ（＝ＮＲ¹⁶）ＮＲ¹⁷−，
9） −ＮＲ¹⁶−，
10） −Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｃ（＝Ｏ）−，
11） −Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｓ（＝Ｏ）₂−，
12） −Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁷）−，
13） −Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁷）−，
14） −Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ¹⁶）₂−
（式中、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、各々独立して、水素原子、又は炭素原子数が１〜３のアルキル基を表すか、又は式8）、12）及び13）においては、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷は結合して、炭素原子数２〜４のアルキレン基を表してもよい。ｍは、０、１、又は２を表す。）
で表される基である場合、式1）〜14）で表される２価基の右側にＡが結合している。
本明細書において、２価基がいずれの向きに結合するかによって異なる化合物となる場合は、特別に指示のない限り、構造式に表される通りの向きに結合していることを意味する。
式1)、4)、及び7)〜14)中、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷における「炭素原子数が１〜３のアルキル基」は、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜３のアルキル基を表し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピル基を挙げることができる。
式8）、12）及び13）において、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷が結合して炭素原子数２〜４のアルキレン基を表す場合、式8）、12)及び式13)の２価基として、具体的には、式（Ｒ１）〜（Ｒ９）：
【００５７】
【化３】

を挙げることができる。
【００５８】
−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−における式（ａ）：−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−で表される基として好ましくは、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（−Ｅ−Ａ）＝ＣＨ−で表される基が挙げられ、中でも式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＮＯ₂）＝ＣＨ−、又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ−で表される基が特に好ましい。また、−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−における式（ｄ）：−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−Ｎ＝ＣＲ⁷−で表される基として好ましくは、式：−ＣＨ＝ＣＲ⁵−Ｎ＝ＣＲ⁷−で表される基が挙げられる。すなわち、式（１）の化合物の好ましい態様として、式（２）、式（３）又は式（４）：
【００５９】
【化４】

で表される化合物を挙げることができる。式（４）において、Ｒ⁵及びＲ⁷としては、各々独立して同一又は異なってハロゲン原子が特に好ましい。
【００６０】
式（１）において、Ｒ⁸として好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００６１】
Ｒ⁹における「１つ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数が１〜６のアルキル基」としては、１〜７の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基（具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、又はヘキシル基等を挙げることができる）が挙げられる。前記ハロゲン原子として、好ましくはフッ素原又は塩素原子を挙げることができる。
Ｒ⁹における「１つ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数が３〜６のシクロアルキル基」としては、１〜５の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された３〜６員の飽和のシクロアルキル基（具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基を挙げることができる。）が挙げられる。前記ハロゲン原子として好ましくは、フッ素原子又は塩素原子を挙げることができる。
Ｒ⁹として好ましくは、１〜５の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された炭素原子数が１〜３のアルキル基が挙げられ、特に好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００６２】
Ｒ¹⁰として好ましくは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環で置換されたアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環で置換されたアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環で置換されたアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基が挙げられる。Ｒ¹⁰として、より好ましくは、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環で置換されたアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環で置換されたアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、または置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニルが挙げられる。
【００６３】
式（１）で表される本発明の化合物は、公知化合物から、以下に示す製造法１〜１０に示す方法、下記の製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。また、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用する場合がある。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル基
ＳＥＭ：２−[（トリメチルシリル）エトキシ]メチル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｒ：プロピル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
Ｂｕ：ブチル基
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔert−ブチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基
【００６４】
〔製造法１〕
式（１）で表される化合物のうち、式（１−１０）もしくは式（１−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００６５】
【化５】

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は、前記と同義である。Ｒ^18a、Ｒ^18bは、各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基を表す。Ｘは、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）を表す。]
１）工程１
化合物（１−３）は、公知または公知の合成法により得られる縮合ピロール化合物（１−１）と化合物（１−２）を、不活性溶媒中、塩基と反応させることにより製造される。化合物（１−２）の使用量としては、化合物（１−１）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等)、アルカリアルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン等）が挙げられ、好適には、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、約−７８℃〜約１５０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
化合物（１−７）は、化合物（１−４）と化合物（１−５）もしくは化合物（１−６）から調製される化合物を、不活性溶媒中、ルイス酸存在下、文献（例えばJournal of Fluorine Chemistry, 108, 83 (2001)、Journal of Fluorine Chemistry, 116, 103 (2002)、Tetrahedron Asymmetry, 12, 2121 (2001)）に従い、工程１で得られた化合物（１−３）と反応させることで得られる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。ルイス酸としては、塩化アルキルアルミニウム、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛、スカンジウムトリフルオロメタンスルフォネート等の金属ハロゲン化物、金属トリフラート、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛を用いることができる。
３）工程３
化合物（１−１０）は、化合物（１−８）と化合物（１−５）もしくは化合物（１−６）から調製される化合物を用い、工程２と同様の方法により製造することができる。
４）工程４
製造法１記載の工程３と同様の方法によって、化合物（１−１）から、化合物（１−９）は製造される。
５）工程５
製造法１記載の工程１と同様の方法によって、工程４で得られた化合物（１−９）から、化合物（１−１０）を製造することもできる。
６）工程６
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（１−１）から、化合物（１−１１）は製造される。
７）工程７
製造法１記載の工程１と同様の方法によって、工程６で得られた化合物（１−１１）から、化合物（１−７）を製造することができる。
【００６６】
〔製造法２〕
式（１）で表される化合物のうち、式（１−７）もしくは式（２−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００６７】
【化６】

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ^18a、Ｒ^18b、及びＸは、前記と同義である。Ｐrotは、アミノ基の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley ＆ Sons, Inc.)又はＲ¹⁰を表す。]
１）工程１
製造法１記載の工程１と同様の方法によって、化合物（１−１）から、化合物（１−３）は製造される。
２）工程２
化合物（２−１）は、工程１で得られた化合物（１−３）を、溶媒中、塩基存在下または非存在下にハロゲン化剤と反応させることにより製造される（例えばTetrahedron Letters. 43, 2695 (2002), Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）。ハロゲン化剤としては、N-クロロスクシニルイミド、N-ブロモスクシニルイミド、N-ヨードスクシニルイミド等のN-ハロゲン化イミド類、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることが出来る。ハロゲン化剤の使用量としては、化合物（１−３）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等)、アルカリアルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン等）が挙げられ、好適には、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−３）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、約−７８℃〜約１５０℃の範囲から選択することができる。
３）工程３
製造法２記載の工程２と同様の方法によって、化合物（１−１）から、化合物（２−２）は製造される。
４）工程４
製造法２記載の工程１と同様の方法によって、工程２で得られた化合物（２−２）から、化合物（１−２）は製造することもできる。
５）工程５
化合物（２−５）は、不活性溶媒中、工程２または４で得られた化合物（２−１）をハロゲン-メタル交換したのちに、化合物（２−３）及び化合物（１−６）から調整した化合物と文献（Org. Lett., 9, 683 (2007)）に従い反応させることにより、製造することができる。ハロゲン-メタル交換の方法としては、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 43, 3333 (2004), Angew. Chem. Int. Ed. 42, 4302 (2003), Angew. Chem. Int. Ed. 39, 4414 (2000)等の文献が挙げられる。
６）工程６
化合物（１−７）は、工程５で得られた化合物（２−５）を文献（例えばOrg. Lett., 9, 683 (2007)、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley ＆ Sons, Inc.）記載の方法により反応させることで、製造することができる。
【００６８】
〔製造法３〕
式（１）で表される化合物のうち、式（３−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００６９】
【化７】

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−、Ｒ⁸、及びＲ⁹は、前記と同義である。Ｒ¹⁹及びＲ²¹は、各々独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基を表す。]
１）工程１
化合物（３−２）は、化合物（１−７）を、溶媒中、酸存在下または非存在下に、化合物（３−１）、還元剤と反応させることにより製造することができる。酸としては、酢酸等の有機酸や四塩化チタン等のルイス酸などが挙げられる。酸の使用量としては、化合物（１−７）に対し、通常１〜大過剰の範囲から選択される。還元剤としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素雰囲気下におけるパラジウム−炭素等が挙げられる。還元剤の使用量としては、化合物（１−７）に対し、通常１〜大過剰の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等）、プロトン性極性溶媒（メタノール、エタノール等）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００７０】
〔製造法４〕
式（１）で表される化合物のうち、式（４−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００７１】
【化８】

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−、Ｒ⁸、及びＲ⁹は、前記と同義である。Ｒ²²は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアルケニルカルボニル基、置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルケニルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、または置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基を表す。]
１）工程１
化合物（４−３）は、化合物（１−７）と、溶媒中、塩基存在下もしくは非存在下に、化合物（４−１）もしくは化合物（４−２）と反応させることにより、製造することができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等)、アルカリアルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン等）が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−７）に対し、通常１〜大過剰の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、プロトン性極性溶媒（メタノール、エタノール等）非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００７２】
〔製造法５〕
式（１）で表される化合物のうち、式（１−１０）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００７３】
【化９】

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｘ、及びＰrotは、前記と同義である。]
１）工程１
文献（例えばSynlett, 1301 (1999)、有機合成化学協会誌, 59, 51 (2001)、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley ＆ Sons, Inc.）、Comprehensive Organic transformation,（ R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989））に記載されている方法と同様の方法によって、化合物（１−７）から化合物（５−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばSynlett, 1301 (1999)、有機合成化学協会誌, 59, 51 (2001)、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley ＆ Sons, Inc.）、Comprehensive Organic transformation,（ R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989））に記載されている方法と同様な方法によって、工程１で得られた化合物（５−１）から、化合物（５−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばSynlett, 1301 (1999)、有機合成化学協会誌, 59, 51 (2001)、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley ＆ Sons, Inc.）、Comprehensive Organic transformation,（ R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989）)に記載されている方法と同様な方法によって、工程２で得られた化合物（５−３）から、化合物（１−１０）を製造することができる。
【００７４】
〔製造法６〕
式（１）で表される化合物のうち、式（６−５）もしくは式（６−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００７５】
【化１０】

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｘ、及びＰrotは、前記と同義である。]
１）工程１
製造法１記載の工程１と同様の方法によって、化合物（１−１）から、化合物（１−３）は製造される。
２）工程２
化合物（６−３）は、工程１で得られた化合物（１−３）を、酸無水物（６−１）または酸ハロゲン化物（６−２）と、不活性溶媒中、ルイス酸もしくは塩基いずれか一方の存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。ルイス酸としては、塩化アルキルアルミニウム、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛、スカンジウムトリフルオロメタンスルフォネート等の金属ハロゲン化物、金属トリフラートを用いることができる。塩基としては、例えば、有機塩基（１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等）、アルカリ金属（ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド等）、無機塩基（ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム等）が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−３）に対し、通常１〜５当量の範囲から選択される。酸無水物（６−１）または酸ハロゲン化物（６−２）の使用量としては、化合物（１−３）に対し、通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、ニトロ化合物（ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−７８℃〜約１５０℃の範囲から選択することができる。
３）工程３
製造法６記載の工程２と同様の方法によって、化合物（６−４）は化合物（１−１）から製造できる。
４）工程４
製造法１記載の工程１と同様の方法によって、工程３で得られた化合物（６−４）から、化合物（６−３）を製造することもできる。
５）工程５
化合物（６−５）は、工程２または４で得られた化合物（６−３）を、ルイス酸存在下、文献（例えばTetrahedron Lett., 31, 5547 (1990)、Comprehensive Organic transformation,（ R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989））記載の方法もしくは製造法３記載の工程１と同様の方法により、化合物（１−８）と反応させることにより製造することができる。
６）工程６
化合物（６−８）は、工程２または４で得られた化合物（６−３）を文献（例えばTetrahedron Lett., 32, 987 (1991)、 Org. Lett., 7, 355 (2005) ）記載の方法に従い、化合物（２−３）と反応させることにより、製造することができる。
７）工程７
化合物（６−７）は、工程６で得られた化合物（６−６）を、文献（例えばTetrahedron Lett., 32, 987 (1991)、 Org. Lett., 7, 355 (2005)、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley ＆ Sons, Inc. ）、Comprehensive Organic transformation,（ R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989）)記載の方法により、還元反応及び脱保護反応をさせることで製造することができる。
【００７６】
〔製造法７〕
式（１）で表される化合物のうち、式（７−４）、式（７−５）、式（７−７）、もしくは式（７−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００７７】
【化１１】

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は、前記と同義である。Ｒ²³及びＲ²⁴は、各々独立して置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基を表す。]
１）工程１
化合物（７−２）は、例えばトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中で化合物（７−１）をクロロスルホニルイソシアナートと、文献（例えばOrg. Lett., 3, 2242 (2001)）に従い反応させることにより、製造することができる。クロロスルホニルイソシアナートの使用量としては、化合物（７−１）に対し、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。
２）工程２
化合物（７−３）は、工程１で得られた化合物（７−２）をジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、４−ジメチルアミノピリジンと、文献（例えばOrg. Lett., 3, 2242 (2001)）に従い反応させることで製造することができる。４−ジメチルアミノピリジンの使用量としては、化合物（７−２）に対し、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。
３）工程３
化合物（７−４）は、製造法１の工程２または製造法２の工程６で得られた化合物（１−７）を、不活性溶媒中、化合物（７−３）と、文献（例えばOrg. Lett., 3, 2242 (2001)）に従い反応させることで得ることができる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲から選択することができる。
４）工程４
化合物（７−５）は、工程３で得られた化合物（７−４）を、溶媒中酸性条件下反応させることで製造することができる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、プロトン性溶媒（メタノール、エタノール等）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸や塩酸等の無機酸が挙げられる。
５）工程５
化合物（７−７）は、工程３で得られた化合物（７−４）より、文献（例えば、Eur.J.Org.Chem., 2763 (2004)、Org.Prep. Proced. Int., 28, 127 (1996)）記載の方法で、化合物（７−６）と反応させることで製造することができる。
６）工程６
製造法７記載の工程４と同様の方法によって、工程５で得られた化合物（７−７）から、化合物（７−８）を製造することができる。
【００７８】
〔製造法８〕
式（１）で表される化合物のうち、式（１−１０）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００７９】
【化１２】

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、及びＸは、前記と同義である。]
１）工程１
化合物（１−１０）は、溶媒中、製造法１の工程２または製造法２の工程６で得られた化合物（１−７）を、触媒存在下、カップリング反応を用いて化合物（５−４）と縮合させることにより製造することができる（例えば、Palladiumu Reagents and Catalysts, Jiro Tsuji著, John Wiley ＆ Sons Ltd, 2004、Angew. Chem. Int. Ed., 42, 5400 (2003)参照）。尚、化合物（４−１）におけるＲ¹⁰としては、アリル基、ヘテロアリール基が望ましい。
【００８０】
〔製造法９〕
式（１）で表される化合物のうち、式（６−７）または式（９−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００８１】
【化１３】

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、−Ｗ⁴＝Ｗ⁵−Ｗ⁶＝Ｗ⁷−、Ｒ⁹、Ｘ、及びＰrotは、前記と同義である。Ｍは、ヘテロ元素（好ましくは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、典型金属、珪素原子等）を表す。]
１）工程１
製造法１記載の工程１と同様の方法によって、化合物（１−１）から、化合物（１−３）は製造される。
２）工程２
化合物（９−１）は、文献（例えばEur. J. Org. Chem., 2530 (2003)、Tetrahedron 49, 4015 (1993)）記載の方法に従い、工程１で得られた化合物（１−３）を反応させることで、製造することができる。
３）工程３
製造法９記載の工程２と同様の方法によって、化合物（９−２）は、化合物（１−１）から製造することができる。
４）工程４
製造法１記載の工程１と同様の方法によって、工程３で得られた化合物（９−２）から、化合物（９−１）は製造することもできる。
５）工程５
化合物（９−３）は、工程２または４で得られた化合物（９−１）を文献（例えばJ. AM. Chem. Soc., 119, 9913 (1997)、J. Org. Chem., 64, 1278 (1999)、Angew. Chem. Int. Ed., 40, 589 (2001)）記載の方法により化合物（２−３）と反応させることで、製造することができる。
６）工程６
化合物（９−５）は、工程５で得られた化合物（９−３）を文献（例えばAngew. Chem. Int. Ed., 40, 589 (2001)、Chem. Rev., 104, 6119 (2004)、Tetrahedron, 56, 3635 (2002)）記載の方法により化合物（９−４）と反応させることで、製造することができる。
７）工程７
化合物（６−７）は、工程６で得られた化合物（９−５）を文献（例えばAngew. Chem. Int. Ed., 40, 589 (2001)、 Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley ＆ Sons, Inc. ）記載の方法により脱保護反応をさせることで製造することができる。
【００８２】
以上において使用した原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシル基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシル基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入及び除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第３版、John Wiley & Sons, Inc. (1999)に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、tert-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、tert−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
カルボキシル基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【００８３】
式（１）で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。また公知の不斉反応を用い合成することもできる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
また、式（１）で表される化合物は、互変異性体を有するものも含まれる。互変異性の例としては、式（１３−１）や式（１３−２）などが挙げられる。
【００８４】
【化１４】

【００８５】
本発明の化合物及びそのプロドラッグは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸又はアルカリと混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。薬学上許容されるアルカリ付加塩としては、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
また、本発明には、一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
【００８６】
本発明において、プロドラッグ、すなわち生体内で酵素により代謝されて有効成分に変換される化合物としては、カルボキシル基をエステル化した化合物等が挙げられる。具体的なエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、シレキセチル、メドキソミル、ピボキシル、プロキセチル、モフェチル（例えば、J. Med. Chem. 47, 2393 (2004) 等参照）等が挙げられる。これらの化合物は、常法に従って製造することができる（例えば、J. Med. Chem. 35, 4727 (1992)、WO 01/40180 等参照）。尚、プロドラッグは通常経口剤として用いられる。すなわち、本発明の化合物がカルボキシ基もしくは水酸基を有する場合、これらの基をエステルに変換した化合物もまた、本発明の範疇に含まれる。
また、本発明の化合物が生体内酵素により代謝されて、より生理活性の低い代謝体に変換される場合、当該化合物はアンテドラッグとして用いることができる。尚、アンテドラッグは通常局所投与剤として用いられる。
【００８７】
本発明の新規な縮合ピロール誘導体、そのプロドラッグ又はその薬学上許容される塩は、グルココルチコイド機能調節剤（GRモジュレーター）として機能し、GRが関与する病態全般に対する治療薬及び予防薬として使用できる。
本発明における「グルココルチコイド機能調節剤」とは、グルココルチコイド受容体（GR）の機能を活性化または抑制する物質を表わし、例えばGRアゴニスト（パーシャルアゴニストを含む）、GRアンタゴニスト（パーシャルアンタゴニストを含む）などが挙げられる。具体的には、「GRモジュレーター」は、イン・ビトロ（in vitro）で、GRとデキサメサゾン等の公知ステロイド（天然及び合成ステロイドを含む）化合物の結合を阻害し、かつデキサメサゾン等の活性の抑制作用／亢進作用を示す物質である。
グルココルチコイド機能調節剤は、既存のステロイド性抗炎症薬が臨床利用されている以下の様々な疾患治療への応用が考えられる。１）下垂体不全・副腎不全などにより血中コルチゾールが異常低値を示すホルモン欠損症、ACTH高値を介する副腎酵素欠損症・デキサメタゾン抑制性高血圧症等、生理的なホルモン作用により改善される疾患；２）関節リウマチ・若年性関節リウマチ・全身性エリスマトーデス・全身性強皮症・多発性筋炎・皮膚筋炎・混合性結合組織病・血管炎症候群・ベーチェット病・成人スチル病・シェーグレン症候群等の膠原病関連疾患；３）特発性血小板減少性紫斑病・自己免疫性溶血性貧血・再生不良性貧血・赤芽球癆・血液貪食症候群・ホジキン病・非ホジキンリンパ腫・多発性骨髄腫・急性リンパ性白血病・慢性リンパ性白血病・発作性夜間ヘモグロビン尿症・血栓性血小板減少性紫斑病・レチノイド症候群・シタラビン症候群等の血液疾患；４）微小変化型ネフローゼ症候群・膜性腎症・巣状糸球体硬化症・IgA腎症・膜性増殖性糸球体腎炎・急速進行性腎炎症候群・多発性骨髄腫に伴う腎病変・クロオグロブリン血症における腎障害・急性間質性腎炎・薬剤性腎障害等の腎疾患；５）感染症（カリニ肺炎、マイコプラズマ肺炎）・慢性閉塞性肺疾患・間質性肺疾患（特発性間質性肺炎、急性間質性肺炎、成人呼吸促迫症候群、非特異性間質性肺炎, 閉塞性細気管支炎器質化肺炎）・気管支喘息・肺好酸球増多症候群（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症・アレルギー性肉芽腫性血管炎・慢性好酸球性肺炎・急性好酸球性肺炎）・過敏性肺炎・サルコイドーシス・Goodpasture症候群・薬剤性肺炎・放射性肺炎・膠原病肺等の呼吸器疾患；６）多発性硬化症・急性散在性脳脊髄炎・重症筋無力症・慢性炎症性脱髄性多発神経炎・Lambert-Eaton筋無力症候群・HTLV-1関連脊髄症・結核性髄膜炎・中枢神経ループス・血管炎に伴うニューロパチー・シェーグレン症候群に伴う神経症状・Tolosa-Hunt症候群・神経サルコイドーシス・神経ベーチェット病・特発性末梢性顔面神経麻痺・頭部外傷や脳腫瘍に伴う脳浮腫・脊髄損傷等の脳神経疾患；７）甲状腺クリーゼ・バセドウ病眼症・亜急性甲状腺炎・薬剤による甲状腺機能亢進症・粘液水腫性昏睡等の甲状腺疾患；８）クローン病・潰瘍性大腸炎・腸管原発悪性リンパ腫・腸管ベーチェット病等の消化器疾患；９）急性肝炎・劇症肝炎・自己免疫性肝炎等の肝疾患。；１０）アレルギー性結膜炎・花粉症・春季カタル・角膜移植後拒絶反応・虹彩炎・虹彩毛様体炎・Vogt-小柳-原田病・視神経炎等の眼科疾患；１１）自己免疫性水疱症（天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA水疱症、後天性表皮水疱症）・膠原病に伴う皮膚疾患・好中球性皮膚症（スウィート病・壊疽性膿皮症）・ウェーバークリスチャン病・スティーブスジョンソン症候群・中毒性表皮壊死症・皮膚血管炎・湿疹皮膚炎群・薬疹・蕁麻疹・多型浸出性紅斑・結節性紅斑・強皮症・円盤状エリテマトーデス・深在性エリテマトーデス・皮膚悪性リンパ腫・皮膚サルコイドーシス・円形脱毛症・苺状血管腫・痒疹群・掌蹠膿疱症・乾癬・虫刺され・中毒疹・ジベルばら色粃糠疹・扁平紅色苔癬・紅皮症・肥厚性瘢痕・ケロイド・肉芽腫症・アミロイド苔癬・円形脱毛症等の皮膚疾患；１２）変形性関節症・痛風・偽痛風・腱あるいは腱周囲の炎症・絞扼性神経障害・椎間板ヘルニア等の整形外科関連疾患等の疾患の治療剤又は予防剤として有用である。
また、グルココルチコイド機能調節剤は、グルココルチコイドの作用を抑制することが期待される、以下の疾患治療への応用が考えられる。すなわち、1)クッシング症候群等、血中コルチゾール濃度が高い、あるいはGRが過剰に活性化されている状態にある疾患；２）HIV感染等に伴う、免疫能低下状態；３）精神神経疾患（不安障害、気分障害、統合失調症、認知症、各種疾患に伴う抑うつ・不安症状、月経前症候群）；４）過剰なストレス状態に付随する変化；５）糖尿病等の治療又は予防剤として有用である。
また、本発明のグルココルチコイド機能調節剤は、GRパーシャルアゴニストとして、炎症性疾患に対する治療薬及び予防薬として使用できる。
【００８８】
また本発明化合物は、その効果の増強を目的として、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗血栓剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー薬、β２刺激薬、ST合剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
なお、免疫抑制剤としては、シクロホスファミド、メソトレキセート、シクロスポリンA等、抗炎症剤としては、インドメタシン、ブシラミン等、抗リウマチ剤としては、レフルノミド、スルファサラジン、リマカリブ等、抗血栓剤としてはワルファリン等、抗ヒスタミン剤としては、塩酸オロパタジン、塩酸フェキソフェナジン等、抗アレルギー薬としてはトラニラスト等、β２刺激薬としては硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール等、ST合剤としてはコトリモキサゾール等、糖尿病治療剤としてはインスリン抵抗性改善剤（ピオグリタゾンまたはその塩酸塩等）等、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤としては中枢性抗肥満薬（フェンテルミン等）や膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）が挙げられる。
抗炎症作用・免疫調節作用を期待する上においては、併用薬剤として好ましくはメソトレキセート、インドメタシン、塩酸フェキソフェナジン等が挙げられ、糖尿病治療剤としては、好ましくはインスリン抵抗性改善剤等が挙げられる。
本発明化合物が、併用薬剤と組み合わされて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。
【００８９】
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、局所的、経直腸的、経皮的、又は経鼻的、経肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などの剤形が挙げられ、非経口投与のための投与形態としては、例えば、注射用水性剤、注射用油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などの形態の製剤が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明の縮合ピロール誘導体、そのプロドラッグ、又はその薬学上許容される塩を、0.1〜1000 mg/日、好ましくは1〜300 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗血栓剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー薬、β２刺激薬、ST合剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００９０】
以下に本発明を、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【００９１】
参考例１
3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-6-カルボニトリル 3-(1-amino-2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indole-6-carbonitrile
【００９２】
【化１５】

トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール(1.44g)に、0℃でヘキサメチルジシラザン(1.61g)を加えたのちに、50℃で3時間撹拌した。反応溶液を25℃に放冷後、６−シアノインドール(1.42g)のクロロホルム(30ml)溶液を加えた。続いてボラントリフロリドジメチルエーテラート(1.42g)を加えて25℃で3時間撹拌した。反応溶液に1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。水層を飽和炭酸カリウム水溶液で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(460mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (bs, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H).
MS (ESI+) 240（M⁺+1）
【００９３】
参考例２
tert-ブチル [1-(6-シアノ-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]カルバメート tert-butyl [1-(6-cyano-1H-indol-3-yl)-2,2,2-trifluoroethyl]carbamate
【００９４】
【化１６】

参考例１で得られた3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-6-カルボニトリル(60mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、トリエチルアミン(27mg)、ジ-TERT-ブチルジカーボネート(59mg)、4-ジメチルアミノピリジン(5mg)を加えて25℃で8時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(15mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (bs, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H).
MS (ESI+) 340（M⁺+1）
【００９５】
実施例１
tert-ブチル {1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}カーバメート tert-butyl {1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}carbamate
【００９６】
【化１７】

参考例２で得られたtert-ブチル [1-(6-シアノ-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]カルバメート(5.80g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、炭酸カリウム(4.14g)、4−クロロベンジルクロリド(3.28mg)を加えて25℃で8時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(7.10g)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.79-5.64 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.10-4.98 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
【００９７】
実施例２
3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル 3-(1-amino-2,2,2-trifluoroethyl)-1-(4-chlorobenzyl)-1H-indole-6-carbonitrile
【００９８】
【化１８】

実施例１で得られたtert-ブチル {1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}カーバメート(7.10g)に４N塩酸の1,4-ジオキサン(80ml)溶液を加えて25℃で20時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、続いて飽和炭酸カリウム水溶液で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し表題の化合物(5.56g)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.81-4.74 (m, 1H).
【００９９】
実施例３
1-(4-クロロベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(3-フェニルプロピル)アミノ]エチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-[(3-phenylpropyl)amino]ethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
【０１００】
【化１９】

実施例２で得られた3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル(50mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に氷冷下3-フェニルプロピオンアルデヒド(0.018ml)、酢酸(0.008ml)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(58mg)を順次加え室温で26時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物(56mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.39 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.46 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 2.71-2.56 (m, 4H), 1.85-1.79 (m, 2H).
MS (ESI+) 482（M⁺+1）
【０１０１】
実施例４
N-{1-[6-シアノ-1-(3-メチルベンジル)-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}フラン-3-スルホンアミド N-{1-[6-cyano-1-(3-methylbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}furan-3-sulfonamide
【０１０２】
【化２０】

3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-(3-メチルベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル(30mg)のピリジン(1ml)溶液に氷冷下フラン‐3-スルホニルクロライド(16mg)を加え60℃で15時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物(35mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.46-6.45 (m, 1H), 5.39 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.13 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
MS (ESI+) 474（M⁺+1）
【０１０３】
参考例３
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]-アザニド
【０１０４】
【化２１】

Tert-ブチルアルコール(1.04g)の塩化メチレン(10ml)溶液に氷冷下クロロスルフォニルイソシアナート(1.23ml)、4-ジメチルアミノピリジン(3.44g)を加え室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトニトリルを加えて60℃で30分攪拌した後、氷冷して濾過することで表題の化合物(3.14g)を得た。
【０１０５】
実施例５
tert-ブチル [({1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミノ)スルホニル]カルバメート tert-butyl [({1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}amino)sulfonyl]carbamate
【０１０６】
【化２２】

実施例２で得られた3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル(100mg)、参考例３で得られたN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]-アザニド(82mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加熱還流下17時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出した後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(65mg)を得た。
MS (ESI+) 543（M⁺+1）
【０１０７】
実施例６
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}スルファミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}sulfamide
【０１０８】
【化２３】

実施例５で得られたtert-ブチル [({1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミノ)スルホニル]カルバメート(65mg)のクロロホルム(1ml)溶液に４N−塩酸-ジオキサン(1ml)溶液を加え室温で15時間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和重曹水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製することにより表題の化合物(16mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DSMO-d₆) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.82 (bs, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.38-5.35 (m, 1H).
MS (ESI+) 443（M⁺+1）
【０１０９】
実施例７
tert-ブチルベンジル[({1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミノ)スルホニル]カルバメート tert-butyl benzyl[({1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}amino)sulfonyl]carbamate
【０１１０】
【化２４】

実施例５で得られたtert-ブチル [({1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミノ)スルホニル]カルバメート(70mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に氷冷下トリフェニルホスフィン(50mg)、ベンジルアルコール(0.02ml)、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.03ml)を順次加え室温で44時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出した後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物(41mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.50 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.46-7.22 (m, 10H), 5.52-5.46 (m, 3H), 4.81 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H).
【０１１１】
実施例８
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピペリジン-1-スルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}piperidine-1-sulfonamide
【０１１２】
【化２５】

スルフリルクロライド(500mg)のジクロロメタン(10ml)溶液に、氷冷下ピペリジン(0.243ml)、トリエチルアミン(0.515ml)のジクロロメタン(3ml)溶液を加え室温で2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、ピペリジン‐1-スルホニルクロライドの粗精製物を得た。実施例２で得られた3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリルのピリジンシ(2ml)溶液に、ピペリジン‐1-スルホニルクロライド(100 mg)を室温で加え60℃で24時間攪拌した。途中ピペリジン‐1-スルホニルクロライド(50mg)を追加した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後し得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(8.5mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DSMO-d₆) δ 8.69 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02-8.01 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.56 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 4H), 1.07-0.99 (m, 6H).
MS (ESI+) 511（M⁺+1）
【０１１３】
実施例９
1-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-3-フェニルチオウレア 1-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-3-phenylthiourea
【０１１４】
【化２６】

実施例２で得られた3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル(50mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液にフェニルイソチオシアネート(0.016ml)を加え室温で15時間攪拌した。反応を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物(49mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DSMO-d₆) δ 9.69 (s, 1H), 8.74 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 4H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.55 (s, 2H).
MS (ESI+) 499（M⁺+1）
【０１１５】
実施例１０
1-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-3-フェニルウレア 1-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-3-phenylurea
【０１１６】
【化２７】

実施例２で得られた3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル(50mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液にフェニルイソシアネート(0.012ml)を加え室温で15時間攪拌した。反応を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物(48mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DSMO-d₆) δ 8.52 (m, 1H), 8.23-8.22 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.22 (m, 10H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.99-5.95 (m, 1H), 5.54 (s, 2H).
MS (ESI+) 483（M⁺+1）
【０１１７】
実施例３の化合物と同様に、構造式を表１〜２に示した実施例１１〜２６の化合物を製造した。
【０１１８】
【表１】

【０１１９】
【表２】

【０１２０】
実施例１１
1-(4-クロロベンジル)-3-{1-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{1-[(cyclohexylmethyl)amino]-2,2,2-trifluoroethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.40-7.386 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.46 (q, J= 7.3 Hz 1H), 2.53-2.38 (m, 2H), 1.78-1.37 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 3H), 0.91-0.78 (m, 2H).
MS (ESI+) 460（M⁺+1）
【０１２１】
実施例１２
1-(4-クロロベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(2-フェニルエチル)アミノ]エチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-[(2-phenylethyl)amino]ethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.49 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.97-2.74 (m, 4H), 1.63 (bs, 1H).
MS (ESI+) 468（M⁺+1）
【０１２２】
実施例１３
1-(4-クロロベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(3-チエニルメチル)アミノ]エチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-[(3-thienylmethyl)amino]ethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 6H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.50 (q, J= 7.3Hz, 1H), 3.87 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 1.94 (bs, 1H).
MS (ESI+) 460（M⁺+1）
【０１２３】
実施例１４
1-(4-クロロベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(2-フリルメチル)アミノ]エチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-[(2-furylmethyl)amino]ethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.32-6.31 (m, 1H), 6.11 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.51 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.06 (bs, 1H).
MS (ESI+) 444（M⁺+1）
【０１２４】
実施例１５
1-(4-クロロベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(3-フリルメチル)アミノ]エチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-[(3-furylmethyl)amino]ethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 6H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.73 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.83 (bs, 1H).
MS (ESI+) 444（M⁺+1）
【０１２５】
実施例１６
3-{1-[(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)アミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル}-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル 3-{1-[(1-benzothien-3-ylmethyl)amino]-2,2,2-trifluoroethyl}-1-(4-chlorobenzyl)-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 7H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 2.02 (bs, 1H).
MS (ESI+) 510（M⁺+1）
【０１２６】
実施例１７
1-(4-クロロベンジル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-{[(5-フェニル-2-チエニル)メチル]アミノ}エチル)-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-(2,2,2-trifluoro-1-{[(5-phenyl-2-thienyl)methyl]amino}ethyl)-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.41-7.29 (m, 7H), 7.14 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.62 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.09 (bs, 1H).
【０１２７】
実施例１８
1-(4-クロロベンジル)-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-({[5-(4-メトキシフェニル)-2-チエニル]メチル}アミノ)エチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-[2,2,2-trifluoro-1-({[5-(4-methoxyphenyl)-2-thienyl]methyl}amino)ethyl]-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.31 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 3H), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.61 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.05 (bs, 1H).
【０１２８】
実施例１９
1-(4-クロロベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(1,3-チアゾール-2-イルメチル)アミノ]エチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-[(1,3-thiazol-2-ylmethyl)amino]ethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz 1H), 3.89 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 14.8 Hz, 1H).
MS (ESI+) 461（M⁺+1）
【０１２９】
実施例２０
1-(4-クロロベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]ethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.53-8.47 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.50 (q, J= 7.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 2.00 (bs, 1H).
MS (ESI+) 455（M⁺+1）
【０１３０】
実施例２１
1-(4-クロロベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]エチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]ethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54-8.52 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.20-7.15 (2H, m), , 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.57 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.76 (bs, 1H).
MS (ESI+) 455（M⁺+1）
【０１３１】
実施例２２
1-(4-クロロベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]エチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]ethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.71(d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.42-7.26 (m, 7H), 7.04 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.68 (q, J= 7.2 Hz 1H), 4.18 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 2.52 (bs, 1H).
MS (ESI+) 455（M⁺+1）
【０１３２】
実施例２３
1-(4-クロロベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(2-チエニルメチル)アミノ]エチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-[(2-thienylmethyl)amino]ethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.24 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.57 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.04 (bs, 1H).
MS (ESI+) 460（M⁺+1）
【０１３３】
実施例２４
3-{1-[(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)アミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル}-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル 3-{1-[(1-benzothien-2-ylmethyl)amino]-2,2,2-trifluoroethyl}-1-(4-chlorobenzyl)-1H-indole-6-carbonitrile
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81-7.79 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 6H), 7.05-7.03 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.15 (bs, 1H).
MS (ESI+) 510（M⁺+1）
【０１３４】
実施例２５
1-(4-クロロベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(3-フェノキシベンジル)アミノ]エチル}-1H-インドール-6-カルボニトリル 1-(4-chlorobenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-[(3-phenoxybenzyl)amino]ethyl}-1H-indole-6-carbonitrile
MS (ESI+) 547（M⁺+1）
【０１３５】
実施例２６
3-[1-(ベンジルアミノ)-2,2,2-トリフルオロエチル]-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル 3-[1-(benzylamino)-2,2,2-trifluoroethyl]-1-(4-chlorobenzyl)-1H-indole-6-carbonitrile
MS (ESI+) 454（M⁺+1）
【０１３６】
実施例４の化合物と同様に、構造式を表３〜５に示した実施例２７〜４９の化合物を製造した。
【０１３７】
【表３】

【０１３８】
【表４】

【０１３９】
【表５】

【０１４０】
実施例２７
N-{1-[6-シアノ-1-(3-メチルベンジル)-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}フラン-2-スルホンアミド N-{1-[6-cyano-1-(3-methylbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}furan-2-sulfonamide
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz,1H), 6.96-6.95 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.32-6.31 (m, 1H), 5.32-5.26 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
MS (ESI+) 474（M⁺+1）
【０１４１】
実施例２８
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-2-methoxybenzenesulfonamide
MS (ESI+) 534（M⁺+1）
【０１４２】
実施例２９
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-3-メトキシベンゼンスルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-3-methoxybenzenesulfonamide
¹H-NMR (400 MHz, DSMO-d₆) δ 9.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.30 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.56-5.49 (m, 1H), 5.40 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H).
MS (ESI+) 534（M⁺+1）
【０１４３】
実施例３０
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-2-nitrobenzenesulfonamide
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.19 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 5.26 (s, 2H).
MS (ESI+) 549（M⁺+1）
【０１４４】
実施例３１
N-[1-(1-ベンジル-6-シアノ-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]メタンスルホンアミド N-[1-(1-benzyl-6-cyano-1H-indol-3-yl)-2,2,2-trifluoroethyl]methanesulfonamide
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 2H), 5.55-5.44 (m, 1H), 5.36 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 3.05 (s, 3H).
MS (ESI+) 408（M⁺+1）
【０１４５】
実施例３２
N-[1-(1-ベンジル-6-シアノ-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド N-[1-(1-benzyl-6-cyano-1H-indol-3-yl)-2,2,2-trifluoroethyl]-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 5H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 5.37-5.14 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.24 (s, 3H).
MS (ESI+) 512（M⁺+1）
【０１４６】
実施例３３
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ベンゼンスルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}benzenesulfonamide
MS (ESI+) 504（M⁺+1）
【０１４７】
実施例３４
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ベンズアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}benzamide
MS (ESI+) 468（M⁺+1）
【０１４８】
実施例３５
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}モルホリン-4-カルボキサミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}morpholine-4-carboxamide
MS (ESI+) 477（M⁺+1）
【０１４９】
実施例３６
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-1-フェニルメタンスルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-1-phenylmethanesulfonamide
MS (ESI+) 518（M⁺+1）
【０１５０】
実施例３７
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}メタンスルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}methanesulfonamide
MS (ESI+) 442（M⁺+1）
【０１５１】
実施例３８
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2-フェノキシアセトアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-2-phenoxyacetamide
MS (ESI+) 498（M⁺+1）
【０１５２】
実施例３９
(E)-N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2-フェニルエタンスルホンアミド (E)-N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-2-phenylethenesulfonamide
MS (ESI+) 530（M⁺+1）
【０１５３】
実施例４０
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-4-phenoxybenzenesulfonamide
MS (ESI+) 597（M⁺+1）
【０１５４】
実施例４１
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-3-フェノキシベンゼンスルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-3-phenoxybenzenesulfonamide
MS (ESI+) 597（M⁺+1）
【０１５５】
実施例４２
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ビフェニル-4-スルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}biphenyl-4-sulfonamide
MS (ESI+) 581（M⁺+1）
【０１５６】
実施例４３
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ビフェニル-3-スルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}biphenyl-3-sulfonamide
MS (ESI+) 581（M⁺+1）
【０１５７】
実施例４４
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}チオフェン-2-スルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}thiophene-2-sulfonamide
MS (ESI+) 510（M⁺+1）
【０１５８】
実施例４５
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}チオフェン-3-スルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}thiophene-3-sulfonamide
MS (ESI+) 510（M⁺+1）
【０１５９】
実施例４６
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-1-ベンゾチオフェン-2-スルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-1-benzothiophene-2-sulfonamide
MS (ESI+) 561（M⁺+1）
【０１６０】
実施例４７
ベンジル 4-[({1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミノ)スルホニル]ピペリジン-1-カルボキシレート benzyl 4-[({1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}amino)sulfonyl]piperidine-1-carboxylate
MS (ESI+) 646（M⁺+1）
【０１６１】
実施例４８
N-{1-[6-シアノ-1-(3-メチルベンジル)-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}メタンスルホンアミド N-{1-[6-cyano-1-(3-methylbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}methanesulfonamide
MS (ESI+) 422（M⁺+1）
【０１６２】
実施例４９
N-{1-[6-シアノ-1-(3-メチルベンジル)-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ベンゼンスルホンアミド N-{1-[6-cyano-1-(3-methylbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}benzenesulfonamide
MS (ESI+) 484（M⁺+1）
【０１６３】
実施例１の化合物と同様に、構造式を表６に示した実施例５０〜５１の化合物を製造した。
【０１６４】
【表６】

【０１６５】
実施例５０
tert-ブチル [1-(1-ベンジル-6-シアノ-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]カーバメート tert-butyl [1-(1-benzyl-6-cyano-1H-indol-3-yl)-2,2,2-trifluoroethyl]carbamate
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.14-7.09 (m, 2H), 5.58-5.63 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.10-4.95 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
MS (ESI+) 430（M⁺+1）
【０１６６】
実施例５１
tert-ブチル {1-[6-シアノ-1-(3-メチルベンジル)-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}カーバメート tert-butyl {1-[6-cyano-1-(3-methylbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}carbamate
MS (ESI+) 444（M⁺+1）
【０１６７】
実施例２の化合物と同様に、構造式を表７に示した実施例５２〜５３の化合物を製造した。
【０１６８】
【表７】

【０１６９】
実施例５２
3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-(3-メチルベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル 3-(1-amino-2,2,2-trifluoroethyl)-1-(3-methylbenzyl)-1H-indole-6-carbonitrile
MS (ESI+) 344（M⁺+1）
【０１７０】
実施例５３
N-ベンジル-N'-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}スルファミド N-benzyl-N'-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}sulfamide
¹H-NMR (400 MHz, DSMO-d₆) δ 8.57 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.94-6.92 (m, 2H), 5.55-5.50 (m, 2H), 5.38-5.34 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H).
MS (ESI+) 533（M⁺+1）
【０１７１】
実施例８の化合物と同様に、構造式を表８に示した実施例５４〜５５の化合物を製造した。
【０１７２】
【表８】

【０１７３】
実施例５４
N-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}モルフォリン-4-スルホンアミド N-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}morpholine-4-sulfonamide
MS (ESI+) 513（M⁺+1）
【０１７４】
実施例５５
N'-{1-[1-(4-クロロベンジル)-6-シアノ-1H-インドール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-N,N-ジエチルスルファミド N'-{1-[1-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-1H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-N,N-diethylsulfamide
¹H-NMR (400 MHz, DSMO-d₆) δ 8.54 (bs, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.56 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 2.78 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 0.75 (t, J= 7.1 Hz, 6H).
MS (ESI+) 499（M⁺+1）
【０１７５】
試験例１
結合阻害試験
ヒトGRα蛋白を発現させるためのバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞を、ほぼ等容量の結合バッファー（10 mM Tris-Cl, 1.5 mM EDTA, 10% glycerol, 5 mM DTT, 20 mM sodium molybdate, pH 7.6）で懸濁した。液体窒素で急速凍結し、常温で融解する操作を２回行い、細胞膜を破砕した。超遠心機にて4℃、10万ｇで1時間遠心し、得られた上清をヒトGRα蛋白を含む細胞質画分とした。
ポリプロピレン製96 ウエルプレート（コースター社製等）を氷上に置き、各ウエルにDMSOもしくは被検化合物を1μL入れた。結合バッファーで10 nMに希釈した³H-Dex（トリチウム化されたデキサメタゾン；アマシャム社製）・GR蛋白液（上記細胞質画分を結合バッファーで希釈したもの）を各50μL入れ、プレートミキサーで軽く攪拌した後、4℃で16〜20時間静置した（DMSO終濃度：1％）。
結合バッファーで懸濁したデキストランコート済み活性炭（シグマ社）5％溶液を50μLずつ各ウエルに入れ、プレートミキサーで30秒間軽く攪拌した。その後、4℃、2500回転で5分間遠心し、上清50μLの³Hカウントをトップカウント（パーキンエルマー社製）で測定した。各被験化合物とも２回ずつ測定した。
結合活性の計算は、以下の様に行った。デキサメタゾン（Dex）10μM存在下での³Hカウント平均値をNSB(non-specific binding＝非特異結合)とし、次の計算式により各ウエルの結合阻害率を算出した。結合阻害率（％）＝100×{1-(各ウエルcpm値-NSB)/(DMSOウエルcpm値平均-NSB)}（cpmとはcount per minuteの略である)この計算式により算出された各ウエルの結合阻害率平均値を計算し、各被験化合物の結合阻害率とした。
試験例２
TAT（チロシンアミノトランスフェラーゼ）アッセイ
α-MEM培地A（10%非動化FBS, 50μM 2-mercapto-ethanol添加）にて継代維持したH4-III-Eをα-MEM培地Aもしくはα-MEM培地B(phenol red不含, 10%非動化FBS, 50μM 2-mercapto-ethanol添加)で懸濁後、96ウエルプレートに2×10⁴cells/100μL/ウエルで播種し、一晩培養した。培地上清を除去し被験化合物（α-MEM培地Aもしくはα-MEM培地Bで希釈）を100μL添加後、さらに一晩培養した。アゴニスト活性を測定する際は、被験化合物を単独で、また、アンタゴニスト活性を測定する際は、デキサメタゾンを0.005μM同時に添加して、デキサメタゾンによるTAT活性誘導作用を被検化合物がどの程度抑制するかを検討した。
プレートの培養上清を吸引除去し、細胞溶解液 (1% NP-40，0.2% TritonX-100，0.25% DOC，0.1% SDS，1mM EGTA，150mM NaCl，Tris（pH7.4）, Protease inhibitor cocktail[2.5mg/ml aprotinin, 2.5mg/ml leupeptin，2.5mg/ml soybean trypsin inhibitor])を20μL添加後、TAT反応試薬(10N KOH, 0.125M KH₂PO₄, 0.5M α-ketoglutarate, 5mM Pyridoxal-5’phosphate, L-tyrosine)を150μL添加して、15分間37℃で反応させた。さらに10N KOHを20μL添加し、30分間37℃で反応させ、マイクロプレートリーダー（SPECTRA MAX250）で331nmの吸光度を測定した。
被験化合物を添加したウエルの吸光度平均値から、薬剤およびTAT反応液を加えていない薬剤未添加群の吸光度の平均値を引いた値に対して、5段階濃度のDex処理群（0.5nM〜5μM、公比10）の中で最大活性を示した群の吸光度を100%とし、以下の計算式に基づきアゴニスト活性（％）を算出した。アゴニスト活性(%) =100×[(薬剤処理群の吸光度)−(TAT反応試薬未添加群の吸光度)]／[(最大値を示したDex処理群の吸光度)−(TAT反応試薬未添加群の吸光度)]
一方、アンタゴニスト活性は次のように算出した。アンタゴニスト活性(%) ＝DexによるTAT活性上昇の阻害率(%) = 100−100×[(薬剤処理群の吸光度)−(薬剤未添加群の吸光度)]／[(Dex処理群の吸光度)−(薬剤未添加群の吸光度)]
表９及び表１０に、試験例１の結合阻害試験の結果を示した。表９及び表１０の結果から、本発明の化合物が、GR機能調節剤としての作用を有することがわかる。
【０１７６】
【表９】