肺および心血管障害を治療するための置換されたベンゾ・アゾールＰＤＥ４抑制剤
本発明は置換された ― ピリジンを有するそれらの相対物およびベンゼンを置き換えているピリミジン環が鳴る及び ― ベンゾチアゾール（ベンゾキサゾール）に関する。そして、それはそうであるＰＤＥ４抑制剤が、これらの化合物から成る医薬品組成物に、そして、脳卒中の治療のための方法、心筋梗塞症および哺乳類の心血管炎症性の条件に、ストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件を治療することに役立つ。化合物は、一般の式Ｉを有する。それにおいて、ＡおよびＢが炭素サイクルまたは複素環であり、具体例は以下の通りである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
公式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのＡ化合物：
【化１】
またはそこにおいて、その塩
Ｕは、グループから選択される―Ｓ―及び―Ｏ、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―Ｃｌ、Ｃ―Ｂｒ、ＣＩ、Ｃ―ＮＨ２、Ｃ―ＯＨ、Ｃ―ＯＣＨ３、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦおよびＣ―低級アルキルからなる群から選択される、
Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルである、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２およびＯＣＨ３からなる群から選択される、
Ｂは、任意に置換された、モノフォニックである―か、二環式アリールまたはヘテロアリールである、
ある任意に置換された複素環または任意に置換された炭素サイクル、及び
Ａ１は、選択される
(a)選択される残り
【化２】
そこにおいて、
Ｒ４０は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＨ３から選択される、
(b)３またはより少しの環の置換された複素環または３またはより少しの環の置換された炭素サイクル、及び
(c)それ自体である複素環は、複素環が更なる置換分を伝えて置換した、
そこにおいて、複素環または炭素サイクル上の置換分は、ヒドロキシものから選択される（カルボキシ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ、グアニジノ、アミノ酸の残りおよびＮをメチル化されたアミノ酸の残り）。
【請求項２】
Ｂが置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするフェニルである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｂが３―クロロフェニル、３―ニトロフェニル、３―シアノ・フェニル、３―ブロモフェニル、３―アセチル・フェニル、３―トリフルオロメチルフェニルおよび３―メチル・チオ・フェニルから選択される請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｂがベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イルである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１がＨおよびＲ２である請求項１に記載の化合物または塩は、ＨおよびＯＨから選択される。
【請求項６】
公式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃまたはＡまたはＡ１が任意にある請求項１に従ってその塩のＡ化合物は、フェニルを置換した。
【請求項７】
公式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃまたはＡまたはＡ１が任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される請求項１に従ってその塩のＡ化合物。
【請求項８】
ＡまたはＡ１が任意に置換されたピリジニル（形態麒麟―４―イル、ピペラジン―１―イル、ピペリジニル―１―イル、イミダゾール―１―イル、ピラゾール―１―イルおよびピラゾール―５―イル）からなるグループから選択される請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
ＸがＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨおよびＮからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
そこにおいて、請求項１に一致している化合物または塩
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨ、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
Ｙは、ＮまたはＣＨである、
Ｕは、Ｏである、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される、
ｂは、置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはフェニルである、
Ｒ１は、Ｈである、
Ｒ２は、ＨおよびＯＨから選択される、及び
ＡまたはＡ１は、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される。
【請求項１１】
そこにおいて、請求項１に一致している化合物または塩
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨ、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
Ｙは、ＮまたはＣＨである、
Ｕは、Ｓである、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される、
ｂは、置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはフェニルである、
Ｒ１は、Ｈである、
Ｒ２は、ＨおよびＯＨから選択される、及び
ＡまたはＡ１は、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される。
【請求項１２】
Ｂがベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル、３―クロロフェニル、３―ニトロフェニル、３―シアノ・フェニル、３―ブロモフェニル、３―アセチル・フェニル、３―トリフルオロメチルフェニルおよび３―メチル・チオ・フェニルから選択される請求項６または７による化合物または塩。
【請求項１３】
ＡまたはＡ１が任意に置換されたピリジニル（モルホリン―４―イル、ピペラジン―１―イル、ピペリジニル―１―イル、イミダゾール―１―イル、ピラゾール―１―イルおよびピラゾール―５―イル）からなるグループから選択される請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
公式の請求項１に記載の化合物または塩
【化３】
そこにおいて、
Ａ２は、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環およびヒューズのついた自転車から選択される、
Ｒ７は、ＨまたはＦである、
Ｒ８は、ハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシ（＝Ｎ―Ｏ―Ｎ＝）である及び、一緒にＲ７を持っていかれる―ＮＨ―ＣＨ＝Ｎ―またはジフルオロメチレンジオキシ、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルから選択される、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル・アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキル（アルキル）（アリール）、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、１価のＳＨ基を含んで、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド、―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―ヘテロシクリル―アルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびアミドおよび単環式複素環が前述のいずれかによって置換したＮをメチル化されたアミノ酸、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ、グアニジノ、アミノ酸の残りおよびＮをメチル化されたアミノ酸、５―テトラゾリルおよび単環式複素環の残りが前述のいずれかにより置換した，Ｒ１４ａはヒドロキシものから選択される、
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
【請求項１５】
公式の請求項１に記載の化合物または塩
【化４】
そこにおいて、
Ａ２は、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた自転車である、
Ｒ７は、ＨまたはＦである、
Ｒ８は、ハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシ（＝Ｎ―Ｏ―Ｎ＝）である及び、一緒にＲ７を持っていかれる―ＮＨ―ＣＨ＝Ｎ―またはジフルオロメチレンジオキシ、
Ｒ１４は、Ｈ、―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＦ３―ＣＦ３―ＣＨＯ―ＣＯＯＨ―ＣＮ、ハロゲン―ＯＨ―ＯＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―Ｃ６Ｈ５―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３―ＣＨ２ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２―Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２―ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３―ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＯＣＨ３―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３―ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ―ＳＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＮＨＣＨ３―ＮＨＥｔ―ＮＨ（ｔＢｏｃ）―ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨ２―ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣＨＯ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化５】
そして、前述のいずれかにより置換した単環式複素環、から選択される
Ｒ１４ａは、―ＣＯＯＨ―ＯＨ―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ―ＳＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―前述のいずれかにより置換されるＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、５―テトラゾリルおよび単環式複素環、選択される
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
【請求項１６】
請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｙは、Ｎである。
【請求項１７】
ＹがＣＨである請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１８】
請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｕは、Ｓである。
【請求項１９】
請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｕは、Ｏである。
【請求項２０】
請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される。
【請求項２１】
塩が薬学的に受け入れられる塩である請求項１―１１または１３―１５のいずれかの化合物の塩。
【請求項２２】
薬学的に受け入れられるキャリアおよび請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩から成る医薬品組成物。
【請求項２３】
成り立っている医薬品組成物
(a)薬学的に受け入れられるキャリア、
(b)請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩、及び
(c)コリンエステラーゼ抑制剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、カルパイン抑制剤および酸化防止剤から選択される第２の薬品。
【請求項２４】
前記第２の薬品がタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンＥおよび補酵素Ｑ１０から選択される請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
疾患または状態の治療または予防のための方法は、哺乳類に請求項１―１１または１３―１５のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る周縁ホスホジエステラーゼ４によって、媒介した。
【請求項２６】
前記疾患または状態がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患または状態が癌である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患または状態が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳類に請求項１―１１または１３―１５のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る骨損失を扱うかまたは防止する方法。
【請求項３０】
哺乳類に合成に一致する治療上有効量を与えることから成る膀胱炎症から請求項１―１１または１３―１５のいずれかまで生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みを扱う方法。
【請求項３１】
その必要の主題の周縁ホスホジエステラーゼ４の抑制に応答する障害の治療、予防または改良に対する請求１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項３２】
前記障害がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記障害が癌である請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記障害が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
処理に対する請求１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩の使用または骨損失の防止。
【請求項３６】
膀胱炎症から生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みの処置、防止または改良に対する請求１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項３７】
処理のための薬剤の製造の請求項１―１１または１３―１５のいずれかの化合物または塩の使用、防止または障害の改良は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性の条件、癌から選択される。膀胱炎症から生じている喘息、ＣＯＰＤ、骨損失、膀胱炎症、膀胱過剰反応または痛み。
【請求項１】
公式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのＡ化合物：
【化１】
またはそこにおいて、その塩
Ｕは、グループから選択される―Ｓ―及び―Ｏ、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―Ｃｌ、Ｃ―Ｂｒ、ＣＩ、Ｃ―ＮＨ２、Ｃ―ＯＨ、Ｃ―ＯＣＨ３、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦおよびＣ―低級アルキルからなる群から選択される、
Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルである、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２およびＯＣＨ３からなる群から選択される、
Ｂは、任意に置換された、モノフォニックである―か、二環式アリールまたはヘテロアリールである、
ある任意に置換された複素環または任意に置換された炭素サイクル、及び
Ａ１は、選択される
(a)選択される残り
【化２】
そこにおいて、
Ｒ４０は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＨ３から選択される、
(b)３またはより少しの環の置換された複素環または３またはより少しの環の置換された炭素サイクル、及び
(c)それ自体である複素環は、複素環が更なる置換分を伝えて置換した、
そこにおいて、複素環または炭素サイクル上の置換分は、ヒドロキシものから選択される（カルボキシ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ、グアニジノ、アミノ酸の残りおよびＮをメチル化されたアミノ酸の残り）。
【請求項２】
Ｂが置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするフェニルである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｂが３―クロロフェニル、３―ニトロフェニル、３―シアノ・フェニル、３―ブロモフェニル、３―アセチル・フェニル、３―トリフルオロメチルフェニルおよび３―メチル・チオ・フェニルから選択される請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｂがベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イルである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１がＨおよびＲ２である請求項１に記載の化合物または塩は、ＨおよびＯＨから選択される。
【請求項６】
公式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃまたはＡまたはＡ１が任意にある請求項１に従ってその塩のＡ化合物は、フェニルを置換した。
【請求項７】
公式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃまたはＡまたはＡ１が任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される請求項１に従ってその塩のＡ化合物。
【請求項８】
ＡまたはＡ１が任意に置換されたピリジニル（形態麒麟―４―イル、ピペラジン―１―イル、ピペリジニル―１―イル、イミダゾール―１―イル、ピラゾール―１―イルおよびピラゾール―５―イル）からなるグループから選択される請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
ＸがＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨおよびＮからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
そこにおいて、請求項１に一致している化合物または塩
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨ、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
Ｙは、ＮまたはＣＨである、
Ｕは、Ｏである、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される、
ｂは、置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはフェニルである、
Ｒ１は、Ｈである、
Ｒ２は、ＨおよびＯＨから選択される、及び
ＡまたはＡ１は、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される。
【請求項１１】
そこにおいて、請求項１に一致している化合物または塩
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨ、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
Ｙは、ＮまたはＣＨである、
Ｕは、Ｓである、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される、
ｂは、置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはフェニルである、
Ｒ１は、Ｈである、
Ｒ２は、ＨおよびＯＨから選択される、及び
ＡまたはＡ１は、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される。
【請求項１２】
Ｂがベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル、３―クロロフェニル、３―ニトロフェニル、３―シアノ・フェニル、３―ブロモフェニル、３―アセチル・フェニル、３―トリフルオロメチルフェニルおよび３―メチル・チオ・フェニルから選択される請求項６または７による化合物または塩。
【請求項１３】
ＡまたはＡ１が任意に置換されたピリジニル（モルホリン―４―イル、ピペラジン―１―イル、ピペリジニル―１―イル、イミダゾール―１―イル、ピラゾール―１―イルおよびピラゾール―５―イル）からなるグループから選択される請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
公式の請求項１に記載の化合物または塩
【化３】
そこにおいて、
Ａ２は、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環およびヒューズのついた自転車から選択される、
Ｒ７は、ＨまたはＦである、
Ｒ８は、ハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシ（＝Ｎ―Ｏ―Ｎ＝）である及び、一緒にＲ７を持っていかれる―ＮＨ―ＣＨ＝Ｎ―またはジフルオロメチレンジオキシ、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルから選択される、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル・アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキル（アルキル）（アリール）、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、１価のＳＨ基を含んで、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド、―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―ヘテロシクリル―アルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびアミドおよび単環式複素環が前述のいずれかによって置換したＮをメチル化されたアミノ酸、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ、グアニジノ、アミノ酸の残りおよびＮをメチル化されたアミノ酸、５―テトラゾリルおよび単環式複素環の残りが前述のいずれかにより置換した，Ｒ１４ａはヒドロキシものから選択される、
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
【請求項１５】
公式の請求項１に記載の化合物または塩
【化４】
そこにおいて、
Ａ２は、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた自転車である、
Ｒ７は、ＨまたはＦである、
Ｒ８は、ハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシ（＝Ｎ―Ｏ―Ｎ＝）である及び、一緒にＲ７を持っていかれる―ＮＨ―ＣＨ＝Ｎ―またはジフルオロメチレンジオキシ、
Ｒ１４は、Ｈ、―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＦ３―ＣＦ３―ＣＨＯ―ＣＯＯＨ―ＣＮ、ハロゲン―ＯＨ―ＯＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―Ｃ６Ｈ５―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３―ＣＨ２ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２―Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２―ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３―ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＯＣＨ３―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３―ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ―ＳＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＮＨＣＨ３―ＮＨＥｔ―ＮＨ（ｔＢｏｃ）―ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨ２―ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣＨＯ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化５】
そして、前述のいずれかにより置換した単環式複素環、から選択される
Ｒ１４ａは、―ＣＯＯＨ―ＯＨ―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ―ＳＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―前述のいずれかにより置換されるＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、５―テトラゾリルおよび単環式複素環、選択される
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
【請求項１６】
請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｙは、Ｎである。
【請求項１７】
ＹがＣＨである請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１８】
請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｕは、Ｓである。
【請求項１９】
請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｕは、Ｏである。
【請求項２０】
請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される。
【請求項２１】
塩が薬学的に受け入れられる塩である請求項１―１１または１３―１５のいずれかの化合物の塩。
【請求項２２】
薬学的に受け入れられるキャリアおよび請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩から成る医薬品組成物。
【請求項２３】
成り立っている医薬品組成物
(a)薬学的に受け入れられるキャリア、
(b)請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩、及び
(c)コリンエステラーゼ抑制剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、カルパイン抑制剤および酸化防止剤から選択される第２の薬品。
【請求項２４】
前記第２の薬品がタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンＥおよび補酵素Ｑ１０から選択される請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
疾患または状態の治療または予防のための方法は、哺乳類に請求項１―１１または１３―１５のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る周縁ホスホジエステラーゼ４によって、媒介した。
【請求項２６】
前記疾患または状態がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患または状態が癌である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患または状態が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳類に請求項１―１１または１３―１５のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る骨損失を扱うかまたは防止する方法。
【請求項３０】
哺乳類に合成に一致する治療上有効量を与えることから成る膀胱炎症から請求項１―１１または１３―１５のいずれかまで生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みを扱う方法。
【請求項３１】
その必要の主題の周縁ホスホジエステラーゼ４の抑制に応答する障害の治療、予防または改良に対する請求１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項３２】
前記障害がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記障害が癌である請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記障害が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
処理に対する請求１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩の使用または骨損失の防止。
【請求項３６】
膀胱炎症から生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みの処置、防止または改良に対する請求１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項３７】
処理のための薬剤の製造の請求項１―１１または１３―１５のいずれかの化合物または塩の使用、防止または障害の改良は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性の条件、癌から選択される。膀胱炎症から生じている喘息、ＣＯＰＤ、骨損失、膀胱炎症、膀胱過剰反応または痛み。
【公表番号】特表２０１１−５０４５０４（Ｐ２０１１−５０４５０４Ａ）
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３５０７２（Ｐ２０１０−５３５０７２）
【出願日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４２２５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６７６１８
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（３０７０４７４９４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４２２５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６７６１８
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（３０７０４７４９４）
【Ｆターム（参考）】
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