３環式および２環式ヘテロアリールヒスタミン３受容体リガンド
式（Ｉ）
（式中、Ｒ１またはＲ２は２環式環または３環式環であり各々少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、ＺおよびＺ’は本明細書中に定義されたとおりである。）は、ヒスタミン−３受容体リガンドによって予防または改善される状態または障害を治療するのに有用である。ヒスタミン−３受容体リガンドを含んだ医薬組成物、そのような化合物および組成物を用いる方法、および式（Ｉ）の範囲内の化合物を調製する工程も開示する。
（式中、Ｒ１またはＲ２は２環式環または３環式環であり各々少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、ＺおよびＺ’は本明細書中に定義されたとおりである。）は、ヒスタミン−３受容体リガンドによって予防または改善される状態または障害を治療するのに有用である。ヒスタミン−３受容体リガンドを含んだ医薬組成物、そのような化合物および組成物を用いる方法、および式（Ｉ）の範囲内の化合物を調製する工程も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物：
【化１】
または医薬的に許容可能なその塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ（式中、
ＹおよびＹ’は、ＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群から各々独立して選択され；
Ｘ、Ｘ’、ＺおよびＺ’は、各々独立してＣまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は、式Ｌ２Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２のうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシからなる群から選択され、但し、Ｚ’がＮであるときＲ２は存在しなく；
Ｒ３はＸ’がＮであるとき存在しなく、またはＲ３は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３ａはＺがＮであるとき存在しなく、またはＲ３ａは水素、メチル、アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３ｂはＸがＮであるとき存在しなく、またはＲ３ｂは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび（ＮＲＡＲＢ）アルキル（式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アシルおよびホルミルからなる群から各々独立して選択される。）からなる群から各々独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は、各々が結合している窒素原子と一緒になって、式：
【化２】
の非芳香族環を形成し；
Ｒ６は少なくとも２個のヘテロ原子を各々含んだ２環式環または３環式環であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルおよびアルキルからなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ７およびＲ８の対またはＲ９およびＲ１０の対のうち１つの対が一緒になってＣ３−Ｃ６環を形成し（式中、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子がこの環の炭素原子と置換されている。）；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され；
Ｑは結合、Ｏ、ＳおよびＮＲ１５からなる群から選択され；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｐＯ−であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−ＮＨ−および−Ｎ（アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフルオロからなる群から独立して選択され、またはＲｘまたはＲｙのうち１個は、隣り合う炭素原子との間に二重結合が示されるように、隣接する炭素原子においてＲｘまたはＲｙと一緒になっている場合、共有結合を示しており；
ｍは１〜５の整数であり；
ｎは１〜６の整数であり；
ｐは２〜６の整数であり；
ｑは１〜４の整数であり；
ここで、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、ＺおよびＺ’の１または２個は窒素であり得；Ｘ’がＮである場合、Ｒ３は存在せず；ＺがＮである場合、Ｒ３ａは存在せず；Ｚ’がＮである場合、Ｒ２は存在せず；ＸがＮである場合、Ｒ３ｂは存在しない。）。
【請求項２】
ＹがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が−ＣＨ２−または結合であり、Ｒ６が５〜１０員環の芳香族環または非芳香族環に縮合している５〜６員環の芳香族環または非芳香族環であり、但し、前記縮合環系は少なくとも２個のヘテロ原子を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル；ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル；［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；ベンゾチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジニル；６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル；２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；［１，８］ナフチリジニル；およびキノキサリニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が、各々が結合している窒素原子と一緒になって式（ａ）で表される４〜８員の非芳香族環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で表される少なくとも１つの置換基がアルキル、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘまたはＲｙによって表される少なくとも１つの置換基が水素基、ヒドロキシル基およびフルオロ基からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が各々が結合している窒素原子と一緒になって、２−メチルピロリジンを形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−キノリン；
３−メチル−２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；
２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
２−（４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル−キノリン；
２−ベンゾチアゾール−２−イル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−２−メチル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
２−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−（６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル）−キノリン；
２−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−キノリン；
２−（２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−キノリン；
２−メチル−３−｛６−［２−（（２Ｒ］−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル｝−キノリン−２−イル｝−［１，８］ナフチリジン；
６−｛６−［２−［２Ｒ］−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−キノキサリン；
６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−２−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；および
７−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
医薬的に許容可能な担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類においてヒスタミン−３−受容体の影響を選択的に調節する方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類においてヒスタミン−３−受容体によって調節される状態または障害を治療する方法。
【請求項１２】
前記状態または障害が、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動症、双極性障害、認知機能障害、精神医学的障害における認知障害、記憶障害、学習障害、痴呆、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、２型糖尿病、うつ、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、悪性黒色腫、メニエール病、代謝性症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、気分および注意変調、動揺病、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、多のう胞性卵巣症候群、精神分裂病、精神分裂病による認知障害、発作、敗血症性ショック、シンドロームＸ、トゥーレット症候群、めまいおよび睡眠障害からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１】
次式の化合物：
【化１】
または医薬的に許容可能なその塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ（式中、
ＹおよびＹ’は、ＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群から各々独立して選択され；
Ｘ、Ｘ’、ＺおよびＺ’は、各々独立してＣまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は、式Ｌ２Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２のうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシからなる群から選択され、但し、Ｚ’がＮであるときＲ２は存在しなく；
Ｒ３はＸ’がＮであるとき存在しなく、またはＲ３は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３ａはＺがＮであるとき存在しなく、またはＲ３ａは水素、メチル、アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３ｂはＸがＮであるとき存在しなく、またはＲ３ｂは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび（ＮＲＡＲＢ）アルキル（式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アシルおよびホルミルからなる群から各々独立して選択される。）からなる群から各々独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は、各々が結合している窒素原子と一緒になって、式：
【化２】
の非芳香族環を形成し；
Ｒ６は少なくとも２個のヘテロ原子を各々含んだ２環式環または３環式環であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルおよびアルキルからなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ７およびＲ８の対またはＲ９およびＲ１０の対のうち１つの対が一緒になってＣ３−Ｃ６環を形成し（式中、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子がこの環の炭素原子と置換されている。）；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され；
Ｑは結合、Ｏ、ＳおよびＮＲ１５からなる群から選択され；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｐＯ−であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−ＮＨ−および−Ｎ（アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフルオロからなる群から独立して選択され、またはＲｘまたはＲｙのうち１個は、隣り合う炭素原子との間に二重結合が示されるように、隣接する炭素原子においてＲｘまたはＲｙと一緒になっている場合、共有結合を示しており；
ｍは１〜５の整数であり；
ｎは１〜６の整数であり；
ｐは２〜６の整数であり；
ｑは１〜４の整数であり；
ここで、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、ＺおよびＺ’の１または２個は窒素であり得；Ｘ’がＮである場合、Ｒ３は存在せず；ＺがＮである場合、Ｒ３ａは存在せず；Ｚ’がＮである場合、Ｒ２は存在せず；ＸがＮである場合、Ｒ３ｂは存在しない。）。
【請求項２】
ＹがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が−ＣＨ２−または結合であり、Ｒ６が５〜１０員環の芳香族環または非芳香族環に縮合している５〜６員環の芳香族環または非芳香族環であり、但し、前記縮合環系は少なくとも２個のヘテロ原子を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル；ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル；［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；ベンゾチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジニル；６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル；２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；［１，８］ナフチリジニル；およびキノキサリニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が、各々が結合している窒素原子と一緒になって式（ａ）で表される４〜８員の非芳香族環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で表される少なくとも１つの置換基がアルキル、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘまたはＲｙによって表される少なくとも１つの置換基が水素基、ヒドロキシル基およびフルオロ基からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が各々が結合している窒素原子と一緒になって、２−メチルピロリジンを形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−キノリン；
３−メチル−２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；
２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
２−（４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル−キノリン；
２−ベンゾチアゾール−２−イル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−２−メチル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
２−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−（６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル）−キノリン；
２−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−キノリン；
２−（２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−キノリン；
２−メチル−３−｛６−［２−（（２Ｒ］−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル｝−キノリン−２−イル｝−［１，８］ナフチリジン；
６−｛６−［２−［２Ｒ］−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−キノキサリン；
６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−２−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；および
７−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
医薬的に許容可能な担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類においてヒスタミン−３−受容体の影響を選択的に調節する方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類においてヒスタミン−３−受容体によって調節される状態または障害を治療する方法。
【請求項１２】
前記状態または障害が、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動症、双極性障害、認知機能障害、精神医学的障害における認知障害、記憶障害、学習障害、痴呆、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、２型糖尿病、うつ、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、悪性黒色腫、メニエール病、代謝性症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、気分および注意変調、動揺病、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、多のう胞性卵巣症候群、精神分裂病、精神分裂病による認知障害、発作、敗血症性ショック、シンドロームＸ、トゥーレット症候群、めまいおよび睡眠障害からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５３７２５３（Ｐ２００７−５３７２５３Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１３１８５（Ｐ２００７−５１３１８５）
【出願日】平成１７年４月２９日（２００５．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１４８６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３５３６
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２９日（２００５．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１４８６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３５３６
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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