Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規の大環状インヒビター
本態様により、一般式Iの化合物、ならびに対象化合物を含む医薬組成物などの組成物が提供される。本態様により、さらにC型肝炎ウイルス感染の治療方法および肝臓線維症の治療方法などの治療方法が提供され、該方法は一般的に、該治療が必要な個体に、有効量の対象化合物または組成物を投与する工程を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
(式中、W1、W2、W2およびW4は、独立して-Dまたは-Hであるが、ただしW1、W2、W2およびW4の少なくとも一つは-Dであるものとし；
R1は、-C(O)OR1e、任意に置換されたヘテロアリールならびにハロ、アミノ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、アリールからなる群より選択され；
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択され；
R1aおよびR1bは、それらが結合する窒素と共に、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；
R1cおよびR1dは、それぞれ別々に、-H、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり；ここでR3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルキルおよび5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、-(CH2)qC3-7シクロアルキル、-(CH2)qC6または10アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R3bおよびR3cは、それぞれ別々に水素原子であるか、もしくは別々に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、フェニル、5個までのフルオロで置換されたC1-6アルキルおよび5個までのフルオロで置換されたC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、-(CH2)qC3-7シクロアルキルおよびC6または10アリールからなる群より選択されるか；またはR3bおよびR3cは、それらが結合する窒素と共に、窒素を介して親構造に結合する3〜6員複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され；
各tは、独立して0、1または2であり；
各qは、独立して0、1または2であり；
破線および実線で表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群より選択される結合を表す)
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
薬学的に許容され得る賦形剤および請求項１または２記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４】
NS3/NS4プロテアーゼを、請求項１もしくは２記載の化合物または請求項３記載の医薬組成物と接触させる工程を含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法。
【請求項５】
接触させる工程がインビボで実施される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
C型肝炎感染に苦しむ被験体を同定する工程、および
該被験体に、該感染を治療するのに有効な量で該化合物を投与する工程
をさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
個体に、有効量のヌクレオシドアナログを投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ヌクレオシドアナログが、リバビリン、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)、L-ヌクレオシドおよびイサトリビン(isatoribine)から選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
個体に、有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
プロテアーゼインヒビターがリトナビルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
個体に、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１２】
個体に、有効量のインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)を投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１３】
IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
個体に、有効量のインターフェロン-アルファ(IFN-α)を投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１５】
IFN-αが、8日ごと〜14日ごとの投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
IFN-αが、7日ごとに1回の投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル(adefovir dipoxil)、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターから選択される薬剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１９】
持続的ウイルス応答が達成される、請求項６記載の方法。
【請求項２０】
接触させる工程がエクソビボで実施される、請求項４記載の方法。
【請求項２１】
個体に、請求項１もしくは２記載の化合物または請求項３記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、個体において肝臓線維症を治療する方法。
【請求項２２】
個体に、有効量のヌクレオシドアナログを投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ヌクレオシドアナログが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
個体に、有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
プロテアーゼインヒビターがリトナビルである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
個体に、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
個体に、有効量のインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)を投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
個体に、有効量のインターフェロン-アルファ(IFN-α)を投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項３０】
IFN-αが、8日ごと〜14日ごとの投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
IFN-αが、7日ごとに1回の投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターから選択される薬剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項３４】
C型肝炎ウイルス感染を有する個体に、請求項１もしくは２記載の化合物または請求項３記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、C型肝炎ウイルス感染を有する個体において肝機能を高める方法。
【請求項３５】
個体に、有効量のヌクレオシドアナログを投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
ヌクレオシドアナログが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
個体に、有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
プロテアーゼインヒビターがリトナビルである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
個体に、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項４０】
個体に、有効量のインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)を投与する工程をさらに含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
個体に、有効量のインターフェロン-アルファ(IFN-α)を投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項４３】
IFN-αが、8日ごと〜14日ごとの投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
IFN-αが、7日ごとに1回の投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターから選択される薬剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項１】
式(I)：
(式中、W1、W2、W2およびW4は、独立して-Dまたは-Hであるが、ただしW1、W2、W2およびW4の少なくとも一つは-Dであるものとし；
R1は、-C(O)OR1e、任意に置換されたヘテロアリールならびにハロ、アミノ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、アリールからなる群より選択され；
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択され；
R1aおよびR1bは、それらが結合する窒素と共に、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；
R1cおよびR1dは、それぞれ別々に、-H、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり；ここでR3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルキルおよび5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、-(CH2)qC3-7シクロアルキル、-(CH2)qC6または10アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R3bおよびR3cは、それぞれ別々に水素原子であるか、もしくは別々に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、フェニル、5個までのフルオロで置換されたC1-6アルキルおよび5個までのフルオロで置換されたC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、-(CH2)qC3-7シクロアルキルおよびC6または10アリールからなる群より選択されるか；またはR3bおよびR3cは、それらが結合する窒素と共に、窒素を介して親構造に結合する3〜6員複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され；
各tは、独立して0、1または2であり；
各qは、独立して0、1または2であり；
破線および実線で表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群より選択される結合を表す)
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
薬学的に許容され得る賦形剤および請求項１または２記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４】
NS3/NS4プロテアーゼを、請求項１もしくは２記載の化合物または請求項３記載の医薬組成物と接触させる工程を含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法。
【請求項５】
接触させる工程がインビボで実施される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
C型肝炎感染に苦しむ被験体を同定する工程、および
該被験体に、該感染を治療するのに有効な量で該化合物を投与する工程
をさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
個体に、有効量のヌクレオシドアナログを投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ヌクレオシドアナログが、リバビリン、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)、L-ヌクレオシドおよびイサトリビン(isatoribine)から選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
個体に、有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
プロテアーゼインヒビターがリトナビルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
個体に、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１２】
個体に、有効量のインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)を投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１３】
IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
個体に、有効量のインターフェロン-アルファ(IFN-α)を投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１５】
IFN-αが、8日ごと〜14日ごとの投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
IFN-αが、7日ごとに1回の投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル(adefovir dipoxil)、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターから選択される薬剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１９】
持続的ウイルス応答が達成される、請求項６記載の方法。
【請求項２０】
接触させる工程がエクソビボで実施される、請求項４記載の方法。
【請求項２１】
個体に、請求項１もしくは２記載の化合物または請求項３記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、個体において肝臓線維症を治療する方法。
【請求項２２】
個体に、有効量のヌクレオシドアナログを投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ヌクレオシドアナログが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
個体に、有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
プロテアーゼインヒビターがリトナビルである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
個体に、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
個体に、有効量のインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)を投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
個体に、有効量のインターフェロン-アルファ(IFN-α)を投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項３０】
IFN-αが、8日ごと〜14日ごとの投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
IFN-αが、7日ごとに1回の投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターから選択される薬剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項３４】
C型肝炎ウイルス感染を有する個体に、請求項１もしくは２記載の化合物または請求項３記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、C型肝炎ウイルス感染を有する個体において肝機能を高める方法。
【請求項３５】
個体に、有効量のヌクレオシドアナログを投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
ヌクレオシドアナログが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
個体に、有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
プロテアーゼインヒビターがリトナビルである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
個体に、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項４０】
個体に、有効量のインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)を投与する工程をさらに含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
個体に、有効量のインターフェロン-アルファ(IFN-α)を投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項４３】
IFN-αが、8日ごと〜14日ごとの投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
IFN-αが、7日ごとに1回の投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターから選択される薬剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５０５９５１（Ｐ２０１３−５０５９５１Ａ）
【公表日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３１０８３（Ｐ２０１２−５３１０８３）
【出願日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５０２８４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３８２８３
【国際公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【出願人】（５１１２０７７８５）エフ．ホフマン−ラ ロシュ エルティーディー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５０２８４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３８２８３
【国際公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【出願人】（５１１２０７７８５）エフ．ホフマン−ラ ロシュ エルティーディー (2)
【Ｆターム（参考）】
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