ＩＤＨ変異体をもつことを特徴とする癌治療用の治療的活性化合物
癌の治療に有用な化合物および該化合物を含む組成物が本明細書に記載される。化合物および組成物を用いて、アルファヒドロキシルネオ活性をもつイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異体（例えばＩＤＨＩｍまたはＩＤＨ２ｍ）を調節し得る。本発明の特定の実施形態によれば、対象に、特定の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、ＩＤＨ変異を有することを特徴とする癌を治療する方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、ＩＤＨ変異を有することを特徴とする癌を治療する方法：
【化２０１】
（式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素と一緒の場合、カルボニル基を形成し；
ＱはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり；
ＤおよびＤ１は独立して結合、酸素、またはＮＲｃから選択され；
Ａは０〜３個のＲ２でそれぞれ置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３が（ｎが２の場合）、それらと結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２である。
【請求項２】
化合物が、以下の表に記載の化合物のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の方法：
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【表２−４】
【表２−５】
【表２−６】
【表２−７】
【表２−８】
【表２−９】
【表２−１０】
【表２−１１】
【請求項３】
前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩が医薬的に許容可能な担体と共に医薬に処方される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物の投与前にＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｘ変異体対立遺伝子の存在について対象を評価する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
前記化合物の投与前に２ＨＧの上昇レベルの存在について対象を評価する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
癌治療の効力が治療中の対象の２ＨＧレベルを監視することを含む、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
癌治療の効力が治療終了後の対象の２ＨＧレベルを監視することを含む、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の、ＩＤＨ変異を有することを特徴とする癌の治療を必要とする対象で該癌を治療するための薬剤の製造での使用：
【化２０２】
（式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＱはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり；
ＤおよびＤ１は独立して結合、酸素、またはＮＲｃから選択され；
Ａは０〜３個のＲ２でそれぞれ置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２が独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３が（ｎが２の場合）、それらと結合する炭素原子により共に結合して随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２である）。
【請求項９】
式（Ｉｃ）の化合物：
【化２０３】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、または炭素により共に結合する場合カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１は独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａが各々０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３（ｎが２の場合）がそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合する炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２であり；
ただし：
（１）Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれ独立してＣＨから選択され；
ＢおよびＢ１が、それらと結合している炭素と共に、カルボニル基を形成し；
各Ｒ３が独立してハロ、アルキル、および−ＯＲａから選択され；
（ｉｖ）ｈおよびｇはそれぞれ１であり；ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；Ｒ１はフェニルまたは単環ヘテロアリールであり、その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよい場合；
その場合Ａは非置換アルキル、非置換アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、またはアシルで随意に置換されたフェニルではない；
（ｖ）ｈおよびｇはそれぞれ１であり；ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；Ｒ１はアシルである場合；
その場合ｎは１であり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ３はＷと連結し、Ａはメチル、Ｆ、メトキシ、またはエトキシで置換されたフェニルではない；および
（ｖｉ）ｈおよびｇの和が３であり、Ｄが結合であり、Ｄ１がＮＨであり；Ｒ１はｏ−メトキシフェニルである場合；
その場合Ａは非置換アルキル、メトキシ、エトキシ、またはハロで置換されたフェニルではない；
（２）化合物はＮ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−［３−［［４−２−（メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−４−メチルフェニル］−スルファミドではない）。
【請求項１０】
前記化合物が式（ＩＩ）の化合物である、請求項９に記載の化合物：
【化２０４】
（式中：
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１は独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａは各々の０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３（ｎが２の場合）が、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；および
ただし、ＢおよびＢ１が、それらと結合している炭素と共に、カルボニル基を形成し；
各Ｒ３が独立してハロ、アルキル、および−ＯＲａから選択され；
ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；および
Ｒ１はフェニルまたは単環ヘテロアリールであり、その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよい場合；
その場合Ａは非置換アルキル、非置換アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、またはアシルで随意に置換されたフェニルではない）。
【請求項１１】
前記化合物が式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項９に記載の化合物：
【化２０５】
（式中：
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、または、それらが結合している炭素と共の場合、カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１が独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａが各々０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して随意に０〜３個のＲｄにより置換されているアシルから選択され；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
Ｒ３はハロ、ハロアルキル、アルキル、または−ＯＲａであり；
各Ｒａは独立してアルキルおよびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は独立して水素、アルキル、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；および
ただし、ＢおよびＢ１が、それらと結合している炭素と共に、カルボニル基を形成し；ＤおよびＤ１が結合でありその他がＮＨである場合；
その場合Ａはメチル、フッ素、メトキシ、またはエトキシにより置換されたフェニルではない）。
【請求項１２】
ＢおよびＢ１が、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル基を形成する、請求項１１に記載の化合物
【請求項１３】
Ｄが結合でありＤ１がＮＲｃである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が式（ＩＶ）の化合物である、請求項９に記載の化合物：
【化２０６】
（式中：
ＤおよびＤ１が独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａが各々０〜３個のＲ２で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して、その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよくヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
Ｒ３はアルキルであり；
各Ｒａは独立してアルキルおよびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は独立して水素、アルキル、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；および
ただし、Ｄが結合でＤ１がＮＨの場合、その場合Ａはメチルまたはメトキシで置換されたフェニルではない）。
【請求項１５】
Ｄが結合でありＤ１がＮＲｃである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｃが水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が０〜３個のＲｄにより置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが０〜３個のＲ２により置換されたフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１】
対象に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、ＩＤＨ変異を有することを特徴とする癌を治療する方法：
【化２０１】
（式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素と一緒の場合、カルボニル基を形成し；
ＱはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり；
ＤおよびＤ１は独立して結合、酸素、またはＮＲｃから選択され；
Ａは０〜３個のＲ２でそれぞれ置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３が（ｎが２の場合）、それらと結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２である。
【請求項２】
化合物が、以下の表に記載の化合物のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の方法：
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【表２−４】
【表２−５】
【表２−６】
【表２−７】
【表２−８】
【表２−９】
【表２−１０】
【表２−１１】
【請求項３】
前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩が医薬的に許容可能な担体と共に医薬に処方される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物の投与前にＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｘ変異体対立遺伝子の存在について対象を評価する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
前記化合物の投与前に２ＨＧの上昇レベルの存在について対象を評価する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
癌治療の効力が治療中の対象の２ＨＧレベルを監視することを含む、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
癌治療の効力が治療終了後の対象の２ＨＧレベルを監視することを含む、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の、ＩＤＨ変異を有することを特徴とする癌の治療を必要とする対象で該癌を治療するための薬剤の製造での使用：
【化２０２】
（式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＱはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり；
ＤおよびＤ１は独立して結合、酸素、またはＮＲｃから選択され；
Ａは０〜３個のＲ２でそれぞれ置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２が独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３が（ｎが２の場合）、それらと結合する炭素原子により共に結合して随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２である）。
【請求項９】
式（Ｉｃ）の化合物：
【化２０３】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、または炭素により共に結合する場合カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１は独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａが各々０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３（ｎが２の場合）がそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合する炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２であり；
ただし：
（１）Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれ独立してＣＨから選択され；
ＢおよびＢ１が、それらと結合している炭素と共に、カルボニル基を形成し；
各Ｒ３が独立してハロ、アルキル、および−ＯＲａから選択され；
（ｉｖ）ｈおよびｇはそれぞれ１であり；ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；Ｒ１はフェニルまたは単環ヘテロアリールであり、その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよい場合；
その場合Ａは非置換アルキル、非置換アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、またはアシルで随意に置換されたフェニルではない；
（ｖ）ｈおよびｇはそれぞれ１であり；ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；Ｒ１はアシルである場合；
その場合ｎは１であり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ３はＷと連結し、Ａはメチル、Ｆ、メトキシ、またはエトキシで置換されたフェニルではない；および
（ｖｉ）ｈおよびｇの和が３であり、Ｄが結合であり、Ｄ１がＮＨであり；Ｒ１はｏ−メトキシフェニルである場合；
その場合Ａは非置換アルキル、メトキシ、エトキシ、またはハロで置換されたフェニルではない；
（２）化合物はＮ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−［３−［［４−２−（メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−４−メチルフェニル］−スルファミドではない）。
【請求項１０】
前記化合物が式（ＩＩ）の化合物である、請求項９に記載の化合物：
【化２０４】
（式中：
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１は独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａは各々の０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３（ｎが２の場合）が、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；および
ただし、ＢおよびＢ１が、それらと結合している炭素と共に、カルボニル基を形成し；
各Ｒ３が独立してハロ、アルキル、および−ＯＲａから選択され；
ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；および
Ｒ１はフェニルまたは単環ヘテロアリールであり、その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよい場合；
その場合Ａは非置換アルキル、非置換アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、またはアシルで随意に置換されたフェニルではない）。
【請求項１１】
前記化合物が式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項９に記載の化合物：
【化２０５】
（式中：
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、または、それらが結合している炭素と共の場合、カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１が独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａが各々０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して随意に０〜３個のＲｄにより置換されているアシルから選択され；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
Ｒ３はハロ、ハロアルキル、アルキル、または−ＯＲａであり；
各Ｒａは独立してアルキルおよびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は独立して水素、アルキル、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；および
ただし、ＢおよびＢ１が、それらと結合している炭素と共に、カルボニル基を形成し；ＤおよびＤ１が結合でありその他がＮＨである場合；
その場合Ａはメチル、フッ素、メトキシ、またはエトキシにより置換されたフェニルではない）。
【請求項１２】
ＢおよびＢ１が、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル基を形成する、請求項１１に記載の化合物
【請求項１３】
Ｄが結合でありＤ１がＮＲｃである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が式（ＩＶ）の化合物である、請求項９に記載の化合物：
【化２０６】
（式中：
ＤおよびＤ１が独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａが各々０〜３個のＲ２で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して、その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよくヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
Ｒ３はアルキルであり；
各Ｒａは独立してアルキルおよびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は独立して水素、アルキル、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；および
ただし、Ｄが結合でＤ１がＮＨの場合、その場合Ａはメチルまたはメトキシで置換されたフェニルではない）。
【請求項１５】
Ｄが結合でありＤ１がＮＲｃである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｃが水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が０〜３個のＲｄにより置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが０〜３個のＲ２により置換されたフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【図１】
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【公表番号】特表２０１３−５１３６１３（Ｐ２０１３−５１３６１３Ａ）
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３２９５（Ｐ２０１２−５４３２９５）
【出願日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９７７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７２１７４
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５１１２２３３９４）アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９７７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７２１７４
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５１１２２３３９４）アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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