Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターとして有用なベンズアミド
本発明は、遊離形または塩形の式
〔式中、すべての記号は本明細書に定義のとおりである〕
で示される新規芳香族化合物、その製造、薬物としてのその使用およびそれを含む薬物に関する。
〔式中、すべての記号は本明細書に定義のとおりである〕
で示される新規芳香族化合物、その製造、薬物としてのその使用およびそれを含む薬物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規芳香族化合物、その製造、薬物としてのその使用およびそれを含む薬物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
さらに特に、本発明は遊離形または塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
Ｒ２およびＲ４は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
Ｒ３は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル基であり、該アルキル基の所望により存在する置換基は独立してニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
【０００３】
Ｒ６は水素；Ｃ１−Ｃ８−アルキル；非芳香族ヘテロシクリルオキシ基；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシ基からなる群から選択され、該アルコキシ基の所望により存在する置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基（該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）および所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択され；
【０００４】
Ｒ７は水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基（該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）であり；そして、
Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；またはＣｌである〕
で示される化合物に関する。
【０００５】
例えば、１個以上の不斉炭素原子が式Ｉの化合物に存在するとき、対応する式Ｉの化合物は純粋な光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。すべてのこのような純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は本発明の一部である。
【０００６】
式Ｉの化合物は遊離形または塩形で、例えば、塩基性化合物は酸付加塩形態でまたは酸性化合物は塩基との塩の形態で存在し得る。すべてのこのような遊離化合物および塩は本発明の一部である。
【０００７】
式Ｉの化合物は互変異性体形態で存在し得る。すべてのこのような互変異性体は本発明の一部である。
ハロゲンはフッ素、臭素、塩素またはヨウ素を示す。
【０００８】
ヘテロアリール基または部分は、１、２または３個の環原子が独立してＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子である芳香族５もしくは６員環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジル、好ましくはピラゾリルまたはイミダゾリルであり、そしてこれらの環は、また、フェニル環と縮合し、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはキノリルであり得る。
【０００９】
非芳香族ヘテロシクリル基または部分は、１、２または３個の環原子が独立してＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子である非芳香族５もしくは６員環、例えば、チオピラニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニル、好ましくはテトラヒドロピラニルである。
【００１０】
何らかの非環状炭素を含む２個以上の炭素原子を有する基または部分は、直鎖または分岐鎖である。
【００１１】
他に定義のない限り、炭素を含む基、部分または分子は１から８個、好ましくは１から６個、さらに好ましくは１から４個、さらに好ましくは１または２個の炭素原子を含む。
【００１２】
好ましい態様において、本発明は遊離形または塩形の式Ｉ、ここで、
（１）Ｒ１およびＲ５は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル；またはＣｌであり；
好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル；またはＣｌであり；
好ましくはエチル；またはＣｌ；または、好ましくは、メチルであり；
【００１３】
（２）Ｒ２およびＲ４は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
好ましくは水素であり；
【００１４】
（３）Ｒ３は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル基であり、該アルキル基の所望により存在する置換基は独立してニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
好ましくは水素；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
好ましくは水素；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
【００１５】
（４）Ｒ６は水素；Ｃ１−Ｃ８−アルキル；非芳香族ヘテロシクリルオキシ基；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシ基であり、該アルコキシ基の所望により存在する置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基(該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）および所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択され；
好ましくは水素；Ｃ１−Ｃ８−アルキル；非芳香族ヘテロシクリルオキシ基；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシ基（該アルコキシ基の所望により存在する置換基は独立してヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される）であり；
好ましくは水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；テトラヒドロピラニルオキシ；または所望によりモノ−置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ基（該アルコキシ基の所望により存在する置換基は独立してヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される）であり；
【００１６】
（５）Ｒ７は水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基（該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）であり；
好ましくは水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８−アルキル；Ｃ２−Ｃ８−アルケニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され；
好ましくは水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；またはモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基の置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され；
好ましくは水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；またはモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され、そして該ヘテロアリール基は独立してピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される）であり；
（６）Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；またはＣｌであり；
好ましくは水素；またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
好ましくは水素；またはメチルである、
化合物に関する。
【００１７】
好ましい態様（１）から（６）は、独立して、集合して、または任意の組合せもしくは部分的な組合せで好ましい。
【００１８】
とりわけ好ましい態様において、本発明は１種以上の遊離形または塩形の下記実施例に記載の式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
さらなる局面において、本発明は、遊離形または塩形の式Ｉの化合物を製造する方法であって、遊離形または塩形の式
【化２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉに対して定義のとおりである〕で示される化合物をアンモニアと反応させ、
所望により、次に得られた化合物を還元、酸化または他の官能化および／または所望により存在する全ての保護基を開裂し、
そして、そうして得られた、遊離形または塩形の式Ｉの化合物を回収する
工程を含む方法に関する。
【００２０】
該反応は、例えば、実施例に記載されているように、慣用の方法にしたがって実施できる。
反応混合物の後処理およびこのようにして得られる化合物の精製は既知の方法にしたがって実施され得る。
塩は既知の方法で遊離化合物から製造でき、逆もまた同様である。
【００２１】
式Ｉの化合物は、また、例えば、実施例に記載されているとおり、さらなる慣用の方法（この方法は本発明のさらなる局面である）により製造することができる。
【００２２】
式ＩＩの出発物質は既知であるか、または、例えば、実施例に記載されているとおり、既知の化合物から出発する慣用の方法にしたがって製造され得る。
【００２３】
下記遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物はしばしば“本発明の薬物”を意味し、インビトロまたはインビボで試験したとき重要な薬理学的特性を示し、したがって薬物として有用である。
【００２４】
例えば、本発明の薬物はスフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）受容体のモジュレーターである。Ｓ１Ｐは造血細胞により分泌され、活性化血小板において貯蔵され、そこから放出される、生物活性スフィンゴ脂質代謝物である。Ｓ１ＰはＧタンパク質共役受容体（Ｓ１Ｐ受容体）のファミリーのアゴニストとして作用し、とりわけ、血小板凝集ならびに細胞増殖、形態、分化、走化性、生存、移動および運動性を調節する。５種のＳ１Ｐ受容体サブタイプが同定されている：それぞれＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体。Ｓ１Ｐ１受容体は、例えば、Ｔ細胞輸送を調節し、Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３受容体のリガンド誘導活性化は、例えば、血管形成および走化性を促進する。Ｓ１Ｐ２受容体のアゴニズムは、例えば、神経突起退縮を促進し、走化性を抑制する。Ｓ１Ｐ４受容体は造血細胞および組織に局在する。Ｓ１Ｐ５受容体は主に、例えば、オリゴデンドロサイトおよびその前駆体で発現され、リンパ組織およびＮＫ細胞で少し発現するニューロン受容体であり、例えば、腫瘍細胞のＤＮＡ合成、増殖および移動ならびにＮＫ細胞の炎症臓器への動員に関連する。Ｓ１Ｐは血管成長および分化を刺激するが、また心血管作用、例えば、心拍数および血圧の減少も示し、これが治療的有用性を限定し、全５種のＳ１Ｐ受容体サブタイプに対する強力なアゴニスト活性と関連すると報告されている。したがって、例えば、治療的不利益がより少ないさらなるＳ１Ｐ受容体のモジュレーターの必要性が残っている。驚くべきことに、本発明の薬物は、例えば、１種または数種のＳ１Ｐ受容体サブタイプに対して１種または数種の他のＳ１Ｐ受容体サブタイプを越える所望のアゴニスト選択性を有する、Ｓ１Ｐ受容体の改良されたモジュレーターとして良い効力を有する。例えば、本発明の薬物は、１種のＳ１Ｐ受容体サブタイプの選択的強アゴニストであると同時に、他のＳ１Ｐ受容体サブタイプに対して、調節特性、例えば、アンタゴニスト、逆アゴニスト、非調節または弱いアゴニスト特性のみを有し得る。本発明の薬物は、したがって、Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するために有用である。
【００２５】
本発明の薬物のＳ１Ｐ受容体を調節する特性は、例えば、下記の試験において評価することができる。
【００２６】
試験１：３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
本発明の薬物のＳ１Ｐ受容体を調節する特性をヒトＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５各々の受容体サブタイプで試験する。機能的受容体活性化を、適当なＳ１Ｐ受容体サブタイプを安定に発現するトランスフェクト異種細胞から製造される膜タンパク質に結合する化合物誘導３５Ｓ−ＧＴＰγＳを定量することにより評価する。ＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、チャイニーズハムスター、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ ６１）を使用する［ＲＨ７７７７細胞（ラットモーリス肝癌、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ １６０１）も使用され得る］。膜タンパク質を野生型細胞および適当なＳ１Ｐ受容体サブタイプを発現する種々の細胞クローンから製造する。使用するアッセイ技術はＳＰＡ（シンチレーション近接ベースアッセイ）である。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を連続希釈し、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプを発現する膜タンパク質（１から２０μｇ／ウェル）を固定したＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのＧＤＰ、０．１％の無脂肪ＢＳＡおよび０．２ｎＭの３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（ｐＨ７．４）の存在下で加える。９６ウェルマイクロタイタープレートで室温で１２０分インキュベーション後、非結合３５Ｓ−ＧＴＰγＳを遠心により分離する。膜と３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合により引き起こされるＳＰＡビーズの発光をＴＯＰｃｏｕｎｔプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量する。Ｓ１Ｐ受容体調節を評価するために、ベースラインと比較した刺激（％）を化合物の存在下の結合をリガンドの非存在下の結合で割り、１００をかけて計算する。用量応答曲線を非直線回帰曲線適合プログラムを使用して作成し、ＥＣ５０を最大刺激の５０％に必要である化合物の濃度と定義する。好ましくは、この試験において本発明の薬物のＥＣ５０値は１０’０００ｎＭ以下である。Ｓ１Ｐ受容体サブタイプに対する化合物の選択度をそれぞれの異なるＳ１Ｐ受容体サブタイプに対する、それぞれの異なる膜タンパク質を使用する化合物の存在下の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合のレベルを測定することにより決定する。
【００２７】
試験１で見出された結果は、例えば、実施例２７に記載の本発明の薬物について、受容体サブタイプＳ１Ｐ１において４９５ｎＭ（８５％効力）、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３において＞１０’０００ｎＭ、Ｓ１Ｐ４において１０６ｎＭ（１３０％効力）およびＳ１Ｐ５において２５ｎＭ（９３％効力）；実施例３６に記載の本発明の薬物について、受容体サブタイプＳ１Ｐ１において３０５ｎＭ（８７％効力）、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３において＞１０’０００ｎＭ、Ｓ１Ｐ４において２１０ｎＭ（１２６％効力）およびＳ１Ｐ５において８０ｎＭ（６４％効力）；および、実施例３７に記載の本発明の薬物について受容体サブタイプにおいてＳ１Ｐ１１５０ｎＭ（９３％効力）、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３において＞１０’０００ｎＭ、Ｓ１Ｐ４において１６０ｎＭ（１０９％効力）およびＳ１Ｐ５において９０ｎＭ（６６％効力）である。
【００２８】
試験２：ＦＬＩＰＲアッセイ
所望のＳ１Ｐ受容体サブタイプを発現する、ＣＨＯ（ＣＨＯ−Ｋ１、チャイニーズハムスター、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ ６１）またはＲＨ７７７７（ラットモーリス肝癌、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ １６０１）細胞を、黒色Ｃｏｓｔａｒプレート（それぞれ９６または３８４ウェル、５０，０００または１２，５００細胞）に培養培地［ＣＨＯ細胞：ＲＰＭＩ １６４０培地（Gibco、Invitrogen Corporation）、１０％のＦＢＳ（非働化、Gibco）、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ、Gibco）または１０’０００単位／ｍｌのペニシリンおよび１０ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン；ＲＨ７７７７細胞：ＤＭＥＭ（Gibco）、１０％のＦＢＳ（非働化、Gibco）、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ、Ｇｉｂｃｏ）］中に播種し、２０から２４時間３７℃でＣＯ２インキュベーターで培養する。ＲＨ７７７７細胞の場合、プレートをポリ−Ｄ−Ｌｙｓでコーティングする。培養培地の除去後、細胞を２μＭのＦｌｕｏ４ＡＭ（Molecular Probes、番号Ｆ−１２４１；ＤＭＳＯ中で１ｍｇ／ｍｌのストック）および５ｍＭのプロベネシドを含むＨＢＳＳ培地で１時間３７℃でインキュベートし、ＨＢＳＳバッファーおよび２．５ｍＭのプロベネシドで濯ぎ、同じ培地（９６ウェルプレートに対して７５μｌ、３８４ウェルプレートに対して５０μｌ）に置く。プレートをＦＬＩＰＲに移す。ベースラインを４０秒測定後、ＨＢＳＳ中の試験化合物を加え、蛍光を２秒間隔で３から５分間測定する。高質シグナルを得るために、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプを発現するＣＨＯ細胞を試験化合物を加える２０から３０分前に１０μＭのＡＴＰとプレインキュベートする。また、細胞を５時間５０ｎｇ／ｍｌの百日咳毒素（Sigma、番号Ｐ２９８０）で前処理することができる。小胞体から放出されるブロッカーである２−アミノエトキシジフェニルボレート（Calbiochem、番号１０００６５）を測定の２０から４０分前に細胞培地に直接加える（５０または１５０μＭ）。ＥＣ５０の計算を、例えば、Ｏｒｉｇｉｎ ７ ＲＳ２ソフトウェアパッケージ（Origin LabCorporation）において提供されるような、非直線回帰曲線適合プログラムを使用して行う。
【００２９】
試験３：多発性硬化症モデル
多発性硬化症モデルとして、齧歯動物実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルは、例えば、慢性進行性ＥＡＥのＳＪＬ／Ｊマウスモデルを使用してもよい。０日目、メスＳＪＬ／Ｊマウスを完全フロインドアジュバント中で乳化した、５００μｇのウシミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を含む２００μｌの移植片で皮下のわき腹に注射により免疫処置する。９日目、マウスを２回目のＭＢＰ注射およびさらなる２００ｎｇの百日咳菌毒素からなる静脈内アジュバント注射によりブーストさせる。最後の百日咳菌注射は１１日目に与える。ほとんどのＭＢＰ免疫化マウスは２１日目までにＥＡＥの重度の発作を示す。これは約２５日目に始まる回復期に続き、その間マウスは約２０日間無症状を維持する。４５−４７日までに、約５０％のマウスは疾患の進行期に入る。疾患が十分に確立されたときである２１日目に試験化合物で治療を始め、７０日目まで続ける。組換えマウスインターフェロンベータ（Calbiochem/Biosciences）を塩水に溶解し、腹膜内注射で１週間あたり３回与える。試験化合物は胃管栄養法により１週間あたり５回で投与される。賦形剤コンロール群のマウスはＭＢＰ免疫処置され、水で処置される。それぞれの実験群は、０から３の範囲のスケールを使用して、臨床的ＥＡＥ症状に関して毎日試験される１０匹のマウスからなる。疾患発病率およびＥＡＥ発症の日も記録される。処置開始後に起こる疾患関連死亡率は３の最大スコアで記録する。このモデルにおいて、試験化合物を約１から約１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与するとき、有利な効果を見ることができる。
【００３０】
これらのＳ１Ｐ受容体調節活性によって、本発明の薬物は、例えば、Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす、種々の精神医学的、精神、神経学的、自己免疫性、免疫調節性または炎症性の状態、障害または疾患の処置または予防において、例えば、急性もしくは慢性移植片拒絶反応の阻害のために移植において、または、癌または腫瘍、例えば、神経膠腫、リンパ腫または白血病の処置のための化学療法レジメンの一部として有用である。
【００３１】
該精神医学的、精神または神経学的状態、障害または疾患は、例えば、不安症、例えば、広場恐怖を伴うもしくは伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、動物もしくは社会恐怖症を含む他の特異的な恐怖症、社会不安障害、不安、強迫障害、外傷後もしくは急性ストレス障害を含むストレス障害または全般性もしくは物質誘発性不安障害；神経症；発作；癲癇、とりわけ部分発作、単純、複雑または二次性全般化発作もしくは全般化発作に進行する部分発作［欠神（定型もしくは非定型）、ミオクローヌス、間代、強直、強直間代もしくは無緊張発作］；痙攣；偏頭痛；抑鬱もしくは双極性障害、例えば、単極性もしくは反復性大鬱病性障害、大鬱病、気分変調性障害、気分変調症、抑鬱障害ＮＯＳ、双極性Ｉ型もしくは双極性ＩＩ型躁鬱病または気分循環性障害を含む情動障害；統合失調症を含む精神障害；脳虚血から生じる神経変性；神経系の急性、外傷性もしくは慢性変性および／または脱髄過程、例えば、パーキンソン病、ダウン症候群、老人性認知症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、視神経脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、進行性多巣性白質脳症、感染後脳炎、橋中央ミエリン溶解、副腎白質ジストロフィー、クラッベ病、異染性白質萎縮症、アレキサンダー病、カナバン病、コケイン症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、ハーラー病、ロウ症候群、脊髄損傷、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群、フェニルケトン尿症、レフサム病、シャルコー・マリー・トゥース病、ゴーシェ病、多発性硬化症、脆弱性Ｘ症候群または局所性脱髄性疾患；注意障害、例えば、注意欠陥過活動性障害；トゥレット症候群；吃音症を含む発話障害；例えば、時差ぼけもしくは交代勤務の影響により引き起こされる対象における概日リズム障害；疼痛もしくは侵害受容性疼痛；そう痒症；急性、遅発性もしくは先行性嘔吐、例えば、化学療法もしくは放射線療法、乗り物酔いにより誘発される嘔吐または術後悪心嘔吐を含む嘔吐；拒食症もしくは神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群；例えば、対麻痺患者における筋痙攣または痙直；聴覚障害、例えば、耳鳴もしくは加齢聴覚障害；尿失禁；または薬物、例えば、アルコール禁断障害を含む薬物濫用または依存症を含む薬物関連障害を含む。本発明の薬物は、また、例えば、認知症状態、例えば、アルツハイマー病に罹患している対象における認知増強において；または、麻酔または簡単な処置、例えば、胃内視鏡検査を含む内視鏡検査の前投薬として有用であり得る。
【００３２】
該自己免疫性、免疫調節または炎症性状態、障害または疾患は、例えば、サルコイドーシス、類繊維肺（類繊維肺（fibroid lung））疾患、特発性間質性肺炎、例えば、喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性喘息、難治性喘息、遅発性喘息、気道過敏性、気管支炎、気管支喘息または小児喘息を含む閉塞性気道疾患、アレルギー性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病およびそれに関連する合併症、ＩＩ型成人発症糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性ネフローゼ、ステロイド抵抗性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐性角膜、角膜内皮ジストロフィー、角膜白斑、眼球天疱瘡、蚕食性角膜潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重症眼球内炎症、粘膜もしくは血管の炎症、例えば、ロイコトリエンＢ４−介在疾患、胃潰瘍、虚血性疾患または血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、腎臓疾患、例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群または糖尿病性腎症、多発性筋炎、メニエール疾患および神経根障害から選択される神経疾患、膠原疾患、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、慢性自己免疫性肝臓疾患、例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変または硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死、例えば、毒素、ウイルス性肝炎、ショックもしくは無酸素に起因する壊死、Ｂ型肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎および肝硬変症、劇症肝炎、膿疱性乾癬、ベーチェット病、活動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性上皮小体機能低下症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎症またはリウマチ性熱を含む。
【００３３】
上記適応に対する適当な用量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路、状態、障害または疾患の性質および重症度、または所望の効果に依存して変化する。一般的に、動物において満足のいく結果が動物の体重あたり約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１から約５０ｍｇ／ｋｇの１日用量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えば、ヒトで示される１日用量は本発明の薬物において約０．５から約２０００ｍｇ、好ましくは約２から約２００ｍｇの範囲で、例えば、１日に４回までの分割投与で、または、遅滞形態で好都合に投与される。
【００３４】
本発明の薬物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば、錠剤またはカプセルの形態で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形態で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または点鼻または坐薬の形態で投与され得る。
【００３５】
前記にしたがって、さらなる局面において、本発明は、例えば、Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための薬物として使用するための本発明の薬物に関する。
【００３６】
さらなる局面において、本発明は、例えば、Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための薬物における活性成分としての本発明の薬物の使用に関する。
【００３７】
さらなる局面において、本発明は活性成分として本発明の薬物を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。このような組成物は慣用の方法で、例えば、その成分を混合することによって製造され得る。単位投与形態は、例えば、約０．１から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約５００ｍｇの本発明の薬物を含む。
【００３８】
本発明の薬物は、活性成分単独でまたは精神医学的、精神、神経学的、自己免疫性、免疫調節性もしくは炎症性状態、上記のとおりのＳ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす障害または疾患の処置または予防において、例えば、移植、例えば、急性もしくは慢性移植片拒絶反応の阻害において薬学的に有効な少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせて、または、癌もしくは腫瘍、例えば、神経膠腫、リンパ腫もしくは白血病の処置のための化学療法レジメンの一部として投与することができる。このような医薬組合せは、あらかじめ決められた量の少なくとも２種の活性成分を少なくとも１種の医薬担体もしくは希釈剤と共に含む単位投与形態であり得る。あるいは、組合せは少なくとも２種の活性成分を別々に含むパッケージの形態、例えば、別々に製造される２種の活性成分の同時のまたは別々の投与のために適応させたパッケージまたはディスペンサー装置の形態であり得る。さらなる局面において、本発明はこのような医薬組合せに関する。
【００３９】
例えば、本発明の薬物は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン、アスコマイシンまたはそれらの免疫抑制性類似体または誘導体、例えば、シクロスポリンＡ、ＩＳＡ−Ｔｘ２４７、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１またはＡＳＭ−９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはラパログ、例えば、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス７またはバイオリムス９；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、ＦＴＹ７２０またはそれらの類似体；レフルノミドまたはその類似体；ミゾルビン；ミコフェノール酸またはその塩、例えば、ナトリウム塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその類似体；ＰＫＣ阻害剤、例えば、ＷＯ−０２／３８５６１またはＷＯ−０３／８２８５９に記載されているもの；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、Ｂ７、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えば、ＣＤ１５４に対する抗体；または他の免疫調節化合物、例えば、少なくとも１つのＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの部分またはそれらの変異体、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合した少なくとも１つのＣＴＬＡ４の細胞外部分またはそれらの変異体を有する組換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（ＡＴＣＣ ６８６２９）またはそれらの変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、例えば、モノクローナル抗体または低分子量阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニストと組み合わせて使用し得る。
【００４０】
さらなる局面において、本発明はＳ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための薬物を製造するための本発明の薬物の使用に関する。
【００４１】
さらなる局面において、本発明は処置を必要とする対象におけるＳ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、治療有効量の本発明の薬物をこのような対象に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
下記実施例は本発明の説明であるが、本発明を限定はしない。
【実施例】
【００４３】
実施例
略語
【表１】
【００４４】
一般的なＨＰＬＣ情報
系：Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ １５２検出器およびＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ質量分析計（ＥＳＩ）と接続したＧｉｌｓｏｎ ３３１ポンプ；５０μＬループの注入バルブ
カラム寸法：５０×４．６ｍｍ
カラムタイプ：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３．５μｍ
溶離剤：Ａ）水＋０．０５ｖｏｌ．−％のＴＦＡ
Ｂ）アセトニトリル＋０．０５ｖｏｌ．−％のＴＦＡ
勾配：５％から９０％のＢ
【００４５】
中間体ａ）：２−ブロモ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．４５ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（２４ｍＬ、ヘキサン中で１．６Ｍ）を加える。混合物を１５分０℃で撹拌し、次に−７８℃に冷却する。２，４，６−トリメチルアニリン（３．７７ｍＬ、２６．８５ｍｍｏｌ）をこの温度で加える。１０分撹拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−フルオロ−安息香酸（２．８ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。反応混合物を室温にし、一晩撹拌し、濃縮し、１０％のＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルに抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾取し、真空乾燥させ、２−ブロモ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸を褐色がかった固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝６．０１分。
【００４６】
中間体ｂ）：２−エトキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸
ＮａＨ（０．０９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ；油中で６０％）を０℃でＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）に注意深く加える。懸濁液を０℃で３０分撹拌する。次に２−ブロモ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、次にＣｕ（０．０１９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過する。濾液を真空濃縮する。残渣を水に取り、混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＜３に酸性化し、ＤＣＭに抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣を溶離剤としてヘキサンからヘキサン／酢酸エチル ７：３を使用するフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、２−エトキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸を橙色の固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝６．３１分。
【００４７】
中間体ｃ）：３−ブロモ−２−エトキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸
２−エトキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０．０２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解する。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０１２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１８時間暗下で撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、２ＮのＨＣｌで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物でトリチュレートし、固体を濾取し、真空乾燥させ、３−ブロモ−２−エトキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸を橙色の固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝６．８８分。
【００４８】
実施例１：３−ブロモ−２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
３−ブロモ−２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍＬ）に溶解する。ＨＡＴＵ（０．３２９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌する。ＮＨ４ＯＨ（０．２６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで反応混合物を撹拌する。２ＮのＮａＯＨを加え、混合物を酢酸エチルに抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣を溶離剤としてヘキサンからヘキサン／酢酸エチル ７：３を使用するフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、３−ブロモ−２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドを白色の固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝７．１４分。
【００４９】
実施例２：２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０．２３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２５ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．１５８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２時間室温で撹拌する。沈殿を濾取し、ＮＨ４ＯＨを濾液に加える。反応混合物を３０分室温で撹拌し、次に濾過する。酢酸エチルおよび２ＮのＮａＯＨを濾液に加える。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾取し、真空乾燥させ、２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドを黄色の固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝６．３１分。
【００５０】
実施例３：５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
５−ブロモ−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド（０．１８６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸（０．１４１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４５９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（２ｍＬ）を含むオーブン乾燥用フラスコに入れる。フラスコを膜で密閉する。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次に濾過する。沈殿を蒸発させ、残渣を溶離剤としてヘキサンからヘキサン／酢酸エチル ７：３を使用するフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得る。酢酸エチルを加え、沈殿を濾取し、乾燥させ、５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドを黄色の固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝５．０８分。
【００５１】
実施例４から４２：
実施例４から４２の化合物を上記の方法と類似の方法で製造することができる。
【表２】
【表３】
【表４】
【００５２】
【表５】
【表６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規芳香族化合物、その製造、薬物としてのその使用およびそれを含む薬物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
さらに特に、本発明は遊離形または塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
Ｒ２およびＲ４は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
Ｒ３は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル基であり、該アルキル基の所望により存在する置換基は独立してニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
【０００３】
Ｒ６は水素；Ｃ１−Ｃ８−アルキル；非芳香族ヘテロシクリルオキシ基；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシ基からなる群から選択され、該アルコキシ基の所望により存在する置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基（該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）および所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択され；
【０００４】
Ｒ７は水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基（該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）であり；そして、
Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；またはＣｌである〕
で示される化合物に関する。
【０００５】
例えば、１個以上の不斉炭素原子が式Ｉの化合物に存在するとき、対応する式Ｉの化合物は純粋な光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。すべてのこのような純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は本発明の一部である。
【０００６】
式Ｉの化合物は遊離形または塩形で、例えば、塩基性化合物は酸付加塩形態でまたは酸性化合物は塩基との塩の形態で存在し得る。すべてのこのような遊離化合物および塩は本発明の一部である。
【０００７】
式Ｉの化合物は互変異性体形態で存在し得る。すべてのこのような互変異性体は本発明の一部である。
ハロゲンはフッ素、臭素、塩素またはヨウ素を示す。
【０００８】
ヘテロアリール基または部分は、１、２または３個の環原子が独立してＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子である芳香族５もしくは６員環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジル、好ましくはピラゾリルまたはイミダゾリルであり、そしてこれらの環は、また、フェニル環と縮合し、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはキノリルであり得る。
【０００９】
非芳香族ヘテロシクリル基または部分は、１、２または３個の環原子が独立してＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子である非芳香族５もしくは６員環、例えば、チオピラニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニル、好ましくはテトラヒドロピラニルである。
【００１０】
何らかの非環状炭素を含む２個以上の炭素原子を有する基または部分は、直鎖または分岐鎖である。
【００１１】
他に定義のない限り、炭素を含む基、部分または分子は１から８個、好ましくは１から６個、さらに好ましくは１から４個、さらに好ましくは１または２個の炭素原子を含む。
【００１２】
好ましい態様において、本発明は遊離形または塩形の式Ｉ、ここで、
（１）Ｒ１およびＲ５は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル；またはＣｌであり；
好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル；またはＣｌであり；
好ましくはエチル；またはＣｌ；または、好ましくは、メチルであり；
【００１３】
（２）Ｒ２およびＲ４は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
好ましくは水素であり；
【００１４】
（３）Ｒ３は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル基であり、該アルキル基の所望により存在する置換基は独立してニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
好ましくは水素；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
好ましくは水素；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
【００１５】
（４）Ｒ６は水素；Ｃ１−Ｃ８−アルキル；非芳香族ヘテロシクリルオキシ基；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシ基であり、該アルコキシ基の所望により存在する置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基(該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）および所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択され；
好ましくは水素；Ｃ１−Ｃ８−アルキル；非芳香族ヘテロシクリルオキシ基；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシ基（該アルコキシ基の所望により存在する置換基は独立してヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される）であり；
好ましくは水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；テトラヒドロピラニルオキシ；または所望によりモノ−置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ基（該アルコキシ基の所望により存在する置換基は独立してヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される）であり；
【００１６】
（５）Ｒ７は水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基（該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）であり；
好ましくは水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８−アルキル；Ｃ２−Ｃ８−アルケニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され；
好ましくは水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；またはモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基の置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され；
好ましくは水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；またはモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され、そして該ヘテロアリール基は独立してピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される）であり；
（６）Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；またはＣｌであり；
好ましくは水素；またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
好ましくは水素；またはメチルである、
化合物に関する。
【００１７】
好ましい態様（１）から（６）は、独立して、集合して、または任意の組合せもしくは部分的な組合せで好ましい。
【００１８】
とりわけ好ましい態様において、本発明は１種以上の遊離形または塩形の下記実施例に記載の式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
さらなる局面において、本発明は、遊離形または塩形の式Ｉの化合物を製造する方法であって、遊離形または塩形の式
【化２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉに対して定義のとおりである〕で示される化合物をアンモニアと反応させ、
所望により、次に得られた化合物を還元、酸化または他の官能化および／または所望により存在する全ての保護基を開裂し、
そして、そうして得られた、遊離形または塩形の式Ｉの化合物を回収する
工程を含む方法に関する。
【００２０】
該反応は、例えば、実施例に記載されているように、慣用の方法にしたがって実施できる。
反応混合物の後処理およびこのようにして得られる化合物の精製は既知の方法にしたがって実施され得る。
塩は既知の方法で遊離化合物から製造でき、逆もまた同様である。
【００２１】
式Ｉの化合物は、また、例えば、実施例に記載されているとおり、さらなる慣用の方法（この方法は本発明のさらなる局面である）により製造することができる。
【００２２】
式ＩＩの出発物質は既知であるか、または、例えば、実施例に記載されているとおり、既知の化合物から出発する慣用の方法にしたがって製造され得る。
【００２３】
下記遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物はしばしば“本発明の薬物”を意味し、インビトロまたはインビボで試験したとき重要な薬理学的特性を示し、したがって薬物として有用である。
【００２４】
例えば、本発明の薬物はスフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）受容体のモジュレーターである。Ｓ１Ｐは造血細胞により分泌され、活性化血小板において貯蔵され、そこから放出される、生物活性スフィンゴ脂質代謝物である。Ｓ１ＰはＧタンパク質共役受容体（Ｓ１Ｐ受容体）のファミリーのアゴニストとして作用し、とりわけ、血小板凝集ならびに細胞増殖、形態、分化、走化性、生存、移動および運動性を調節する。５種のＳ１Ｐ受容体サブタイプが同定されている：それぞれＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体。Ｓ１Ｐ１受容体は、例えば、Ｔ細胞輸送を調節し、Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３受容体のリガンド誘導活性化は、例えば、血管形成および走化性を促進する。Ｓ１Ｐ２受容体のアゴニズムは、例えば、神経突起退縮を促進し、走化性を抑制する。Ｓ１Ｐ４受容体は造血細胞および組織に局在する。Ｓ１Ｐ５受容体は主に、例えば、オリゴデンドロサイトおよびその前駆体で発現され、リンパ組織およびＮＫ細胞で少し発現するニューロン受容体であり、例えば、腫瘍細胞のＤＮＡ合成、増殖および移動ならびにＮＫ細胞の炎症臓器への動員に関連する。Ｓ１Ｐは血管成長および分化を刺激するが、また心血管作用、例えば、心拍数および血圧の減少も示し、これが治療的有用性を限定し、全５種のＳ１Ｐ受容体サブタイプに対する強力なアゴニスト活性と関連すると報告されている。したがって、例えば、治療的不利益がより少ないさらなるＳ１Ｐ受容体のモジュレーターの必要性が残っている。驚くべきことに、本発明の薬物は、例えば、１種または数種のＳ１Ｐ受容体サブタイプに対して１種または数種の他のＳ１Ｐ受容体サブタイプを越える所望のアゴニスト選択性を有する、Ｓ１Ｐ受容体の改良されたモジュレーターとして良い効力を有する。例えば、本発明の薬物は、１種のＳ１Ｐ受容体サブタイプの選択的強アゴニストであると同時に、他のＳ１Ｐ受容体サブタイプに対して、調節特性、例えば、アンタゴニスト、逆アゴニスト、非調節または弱いアゴニスト特性のみを有し得る。本発明の薬物は、したがって、Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するために有用である。
【００２５】
本発明の薬物のＳ１Ｐ受容体を調節する特性は、例えば、下記の試験において評価することができる。
【００２６】
試験１：３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
本発明の薬物のＳ１Ｐ受容体を調節する特性をヒトＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５各々の受容体サブタイプで試験する。機能的受容体活性化を、適当なＳ１Ｐ受容体サブタイプを安定に発現するトランスフェクト異種細胞から製造される膜タンパク質に結合する化合物誘導３５Ｓ−ＧＴＰγＳを定量することにより評価する。ＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、チャイニーズハムスター、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ ６１）を使用する［ＲＨ７７７７細胞（ラットモーリス肝癌、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ １６０１）も使用され得る］。膜タンパク質を野生型細胞および適当なＳ１Ｐ受容体サブタイプを発現する種々の細胞クローンから製造する。使用するアッセイ技術はＳＰＡ（シンチレーション近接ベースアッセイ）である。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を連続希釈し、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプを発現する膜タンパク質（１から２０μｇ／ウェル）を固定したＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのＧＤＰ、０．１％の無脂肪ＢＳＡおよび０．２ｎＭの３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（ｐＨ７．４）の存在下で加える。９６ウェルマイクロタイタープレートで室温で１２０分インキュベーション後、非結合３５Ｓ−ＧＴＰγＳを遠心により分離する。膜と３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合により引き起こされるＳＰＡビーズの発光をＴＯＰｃｏｕｎｔプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量する。Ｓ１Ｐ受容体調節を評価するために、ベースラインと比較した刺激（％）を化合物の存在下の結合をリガンドの非存在下の結合で割り、１００をかけて計算する。用量応答曲線を非直線回帰曲線適合プログラムを使用して作成し、ＥＣ５０を最大刺激の５０％に必要である化合物の濃度と定義する。好ましくは、この試験において本発明の薬物のＥＣ５０値は１０’０００ｎＭ以下である。Ｓ１Ｐ受容体サブタイプに対する化合物の選択度をそれぞれの異なるＳ１Ｐ受容体サブタイプに対する、それぞれの異なる膜タンパク質を使用する化合物の存在下の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合のレベルを測定することにより決定する。
【００２７】
試験１で見出された結果は、例えば、実施例２７に記載の本発明の薬物について、受容体サブタイプＳ１Ｐ１において４９５ｎＭ（８５％効力）、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３において＞１０’０００ｎＭ、Ｓ１Ｐ４において１０６ｎＭ（１３０％効力）およびＳ１Ｐ５において２５ｎＭ（９３％効力）；実施例３６に記載の本発明の薬物について、受容体サブタイプＳ１Ｐ１において３０５ｎＭ（８７％効力）、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３において＞１０’０００ｎＭ、Ｓ１Ｐ４において２１０ｎＭ（１２６％効力）およびＳ１Ｐ５において８０ｎＭ（６４％効力）；および、実施例３７に記載の本発明の薬物について受容体サブタイプにおいてＳ１Ｐ１１５０ｎＭ（９３％効力）、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３において＞１０’０００ｎＭ、Ｓ１Ｐ４において１６０ｎＭ（１０９％効力）およびＳ１Ｐ５において９０ｎＭ（６６％効力）である。
【００２８】
試験２：ＦＬＩＰＲアッセイ
所望のＳ１Ｐ受容体サブタイプを発現する、ＣＨＯ（ＣＨＯ−Ｋ１、チャイニーズハムスター、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ ６１）またはＲＨ７７７７（ラットモーリス肝癌、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ １６０１）細胞を、黒色Ｃｏｓｔａｒプレート（それぞれ９６または３８４ウェル、５０，０００または１２，５００細胞）に培養培地［ＣＨＯ細胞：ＲＰＭＩ １６４０培地（Gibco、Invitrogen Corporation）、１０％のＦＢＳ（非働化、Gibco）、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ、Gibco）または１０’０００単位／ｍｌのペニシリンおよび１０ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン；ＲＨ７７７７細胞：ＤＭＥＭ（Gibco）、１０％のＦＢＳ（非働化、Gibco）、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ、Ｇｉｂｃｏ）］中に播種し、２０から２４時間３７℃でＣＯ２インキュベーターで培養する。ＲＨ７７７７細胞の場合、プレートをポリ−Ｄ−Ｌｙｓでコーティングする。培養培地の除去後、細胞を２μＭのＦｌｕｏ４ＡＭ（Molecular Probes、番号Ｆ−１２４１；ＤＭＳＯ中で１ｍｇ／ｍｌのストック）および５ｍＭのプロベネシドを含むＨＢＳＳ培地で１時間３７℃でインキュベートし、ＨＢＳＳバッファーおよび２．５ｍＭのプロベネシドで濯ぎ、同じ培地（９６ウェルプレートに対して７５μｌ、３８４ウェルプレートに対して５０μｌ）に置く。プレートをＦＬＩＰＲに移す。ベースラインを４０秒測定後、ＨＢＳＳ中の試験化合物を加え、蛍光を２秒間隔で３から５分間測定する。高質シグナルを得るために、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプを発現するＣＨＯ細胞を試験化合物を加える２０から３０分前に１０μＭのＡＴＰとプレインキュベートする。また、細胞を５時間５０ｎｇ／ｍｌの百日咳毒素（Sigma、番号Ｐ２９８０）で前処理することができる。小胞体から放出されるブロッカーである２−アミノエトキシジフェニルボレート（Calbiochem、番号１０００６５）を測定の２０から４０分前に細胞培地に直接加える（５０または１５０μＭ）。ＥＣ５０の計算を、例えば、Ｏｒｉｇｉｎ ７ ＲＳ２ソフトウェアパッケージ（Origin LabCorporation）において提供されるような、非直線回帰曲線適合プログラムを使用して行う。
【００２９】
試験３：多発性硬化症モデル
多発性硬化症モデルとして、齧歯動物実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルは、例えば、慢性進行性ＥＡＥのＳＪＬ／Ｊマウスモデルを使用してもよい。０日目、メスＳＪＬ／Ｊマウスを完全フロインドアジュバント中で乳化した、５００μｇのウシミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を含む２００μｌの移植片で皮下のわき腹に注射により免疫処置する。９日目、マウスを２回目のＭＢＰ注射およびさらなる２００ｎｇの百日咳菌毒素からなる静脈内アジュバント注射によりブーストさせる。最後の百日咳菌注射は１１日目に与える。ほとんどのＭＢＰ免疫化マウスは２１日目までにＥＡＥの重度の発作を示す。これは約２５日目に始まる回復期に続き、その間マウスは約２０日間無症状を維持する。４５−４７日までに、約５０％のマウスは疾患の進行期に入る。疾患が十分に確立されたときである２１日目に試験化合物で治療を始め、７０日目まで続ける。組換えマウスインターフェロンベータ（Calbiochem/Biosciences）を塩水に溶解し、腹膜内注射で１週間あたり３回与える。試験化合物は胃管栄養法により１週間あたり５回で投与される。賦形剤コンロール群のマウスはＭＢＰ免疫処置され、水で処置される。それぞれの実験群は、０から３の範囲のスケールを使用して、臨床的ＥＡＥ症状に関して毎日試験される１０匹のマウスからなる。疾患発病率およびＥＡＥ発症の日も記録される。処置開始後に起こる疾患関連死亡率は３の最大スコアで記録する。このモデルにおいて、試験化合物を約１から約１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与するとき、有利な効果を見ることができる。
【００３０】
これらのＳ１Ｐ受容体調節活性によって、本発明の薬物は、例えば、Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす、種々の精神医学的、精神、神経学的、自己免疫性、免疫調節性または炎症性の状態、障害または疾患の処置または予防において、例えば、急性もしくは慢性移植片拒絶反応の阻害のために移植において、または、癌または腫瘍、例えば、神経膠腫、リンパ腫または白血病の処置のための化学療法レジメンの一部として有用である。
【００３１】
該精神医学的、精神または神経学的状態、障害または疾患は、例えば、不安症、例えば、広場恐怖を伴うもしくは伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、動物もしくは社会恐怖症を含む他の特異的な恐怖症、社会不安障害、不安、強迫障害、外傷後もしくは急性ストレス障害を含むストレス障害または全般性もしくは物質誘発性不安障害；神経症；発作；癲癇、とりわけ部分発作、単純、複雑または二次性全般化発作もしくは全般化発作に進行する部分発作［欠神（定型もしくは非定型）、ミオクローヌス、間代、強直、強直間代もしくは無緊張発作］；痙攣；偏頭痛；抑鬱もしくは双極性障害、例えば、単極性もしくは反復性大鬱病性障害、大鬱病、気分変調性障害、気分変調症、抑鬱障害ＮＯＳ、双極性Ｉ型もしくは双極性ＩＩ型躁鬱病または気分循環性障害を含む情動障害；統合失調症を含む精神障害；脳虚血から生じる神経変性；神経系の急性、外傷性もしくは慢性変性および／または脱髄過程、例えば、パーキンソン病、ダウン症候群、老人性認知症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、視神経脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、進行性多巣性白質脳症、感染後脳炎、橋中央ミエリン溶解、副腎白質ジストロフィー、クラッベ病、異染性白質萎縮症、アレキサンダー病、カナバン病、コケイン症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、ハーラー病、ロウ症候群、脊髄損傷、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群、フェニルケトン尿症、レフサム病、シャルコー・マリー・トゥース病、ゴーシェ病、多発性硬化症、脆弱性Ｘ症候群または局所性脱髄性疾患；注意障害、例えば、注意欠陥過活動性障害；トゥレット症候群；吃音症を含む発話障害；例えば、時差ぼけもしくは交代勤務の影響により引き起こされる対象における概日リズム障害；疼痛もしくは侵害受容性疼痛；そう痒症；急性、遅発性もしくは先行性嘔吐、例えば、化学療法もしくは放射線療法、乗り物酔いにより誘発される嘔吐または術後悪心嘔吐を含む嘔吐；拒食症もしくは神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群；例えば、対麻痺患者における筋痙攣または痙直；聴覚障害、例えば、耳鳴もしくは加齢聴覚障害；尿失禁；または薬物、例えば、アルコール禁断障害を含む薬物濫用または依存症を含む薬物関連障害を含む。本発明の薬物は、また、例えば、認知症状態、例えば、アルツハイマー病に罹患している対象における認知増強において；または、麻酔または簡単な処置、例えば、胃内視鏡検査を含む内視鏡検査の前投薬として有用であり得る。
【００３２】
該自己免疫性、免疫調節または炎症性状態、障害または疾患は、例えば、サルコイドーシス、類繊維肺（類繊維肺（fibroid lung））疾患、特発性間質性肺炎、例えば、喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性喘息、難治性喘息、遅発性喘息、気道過敏性、気管支炎、気管支喘息または小児喘息を含む閉塞性気道疾患、アレルギー性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病およびそれに関連する合併症、ＩＩ型成人発症糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性ネフローゼ、ステロイド抵抗性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐性角膜、角膜内皮ジストロフィー、角膜白斑、眼球天疱瘡、蚕食性角膜潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重症眼球内炎症、粘膜もしくは血管の炎症、例えば、ロイコトリエンＢ４−介在疾患、胃潰瘍、虚血性疾患または血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、腎臓疾患、例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群または糖尿病性腎症、多発性筋炎、メニエール疾患および神経根障害から選択される神経疾患、膠原疾患、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、慢性自己免疫性肝臓疾患、例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変または硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死、例えば、毒素、ウイルス性肝炎、ショックもしくは無酸素に起因する壊死、Ｂ型肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎および肝硬変症、劇症肝炎、膿疱性乾癬、ベーチェット病、活動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性上皮小体機能低下症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎症またはリウマチ性熱を含む。
【００３３】
上記適応に対する適当な用量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路、状態、障害または疾患の性質および重症度、または所望の効果に依存して変化する。一般的に、動物において満足のいく結果が動物の体重あたり約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１から約５０ｍｇ／ｋｇの１日用量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えば、ヒトで示される１日用量は本発明の薬物において約０．５から約２０００ｍｇ、好ましくは約２から約２００ｍｇの範囲で、例えば、１日に４回までの分割投与で、または、遅滞形態で好都合に投与される。
【００３４】
本発明の薬物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば、錠剤またはカプセルの形態で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形態で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または点鼻または坐薬の形態で投与され得る。
【００３５】
前記にしたがって、さらなる局面において、本発明は、例えば、Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための薬物として使用するための本発明の薬物に関する。
【００３６】
さらなる局面において、本発明は、例えば、Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための薬物における活性成分としての本発明の薬物の使用に関する。
【００３７】
さらなる局面において、本発明は活性成分として本発明の薬物を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。このような組成物は慣用の方法で、例えば、その成分を混合することによって製造され得る。単位投与形態は、例えば、約０．１から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約５００ｍｇの本発明の薬物を含む。
【００３８】
本発明の薬物は、活性成分単独でまたは精神医学的、精神、神経学的、自己免疫性、免疫調節性もしくは炎症性状態、上記のとおりのＳ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす障害または疾患の処置または予防において、例えば、移植、例えば、急性もしくは慢性移植片拒絶反応の阻害において薬学的に有効な少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせて、または、癌もしくは腫瘍、例えば、神経膠腫、リンパ腫もしくは白血病の処置のための化学療法レジメンの一部として投与することができる。このような医薬組合せは、あらかじめ決められた量の少なくとも２種の活性成分を少なくとも１種の医薬担体もしくは希釈剤と共に含む単位投与形態であり得る。あるいは、組合せは少なくとも２種の活性成分を別々に含むパッケージの形態、例えば、別々に製造される２種の活性成分の同時のまたは別々の投与のために適応させたパッケージまたはディスペンサー装置の形態であり得る。さらなる局面において、本発明はこのような医薬組合せに関する。
【００３９】
例えば、本発明の薬物は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン、アスコマイシンまたはそれらの免疫抑制性類似体または誘導体、例えば、シクロスポリンＡ、ＩＳＡ−Ｔｘ２４７、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１またはＡＳＭ−９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはラパログ、例えば、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス７またはバイオリムス９；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、ＦＴＹ７２０またはそれらの類似体；レフルノミドまたはその類似体；ミゾルビン；ミコフェノール酸またはその塩、例えば、ナトリウム塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその類似体；ＰＫＣ阻害剤、例えば、ＷＯ−０２／３８５６１またはＷＯ−０３／８２８５９に記載されているもの；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、Ｂ７、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えば、ＣＤ１５４に対する抗体；または他の免疫調節化合物、例えば、少なくとも１つのＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの部分またはそれらの変異体、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合した少なくとも１つのＣＴＬＡ４の細胞外部分またはそれらの変異体を有する組換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（ＡＴＣＣ ６８６２９）またはそれらの変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、例えば、モノクローナル抗体または低分子量阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニストと組み合わせて使用し得る。
【００４０】
さらなる局面において、本発明はＳ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための薬物を製造するための本発明の薬物の使用に関する。
【００４１】
さらなる局面において、本発明は処置を必要とする対象におけるＳ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、治療有効量の本発明の薬物をこのような対象に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
下記実施例は本発明の説明であるが、本発明を限定はしない。
【実施例】
【００４３】
実施例
略語
【表１】
【００４４】
一般的なＨＰＬＣ情報
系：Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ １５２検出器およびＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ質量分析計（ＥＳＩ）と接続したＧｉｌｓｏｎ ３３１ポンプ；５０μＬループの注入バルブ
カラム寸法：５０×４．６ｍｍ
カラムタイプ：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３．５μｍ
溶離剤：Ａ）水＋０．０５ｖｏｌ．−％のＴＦＡ
Ｂ）アセトニトリル＋０．０５ｖｏｌ．−％のＴＦＡ
勾配：５％から９０％のＢ
【００４５】
中間体ａ）：２−ブロモ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．４５ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（２４ｍＬ、ヘキサン中で１．６Ｍ）を加える。混合物を１５分０℃で撹拌し、次に−７８℃に冷却する。２，４，６−トリメチルアニリン（３．７７ｍＬ、２６．８５ｍｍｏｌ）をこの温度で加える。１０分撹拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−フルオロ−安息香酸（２．８ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。反応混合物を室温にし、一晩撹拌し、濃縮し、１０％のＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルに抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾取し、真空乾燥させ、２−ブロモ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸を褐色がかった固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝６．０１分。
【００４６】
中間体ｂ）：２−エトキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸
ＮａＨ（０．０９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ；油中で６０％）を０℃でＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）に注意深く加える。懸濁液を０℃で３０分撹拌する。次に２−ブロモ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、次にＣｕ（０．０１９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過する。濾液を真空濃縮する。残渣を水に取り、混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＜３に酸性化し、ＤＣＭに抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣を溶離剤としてヘキサンからヘキサン／酢酸エチル ７：３を使用するフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、２−エトキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸を橙色の固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝６．３１分。
【００４７】
中間体ｃ）：３−ブロモ−２−エトキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸
２−エトキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０．０２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解する。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０１２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１８時間暗下で撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、２ＮのＨＣｌで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物でトリチュレートし、固体を濾取し、真空乾燥させ、３−ブロモ−２−エトキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸を橙色の固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝６．８８分。
【００４８】
実施例１：３−ブロモ−２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
３−ブロモ−２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍＬ）に溶解する。ＨＡＴＵ（０．３２９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌する。ＮＨ４ＯＨ（０．２６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで反応混合物を撹拌する。２ＮのＮａＯＨを加え、混合物を酢酸エチルに抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣を溶離剤としてヘキサンからヘキサン／酢酸エチル ７：３を使用するフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、３−ブロモ−２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドを白色の固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝７．１４分。
【００４９】
実施例２：２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０．２３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２５ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．１５８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２時間室温で撹拌する。沈殿を濾取し、ＮＨ４ＯＨを濾液に加える。反応混合物を３０分室温で撹拌し、次に濾過する。酢酸エチルおよび２ＮのＮａＯＨを濾液に加える。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾取し、真空乾燥させ、２−イソプロポキシ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドを黄色の固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝６．３１分。
【００５０】
実施例３：５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
５−ブロモ−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド（０．１８６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸（０．１４１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４５９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（２ｍＬ）を含むオーブン乾燥用フラスコに入れる。フラスコを膜で密閉する。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次に濾過する。沈殿を蒸発させ、残渣を溶離剤としてヘキサンからヘキサン／酢酸エチル ７：３を使用するフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得る。酢酸エチルを加え、沈殿を濾取し、乾燥させ、５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドを黄色の固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；室温＝５．０８分。
【００５１】
実施例４から４２：
実施例４から４２の化合物を上記の方法と類似の方法で製造することができる。
【表２】
【表３】
【表４】
【００５２】
【表５】
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
Ｒ２およびＲ４は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
Ｒ３は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル基であり、該アルキル基の所望により存在する置換基は独立してニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
Ｒ６は水素；Ｃ１−Ｃ８−アルキル；非芳香族ヘテロシクリルオキシ基；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシ基であり、該アルコキシ基の所望により存在する置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基（該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）および所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７は水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基（該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）であり；そして、
Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；またはＣｌである〕
で示される化合物。
【請求項２】
遊離形または塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物を製造する方法であって、遊離形または塩形の式
【化２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉに対して定義のとおりである〕で示される化合物をアンモニアと反応させ、
所望により、次に得られた化合物を還元、酸化または他の官能化および／または所望により存在する全ての保護基を開裂し、
そして、そうして得られた、遊離形または塩形の式Ｉの化合物を回収する
工程を含む方法。
【請求項３】
治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための方法。
【請求項４】
活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項５】
薬物として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
【請求項７】
同時にまたは連続して投与するための、治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物および第２の薬物を含む組合せ。
【請求項８】
Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための薬物の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
薬物における活性成分としての、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１】
遊離形または塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
Ｒ２およびＲ４は、それぞれの場合において、両方同一の意味を有し、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；またはＣＦ３であり；
Ｒ３は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル基であり、該アルキル基の所望により存在する置換基は独立してニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
Ｒ６は水素；Ｃ１−Ｃ８−アルキル；非芳香族ヘテロシクリルオキシ基；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシ基であり、該アルコキシ基の所望により存在する置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基（該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）、所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）および所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７は水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基（該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；ヘテロアリール部分で所望によりモノ−もしくはジ−置換されているヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（該ヘテロアリール部分の所望により存在する置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；所望によりモノ−もしくはジ−置換されているフェニル基（該フェニル基の所望により存在する置換基は独立してシアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）；または所望によりモノ−もしくはジ−置換されている非芳香族ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基の所望により存在する置換基は独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ部分において２個の同一のまたは異なるＣ１−Ｃ４−アルキル部分を有するジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピペリジル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ホルミルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）であり；そして、
Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｆ；またはＣｌである〕
で示される化合物。
【請求項２】
遊離形または塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物を製造する方法であって、遊離形または塩形の式
【化２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉに対して定義のとおりである〕で示される化合物をアンモニアと反応させ、
所望により、次に得られた化合物を還元、酸化または他の官能化および／または所望により存在する全ての保護基を開裂し、
そして、そうして得られた、遊離形または塩形の式Ｉの化合物を回収する
工程を含む方法。
【請求項３】
治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための方法。
【請求項４】
活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項５】
薬物として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
【請求項７】
同時にまたは連続して投与するための、治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物および第２の薬物を含む組合せ。
【請求項８】
Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための薬物の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
薬物における活性成分としての、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
Ｓ１Ｐ受容体の調節が役割を果たす状態、疾患または障害を処置または予防するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５２７９５８（Ｐ２０１０−５２７９５８Ａ）
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０８８２５（Ｐ２０１０−５０８８２５）
【出願日】平成２０年５月２０日（２００８．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５６１７５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４２０７３
【国際公開日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２０日（２００８．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５６１７５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４２０７３
【国際公開日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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