α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）アゴニスト活性を有する化合物、その調製方法、それを含有する医薬組成物ならびに神経系および精神疾患の治療のためのその使用。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）アゴニスト活性を有する化合物、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物ならびに神経系および精神疾患の治療用のそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
いくつかの最近の観察は、興奮毒性発作（１〜５）、栄養欠乏（６）、虚血（７）、外傷（８）、Ａβ−仲介神経死（９〜１１）およびタンパク質凝集仲介神経変性（９；１２）に関する、動物の種々の神経変性モデルおよび培養細胞におけるニコチンの潜在的な神経保護効果を指摘している。ニコチンが神経保護効果を示す多くの場合、α７サブタイプを含む受容体の直接の関与が引き合いに出され（７；１１〜１５）、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化は、ニコチンの神経保護効果の仲介の助けになり得ることを示唆している。利用可能なデータは、α７ニコチン性アセチルコリン受容体は、神経保護分子として活性なアゴニスト／正の調節物質の開発のための有効な分子標的を代表することを示唆している。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストは、既に同定され、神経保護薬（１６〜２０）の開発用の可能性のあるリード化合物として評価されている。α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症過程への関与も最近記載された（２１）。したがって、この受容体の新規の調節物質の開発は、神経系、精神および炎症性疾患の新規の治療をもたらすはずである。
【０００３】
既知の先行技術
アリール／ヘテロアリール−ウレイドまたはカルバモイル部分および塩基性窒素を有する、ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体親和性を示す、またはアルツハイマー病への使用を求めた様々な化合物が記載されていることが見出された。縮合ピリダジン誘導体（ＷＯ０３０７０７０７）；炎症状態の治療方法（ＵＳ２００４１２７５３６）；アザ−ビシクロＮ−ビアリールアミド（ＷＯ０３０７８４３１）；複素環尿素誘導体（ＷＯ０２６６４６８）；スピロ環ピペリジン（ＷＯ２００４００４７１４）；フェニル置換インドールおよびインダゾール（ＷＯ０１７４７７３）；フェニル置換イミダゾピリジン（ＷＯ０１７４８１５）。
【０００４】
塩基性窒素を有し様々なタイプの生物活性を示す複素環化合物が記載されていることが見出された。抗ヘルペスウイルス化合物（ＵＳ６２８８０９１）；２Ｈ−フタラジン−１−オン誘導体（ＷＯ０００４４７２６）；１，４−ジヒドロ−２（２Ｈ）イソキノリン（ＤＥ２４０６４９０）；ピリジン化合物（ＪＰ０６０１６６３８）；ピペリジンアミド（ＷＯ０１９８２６８）；キナーゼ阻害剤としての８−アミノ−アリール置換イミダゾピラジン（ＵＳ２００５００９８３２）。
【０００５】
複素環化合物もＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９７年）、４５（４）、７２３〜７３４頁に開示された。１−［ω［（アリールアミノ）カルボニル］アルキル］−４−（ベンゾシクロアルキル）ピペラジン。
【０００６】
これらの引用された化合物は、官能性、結合鎖または置換パターンのいずれかによって本明細書に開示されたものから構造的に容易に区別することができるが、これらの先行文献は、本明細書に開示されたニコチン性α７受容体に活性を有する新規のω−アミノアルキル尿素またはカルボキサミドを具体化する構造フラグメントの独特の組合せを開示または示唆していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）において完全または部分的アゴニストとして作用する新規の化合物、同化合物を含有する医薬組成物、ならびに神経系および精神障害、特にアルツハイマー病および統合失調症などの、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化から利益を得ることができる疾患の治療用のそれらの使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の説明
本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する
【０００９】
【化１】

【００１０】
［式中、
ｗ、ｈおよびｋは、３≦ｗ＋ｈ＋ｋ≦５であることを条件に、互いに独立に、０、１、２、または３であり；
ｋ＞１の場合に同じまたは異なる炭素原子のいずれかに結合しているＫ１およびＫ２は、互いに独立に、水素；ハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、アルキレン、フルオロアルキレン；ヒドロキシアルキルを表し；あるいはＫ１およびＫ２は一緒になって、アルキリデンまたはフルオロアルキリデン基を形成することができ；あるいはＫ１およびＫ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル基を形成し；あるいはｋが≧２である場合、２つの（）_k炭素原子は不飽和結合を形成することができ；あるいはｗが１、２、または３であり、ｋが１である場合、Ｋ１およびＫ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってオキソ基を形成することができ；
ｊは、０、１または２であり；
Ｘは、式
【００１１】
【化２】

【００１２】
の基であり；
Ｚは、ＣＨ₂、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）₂であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｓは、１または２であり；
ｑおよびｑ’は、互いに独立に１から４までの整数であり；
Ｔ’は、互いに独立に、ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；ニトロ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノスルホニル；スルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；あるいはｐが２または３である場合、２つのＴ’はスピロまたは縮合連結を含む５員から８員までの環を形成し；
ＵおよびＵ’は、互いに独立に、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ基；直鎖または分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基；ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルファモイル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノで場合によって置換された直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アザアルキル、オキサアルキル鎖；ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、カルバモイル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリールまたはヘテロアリールスルファモイル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル、スルファモイル、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から１０員のアリールまたはヘテロアリール基を有する直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アザアルキル、オキサアルキル鎖；モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル、（５員から１０員の芳香族または複素芳香族環は、ヒドロキシ；ハロゲン；メルカプト；アミノ；シアノ；ニトロ；トリハロメチル；トリハロメトキシから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；カルバモイル；（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルファモイル；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル；スルファモイル；モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルを表し；
−Ｙ−Ｑ−は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｑ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｑであり；
Ｑは、５員から１０員の芳香族または複素芳香族環であり；
Ｒは、ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；ニトロ；アミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシまたはアルキルカルボニル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルファモイル；モノ−またはジ−直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から１０員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’は、ｊ＝２の場合に互いに独立に、ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；ニトロ；トリハロメチル；トリハロメトキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを表し、
但し、ｋがゼロであり、ｗとｈの合計が４である場合、Ｔ’は、メルカプト；アミノ；トリハロアルキル；ヒドロキシアルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アミノアルキル；メルカプトアルキル；アルキルチオ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノスルホニルであるか、またはｊ≠０であり；
ｊがゼロであり、ｗ、ｈおよびｋの合計が４である場合、Ｋ１およびＫ２は両方とも水素ではなく；
次の化合物：１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−尿素；１−（ビフェニル−４−イル）−３−（５−（スピロ（インダン−１，４’−ピペリジン−１０−イル）−ペンチル）−尿素；１−（ビフェニル−４−イル）−３−（４−（スピロ（インダン−１，４’−ピペリジン−１０−イル）−ブチル）−尿素；３−｛４−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸アミド；３−｛４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸アミド；１−［４−（８−メチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−尿素；１−［４−（８−シクロプロピルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−尿素；１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−［４−（８−メチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−フェニル］−尿素；１−［４−（８−シクロプロピルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−尿素；１−［４−（８−メチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−尿素；Ｎ−ビフェニル−４−イル−４−ピペラジン−１−イル−ブチルアミドを除く］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
上記に記載された式Ｉの化合物中で、最も好ましい化合物は、Ｘが
【００１４】
【化３】

【００１５】
であるものである。
【００１６】
より好ましい基化合物は、Ｘが
【００１７】
【化４】

【００１８】
であるものである。
【００１９】
一実施形態においては、本発明は、以下ではＧ１と呼ばれる化合物を提供する［ここで、
Ｘが、
【００２０】
【化５】

【００２１】
であり；
ｚが、ＣＨ₂、Ｎ、Ｏから選択され；
Ｔ’が、ｐが１を超える場合に互いに独立に、ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノスルホニル；スルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；ｐが２または３である場合、２つのＴ’置換基は、スピロまたは縮合連結を有する５員から８員環を形成し；
ＵおよびＵ’が、互いに独立に、水素；ヒドロキシ、オキソ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、ピリジル、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノで場合によって置換された直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アザアルキル、オキサアルキル鎖を表し；
Ｑが、６員から１０員の芳香族または複素芳香族環であり；
Ｒが、ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；ニトロ；アミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシまたはアルキルカルボニル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された５員から１０員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’が、ｊ＝２である場合に互いに独立に、ハロゲン；ヒドロキシ；トリハロメチル；トリハロメトキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表す］。
【００２２】
本発明の一態様においては、Ｇ１が、ｗ＋ｈ＋ｋ＝４である、以下ではＧ１ａと呼ばれる化合物の群を提供する。
【００２３】
Ｇ１ａの中で、特定の実施形態は、化合物を提供する［ここで、
ｋが、０であり；
Ｘが、式
【００２４】
【化６】

【００２５】
の基であり；
ＵおよびＵ’が、互いに独立に、水素；トリハロメチル、トリハロメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、ピリジルで場合によって置換された直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アザアルキル、オキサアルキル鎖を表し；
−Ｙ−が、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
ｊが、０または１であり；
Ｒが、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から１０員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’が、ハロゲン；トリハロメチル；トリハロメトキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルコキシを表す］。
【００２６】
別の実施形態においては、本発明は、以下ではＧ２と呼ばれる化合物の群を提供する［ここで、
ｗ＋ｈ＋ｋ＝４であり、
Ｋ１およびＫ２が、互いに独立に、水素；ハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルコキシを表し；
Ｘが、式
【００２７】
【化７】

【００２８】
の基であり；
ｚが、ＣＨ₂、Ｎ、Ｏであり；
ｐが、０または１であり；
Ｔ’が、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；
Ｒが、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシまたはアルキルカルボニル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から１０員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’が、ｊ＝２の場合に互いに独立に、ハロゲン；ヒドロキシ；トリハロメチル；トリハロメトキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表す］。
【００２９】
Ｇ２の中で、特定の実施形態は、以下ではＧ３と呼ばれる化合物の群を規定する［ここで、
Ｋ１およびＫ２が、互いに独立に、水素；ハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表し；
Ｘが、式
【００３０】
【化８】

【００３１】
の基を表し；
ｚが、ＣＨ₂、Ｎであり；
ｑおよびｑ’が、互いに独立に、１から３の整数であり；
Ｔ’が、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルキルカルボニルを表し；
Ｒが、ハロゲン；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から１０員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’が、ｊ＝２である場合に互いに独立に、ハロゲン；トリハロメチル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルコキシを表す］。
【００３２】
一態様においては、Ｇ３は、−Ｙ−が基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、以下ではＧ４ａと呼ばれる化合物のサブセットを提供する。
【００３３】
Ｇ４ａの中では、特定の実施形態は、
Ｑが、フェニルまたはピリジル環であり；
ｊが、１または２であり；
Ｒが、ハロゲン；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、フェニル、ピリジル、またはピラゾリル環を表すものである。
【００３４】
別の態様においては、Ｇ３は、−Ｙ−が、基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、以下ではＧ４ｂと呼ばれる化合物のサブセットを提供する。
【００３５】
Ｇ４ｂの中で、特定の実施形態は、
Ｋ１およびＫ２が、互いに独立に、水素；ハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表し；
Ｘが、式
【００３６】
【化９】

【００３７】
の基であり；
ｚが、ＣＨ₂、Ｎであり；
ｐが、０または１であり；
ｑおよびｑ’が、互いに独立に、１から３の整数であり；
Ｔ’が、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルキルカルボニルを表し；
−Ｙ−が、基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑが、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒが、ハロゲン；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、フェニル、ピリジルまたはピラゾール環を表すものであり；
発明の更に別の態様下では、Ｇ１は、以下ではＧ５と呼ばれる化合物の群も提供する［ここで、
ｗ＋ｈ＋ｋ＝３であり；
Ｘが
【００３８】
【化１０】

【００３９】
である］。
【００４０】
Ｇ５の中で、一実施形態は、以下ではＧ５ａと呼ばれる化合物の群を提供する［ここで、
ｑおよびｑ’が、互いに独立に、１から３までの整数であり；
Ｔ’が、ｐが１を超える場合に互いに独立に、ヒドロキシ；シアノ；オキソ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノスルホニル；スルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）スルホニルを表し；
−Ｙ−が、基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒが、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から６員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’が、ｊ＝２である場合に互いに独立に、ハロゲン；トリハロメチル；トリハロメトキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルコキシを表す］。
【００４１】
Ｇ５ａの中で、特定の実施形態は、
ｋが、０であり；
ｐが、０または１であり；
Ｔ’が、ｐが１を超える場合に互いに独立に、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；
−Ｙ−が、基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｑが、フェニルまたはピリジルであり；
ｊが、０または１であり；
Ｒが、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アルコキシ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、フェニルまたはピリジル環を表し；
Ｒ’が、ハロゲンを表す化合物によって表される。
【００４２】
本発明の化合物は、いくつかの合成経路で調製することができ、これらの合成経路の中で、下記のスキーム１〜５に明示されたものがある。
ａ）スキーム１
【００４３】
【化１１】

【００４４】
Ｙ’＝イソシアネート
スキーム１によれば、アミノアルコール、例えばｋ＝１でありＫ１＝Ｋ２＝−ＣＨ₃である場合の３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オルを、有機溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中において、反応が完了するまで、例えばイソシアネートまたは塩化カルバモイル、ここでは例としてアリールイソシアネートと反応させる。ヒドロキシ尿素３を、次いで標準条件（例えばＳｗｅｒｎ酸化）下で酸化し、得られたアルデヒド４を、次いで、標準の還元的アルキル化条件（例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで）下で、適切に置換されたアミン６と反応させて化合物Ｉαを得る。Ｒがハロゲンまたはボロン酸エステルである場合、Ｉαを、例えば、鈴木カップリングの条件下での、ボロン酸またはハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとのクロスカップリング反応によって更に処理して化合物Ｉβを得ることができる。
ｂ）スキーム２
【００４５】
【化１２】

【００４６】
Ｘ＝アミン
スキーム２によれば、ω−ハロアルカノイルクロリドを、有機塩基の存在下で（複素）芳香族アミン８と反応させて、ω−ハロアルカン酸アミド９を得る。この化学種を、アミン６と反応させて、ハロゲンを置換して化合物Ｉαを得る。Ｒがハロゲンまたはボロン酸エステルである場合、Ｉαを、例えば、鈴木カップリングの条件下での、ボロン酸またはハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとのクロスカップリング反応によって更に処理して化合物Ｉβを得ることができる。
ｃ）スキーム３
【００４７】
【化１３】

【００４８】
スキーム３によれば、適切に活性化したω−ハロアルキルフタルイミドを、有機溶媒、例えば、それだけには限らないが、２−ブタノンまたはジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下でアミンＸと反応させる。例えば、アミン（またはその塩酸塩）およびω−ハロアルキルフタルイミドの混合物を、メチルエチルケトン中において炭酸アルカリの存在下で反応が完了するまで還流し、次いで、この反応混合物を冷却し、不溶性物質をろ過により除去し、このろ液をクロロホルムまたはジクロロメタンで洗浄し、このろ液および洗液を濃縮して乾燥する。次のステップでは、ω−アミノアルキルフタルイミドを、例えば、エタノール中のω−アミノアルキルフタルイミドとヒドラジン水和物の混合物を還流することによってω−ジアミンに変換する。このω−ジアミンを、活性化した化学種、例えば、イソシアネートまたは塩化カルバモイルと、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させて式Ｉαの化合物を得る。Ｒがハロゲン、ボロン酸またはボロン酸エステルである場合、Ｉαを、例えば、鈴木カップリングの条件下での、ボロン酸またはハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとのクロスカップリング反応によって更に処理して式Ｉの化合物を得ることができる。
ｄ）スキーム４
【００４９】
【化１４】

【００５０】
reducing agent:還元剤 amine：アミン
スキーム４によれば、適切なアルデヒド前駆体、例えば、アミノアルコール、例えば、ｋ＝１でありＫ１＝Ｋ２＝Ｈである場合のアミノプロパノールを、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応が完了するまで、例えば、イソシアネートまたは塩化カルバモイル、ここでは例としてアリールイソシアネートと反応させる。このようにして得られたアルデヒド前駆体を、次いで、例えば、アルコールの場合における標準条件（例えばＳｗｅｒｎ酸化）下で酸化するなどして、アルデヒドに変換して、このアルデヒドを、次いで、標準の還元的アルキル化条件（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて）下で、適切に置換したアミンＸと反応させて化合物Ｉαを得る。Ｒがハロゲン、ボロン酸またはボロン酸エステルである場合、Ｉαを、例えば、鈴木カップリングの条件下での、ボロン酸またはハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとのクロスカップリング反応によって更に処理して式Ｉの化合物を得ることができる。
ｅ）スキーム５
【００５１】
【化１５】

【００５２】
base：塩基 amine：アミン
スキーム５によれば、適切に活性化したω−ハロアルカン酸（例えば、部分Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧが塩化アシルまたは活性化エステルまたはイミダゾリドを表す場合）を、有機塩基の存在下で（複素）芳香族アミンと反応させてω−ハロアルカン酸アミドを得る。この化学種を、アミンＸと更に反応させてω−ハロゲン原子を置換して式Ｉαの化合物を得る。Ｒがハロゲン、ボロン酸またはボロン酸エステルである場合、Ｉαを、例えば、鈴木カップリングの条件下での、ボロン酸またはハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとのクロスカップリング反応によって更に処理して式Ｉの化合物を得ることができる。
ｆ）スキーム６
【００５３】
【化１６】

【００５４】
amine：アミン
スキーム６によれば、ω−アミノアルカン酸を、溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で、試剤、例えば、それだけには限らないが、１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて適切に活性化し、適切な複素環アミンと反応させて式Ｉの主題化合物を得る。
ｇ）スキーム７
【００５５】
【化１７】

【００５６】
amine：アミン
スキーム７によれば、ω−アミノアルカン酸を、溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で、試剤、例えば、それだけには限らないが、１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて、適切に活性化し、適切なブロモアリールまたはヘテロアリールアミンと反応させてブロモアリールまたはヘテロアリールアミドを得、これを、次いで、クロスカップリング条件（例えば、鈴木条件）下で、更に反応させて式Ｉの主題化合物を得る。
【００５７】
スキーム８は、式Ｉの化合物の前駆体である鎖で置換された酸の合成への１つの可能な経路を示している。
【００５８】
【化１８】

【００５９】
スキーム８によれば、アルキル置換されたマロン酸ジエステルを、溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で、塩基（base)、例えば、それだけには限らないが、水素化ナトリウムで処理し、α，ω−ジハロアルカン（α，ω−dihaloalkane)と反応させる。このように得られた二置換マロン酸ジエステルを、強酸、例えば、臭化水素酸による処理によって加水分解およびモノ脱炭酸する。エステル化を、次いで、例えば、メタノールおよび触媒量の酸による処理によって実施する。ω−ハロゲンの置換を、この溶媒に限らないがトルエン（toluene)のような溶媒中で加熱還流（reflux）しながら適切なアミン（amine)の使用によって達成することができる。最後に、水性塩基を用いたエステル基の加水分解によって中間体が得られ、この中間体を、記載されたように活性化して式Ｉの化合物を得ることができる。
【００６０】
本発明における化合物は、一般的に、有機化学の分野の技術者によって一般に使用されるいくつかの標準の合成方法のいずれかによって調製することができる。一般的に、アミドは、適切なカルボン酸および適切に選択されたアミンの間の塩基触媒求核付加、あるいは適切なアミンが選択されたアシルハロゲン化物、無水物またはエステルのいずれかと反応して所望のアミンが得られる求核置換反応によって調製することができる。酸をアミンにカップリングする場合、標準の化学カップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下または不存在下で使用することができる。代替手法においては、カルボン酸を、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応によって対応するアシルハロゲン化物に変換する。続いて、酸ハロゲン化物を、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ法などの既知の技術の反応手法を用いて、適切に選択したアミンに添加してアミドが得られる。
【００６１】
カルボン酸およびアミンは、容易に入手可能であるか、当技術分野で周知である方法を使用して調製し得る。多くの化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているか、化合物が市販されていない場合、それらは、当技術分野で周知である直接変換を使用して入手可能な前駆体から容易に調製することができる。例えば、カルボン酸は、ニトリルの加水分解、有機金属化合物の炭酸化あるいは第一級アルコールまたはアルデヒドの酸化によって調製することができる。特に、分枝鎖アルキルニトリルは、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザンおよびヨウ化メチルまたはジブロモブタンを使用するジアルキルまたはスピロアルキル誘導体への変換、次いでの所望のカルボン酸への酸性または塩基性条件下の加水分解によって対応するアルキルアセトニトリルから調製される。加水分解における適切な酸および塩基は、例えば、Ｈ２ＳＯ４およびＫＯＨである。加水分解反応は、マイクロ波加熱を使用して好都合に行うことができる。
【００６２】
式Ｉの化合物、それらの光学異性体またはジアステレオマーは、それだけには限らないが、キラルマトリックスを用いるクロマトグラフィーおよび分別結晶を含めた周知の手法により精製または分離することができる。
【００６３】
式Ｉの化合物の代表的な群の薬理活性は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を安定に形質移入した細胞、ならびに選択性に関する対照としてのα１およびα３ニコチン性アセチルコリン受容体および５ＨＴ３受容体を発現している細胞を利用するインビトロアッセイにおいて例証された。更なる態様によれば、本発明は、したがって、それを必要とする対象、好ましくはヒト対象に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む神経系（neurological）および精神(psychiatric)障害の治療の方法を対象としている。本発明の化合物での治療から利益を得ることができる神経系および精神障害には、それだけには限らないが、老年性認知症(senile dementia)、注意力欠如障害(attention deficit disorder)、アルツハイマー病および統合失調症(schizophrenia)が含まれる。一般的に、式Ｉの化合物を、それだけには限らないが、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病(Huntington's chorea)、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral)、多発性硬化症(multiple sclerosis)、てんかん(epilepsy)、記憶または学習障害(memory or learning deficit)、パニック障害(panic disorders)、認知障害(cognitive disorders)、うつ病(depression)、敗血症(sepsis)および関節炎(arthritis)を含めたα７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化から利益を得ることができる任意の疾患状態、障害または機能不全の治療に使用することができる。
【００６４】
治療における使用のための本化合物の用量は、例えば、投与経路、疾患の性質および重篤性に応じて変わり得る。一般的に、ヒトにおける許容可能な薬理効果は、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇまでの範囲の１日投与量で得ることができる。
【００６５】
より更なる態様においては、本発明は、薬学的に許容される担体および賦形剤と共に式Ｉの１種または複数の化合物を含有する医薬組成物に関する。医薬組成物は、固体、半固体または液体製剤の形態、好ましくは、溶液、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、エアロゾルまたは制御送達系の形態であってよい。組成物は、経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、直腸および鼻腔内を含めた種々の経路で投与することができ、好ましくは単位剤形に製剤化され、各用量は、約１から約１０００ｍｇまで、好ましくは１から６００ｍｇまでの活性成分を含有する。本発明の化合物は、遊離塩基の形態であってよく、または酸付加塩、好ましくは薬学的に許容される酸との塩として存在してよい。本発明は、化合物Ｉの分離された異性体およびジアステレオマー、またはそれらの混合物（例えばラセミ混合物）も含む。医薬組成物の調製の原理および方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ（ＰＡ）に記載されている。
【実施例】
【００６６】
実験手順−化合物の合成
全般
特別の定めのない限り、全ての核磁気共鳴スペクトルは、ＰＦＧ ＡＴＢブロードバンドプローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。
【００６７】
ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１×５０ｍｍカラムを使用する、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳイオン化）およびＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ ２９９６を備えたＷａｔｅｒｓ２７９５分離モジュールで実施した。
【００６８】
分取ＨＬＰＣを、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＳ Ｃ１８ ５．０μｍ １０×２１．２ｍｍカラムを使用する、バイナリーグラジェントモジュールＷａｔｅｒｓ２５２５ポンプを備え、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳ）またはＷａｔｅｒｓ ２４８７ ＤＡＤに連結されたＷａｔｅｒｓ ２７６７システムを使用して行った。
【００６９】
グラジェントは、指示されたランタイムにおいて５／９５から９５／５のグラジェントで、０．１％ギ酸／水および０．１％ギ酸／アセトニトリルを使用して施した。
【００７０】
全てのカラムクロマトグラフィーを、Ｓｔｉｌｌ，Ｃ．；Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ４３，２９２３（１９７８）の方法に従って実施した。全てのＴＬＣ分析を、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４）上で実施し、スポットを、２５４ｎｍにおけるＵＶ視覚化およびＫＭｎＯ４またはニンヒドリン染色で明らかにした。
【００７１】
アレイ合成に関して規定される場合、Ｂｕｃｈｉ Ｓｙｎｃｏｒｅ（登録商標）システムで加熱を行った。
【００７２】
全てのマイクロ波反応をＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒオーブンで行った。
【００７３】
実験手順中で使用された略語
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＭＥＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ、ｄｍｓｏ ジメチルスルホキシド
ＤＡＭ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＳＣＸ 強陽イオン交換体
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ、ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
アミノアルキルアミン合成−フタルイミド経路のための一般的手順
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１当量）を、２−ブタノン（フタルイミドの重量に対して約２０体積）中のアミン（１当量）、ヨウ化ナトリウム（０．５当量）および炭酸カリウム（１．１当量）の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を８５℃で１８時間撹拌し、次いで、この反応物をろ過し、溶媒を真空蒸留によって除去し、得られる油を水で洗浄し、ＤＣＭで回収した。溶媒を減圧下で除去して、更に精製せずに次のステップで使用するのに十分純粋なアミノ−フタルイミド生成物を得た。
【００７４】
こうして得られたフタルイミド（１当量）を、ＥｔＯＨ（フタルイミドの重量に対して約７〜１０体積）中に溶解し、ヒドラジン一水和物（２当量）を一滴ずつ添加した。この混合物を８０℃で４時間加熱し、その後、この反応物を３７％ＨＣｌで酸性化し、沈澱した固体をろ過によって除去した。この溶液を真空下で濃縮し、１ＮのＨＣｌで溶解した。残余の２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオンをろ過によって除去した。この水溶液を真空下で蒸発して純粋な生成物を回収した。
【００７５】
酸に鋭敏な誘導体の場合、反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で濃縮し、トルエンおよびＤＣＭで溶解して、過剰な２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオンを除去した。減圧下の溶媒除去により純粋な生成物が得られる。
【００７６】
１−［４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間加熱した。
【００７７】
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−尿素
ａ）２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（５．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（１００ｍＬ）中のピペリジン（１．９８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を９０℃で２４時間撹拌した。
【００７８】
この反応物をろ過して無機塩を除去し、溶媒を真空蒸留で除去し、得られた油を水で洗浄し、ＤＣＭで回収した。溶媒を減圧下で除去して白色固体として４．３９ｇの所望の生成物が得られた（収率：８１％）。
【００７９】
Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ 分子量（計算値）［２７２．３５］；実測値［Ｍ＋Ｈ⁺］＝２７３
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２５〜１．４７（６Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．４２（６Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．６８（２Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．８６（２Ｈ，ｍ）。
【００８０】
ｂ）３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン塩酸塩
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（７．５ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．７８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応物を、次いで冷却し、３７％ＨＣｌの５ｍＬで酸性化し、２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオンをろ過により除去した。この溶液を真空下で濃縮し、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌを添加し、この混合物を再度ろ過して残余の２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオンを除去した。この水溶液を真空下で蒸発し、３．０ｇ（収率４８％）の純粋な生成物を回収した。
【００８１】
Ｃ８Ｈ１８Ｎ２ 分子量（計算値）［１４２．２５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１４３
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２５〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．９２（４Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、４．０５〜５．３７（４Ｈ，ｍ）。
【００８２】
尿素合成の一般的手順
ジクロロメタン中のアミン（１当量）の冷却した溶液に、等モル量のアリールまたはヘテロアリールイソシアネートを添加した。アミンが塩酸塩またはビス−塩酸塩の形態である場合、等モル量のＴＥＡを添加してアミンを遊離塩基にした。
【００８３】
この混合物を０℃で１〜４時間の間、撹拌した。一般的に白色固体として溶液から沈澱するｐ−ブロモフェニル尿素をろ過により回収し、必要に応じてＥｔ₂Ｏでの洗浄によって、またはフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製した。ｍ−ブロモフェニル尿素を減圧下の溶媒除去によって単離し、ＡｃＯＥｔ：Ｅｔ₂Ｏの混合物からの結晶化によって精製した。
【００８４】
別法として、０℃に冷却したＤＣＭ（０．３２ｍｍｏｌ／ｍＬ）中のアニリンの溶液に、トリホスゲン（１当量）をＮ₂流下で添加して、白色沈澱が形成され、ＮＥｔ₃（１．１当量）を添加し、この混合物は全体的に黄色溶液になった。３０分後にアミンを添加し、この反応物を０℃で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって全体的に変換完了が示された。沈殿物が存在した場合、それをろ過して尿素生成物が得られ、そうでなければ、溶液をＮａＯＨの１０％溶液で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物を、次いで、Ｅｔ₂Ｏからの結晶化により精製した。
【００８５】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−尿素
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン二塩酸塩（０．９６ｇ、４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ＴＥＡを添加した（１．１１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）。
【００８６】
ｐ−ブロモフェニルイソシアネート（０．７８ｇ、４ｍｍｏｌ）を次いで添加し、この混合物を、白色固体が２時間後に溶液から沈澱するまで０℃で撹拌した。白色固体をろ別し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄して１．４ｇの純粋な表題化合物を得た。
【００８７】
Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ分子量（計算値）［３４０．２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３４０〜３４２ ＬｃＲｔ（１０分法）＝２．６９、９２％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２６〜１．６３（８Ｈ，ｍ）；２．１４〜２．３６（４Ｈ，ｍ）；２．４５〜２．５１（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯが被る）；３．００〜３．１３（２Ｈ，ｍ）；６．１１〜６．２６（１Ｈ，ｍ）、７．３３（４Ｈ，ｓ）、８．５２〜８．６６（１Ｈ，ｓ）。
【００８８】
１−（２−クロロ−４−ブロモ−フェニル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
尿素合成（イソシアネート経由）の一般的手順により調製した。収率：７６％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２７〜１．５２（１０Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．３７（６Ｈ，ｍ）、３．０３〜３．４（２Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｔ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）。
【００８９】
１−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
尿素合成（イソシアネート経由）の一般的手順により調製した。収率：８８％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２２〜１．５０（１０Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．３７（６Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１３（２Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｔ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ）、８．１０（１Ｈ，ｔ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）。
【００９０】
１−（２，６−ジフルオロ−４−ブロモ−フェニル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
尿素合成（イソシアネート経由）の一般的手順により調製した。収率：６７％
Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ 分子量（計算値）３９０；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３９０〜３９２ ＬｃＲｔ＝２．０４（１００％）、１０’
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３１〜１．５１（１０Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．３７（６Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．０９（２Ｈ，ｍ）、６．３６（１Ｈ，ｔ）、７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）。
【００９１】
１−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−尿素
尿素合成（イソシアネート経由）の一般的手順により調製した。収率：８６％
Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＦＮ３Ｏ 分子量（計算値）３５８；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３５８〜３６０ ＬｃＲｔ＝２．１８（１００％）、１０’
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３１〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．４１〜１．４９（４Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．３５（６Ｈ，ｍ）、３．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｔ）、７．２５（１Ｈ，ｄｔ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ）、８．０８（１Ｈ，ｔ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）。
【００９２】
１−（２−クロロ−４−ブロモ−フェニル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−尿素
尿素合成（イソシアネート経由）の一般的手順により調製した。収率：７８％
Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＣｌＮ３Ｏ 分子量（計算値）３７４；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３７４〜３７６ ＬｃＲｔ＝２．４６（９８％）、１０’
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３０〜１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．４９（４Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．３７（６Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．７）、７．０１（１Ｈ，ｔ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｄ）。
【００９３】
ω−ハロアルカノイルクロリドからのアミド合成の一般的手順
【００９４】
【化１９】

【００９５】
アミンＲ１Ｒ２ＮＨの小モル過剰のワンポット
丸底２首フラスコにおいて、アミンの１．２Ｍ溶液を得るような体積のＤＣＥ中のアリールまたはヘテロアリールアミン（１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１当量）を添加し、５−ブロモバレリルクロリド（０．９５当量）を、次いで、ＤＣＥ中の１．２Ｍ溶液中の溶液として一滴ずつ添加し、この反応物を室温で１時間３０分撹拌した。ＤＣＥ中のアミンＲ１Ｒ２ＮＨ（３当量）およびトリエチルアミン（１当量）の１．８Ｍ溶液を次いで添加し、この反応混合物を、５５℃で４から１６時間、ＬＣＭＳモニタリングが反応の完了を示すまで撹拌した。この期間の後、反応混合物を水およびＤＣＭに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。減圧下の溶媒蒸発後に得られた粗製アミドをＥｔ₂Ｏからの摩砕によってまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００９６】
アミンＲ１Ｒ２ＮＨの大モル過剰のワンポット
別法として、ジクロロメタン（０．２ｍｍｏｌ／ｍＬ）中のアニリン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ジクロロメタン（０．３ｍｍｏｌ／ｍＬ）中の５−ブロモ−ペンタノイルクロリド（１当量）をゆっくり添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、アミンＲ１Ｒ２ＮＨ（５当量）およびトリエチルアミン（１当量）を即座に添加し、この反応物を室温で更に４０時間撹拌した。この有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。この生成物を、ヘキサン／ジエチルエーテル１／１によって摩砕、またはフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００９７】
ワンポット、アミンＲ１Ｒ２ＮＨの大モル過剰−アレイ法
ジクロロメタン（使用した各アミンＲ１Ｒ２ＮＨについて０．３ｍｍｏｌ／ｍＬ）中のアニリン（使用したアミンＲ１Ｒ２ＮＨの各モル当量について１当量）およびトリエチルアミン（使用したアミンＲ１Ｒ２ＮＨの各モル当量について１当量）の溶液に、５−ブロモ−ペンタノイルクロリド（使用したアミンＲ１Ｒ２ＮＨの各モル当量について１当量）をゆっくり添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を、次いで、アレイで使用したアミンと同数のアリコートに分配し、各部分を、アミンＲ１Ｒ２ＮＨ（５当量）およびトリエチルアミン（１当量）を入れたバイアルに添加した。この反応物を、次いで、室温で４０時間振とうした。有機溶液をブラインで洗浄し、集め、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【００９８】
等モル量のアミンＲ１Ｒ２ＮＨを使用する２ステップ
５−ブロモペンタン酸−（４−ブロモフェニル）−アミド
４−ブロモ−アニリン（６ｇ、０．０３５ｍｏｌ）および０．０３５ｍｏｌのＮＥｔ₃（４．８７ｍＬ）を、１２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。
【００９９】
この溶液に、０．０３８ｍｏｌの５−ブロモバレリルクロリド（５．４ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。
【０１００】
全ての出発原料が消費されたとき（ＬＣＭＳでモニターして）、この溶液を５０ｍＬの０．４ＭのＮａ₂ＣＯ₃で洗浄し、有機層を抽出およびＮａ₂ＳＯ₄上での乾燥により回収した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として１０ｇの表題化合物を得た（収率８６％）。
【０１０１】
Ｃ１１Ｈ１３Ｂｒ２ＮＯ 分子量（計算値）［３３５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３３５ ＬｃＲｔ＝２．６４、１００％（５分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７０〜２．００（４Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．５０（４Ｈ，ｍ）。
【０１０２】
１当量のこのように調製したアルキル化剤を、ブタノン（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ基質）に溶解し、これに、１当量のＮａＩおよび１．１当量のアミンＲ１Ｒ２ＮＨを添加した。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この混合物を冷却した。生成物が塩として沈澱したとき、それらを水に溶解し、１０％ＮａＯＨの添加によって遊離塩基にしてｐＨ＝１０とし、ジクロロメタンで抽出した。生成物の沈澱が生じない場合、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、１０％ＮａＯＨでｐＨを１０に調節後に抽出した。必要に応じて、この生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製した。
【０１０３】
５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アミド
アミド合成の一般的手順に従い、３−フルオロ−４−ブロモアニリン（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中の５−ブロモバレリルクロリド（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。１．５時間後、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中のアゼパン（１１８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５５℃で４時間加熱した。後処理に次いで分取ＨＰＬＣを行い、ギ酸塩として表題化合物（８７ｍｇ、７７％）を得た。
【０１０４】
Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＦＮ２Ｏ 分子量（計算値）［３７１．３０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３７１．３３／３７３．３５。
【０１０５】
ＬＣＲｔ＝２．２３、１００％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．７（４Ｈ，ｓ）；１．８８〜１．８４（８Ｈ，ｍ）；２．４４（２Ｈ，ｍｔ）；２．９８（２Ｈ，ｍ）；３．１５（４Ｈ，ｂｓ）；７．２７（１Ｈ，ｍ）；７．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６）；７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４）；８．６３（１Ｈ，ＨＣＯＯＨ，ｓ）；９．８（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１０６】
５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
一般的手順に従い、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−アニリン（８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中の５−ブロモバレリルクロリド（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。１時間３０分後、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中のアゼパン（１１８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５５℃で４時間加熱した。後処理に次いで分取ＨＰＬＣを行い、そのギ酸塩として表題化合物（２９ｍｇ、２０％）を得た。
【０１０７】
Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ 分子量（計算値）［４２１．３０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝４２１．２９／４２３．２９。
【０１０８】
ＬＣＲｔ＝２．５２、９８％（１０分法）
５−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−ペンタン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド
アミド合成の一般手順に従って調製し、分取ＨＰＬＣによって精製してギ酸塩として１０６ｍｇ（４７％）の表題化合物を得た。
【０１０９】
Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₃ＯＢｒ ＨＣＯ₂Ｈ 分子量（計算値）［３９０．３３−４６．０３］；実測値［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３９０．２３、
ＬｃＲｔ＝１．７３、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：１．７３〜１．８９（４Ｈ，ｍ）；２．４６〜２．５０（２Ｈ，ｍ）；２．９１（３Ｈ，ｓ）；３．１９〜３．２７（４Ｈ，ｍ）；３．４９〜３．５５（２Ｈ，ｍ）；７．１９〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ）；７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ）；７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ）；７．９１（１Ｈ，ｓ）；８．４６（１Ｈ，ｓ）；８．５１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１１０】
５−（メチル−ペンチル−アミノ）−ペンタン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
アミド合成の一般手順に従って調製し、分取ＨＰＬＣによって精製してギ酸塩として１２３ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。
【０１１１】
Ｃ₁₇Ｈ₂₇Ｎ₂ＯＢｒ ＨＣＯ₂Ｈ 分子量（計算値）［３５５．３２−４６．０３］；実測値［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３５５．２７、
ＬｃＲｔ＝１．９８、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．３２〜１．４４（４Ｈ，ｍ）；１．６７〜１．８１（６Ｈ，ｍ）；２．４３〜２．４９（２Ｈ，ｍ）；２．８１（３Ｈ，ｓ）；３．０４〜３．１３（４Ｈ，ｍ）；７．４２〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、．８．５１（１Ｈ，ｓ）。
【０１１２】
ボロン酸とのクロスカップリング反応の一般手順
【０１１３】
【化２０】

【０１１４】
尿素（Ａ＝Ｎ）の熱条件
上記に記載された尿素合成の一般手順に従って調製したアリールまたはヘテロアリールブロミドの脱気溶液（１当量）に、適切なボロン酸（１．３当量）を添加し、アセトニトリル／０．４Ｎ水性Ｎａ₂ＣＯ₃（１／１）、Ｐｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（１０％ｍｏｌ）の４０体積（すなわち１ｍＬ／ｇ基質）に溶解した。この溶液を、Ｂｕｃｈｉ ＳｙｎＣｏｒｅ（登録商標）装置において丸底フラスコ中またはガラス試験管中のいずれかで窒素下で終夜還流した。
【０１１５】
アセトニトリル相を分離し、所望の生成物をＳＣＸまたはシリカカラム上で精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で乾燥した。
【０１１６】
尿素（Ａ＝Ｎ）のマイクロ波条件
尿素合成の一般手順に従って調製した臭化物の脱ガス溶液（１当量）に、アセトニトリル／水（１／１）、Ｐｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（１０％ｍｏｌ）の２０体積（すなわち１ｍＬ／ｇ 基質）中の適切なボロン酸（１当量）およびＮａ₂ＣＯ₃（３当量）を添加した。
【０１１７】
この溶液をマイクロ波加熱炉中で、次のパラメーター：出力：２００ワット；ランプ時間：１分；保持時間：２０：００分；温度：９０℃；圧力：２００ｐｓｉを使用して照射した。アセトニトリル相を分離し、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を、ＳＣＸカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ、ＮＨ₃／ＭｅＯＨのグラジェントで溶離する）を使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で乾燥した。
【０１１８】
アミド（Ａ＝ＣＨ₂）のマイクロ波条件
アセトニトリル／炭酸ナトリウム０．４Ｍ溶液１／１（４ｍＬ）中の５−アルキル−ペンタン酸アリール−アミド（０．１ｇ、１当量）、アリールボロン酸（１．１当量）の脱気混合物に、触媒量のＰｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（５ｍｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射下（１５０ワット、圧力最大）において９０℃で２０分間、次いで再び更に２０分間加熱した。有機層を分離し、濃縮し、ＳＣＸカラムによって、および／または分取ＨＰＬＣによって更に精製した。溶媒を減圧下で除去して対応する生成物を得た。
【０１１９】
アリール／ヘテロアリールブロミドとのクロスカップリング反応の一般的手順
【０１２０】
【化２１】

【０１２１】
アセトニトリル／炭酸ナトリウム０．４Ｍ溶液１／１（８ｍＬ）中のω−アミノアルカン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（０．１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）（上記に記載された一般的手順に従って調製した）およびアリール／ヘテロアリールブロミド（０．４ｍｍｏｌ、１当量）の脱気混合物に、触媒量のＰｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（５ｍｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、Ｎ₂下において９０℃で１８時間撹拌し、ＬＣＭＳによって生成物の形成をモニターした。有機層を分離し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上でろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２２】
還元的アミノ化およびクロスカップリングによる１−（４−アリール−フェニル）−３−（４−アミノアルキルブチル）−尿素の合成の一般的方法
ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４，４−ジエトキシ−ブチル）−尿素
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（０．８８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ₂下で０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４−ブロモフェニルイソシアネート（１ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に３０分かけて添加し、１時間後に尿素の濃厚な白色沈澱が形成された。この固体をろ過により回収し、Ｅｔ₂Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄して、本質的に量的な収量（１．７８ｇ）で１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４，４−ジエトキシ−ブチル）−尿素を得た。
【０１２３】
Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３ 分子量（計算値）［３５９．２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｎａ＋］＝３８１．１１／３８３．２５
ＬＣＲｔ＝３．５４、１００％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ）；１．４２（２Ｈ，ｍ）；１．５０（２Ｈ，ｍ）；３．０６（２Ｈ，ｍ）；３．４１（２Ｈ，ｑ）；３．５４（２Ｈ，ｑ）；４．４５（１Ｈ，ｔ）；６．１９（１Ｈ，ｔ）；７．３７（４Ｈ，ｓ）；８．５４（１Ｈ，ｓ）。
【０１２４】
ｂ）１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−アミノアルキル−ブチル）−尿素
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４，４−ジエトキシ−ブチル）−尿素（０．７２ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）を、室温で乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、モンモリロナイトＫ−５（０．１４５ｇ）を添加した。この反応物を、室温で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳがアルデヒドへの変換の完了を示した。
【０１２５】
この反応混合物をろ過して全ての固体を除去し、アミン（６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応物を室温で２４時間撹拌した。
【０１２６】
反応が完了次第（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１：１および次いでＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ₃で溶離するＳＣＸカラムで精製した。
【０１２７】
ｃ）１−（４−アリール−フェニル）−３−（４−アミノアルキル−ブチル）−尿素
アセトニトリル／炭酸ナトリウム０．４Ｍ溶液１／１（３ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−アミノアルキル−ブチル）−尿素（０．１１ｇ、１当量）および置換ベンゼンボロン酸またはピナコールボロン酸エステル（１．５当量）の脱気混合物に、触媒量のＰｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（５ｍｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射下（１５０ワット）において９０℃で１０分間加熱し、次いで必要に応じて再び更に１０分間加熱した。有機層を分離し、ＳＣＸカラムによって、または分取ＨＰＬＣ（標準の酸性条件）によって精製した。
【０１２８】
１−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミン
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−５−メチル−２−ピロリジノン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１ｇ；５５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）中の５−メチル−２−ピロリジノン（５．０ｇ；５０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．３１ｇ；５ｍｏｌ％）の溶液に一滴ずつ添加した。この混合物を７時間撹拌した。溶媒を蒸発し、得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液で洗浄した。有機層を集め、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒の蒸発によって純粋な生成物が得られた。
【０１２９】
９．４１ｇ；９０％
Ｃ₁₀Ｈ₁₇ＮＯ₃ 計算値１９９；実測値１２６／１４４
ＬｃＲｔ（５分）＝１．７３、９９％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．４３（９Ｈ，ｓ）；１．５０〜１．５７（１Ｈ，ｍ）；２．０４〜２．１４（１Ｈ，ｍ）；２．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１７．２Ｈｚ）；２．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１０．４２Ｈｚ，１７．２Ｈｚ）；４．０７〜４．１５（１Ｈ，ｍ）。
【０１３０】
ｂ）（１−メチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−５−メチル−２−ピロリジノン（０．７ｇ；３．５２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．５５ｇ；１８．２ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ）を混合し、ＭＷ照射によって１５０℃に４０分間加熱した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、この溶液を１．０ＭのＨＣｌ溶液で２回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル）によって精製した。
【０１３１】
０．５２２ｇ；７３％
Ｃ₁₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃ 計算値２８４；実測値２８５
ＬｃＲｔ（３分）＝１．３１、９９％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．３５（９Ｈ，ｓ）；１．３６〜１．４０（２Ｈ，ｍ）；１．４３〜１．４８（２Ｈ，ｍ）；１．５０〜１．５８（４Ｈ，ｍ）；２．１５〜２．３０（２Ｈ，ｍ）；３．３０〜３．４６（５Ｈ，ｍ）；６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０１３２】
ｃ）４−アミノ−１−ピペリジン−１−イル−ペンタン−１−オン
（１−メチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５０ｇ；１２．３ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）に溶解し、３７％ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）をゆっくり添加した。１５分後、氷浴を取り外し、この混合物を室温で４時間撹拌した。２ＮのＮａＯＨ溶液をゆっくり添加してｐＨ＞８にし、有機層を集め、乾燥し、溶媒を蒸発した。
【０１３３】
２．０ｇ；８８％
Ｃ₁₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ 計算値１８４；実測値１８５
ＬｃＲｔ（５分）＝０．３５、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．３２〜１．５７（８Ｈ，ｍ）；２．２０〜２．３６（２Ｈ，ｍ）；２．６８〜２．７６（１Ｈ，ｍ）；３．２１（４Ｈ，ｂｒ ｍ）。
【０１３４】
ｄ）１−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミン
４−アミノ−１−ピペリジン−１−イル−ペンタン−１−オン（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液をゆっくり添加した。この混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で４時間撹拌した。水（０．８ｍＬ）をこの溶液に添加し、溶媒を蒸発した。この残渣をエーテルおよび１５％ＮａＯＨ溶液で処理した。有機層を集め、乾燥した。溶媒の蒸発によって、更に精製せずに使用するのに十分純粋な生成物が得られた。
【０１３５】
１．２１ｇ；６５％
Ｃ₁₀Ｈ₂₂Ｎ₂ 計算値 １７０；実測値 １７１
ＬｃＲｔ（５分）＝０．３５、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．１０〜１．１７（２Ｈ，ｍ）；１．３０〜１．３７（４Ｈ，ｍ）；１．３９〜１．４５（６Ｈ，ｍ）；２．１０〜２．１４（２Ｈ，ｍ）；２．２３（４Ｈ，ｂｒ ｍ）；２．６５〜２．６９（１Ｈ，ｍ）。
【０１３６】
２，２−ジフルオロ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミン
ａ）３，３−ジフルオロ−スクシンアミド酸
２０ｍＬのｉＰｒＯＡｃ中の２，２−ジフロオロ−コハク酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。
【０１３７】
この溶液を、Ｎ₂雰囲気下５０℃で１時間撹拌した。２，２−ジフルオロ−コハク酸無水物の形成が、少量のメタノールでの失活後にＬＣＭＳによって確認された［Ｃ₅Ｈ₆Ｆ₂Ｏ₄ 計算値１６８；実測値Ｍ−１６７；ＬｃＲｔ（５分）＝１．０５］。
【０１３８】
この溶液を、次いで室温に冷却し、Ｎ₂雰囲気下、温度を２０℃未満に保ちながら、メタノール中のＮＨ₃（７Ｎ、１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）に一滴ずつ添加した。
【０１３９】
溶媒を次いで蒸発し、この残渣をＮａ₂ＣＯ₃で塩基性化した少量の水（ｐＨ８〜９）に溶解した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、６ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、生成物をＥｔ₂ＯおよびＣＨＣｌ₃で数回抽出した。
【０１４０】
有機層を集め、乾燥した。溶媒の蒸発によって、更に精製せずに使用された０．８７７ｇの粗生成物を得た。
【０１４１】
収率：４５％
Ｃ₄Ｈ₅Ｆ₂ＮＯ₃ 計算値１５３；実測値Ｍ−１５２
ＬｃＲｔ（５分）＝０．３２
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．４）；７．８６（１Ｈ，ｓ）；８．０９（１Ｈ，ｓ）；１２．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０１４２】
ｂ）２，２−ジフルオロ−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
３，３−ジフルオロ−スクシンアミド酸（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、この混合物をＮ₂雰囲気下で０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２６６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、０℃で更に１０分間、再度撹拌した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３０８ｇ、約２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、氷浴を取り外した。
【０１４３】
室温において２０分後、ピペリジン（０．１１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温において終夜撹拌した。
【０１４４】
溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機相を０．１６ＮのＨＣｌで洗浄し、次いで水で洗浄した。
【０１４５】
有機溶媒を次いで蒸発し、残渣をＳｉＯ₂カラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ９：１）によって精製した。
【０１４６】
０．１１３ｇの純粋な生成物が得られた。
【０１４７】
収率：４３％
Ｃ₉Ｈ₁₄Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂ 計算値２２０；実測値Ｍ＋２２１
ＬｃＲｔ（５分）＝１．１６
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３５〜１．５７（６Ｈ，ｍ）；３．２５〜３．３６（６Ｈ，ｍ）；７．７１（１Ｈ，ｓ）；７．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０１４８】
ｃ）２，２−ジフルオロ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミン
１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２，２−ジフルオロ−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド（０．３２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃において、ＴＨＦ（５．８８ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム溶液１．０Ｍをゆっくり添加した。この混合物を室温において３日間撹拌した。過剰な水素化物を次いで水でクエンチし、溶媒を除去した。残渣を次いでメタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上でろ過した。この溶液をＳＣＸカラムで精製し、得られた油は更に精製することなく使用した。
【０１４９】
０．１６９ｇの生成物が得られた。
【０１５０】
収率：５９％
Ｃ₉Ｈ₁₈Ｆ₂Ｎ₂ 計算値１９２；実測値Ｍ＋１９３
ＬｃＲｔ（５分）＝０．１９
¹⁹Ｆ−ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ６）：−１０６．１６（ｑｕｉｎｔ．）
２，２−ジメチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミン
ａ）２，２−ジメチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−酪酸
ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中の２，２−ジメチル無水コハク酸（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中のピペリジン（０．６６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。この混合物を４時間撹拌した。ＮａＯＨの１．０Ｍ溶液を添加し、水層を集め、次いでＨＣｌの２．０Ｍ溶液を用いてｐＨ４に酸性化した。ＣＨＣｌ₃での抽出および溶媒の蒸発によって、更に精製せずに使用するのに十分純粋な粗生成物を得た。
【０１５１】
１．６３ｇ；９８％
Ｃ₁₁Ｈ₁₉ＮＯ₃ 計算値２１３；実測値Ｍ＋２１４／Ｍ−２１２
ＬｃＲｔ（５分）＝１．５６
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．１０（６Ｈ，ｓ）；１．３２〜１．３７（２Ｈ，ｍ）；１．４０〜１．４４（２Ｈ，ｍ）；１．５０〜１．５５（２Ｈ，ｍ）；２．５０（２Ｈ，ｓ）；３．３１〜３．３５（４Ｈ，ｍ）；１１．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１５２】
ｂ）２，２−ジメチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−酪酸（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下室温において塩化オキサリル（２．９８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を、３時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルの蒸発後、得られた粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（２００ｍＬ）中のアンモニア０．５Ｍの溶液に添加した。ＮａＨＣＯ₃飽和溶液の添加後、有機層を２回抽出し、集め、乾燥した。溶媒の蒸発によって粗生成物が得られ、この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝９６／４）によって精製した。
【０１５３】
０．９３ｇ；４６％
Ｃ₁₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂ 計算値２１２；実測値Ｍ＋２１３
ＬｃＲｔ（５分）＝１．３２
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：１．２７（６Ｈ，ｓ）；１．４８〜１．５４（２Ｈ，ｍ）；１．５６〜１．６１（２Ｈ，ｍ）；１．６３〜１．６９（２Ｈ，ｍ）；２．６４（２Ｈ，ｓ）；３．４５〜３．４９（４Ｈ，ｍ）。
【０１５４】
ｃ）２，２−ジメチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミン
ＴＨＦ中の２，２−ジメチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃でＴＨＦ（２８．３ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム溶液１．０Ｍをゆっくり添加した。この混合物を６時間撹拌した。水（１．０ｍＬ）を溶液に添加し、溶媒を蒸発した。残渣をエーテルおよびＮａＯＨの１．０Ｍ溶液で処理し、有機層を集め乾燥した。溶媒の蒸発によって、更に精製せずに使用した１．４ｇの粗生成物を得た。
【０１５５】
１．４０ｇ；８０％
Ｃ₁₁Ｈ₂₄Ｎ₂ 計算値１８５；実測値Ｍ＋１８６
ＬｃＲｔ（１０分）＝０．２１
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．７５（６Ｈ，ｓ）；１．２６〜１．２９（２Ｈ，ｍ）；１．３２〜１．３６（２Ｈ，ｍ）；１．４１〜１．４７（４Ｈ，ｍ）；２．１３〜２．１７（２Ｈ，ｍ）；２．２５（４Ｈ，ｂｒ ｍ）；２．２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１５６】
４−ピペリジン−１−イル−ペンチルアミン
ａ）２−（４−ブロモ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン
１，４−ジブロモ−ペンタン（２．９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、室温において２−ブタノン中のカリウムフタルイミドの溶液に添加し、この混合物を室温において２４時間撹拌し、次いで５０℃において１０時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
【０１５７】
４．０ｇ；８６％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン）：１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．８０〜１．９３（４Ｈ，ｍ）；３．６９（２Ｈ，ｍ）；４．２６〜４．３４（１Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ）；７．８５（４Ｈ，ｂｒ ｍ）。
【０１５８】
ｂ）２−（４−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃において６時間、圧力管中で混合した。ろ過後、溶媒を蒸発し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
【０１５９】
０．１９ｇ；６２％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．３０〜１．４５（８Ｈ，ｍ）；１．５３〜１．６２（２Ｈ，ｍ）；２．２０〜２．２５（２Ｈ，ｍ）；２．３５〜２．４０（２Ｈ，ｍ）；２．５２〜２．５５（１Ｈ，ｍ）；３．５４（２Ｈ，ｍ）；７．８０〜７．８６（４Ｈ，ｂｒ ｍ）。
【０１６０】
ｃ）４−ピペリジン−１−イル−ペンチルアミン
２−（４−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．１９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解した。ヒドラジン水和物（０．０６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を６時間還流しながら撹拌し、次いで室温において終夜放置した。固体のろ過後、有機溶液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をｓｃｘ−カラムによって精製した。
【０１６１】
０．０５ｇ；４６％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．２８〜１．４６（１０Ｈ，ｍ）；２．２５〜２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．３７〜２．５１（５Ｈ，ｍ）。
【０１６２】
一般的な３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾール合成
実施例で使用した３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾールは、市販されているか、下記のスキームに示した経路を使用して合成するかのいずれかであった。
【０１６３】
【化２２】

【０１６４】
アリール／ヘテロアリールβ−ケトニトリル合成（Ａ１）の一般的手順：
【０１６５】
【化２３】

【０１６６】
Ｎ₂下の乾燥トルエン（６ｍＬ）中のアリールまたはヘテロアリールメチルカルボキシレート（６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散液、６２４ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。この混合物を８０℃に加熱し、次いで乾燥ＣＨ₃ＣＮを一滴ずつ添加した（１．６ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）。この反応物を１８時間加熱し、一般的に生成物がこの反応混合物からＮａ塩として沈澱した。
【０１６７】
この反応物を次いで放置して室温に冷却し、形成された固体をろ過し、次いで水に溶解した。この溶液を次いで２ＮのＨＣｌ溶液で２〜６のｐＨに酸性化し（アリール／ヘテロアリール系の環置換に応じて）、生成物が沈澱し、これをろ別した。沈澱が生じない場合、生成物をＤＣＭで抽出した。
【０１６８】
後処理の後、生成物を一般的に更に精製せずに次のステップにおいて使用した。一般的な収率は４０から８０％であった。
【０１６９】
アリール／ヘテロアリールβ−ケトニトリル合成（経路Ａ１ビス）の一般的手順
【０１７０】
【化２４】

【０１７１】
窒素下で−７８℃に冷却したトルエン中の乾燥アルカンニトリルの溶液（１ｍｍｏｌ／ｍＬ、５当量）に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｎ、３．５当量）を一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでトルエン中のアリールまたはヘテロアリールメチルカルボキシレートの溶液（０．７５ｍｍｏｌ／ｍＬ、１当量）を添加し、この反応物を放置して室温にした。反応が完了次第、約２０分後、この混合物を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌを添加してｐＨ２にした。有機相を回収し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題生成物を得、これは全体的に更に精製せずに使用した。
【０１７２】
アリールアミノピラゾール合成（経路Ａ２）の一般的手順：
【０１７３】
【化２５】

【０１７４】
無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のβ−ケトニトリル（７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１８時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をＤＣＭに溶解し水で洗浄した。
【０１７５】
有機相を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＳｉＯ₂カラムによって、またはＥｔ₂Ｏからの沈澱によって精製した。
【０１７６】
収率は一般的に６５から９０％であった。
【０１７７】
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の１ｇのメチルインドール−５−カルボキシレート（５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２７３ｍｇのＮａＨ（鉱油分散液５０〜６０％、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。トリイソプロピルクロロシラン（１．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、１時間後、ＬＣ−ＭＳによって出発原料の表題生成物への完全な変換が示された。この混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ｎ−ヘキサンで溶離するＳｉＯ₂カラムで精製した。表題化合物を得た（５００ｍｇ、収率２６％）。
【０１７８】
Ｃ₁₉Ｈ₂₉ＮＯ₂Ｓｉ
分子量（計算値）［３３１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３３２
ＬＣＲｔ＝３．３９、１００％（５分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ：（ｄｍｓｏ−ｄ₆）：１．０６（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．５２）、１．７５（五重線，３Ｈ，Ｊ＝７．５２）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
ｂ）３−オキソ−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオニトリル
−７８℃に冷却した６ｍＬの乾燥トルエン中の３９３μＬの無水ＣＨ₃ＣＮ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の５．３５ｍＬのブチルリチウム溶液（１．６Ｎ）を一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃において２０分間撹拌し、次いで２ｍＬの乾燥トルエン中の５００ｍｇの１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応物を放置して室温にした。反応が完了次第、約２０分後、この混合物を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌを添加してｐＨ２にした。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮し、４９０ｍｇの表題生成物を得、これを更に精製することなく次のステップで使用した（収率＝９６％）
Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₂ＯＳｉ
分子量（計算値）［３４０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３４１［Ｍ−Ｈ⁺］＝３３９
ＬＣＲｔ＝３．１０、８９％（５分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ：（ｄｍｓｏ−ｄ₆）：１．０６（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５２）、１．７６（３Ｈ，五重線，Ｊ＝７．５２）、４．７６（１Ｈ，ｄ）、７．７８〜７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
ｃ）５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
１５ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の３−オキソ−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオニトリル（４９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、７２０μＬのヒドラジン一水和物（１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１８時間還流した。ＬＣ−ＭＳによってアミノピラゾールへの完全な変換および同様にシリル脱保護が示された。この混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ９：１の溶離グラジェント）で精製して表題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率：４１％）。
【０１８１】
Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₄
分子量（計算値）［１９８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１９９
ＬＣＲｔ＝０．８４、１００％（３分法）
５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオニトリル
生成物をアミノピラゾール合成（経路Ａ１）の一般的手順に従って調製した。
【０１８２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：９．０７（１Ｈ，ｄ）、８．８１（２Ｈ，ｄｄ）、８．２６（１Ｈ，ｄｔ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ）、４．７９（２Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
ｂ）５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
生成物をアミノピラゾール合成（経路Ａ２）の一般的手順に従って調製した。
【０１８４】
粗生成物を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３（２ＮのＭｅＯＨ溶液）９５：５のグラジェント溶離液を用いるＳｉＯ２カラム（５ｇ）で精製した。表題生成物（３７１ｍｇ、６８％収率）を得た。
【０１８５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：８．８２（１Ｈ，ｄ）、８．４１（１Ｈ，ｄｄ）、７．９８（１Ｈ，ｄｔ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−３−オキソ−プロピオニトリル
一般的手順Ａ１に従いイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルを出発原料として生成物を得た。
【０１８６】
収率３９％
Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏ 分子量（計算値）［１８５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８６［Ｍ−Ｈ］＝１８４
ＬＣＲｔ＝０．２３、１００％（３分法）
１Ｈ−ＮＭＲ：（ｄｍｓｏ−ｄ６）：４．７２（２Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
一般的手順Ａ２に従い３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−３−オキソ−プロピオニトリルを出発原料として表題化合物を合成した。
【０１８８】
収率：８４％
Ｃ１０Ｈ９Ｎ５ 分子量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋１］＝２００
ＬＣＭＳ、（５分法）、ＲＴ＝０．２１分、
ＮＭＲ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）３，３４（ｓ，２Ｈ）、５，９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７，５７（ｓ，１Ｈ）、７，６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７，８６（ｓ，１Ｈ）、８，７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８９】
５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
生成物を一般的経路Ａ１の変法に従って調製した。Ｎ₂下で乾燥トルエン（２５ｍＬ）中のメチル−３−フルオロベンゾエート（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散液、１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。
【０１９０】
この混合物を９０℃に加熱し、次いで乾燥ＣＨ₃ＣＮを一滴ずつ添加した（４．４５ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）。この反応物を１８時間加熱し、生成物がそのナトリウム塩として反応混合物から沈澱した。この反応物を室温に冷却し、形成された固体をろ過し、次いで水に再溶解し、この溶液を２ＮのＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、このとき沈澱が観察された。水溶液からの固体のろ過によって２．１２ｇの表題化合物（７２％収率）が得られ、これを次のステップで直接使用した。
【０１９１】
ｂ）５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン
生成物を経路Ａ２のわずかな変法に従って調製した。無水ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中の３−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．９２ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．６８５ｍＬ、１４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物をエーテルで処理し、ろ過して１．７１ｇの表題化合物が得られ、これを回収した（８２％収率）。
【０１９２】
Ｃ₉Ｈ₈ＦＮ₃
分子量（計算値）［１７７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１９０
ＬＣＲｔ＝１．１３、６９％（５分法）
５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル
生成物を経路Ａ１の変法に従って調製した。Ｎ₂下の乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の３ｇ（２２ｍｍｏｌ）のイソニコチン酸メチルエステルの溶液に、ＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散液、１．７５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。
【０１９３】
この混合物を９０℃に加熱し、次いで乾燥ＣＨ₃ＣＮを一滴ずつ添加した（５．３９ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）。この反応物を１８時間加熱し、生成物がナトリウム塩としてこの反応混合物から沈澱した。この反応物を放置して室温に冷却し、形成された固体をろ過し、次いでそれを水に溶解し、この溶液を６ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ５〜６に酸性化し、この生成物をＤＣＭで抽出した。水相のｐＨを再び４〜５に調節し、ＤＣＭで更に抽出して更なる生成物を得た。
【０１９４】
有機相を合わせ、乾燥し、蒸発した。この生成物は次のステップにおいて直接使用した。粗生成物の収率：５８％。
【０１９５】
ｂ）５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
生成物を、経路Ａ２の変法に従って調製した。無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル（１．８６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．７４ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２時間加熱還流した。この反応混合物を、次いで放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発した。得られた粗生成物をエーテルで洗浄して表題化合物を得た（収率：３９％）。
【０１９６】
Ｃ₈Ｈ₈Ｎ₄
分子量（計算値）［１６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１６１
ＬＣＲｔ＝０．２３、１００％（５分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：５．０２（２Ｈ，ｓ）；５．８５（１Ｈ，ｓ）；７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１１．９３（１Ｈ，ｓ）。
【０１９７】
クロロシンナモニトリル合成（経路Ｂ１）
【０１９８】
【化２６】

【０１９９】
ＰＯＣｌ₃（アリール／ヘテロアリールアセトフェノンに対して２当量）を、０℃に冷却した４モル当量の無水ＤＭＦに、温度が１０℃を超えない速度で一滴ずつ添加した。アセトフェノン（１当量）を次いで一滴ずつ添加し、この反応物を放置して室温にした。
【０２００】
この反応物を次いで更に３０分間撹拌し、次いで０．４ｍｍｏｌのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。この反応物を次いで５０℃に加熱し、この後、加熱を止め、更なる４当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を少しずつ（温度が１２０℃を超えない速度で）添加した。この反応物を、次いで、混合物の温度が自然に２５℃に低下するまで撹拌した。水（１００ｍＬ）を次いで添加し、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、更に精製せずに次のステップに使用した。
【０２０１】
アリールアミノピラゾール合成（経路Ｂ２）
【０２０２】
【化２７】

【０２０３】
無水ＥｔＯＨ中のクロロシンナモニトリル（０．５ｍｍｏｌ／ｍＬ、１当量）の溶液に、２当量のヒドラジン一水和物を添加し、この反応物を４時間加熱還流した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をＥｔ₂Ｏで摩砕して、全体的に更に精製せずに使用した表題化合物を回収した。
【０２０４】
５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−アクリロニトリル
０℃に冷却した３０．９ｍＬの乾燥ＤＭＦ（４００ｍｍｏｌ）に、１８．３ｍＬのＰＯＣｌ₃（２００ｍｍｏｌ）を、温度が常に１０℃未満となるように一滴ずつ添加した。この混合物に、１９．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）の１−（３−ブロモフェニル）エタノンを一滴ずつ添加し、この反応物を放置して室温にした。
【０２０５】
添加が完了したとき、この反応物を更に３０分間撹拌し、次いで２．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、この反応物を５０℃に加熱した。次いで、加熱を止め、別の２７ｇ（４００ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を少しずつ（温度が１２０℃を超えないように）添加した。
【０２０６】
最後の添加後、この反応物を、この混合物の温度が自然に２５℃に低下するまで撹拌した。水（１００ｍＬ）を次いで添加し、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し減圧下で濃縮した。
【０２０７】
粗生成物は、更に精製せずに次のステップに使用した。
【０２０８】
Ｃ₉Ｈ₅ＢｒＣｌＮ
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ₆）：７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５４ ｍ，１Ｈ）、７．７２〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
収率６８％
ｂ）５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−アクリロニトリル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４時間加熱還流した。この反応混合物を次いで放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をＥｔ₂Ｏで摩砕し、純粋な生成物として１．８ｇの表題化合物を回収した（収率５４％）。
【０２１０】
Ｃ₉Ｈ₈ＢｒＮ₃
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ₆）：４．５８，５．０３（１Ｈ，２つの互変異性体ピーク）、５．６４、５．８４（１Ｈ，２つの互変異性体ピーク）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．５３〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、１１．５６、１１．９７（１Ｈ，２つの互変異性体ピーク）。
【０２１１】
ω−ブロモ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成の一般的方法
【０２１２】
【化２８】

【０２１３】
乾燥ＤＭＡ（３５ｍＬ）中のω−ブロモアルカノイルクロリド（１５．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＮ₂下で−１０℃に冷却し（氷／水浴）、乾燥ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の５−アリール／ヘテロアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１５．７ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１５．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を３０分かけて添加した。−１０℃において２時間後、ＬＣ−ＭＳでモニターしての反応の完了が全体的に観察された（ピラゾール環上のアシル化も感知した）。この反応物を次いでＨ₂Ｏ（約５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水の添加で形成された濃厚な白色沈澱をろ過によって回収した。Ｅｔ₂Ｏ（３×１０ｍＬ）による洗浄は、ピラゾール環上のアシル化の副生成物を通常有効に除去した。
【０２１４】
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成の一般的方法
【０２１５】
【化２９】

【０２１６】
ω−ブロモ−アルカン酸［５−アリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（０．６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いで第２級アミン（１．５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。この反応物を次いでＮ₂下において＋５０℃で１８時間撹拌する。
【０２１７】
反応の完了次第（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、溶媒を減圧下で除去し、得られた油状残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。表題化合物をシリカカラムまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【０２１８】
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成：アシル化求核置換の一般的合成方法
【０２１９】
【化３０】

【０２２０】
０℃に冷却したＤＭＡ（１ｍＬ）中のω−ブロモアルカノイルクロリド（０．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾール（０．９４ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加し、この反応物を０℃で１時間撹拌する。第２級アミン（２．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＮａＩ（０．９４ｍｍｏｌ、１当量）を次いで添加する。３炭素鎖の誘導体については、反応は全体的に室温で２時間後に完了した。４炭素鎖の誘導体については、反応混合物を全体的に６０℃で２４〜４８時間加熱した。ブロモ中間体の完全な変換後（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎａ₂ＣＯ₃飽和水溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＣＨ₃ＣＮから再結晶するか、ＳｉＯ₂カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３ＭｅＯＨの２Ｎ溶液８：２のグラジェント）または分取ＨＰＬＣ（標準酸性条件）によって精製した。
【０２２１】
アミノ酸経路によるω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成の一般的方法
【０２２２】
【化３１】

【０２２３】
トルエン（１５ｍＬ）中のアミンＸ（６５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルω−ブロモアルカノエート（２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１０時間還流した。この混合物を放置して室温に冷却し、存在する任意の固体をろ別し、エーテルで洗浄した。このろ液を減圧下で濃縮して、更に精製せずに次のステップで使用したω−アミノエステルを得た。
【０２２４】
１５ｍＬの水中の前ステップからの粗製エチルω−アミノアルカノエート（約２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間加熱還流した。次いで、この反応物を放置して室温に冷却し、この溶液を０℃において６ＮのＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈澱した塩化ナトリウムをろ別した。減圧下で溶媒を蒸発することによって、白色固体としてω−アミノ酸を得た。１２，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のω−アミノ酸（７．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した（全てのアミノ酸が活性化された場合、懸濁液の完全な溶解が全体的に観察された）。３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾール（５．２９ｍｍｏｌ）を次いで添加し、この反応物を更に１０時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、２種の異性体の形成が観察された場合、より安定でない異性体の表題化合物への変換が観察（ＬＣ−ＭＳでモニターして）されるまで、この混合物を５０℃で加熱した。溶媒を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、抽出し、減圧下で除去した。粗生成物を、ＣＨ₃ＣＮから再結晶するか、ＳｉＯ₂カラムまたは分取ＨＰＬＣによって精製するかした。
実施例１
５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（２−クロロ−２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
ａ）５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミド
一般的手順に従って、４−ブロモ−３−クロロアニリン（７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中の５−ブロモバレリルクロリド（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。１時間３０分後、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中のアゼパン（１１８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を＋５５℃で４時間加熱した。後処理に続いての分取ＨＰＬＣによってギ酸塩として表題化合物（２３ｍｇ、１７％）を得た。
【０２２５】
Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＣｌＮ２Ｏ 分子量（計算値）［３８７．７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３８９．２８
ＬＣＲｔ＝２．３４、１００％（１０分法）
ｂ）５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（２−クロロ−２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
マイクロ波条件下のクロスカップリングの一般的手順に従って、５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミド（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／０．４ＭのＮａ₂ＣＯ₃の１／１（各１．５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）₃］₄（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間の照射後、分取ＨＰＬＣ精製によって、白色固体として、対応するギ酸塩としての表題化合物（２３ｍｇ、２７％）を得た。
【０２２６】
Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ 分子量（計算値）［４２０．９３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝４２１．３８
ＬＣＲｔ＝２．０４、１００％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．６３（４Ｈ，ｓ）；１．８０（８Ｈ，ｍ）；２．４３（２Ｈ，ｍ）；２．９４（２Ｈ，ｍ）；３．１（４Ｈ，ｂｓ）；６．９６（１Ｈ，ｍ）；７．０５〜７．０２（２Ｈ，ｍ）；７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）；７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）；７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）；７．９（１Ｈ，ｓ）；８．５６（１Ｈ，ｓ，ＨＣＯＯＨ）；９．６８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
実施例２
４’−｛５−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−ペンタノイルアミノ｝−ビフェニル−３−カルボン酸アミド
アミド合成の一般的手順および続いてのマイクロ波照射条件下でのクロスカップリングの一般的手順に従って調製して、０．０７ｇの表題化合物（６２％）を得た。
【０２２７】
Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂ 分子量（計算値）［４３０．５５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝４３１．４２
ＬｃＲｔ＝１．５９、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３７〜１．４５（２Ｈ，ｍ）；１．５１〜１．５９（２Ｈ，ｍ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）；２．２８〜２．３６（４Ｈ，ｍ）；２．６２〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．８５（２Ｈ，ｍ）；７．１４（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ）；７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，７．６Ｈｚ）；７．６１〜７．７．０（５Ｈ，ｍ）；７．７８（２Ｈ，ｍ）；８．０６（１Ｈ，ｓ）；８．１１（１Ｈ，ｓ）；９．９６（１Ｈ，ｓ）。
実施例３
１−（２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素（尿素合成の一般的手順、イソシアネートとの反応に従って調製された）をマイクロ波容器に計り入れ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。これに、２−メトキシフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムの溶液（１ｍＬ、０．４Ｍ）と共に添加した。この反応混合物を、次いで２５０ｐｓｉにおいて、９０℃で２０分間、マイクロ波照射に曝露した。ＬＣＭＳでの反応完了後、分離した有機相を反応混合物から除去し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通した。集めた粗生成物をＳＣＸカラムに装入し、メタノール中のアンモニア（２０％アンモニア）の溶液で所望の化合物を溶離した。所望の化合物を含む画分を合わせ、乾燥して表題化合物を得た（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、２８％収率）。
【０２２８】
Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ３ 分子量（計算値）［４１１．５５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝４１２
ＬＣＲｔ＝２．０３、９８％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．５７〜１．６７（１１Ｈ，ｍ）；２．４２〜２．５０（５Ｈ，ｍ）；３．２９（２Ｈ，ｍ）；３．７７（６Ｈ，ｓ）；５．８５（１Ｈ，ｓ）；６．６１（１Ｈ，ｓ）；６．７５〜６．７７（１Ｈ，ｄ）；６．９５〜７．００（２Ｈ，ｍ）；７．１５（１Ｈ，ｄ）；７．２１〜７．２２（１Ｈ，ｍ）７．２３〜７．３３（２Ｈ，ｍ）
実施例４
５−イミダゾール−１−イル−ペンタン酸（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−アミド
ａ）５−ブロモペンタン酸−（４−ブロモフェニル）−アミド
４−ブロモ−アニリン（６ｇ、０．０３５ｍｏｌ）および０．０３５ｍｏｌのＮＥｔ₃（４．８７ｍＬ）を１２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し０℃に冷却した。
【０２２９】
この溶液に、０．０３８ｍｏｌの５−ブロモバレリルクロリド（５．４ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。
【０２３０】
全ての出発材料が消費されたとき（ＬＣＭＳでモニターして）、この溶液を５０ｍＬの０．４ＭのＮａ₂ＣＯ₃で洗浄し、有機層を抽出により回収し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して白色固体として１０ｇの表題化合物を得た（収率８６％）。
【０２３１】
Ｃ１１Ｈ１３Ｂｒ２ＮＯ 分子量（計算値）［３３５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３３５
ＬｃＲｔ＝２．６４、１００％（５分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７０〜２．００（４Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．５０（４Ｈ，ｍ）。
【０２３２】
ｂ）５−イミダゾリル酸−（４−ブロモフェニル）−アミド
４００ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の５−ブロモペンタン酸−（４−ブロモフェニル）−アミドおよび８００ｍｇのイミダゾール（１１．７ｍｍｏｌ）を、トルエン：ＥｔＯＨの１：１の混合物２ｍＬ中に懸濁した。この反応混合物をマイクロ波条件下において１６０℃で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨで２回洗浄した。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、溶媒を除去して白色粉末として所望の生成物を得た（２４０ｍｇ 収率６２％）。
【０２３３】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．５６〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７５〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０２３４】
ｃ）５−イミダゾール−１−イル−ペンタン酸（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−アミド
１ｍＬのＮａ₂ＣＯ₃の０．４Ｍ溶液および１ｍＬのＤＭＦの混合物を、５−イミダゾリル酸−（４−ブロモフェニル）−アミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３−アセトアミドフェニルボロン酸（８３．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄］（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波管に添加した。この反応混合物をマイクロ波条件下において９０℃で２０分間加熱した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、この溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物をＤＣＭに溶解し１ＭのＮａＯＨで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。ＳＣＸによる精製およびその後のＥｔＯＡＣ／Ｅｔ₂Ｏからの結晶化による精製によって４３ｍｇの純粋な生成物を得た（収率３７％）。
【０２３５】
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ 分子量（計算値）［３７６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３７７
ＬｃＲｔ＝２．１１（１０分）
純度９８％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１０．０３（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．６７（４Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．５３（２Ｈ，ｍ）。
実施例５
１−（２，２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
ａ）１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
尿素合成（アニリンのトリホスゲン活性化）の一般的手順により調製した。
【０２３６】
収率：７１％
Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＦＮ３Ｏ 分子量（計算値）３７２；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３７２〜３７４
ＬｃＲｔ＝２．２６（１００％）、１０分
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１２８〜１．５６（１０Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．３８（６Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、６．３０（１Ｈ，ｔ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ）、７．４６（１Ｈ，ｔ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ）、８．８１（１Ｈ，ｓ）。
【０２３７】
ｂ）１−（２，２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
ＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（１．８ｍＬ／０．３ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、２−フルオロフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（６ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３４ｍｇ、２０％ｍｏｌ）を添加した。この溶液をマイクロ波条件下において２０分間、出力２００Ｗで照射した。
【０２３８】
有機相を１ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、分離した。
【０２３９】
粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した（３６ｍｇ、４０％収率）。
【０２４０】
分子式：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ
分子量（計算値）［３８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３８８
ＬｃＲｔ（１０分法）＝３９９、９７％
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．２７〜１．５４（１０Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．４４（６Ｈ，ｍ）、２．９４〜３．１３（２Ｈ，ｍ）、６．３３〜６．４５（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５５（１Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）。
実施例６
３’−フルオロ−４’−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−ビフェニル−３−カルボン酸アミド
ａ）１−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
尿素合成（イソシアネート）の一般的手順により調製した。
【０２４１】
収率：８８％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２２〜１．５０（１０Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．３７（６Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１３（２Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｔ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ）、８．１０（１Ｈ，ｔ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）
ｂ）３’−フルオロ−４’−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−ビフェニル−３−カルボン酸アミド
アセトニトリル／水（１／１）の２０体積（重量／体積）中の１−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−尿素（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−ベンズアミド−フェニルボロン酸（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃（３当量）の脱気溶液に、Ｐｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（１０％ｍｏｌ）を添加した。
【０２４２】
この溶液を、次のパラメーターを使用するマイクロ波加熱炉中で照射した。
【０２４３】
出力：２００ワット；ランプ時間：１分；保持時間：２０：００分；温度：９０℃；圧力：２００ｐｓｉ。
【０２４４】
アセトニトリル相を分離し、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を、ＳＣＸカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ、ＮＨ₃／ＭｅＯＨのグラジェントで溶離する）を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で乾燥し、次いで分取ＨＰＬＣによって更に精製した（収率１５％）。
【０２４５】
分子式：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ
分子量（計算値）［３８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３８８
ＬｃＲｔ（１０分法）＝３９９、９７％
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．４０〜１．６７（１０Ｈ，ｍ）、２．２６〜２．５８（６Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．２７（２Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｓ，）、８．１１〜８．１６（１Ｈ，ｍ）。
実施例７
４’−｛５−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−ペンタノイルアミノ｝−ビフェニル−３−カルボン酸アミド
アミドカップリングの一般的方法（ワンポット、過剰アミンに続いてのボロン酸とのクロスカップリングの一般的方法、マイクロ波条件）に従って調製して０．０７ｇ（収率＝６２％）の表題化合物を得た。
【０２４６】
Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂ 分子量（計算値）［４３０．５５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝４３１．４２
ＬｃＲｔ＝１．５９、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３７〜１．４５（２Ｈ，ｍ）；１．５１〜１．５９（２Ｈ，ｍ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）；２．２８〜２．３６（４Ｈ，ｍ）；２．６２〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．８５（２Ｈ，ｍ）；７．１４（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ）；７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，７．６Ｈｚ）；７．６１〜７．７．０（５Ｈ，ｍ）；７．７８（２Ｈ，ｍ）；８．０６（１Ｈ，ｓ）；８．１１（１Ｈ，ｓ）；９．９６（１Ｈ，ｓ）。
実施例８
１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−３−（１−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（１−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
０℃においてＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中の１−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミン（１．０７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中の４−ブロモフェニルイソシアネート（１．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＳＣＸカラムで精製した。得られた固体をエーテルで洗浄した。
【０２４７】
１．５７ｇ；６８％
Ｃ₁₇Ｈ₂₆ＢｒＮ₃Ｏ 計算値３６８；実測値３６８／３７０
ＬｃＲｔ（５分）＝１．３５、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．３０〜１．４５（５Ｈ，ｍ）；２．１３〜２．１７（５Ｈ，ｍ）；２．１３〜２．１７（２Ｈ，ｍ）；２．２３（４Ｈ，ｂｒ ｍ）；３．５７〜３．６４（１Ｈ，ｍ）；５．９７（１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２９〜７．３４（４Ｈ，ｍ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）。
【０２４８】
ｂ）１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−３−（１−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
アセトニトリル／炭酸ナトリウムの０．４Ｍ溶液の１／１（８ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（１−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素（０．３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸（１８６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、触媒量のＰｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（４７ｍｇ、５ｍｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物をマイクロ波条件下において９０℃で２０分間加熱した。酢酸エチル（１ｍＬ）の添加後、有機層を分離し、ｓｃｘカラムによって精製した。
【０２４９】
０．２７ｇ；８４％
Ｃ₁₇Ｈ₂₆ＢｒＮ₃Ｏ 計算値３９５；実測値３９６
ＬｃＲｔ（１０分）＝２．２３、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．３３〜１．４７（１０Ｈ，ｍ）；２．０６〜２．１８（２Ｈ，ｍ）；２．２６（４Ｈ，ｂｒ ｍ）；３．６１〜３．６７（１Ｈ，ｍ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；５．９５（１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９５〜６．９７（２Ｈ，ｍ）；７．３９〜７．４６（４Ｈ，ｍ）；７．５０〜７．５２（２Ｈ，ｍ）；８．３０（１Ｈ，ｓ）。
実施例９
１−（２，２−ジメチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−尿素
ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（２，２−ジメチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
０℃においてＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミン（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中の４−ブロモフェニルイソシアネート（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をエーテルで処理し、固体を分離した。この溶液をＳＣＸカラムによって精製した。得られた固体は更に精製せずに使用した。
【０２５０】
０．８２５ｇ（２８％）
Ｃ₁₈Ｈ₂₈ＢｒＮ₃Ｏ 計算値３８２；実測値Ｍ＋３８２／３８４
ＬｃＲｔ（５分）＝１．３９
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．８０（６Ｈ，ｓ）；１．２８〜１．３４（４Ｈ，ｍ）；１．４１〜１．４６（４Ｈ，ｍ）；２．１７〜２．２１（２Ｈ，ｍ）；２．２８（４Ｈ，ｂｒ ｍ）；２．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．３３〜７．３５（４Ｈ，ｍ）；８．５１（１Ｈ，ｓ）。
【０２５１】
ｂ）１−（２，２−ジメチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−尿素
アセトニトリル／炭酸ナトリウムの０．４Ｍ溶液の１／１（４ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（２，２−ジメチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、触媒量のＰｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（１７ｍｇ、５ｍｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物をマイクロ波条件下において９０℃で２０分間加熱した。酢酸エチル（１ｍＬ）の添加後、有機層を分離し、ｓｃｘカラムおよび続いての分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２５２】
０．０６７ｇ；６１％
Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ 計算値３８３；実測値Ｍ＋３８４
ＬｃＲｔ（１０分）＝１．６１
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．８２（６Ｈ，ｓ）；１．３５〜１．４０（４Ｈ，ｍ）；１．４８〜１．５４（４Ｈ，ｍ）；２．４０〜２．４４（２Ｈ，ｍ）；２．４６〜２．５０（４Ｈ，ｂｒ ｍ）；２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．３３〜７．３９（４Ｈ，ｍ）；７．７２（１Ｈ，ｓ）；７．９７（１Ｈ，ｓ）；８．２３（１Ｈ，ｓ）；８．５６（１Ｈ，ｓ）。
実施例１０
１−（４−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−尿素
ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−尿素
０℃においてＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−ペンチルアミン（０．２０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中の４−ブロモフェニルイソシアネート（０．２３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。この混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を更に精製せずに使用した。
【０２５３】
０．３９ｇ；９０％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．２５〜１．５９（１０Ｈ，ｍ）；２．４６〜２．５５（５Ｈ，ｍ）；３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．２５〜７．２８（２Ｈ，ｍ）；７．３２〜７．３６（２Ｈ，ｍ）。
【０２５４】
ｂ）１−（４−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−尿素
アセトニトリル／炭酸ナトリウムの０．４Ｍ溶液の１／１（４ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−尿素（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ボロン酸（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、触媒量のＰｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（１７ｍｇ、５ｍｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物をマイクロ波条件において９０℃で１０分間加熱した。酢酸エチル（１ｍＬ）の添加後、有機層を分離し、ｓｃｘカラムおよび続いての分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２５５】
０．０２５ｇ；１９％
Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ 計算値３６６；実測値３６７
ＬｃＲｔ（１０分）＝０．２４〜０．８１
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）；１．２４〜１．５５（１０Ｈ，ｍ）；２．４６〜２．６８（５Ｈ，ｍ）；３．０５〜３．０９（２Ｈ，ｍ）；６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，０．８Ｈｚ）；７．４９〜７．５２（２Ｈ，ｍ）；７．５７〜７．６０（２Ｈ，ｍ）；７．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ）；８．７４（１Ｈ，ｓ）；８．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ）。
実施例１１
１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−ブチル］−尿素
ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−ブチル］−尿素
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４，４−ジエトキシ−ブチル）−尿素（０．７２ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）を室温で乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、モンモリロナイトＫ−５（０．１４５ｇ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、このときＬＣ−ＭＳによってアルデヒドへの変換の完了が示された。この反応混合物をろ過して全ての固体およびトリフルオロプロピルアミンを除去した。ＨＣｌ（０．９ｇ、６ｍｍｏｌ、３当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの１：１および次いでのＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶離するＳＣＸカラムによって精製した。１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）−ブチル］−尿素が得られた（０．３３ｇ、４０％収率）。
【０２５６】
Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ 分子量（計算値）［３８２．２３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３８１．２５（ＥＳＩ−）
ＬＣＲｔ＝０．６３、９０％（１０分法）
ｂ）１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−ブチル］−尿素
３ｍＬのアセトニトリル／０．４ＭのＮａ₂ＣＯ₃（５０／５０）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）−ブチル］−尿素（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０９４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、上記に記載したマイクロ波条件下において照射した。アセトニトリル層を分離し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上でろ過した。この溶液を乾燥し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製してギ酸塩として２０ｍｇの表題化合物を得た（０．０４８ｍｍｏｌ、１６％収率）。
【０２５７】
Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ 分子量（計算値）［３８３．４２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３８４．２１
ＬｃＲｔ＝１．４８（１００％）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３１（４Ｈ，ｍ）；２．４３〜２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．５７〜２．５５（２Ｈ，ｍ）；２．７５（２Ｈ，ｍ）；３．０５（２Ｈ，ｍ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；６．１７（１Ｈ，ｂｓ）；７．３８〜７．３２（４Ｈ，ｍ）；７．７２（１Ｈ，ｓ）；７．９７（１Ｈ，ｓ）；８．１８（１Ｈ，ｓ，ＨＣＯＯＨ）；８．４３（１Ｈ，ｓ）。
実施例１２
４’−（５−アゼパン−１−イル−ペンタノイルアミノ）−２’−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド
ａ）５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミド
４−ブロモ−３−クロロアニリン（０．７２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）および５−ブロモバレリルクロリド（０．４４ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１２ｍＬ）中で室温において２時間反応させ、この期間の後、アゼパン（１．１８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）および追加のトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を＋５５℃で４時間撹拌した。反応の完了および後処理の後、表題化合物は次のステップに十分純粋（純度９２％）であった（１．３ｇ、量的収量）。
【０２５８】
Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＣｌＮ２Ｏ 分子量（計算値）［３８７．７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３８７．３２／３８９．２８
ＬｃＲｔ＝２．８３（９２％）、１０分
ｂ）４’−（５−アゼパン−１−イル−ペンタノイルアミノ）−２’−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド
５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミド（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびベンズアミド−３−ボロン酸（０．０４４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／炭酸ナトリウムの０．４Ｍ溶液の１／１（３ｍＬ）中において、触媒量のＰｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（５ｍｍｏｌ％）と反応させる。
【０２５９】
ＳＣＸカラムでの精製の後、遊離塩基として表題化合物が得られる（０．０４５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６０％収率）。
【０２６０】
Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２ 分子量（計算値）［４７２．９８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝４２８．４６
ＬｃＲｔ＝２．０４（１００％）、１０分
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．６８〜１．５５（８Ｈ，ｍ）；１．７７（４Ｈ，ｍ）；２．４１（２Ｈ，ｍ；，２．５８（２Ｈ，ｍ）；２．６７（２Ｈ，ｍ）；２．７２（２Ｈ，ｍ）；７．２７（１Ｈ，ｓ）；７．４９（２Ｈ，ｍ）；７．５９（１Ｈ，ｓ）；７．８（２Ｈ，ｍ）；７．８５（１Ｈ，ｓ）；８．１６（１Ｈ，ｂｓ）。
実施例１３
５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（２−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド
ａ）５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アミド
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（０．６６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）および５−ブロモバレリルクロリド（０．４４ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１２ｍＬ）中において室温で２時間反応させ、この期間の後、アゼパン（１．１８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）および追加のトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を＋５５℃で４時間撹拌する。反応完了および後処理の後、表題化合物は、次のステップに十分純粋（９０％純度）である（１．２９ｇ、量的収量）。
【０２６１】
Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＦＮ２Ｏ 質量（計算式）［３７１．３０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３７１．３３／３７３．３５
ＬｃＲｔ＝２．２３（９０％）、１０分
ｂ）５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（２−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド
５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アミド（０．０９３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニル−ボロン酸（０．０５７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／炭酸ナトリウムの０．４Ｍ溶液の１／１（４ｍＬ）中で触媒量のＰｄ［（ＰＰｈ₃）］₄（５ｍｍｏｌ％）と反応させる。
【０２６２】
表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後にギ酸塩として得られる（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１３％収率）。
【０２６３】
Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２ 分子量（計算値）［３９８．５３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３９９．１８
ＬｃＲｔ＝２．９８（９８％）、１０分
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：１．８３〜１．７２（８Ｈ，ｍ）；１．９（４Ｈ，ｍ）；２．５（２Ｈ，ｍ）；３．１８（２Ｈ，ｍ）；３．３７（４Ｈ，ｍ）；３．７７（３Ｈ，ｓ）；６．９９（１Ｈ，ｍ）；７．０６（１Ｈ，ｂｓ）；７．２１（１Ｈ，ｍ）；７．２５（２Ｈ，ｍ）；７．３５（１Ｈ，ｍ）；７．５７（１Ｈ，ｍ）；８．４９（１Ｈ，ｓ，ＨＣＯＯＨ）。
実施例１４
１−（２，２−ジフルオロ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−尿素
ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（２，２−ジフルオロ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミン（０．１４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−ブロモフェニルイソシアネート（０．１５３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。この混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで室温で反応物が全て消費されるまで撹拌した。この溶液をＳＣＸカラムによって精製した。得られた油を更に精製せずに使用した（０．２１８ｇ）。
【０２６４】
収率：７２％
Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ 計算値３９０；実測値Ｍ＋３９０／３９２
ＬｃＲｔ（５分）＝１．３４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．４３〜１．５７（８Ｈ，ｍ）；２．０２〜２．５３（８Ｈ，ｍ）；７．２２〜７．４３（６Ｈ，ｍ）。
【０２６５】
ｂ）１−（２，２−ジフルオロ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−尿素
ＤＭＥ（１．３ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（２，２−ジフルオロ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−尿素（０．１０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．０５１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０１７ｇ、２０ｍｍｏｌ％）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００３ｇ、５％ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波条件下において９０℃で１０分間加熱した。酢酸エチル（１ｍＬ）の添加後、有機層を分離し、ｓｃｘカラムおよび続いてのＳｉＯ２カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨの２Ｎ溶液中のＮＨ３の９：１のグラジェント）によって精製して０．０１０ｇの生成物を得た。
【０２６６】
収率：９％
Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２ 計算値４１７；実測値Ｍ＋４１８／Ｍ−４１６
ＬｃＲｔ（１０分）＝２．２３、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．４７〜１．６２（６Ｈ，ｍ）；２．０９〜２．２２（２Ｈ，ｍ）；２．４６〜２．６２（６Ｈ，ｍ）；３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）；７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）、７．４７〜７．５１（４Ｈ，ｍ）。
【０２６７】
１９Ｆ−ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：−１１８．９０（五重線）
実施例１５
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）３−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−オキソ−プロピオニトリル
生成物をアミノピラゾール合成（経路Ａ１）の一般的手順に従って調製した。
【０２６８】
粗生成物を、１００％ヘキサンからヘキサン−ＡｃＯＥｔの７：３のグラジェント溶離液を用いるＳｉＯ２カラム（１０ｇ）で精製して１．４３ｇの純粋な生成物を得た（収率３１％）。
【０２６９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：７．９７（２Ｈ，ｄ）、６．９８（１Ｈ，ｄ）、４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２７０】
ｂ）５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
生成物をアミノピラゾール合成（経路Ａ２）の一般的手順に従って調製した。
【０２７１】
粗生成物を１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨの８：２のグラジェント溶離液を用いるＳｉＯ２カラム（１０ｇ）で精製した。１．０ｇの純粋な生成物が得られた（収率６５％）。
【０２７２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（２Ｈ，ｄ）、６．９７（２Ｈ，ｄ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）。
【０２７３】
ｃ）５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
生成物をω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成の一般的合成方法に従って調製した。
【０２７４】
粗生成物を１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３（２ＮのＭｅＯＨ溶液）の９５：５のグラジェント溶離液を用いるＳｉＯ２カラム（２ｇ）で精製した。
【０２７５】
得られた粗生成物を次いで再び分取ＨＰＬＣによって精製して５４ｍｇの純粋な生成物を得た（収率７％）。
【０２７６】
Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂
分子量（計算値）［３７０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３７１
ＬＣＲｔ＝１．６１、１００％（１０分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ₆）：９．５７（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．４７（２Ｈ，ｄ）、７．０２（２Ｈ，ｄ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、２．４１（４Ｈ，広幅）、２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｔ）、１．９１（３Ｈ，ｓ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．５０（６Ｈ，ｍ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）。
実施例１６
Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）４−ピペリジン−１−イル−酪酸エチルエステル
トルエン（１５ｍＬ）中のピペリジン（５．４ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４−ブロモブチレート（３．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１０時間還流した。この混合物を放置して室温に冷却し、現れた白色固体（ピペリジウムブロミド）をろ別し、エーテルで洗浄した。このろ液を減圧下で濃縮して更に精製せずに次のステップで使用した表題生成物を得た。
【０２７７】
Ｃ₁₁Ｈ₂₁ＮＯ₂
分子量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝２００
ＬＣＲｔ＝０．２、１００％（５分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：１．２２〜１．２５（３Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．４２（４Ｈ，ｍ，広幅）、４．０８〜４．１４（２Ｈ，ｍ）。
【０２７８】
ｂ）４−ピペリジン−１−イル−酪酸
１５ｍＬの水中の前ステップからの粗製４−ピペリジン−１−イル−酪酸エチルエステル（約２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間加熱還流した。この反応物を次いで放置して室温に冷却し、この溶液を０℃において６ＮのＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈澱した塩化ナトリウムをろ別した。減圧下での溶媒の蒸発によって、ステップａ）およびｂ）の全収率５８％で白色固体として２．８ｇの表題化合物を得た。
【０２７９】
Ｃ₉Ｈ₁₇ＮＯ₂
分子量（計算値）［１７１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１７２
ＬＣＲｔ＝０．２３、１００％（５分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ₆）：１．４４〜１．５１（２Ｈ，ｍ）；１．６４〜１．８０（６Ｈ，ｍ）；２．２２〜２．２５（２Ｈ，ｍ）；２．７５〜２．７８（２Ｈ，ｍ，広幅）；２．９１〜２．９４（２Ｈ，ｍ，広幅）；３．３０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０２８０】
ｃ）Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
１２，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸（１．３２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した（全てのアミノ酸が活性化されたとき、懸濁液の完全な溶解が全体的に観察された）。３−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を次いで添加し、この反応物を更に１０時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣ−ＭＳによりモニターして）、２種の異性体の形成が観察され、この混合物を、より安定でない異性体の表題化合物への変換が観察（ＬＣ−ＭＳによりモニターして）されるまで５０℃で加熱した。溶媒を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、抽出し、減圧下で除去した。粗生成物をアセトニトリルから結晶化して１．２ｇの表題化合物を得た（収率：７０％）。
【０２８１】
Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂
分子量（計算値）［３４２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３４３
ＬＣＲｔ＝１．５４、１００％（１０分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ₆）：１．３４〜１．４０（１Ｈ，ｍ）；１．５２〜１．５５（１Ｈ，ｍ）；１．６２〜１．７５（６Ｈ，ｍ）；１．９４〜１．９８（２Ｈ，ｍ）；２．３７〜２．４０（２Ｈ，ｍ）；２．８１〜２．８８（２Ｈ，ｍ）；２．９７〜３．０３（２Ｈ，ｍ）；３．３９〜３．４２（２Ｈ，ｍ）；３．７７（３Ｈ，ｓ）；６．７７（１Ｈ，ｓ）；６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１０．４７（１Ｈ，ｓ）、１２．６６（１Ｈ，ｓ）。
実施例１７
Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ブチルアミド
ａ）３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
Ｎ₂下において、乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の市販の３−メトキシ−安息香酸エチルエステル（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散液、１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。この混合物を９０℃に加熱し、無水ＣＨ₃ＣＮを一滴ずつ添加した（４．４５ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）。この反応物を１８時間加熱し、生成物がＮａ塩として反応混合物から沈澱した。この反応物を放置して室温に冷却し、形成された固体をろ過し、エーテルで洗浄し、次いで水に再溶解し、この溶液を２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化し、このとき、表題化合物の沈澱が観察された。この水溶液からの固体のろ過によって１．５７ｇの表題生成物を得た（５０％収率）。
【０２８２】
Ｃ₁₀Ｈ₉ＮＯ₂
分子量（計算値）［１７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１７６
ＬＣＲｔ＝１．６９、９４％（５分法）
ｂ）５−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１８時間加熱還流した。この反応混合物を次いで放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発した。
【０２８３】
粗生成物をエーテルで処理し、ろ過して１．４ｇの表題生成物を得た（８３％の収率）。
【０２８４】
Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ
分子量（計算値）［１８９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１９０
ＬＣＲｔ＝１．１３、１００％（５分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：３．８２（３Ｈ，ｓ）；５．９３（１Ｈ，ｓ）；６．８６〜６．８８（１Ｈ，ｍ）；７．１９〜７．３１（３Ｈ，ｍ）。
【０２８５】
ｃ）Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ブチルアミド
乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４−ブロモブチリルクロリド（０．１０４ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ₂下において−１０℃（氷／水浴）に冷却し、乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。中間体４−ブロモ−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミドへの完全な変換後（ＬＣ−ＭＳによりモニターして）、モルホリン（０．０７９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で１６時間加熱した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ₂カラム（アセトニトリル１００％からＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ、ＮＨ₃の９０／１０のグラジェント）によって精製した。表題化合物を含む画分を集めて１７ｍｇを得た（５．５％の収率）。
【０２８６】
Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃
分子量（計算値）［３４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３４５
ＬＣＲｔ＝１．３６、９５％（１０分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：１．７７〜１．８５（２Ｈ，ｍ）；２．３４〜２．４０（８Ｈ，ｍ）；３．５９〜３．６２（４Ｈ，ｍ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；６．７９〜６．８５（２Ｈ，ｍ）；７．１５〜７．２９（３Ｈ，ｍ）。
実施例１８
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４−ブロモブチリルクロリド（０．１０４ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ₂下において−１０℃（氷／水浴）に冷却し、乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。ω−ブロモアミド中間体への完全な変換後（ＬＣ−ＭＳによりモニターして）、０．１０１ｍＬのアゼピンをこの溶液に添加し、この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。
【０２８７】
残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ₂カラム（アセトニトリル１００％からＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ、ＮＨ₃の９０／１０のグラジェント）によって精製した。表題生成物を含む画分を集め、分取ＨＰＬＣによる更なる精製を行って２０ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩として得た（５．５％収率）。
【０２８８】
Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂
分子量（計算値）［３５６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３５７
ＬＣＲｔ＝１．７１、９９％（１０分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：１．６５〜１．６８（４Ｈ，ｍ）；１．８０〜１．９０（４Ｈ，ｍ）；１．９７〜２．０４（２Ｈ，ｍ）；２．４９〜２．５２（２Ｈ，ｍ）；３．１２〜３．１６（２Ｈ，ｍ）；３．２４〜３．３０（４Ｈ，ｍ，広幅）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；６．７６（１Ｈ，ｓ）；６．８２〜６．８５（１Ｈ，ｍ）；６．１３〜６．１５（２Ｈ，ｍ）；６．２３〜６．２７（１Ｈ，ｍ）；８．３７（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）
実施例１９
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成の一般的合成方法に従って調製した。市販の５−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発し、上記手順に従って、分取ＨＰＬＣ精製後に２５ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩として回収した（７％収率）。
【０２８９】
Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂
分子量（計算値）［３４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３４５
ＬＣＲｔ＝１．６９、１００％（１０分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：１．６６〜１．６９（４Ｈ，ｍ）；１．８０〜１．９０（４Ｈ，ｍ，広幅）；１．９７〜２．０５（２Ｈ，ｍ）；２．５２〜２．５４（２Ｈ，ｍ）；３．１２〜３．１８（２Ｈ，ｍ）；３．２５〜３．３０（４Ｈ，ｍ，広幅）；６．６７（１Ｈ，ｓ，広幅）；７．０８〜７．１２（２Ｈ，ｍ）；７．５９〜７．６３（２Ｈ，ｍ）；８．４３（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）。
実施例２０
Ｎ−［５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
上記オキソプロピオニトリルを、３−オキソプロピオニトリル（経路Ａ１）の一般的方法に従って合成した。
【０２９０】
Ｃ₉Ｈ₈Ｎ₂Ｏ
分子量（計算値）［１６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１６１
ＬＣＲｔ＝０．６３、１００％（５分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ₆）：２．５５（３Ｈ，ｓ）；４．６５（２Ｈ，ｓ）；７．４３〜７．４５（ｍ，１）；８．１３〜８．１６（１Ｈ，ｍ）；８．９４〜８．９５（１Ｈ，ｍ）。
【０２９１】
ｂ）５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
上記アミノピラゾールを、経路Ａ２に記載された一般的方法に従って合成した。
【０２９２】
Ｃ₉Ｈ１０Ｎ₄
分子量（計算値）［１７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１７５
ＬＣＲｔ＝０．２３、１００％（５分法）
ｃ）Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成の一般的合成方法に従って調製して、分取ＨＰＬＣ精製後に１９ｍｇ（６％収率）の表題化合物をそのギ酸塩として得た。
【０２９３】
Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ
分子量（計算値）［３２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３２８
ＬＣＲｔ＝０．３３、１００％（１０分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：１．４０〜１．９０（６Ｈ，ｍ）；２．３０〜２．５４（５Ｈ，ｍ）；３．０５〜３．０９（４Ｈ，ｍ）；３．２０〜３．２４（２Ｈ，ｍ）；６．７２（１Ｈ，ｓ，広幅）；７．３０（１Ｈ，ｄ Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．９２〜７．９４（１Ｈ，ｍ）；８．３５（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）；８．６７（１Ｈ，ｓ）。
実施例２１
Ｎ−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）３−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
上記オキソプロピオニトリルを、３−オキソプロピオニトリル（経路Ａ１）の一般的方法に従って合成した。
【０２９４】
Ｃ₉Ｈ₈Ｎ₂Ｏ
分子量（計算値）［１６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１６１
ＬＣＲｔ＝０．６３、１００％（５分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：２．５５（３Ｈ，ｓ）；４．６５（２Ｈ，ｓ）；７．４３〜７．４５（ｍ，１）；８．１３〜８．１６（１Ｈ，ｍ）；８．９４〜８．９５（１Ｈ，ｍ）。
【０２９５】
ｂ）５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
上記アミノピラゾールを、経路Ａ２に記載された一般的方法に従って合成した。
【０２９６】
Ｃ₉Ｈ１０Ｎ₄
分子量（計算値）［１７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１７５
ＬＣＲｔ＝０．２３、１００％（５分法）
ｃ）Ｎ−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成の一般的合成方法に従って調製して、分取ＨＰＬＣ精製後にそのギ酸塩として２５ｍｇの表題化合物を得た（７．４％収率）。
【０２９７】
Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ
分子量（計算値）［３２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３２８
ＬＣＲｔ＝０．３３、１００％（１０分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：１．５２〜１．７０（２Ｈ，ｍ，広幅）；１．７２〜１．８４（４Ｈ，ｍ，広幅）；１．９８〜２．０６（２Ｈ，ｍ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）；２．４８〜２．５４（２Ｈ，ｍ）；３．０４〜３．１０（４Ｈ，ｍ）；３．２０〜３．２４（２Ｈ，ｍ，広幅）；６．７４（１Ｈ，ｓ，広幅）；７．８８（１Ｈ，ｓ）；７．２８（１Ｈ，ｓ）；８．３７（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）；８．６７（１Ｈ，ｓ）。
実施例２２
４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ａ）６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（１．０１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量の硫酸を添加した。この混合物を次いで８０℃で８時間加熱した。反応の完了後（ＬＣＭＳによりモニターして）、この溶液をゆっくり冷却し、生成物の沈澱が観察された。白色固体のろ過によって、１．０１ｇ（９４％収率）の表題化合物を得た。
【０２９８】
Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｏ₃
分子量（計算値）［２１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝２１７
ＬＣＲｔ＝２．４３、１００％（５分法）
ｂ）３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
乾燥トルエン（８ｍＬ）中の６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．５５ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃に加熱した。この熱溶液に、アセトニトリル（１．２ｍＬ）を一滴ずつ添加した。この反応物を次いで１８時間加熱し、生成物がそのナトリウム塩としてこの反応混合物から沈澱した。
【０２９９】
この反応物を放置して室温に冷却し、形成された固体を最初にろ過し、エーテルで洗浄し、次いでそれを水に溶解し、この溶液を２ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、このとき、表題化合物の沈澱が観察された。水溶液からの固体のろ過によって、１．１ｇの表題化合物を得た（１００％の収率）。
【０３００】
Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｏ₃
分子量（計算値）［２２５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝２２６
ＬＣＲｔ＝２．１３、９０％（５分法）
ｃ）５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．９６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１８時間加熱還流した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物をエーテルで処理し、ろ過して０．９５ｇの表題化合物を得た（８３％の収率）。
【０３０１】
Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ
分子量（計算値）［２３９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝２４０
ＬＣＲｔ＝１．４９、９０％（５分法）
ｄ）４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ω−ブロモ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成の一般的方法、およびω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成の一般的方法に従って、分取ＨＰＬＣによる精製によって、そのギ酸塩として１５ｍｇ（３％収率）の表題化合物を得た。
【０３０２】
Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃
分子量（計算値）［４４９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝４５０
ＬＣＲｔ＝１．９１、１００％（１０分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：１．８８〜２．０（４Ｈ，ｍ）；２．０６（３Ｈ，ｓ）；２．４８〜２．５２（２Ｈ，ｍ）；２．９４〜３．０２（２Ｈ，ｍ）；３．０８〜３．１８（４Ｈ，ｍ）；３．５２〜３．５８（２Ｈ，ｍ）；３．６４〜３．７２（２Ｈ，ｍ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；６．７８〜６．８２（１Ｈ，ｍ）；７．０４〜７．１０（１Ｈ，ｍ）；７．１６〜７．１８（１Ｈ，ｍ）；７．６２〜７．７８（３Ｈ，ｍ）；７．９８〜８．０２（１Ｈ，ｍ）；８．２８（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）。
実施例２３
６−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
生成物を、ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成の一般的合成方法に従って調製した。乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５−ブロモヘキサノイルクロリド（０．１４４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ₂下において−１０℃（氷／水浴）に冷却し、５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中で添加した。
【０３０３】
この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで１−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノン（０．３１０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．９４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。
【０３０４】
この反応混合物を、ＬＣ−ＭＳ分析がブロモ中間体の完全な変換を示すまで６０℃に加熱し、この時点で、反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄した。
【０３０５】
有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物の半分をＳｉＯ₂カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３ＭｅＯＨの２Ｎ溶液の８：２のグラジェント）によって精製した。表題化合物を含む画分を集めた（３５ｍｇ）。
【０３０６】
Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃
分子量（計算値）［４２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝４２８
ＬＣＲｔ＝１．６１、９６％（１０分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２４〜１．２９（２Ｈ，ｍ）；１．３６〜１．４４（２Ｈ，ｍ）；１．５４〜１．５８（２Ｈ，ｍ）；１．６２〜１．７６（２Ｈ，ｍ）；１．９４〜１．９６（３Ｈ，ｍ）；２．２５〜２．２８（２Ｈ，ｍ）；２．３５〜２．４１（２Ｈ，ｍ）；２．５１〜２．５４（２Ｈ，ｍ）；２．６０〜２．６２（１Ｈ，ｍ）；３．３８〜３．４４（５Ｈ，ｍ）；３．７７（３Ｈ，ｓ）；６．７３（１Ｈ，ｓ）；６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）；１０．３２（１Ｈ，ｓ）。
実施例２４
Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）メチル−４−ブロモ−２−メチル−酪酸
４−ブロモ−２−メチル−酪酸（２．１６ｇ、１当量、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，２７５５に記載された手順に従って調製された）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、数滴の濃Ｈ₂ＳＯ₄を添加した。この反応物を１６時間還流しながら撹拌した。ＬＣ−ＭＳによりモニターしての反応の完了後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、油状の残渣を水で希釈し、１０％ＮａＯＨでｐＨを９に調節し、生成物をＥｔ₂Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒除去後に表題化合物が無色の油（１．２９ｇ、５５％収率）として得られた。
【０３０７】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１．１９（３Ｈ，ｄ）；１．９４〜１．８９（２Ｈ，ｍ）；２．２９〜２．２３（２Ｈ，ｍ）；３．４３〜３．４０（１Ｈ，ｍ）；３．６９（３Ｈ，ｓ）。
【０３０８】
ｂ）２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩
メチル−４−ブロモ−２−メチル−酪酸（１．２９ｇ、１当量）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１．０７ｍＬ、３当量）を添加し、この反応物を３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによりモニターしての反応の完了後、トルエンを減圧下で除去し、粗製エステルを１ＭのＮａＯＨ（１４ｍＬ、１．１当量）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。この反応物を１６時間還流しながら撹拌し、加水分解が完了後、反応物を減圧下で濃縮し、６ＮのＨＣｌでｐＨを４に調節した。ＥｔＯＨを添加してＮａＣｌの沈澱を促進した。有機相をろ過し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。得られた油をＥｔ₂Ｏ中の２ＭのＨＣｌで処理して２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩を得た（０．９６ｇ、６６％収率）。
【０３０９】
Ｃ₁₀Ｈ₁₉ＮＯ₂
分子量（計算値）［１８５．２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝１８６．２７
ＬＣＲｔ＝０．２３、９５％（５分法）
ｃ）Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（０．４５ｇ、１．２当量）を１，２−ＤＣＥ（１５ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．２当量）を添加し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３０３ｇ、１．１当量）を一度で添加し、この反応物を室温において２時間撹拌した。５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．３２５ｇ、１当量）を次いで添加し、この反応物を室温において更に１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによりモニターしての反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗製アミドをカラムクロマトグラフィー（フラッシュ−ＳＩ １０ｇ；ＣＨ₃ＣＮ：ＭｅＯＨ ９：１、ＣＨ₃ＣＮ：２Ｎ ＮＨ₃ ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して濃厚な無色の油として表題化合物を得た（０．１２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）。
【０３１０】
Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂
分子量（計算値）［３５６．４８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３５７．２５
ＬＣＲｔ＝１．６７、９７％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）；１．１８（３Ｈ，ｄ）；１．３５〜１．３１（２Ｈ，ｍ）；１．４６〜１．４１（４Ｈ，ｍ）；１．７７〜１．７２（１Ｈ，ｍ）；２．１９〜２．１６（２Ｈ，ｍ）；２．２７〜２．２３（４Ｈ，ｍ）；２．６１〜２．５８（２Ｈ，ｍ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；６．７６（１Ｈ，ｓ）；６．９２（２Ｈ，ｄ）；７．６１（２Ｈ，ｄ）；１０．３３（１Ｈ，ｓ）。
実施例２５
Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１７９．９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．９５当量）を添加し、この混合物を、完全なアミノ酸の活性化および懸濁液の溶解まで室温において１時間撹拌した。４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（ＪＯＣ１９９４，５９，２４，７２９９に報告された手順に従って調製された；１１０．５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加し、この反応物を５０℃において１日撹拌した。緩慢な変換がＬＣ−ＭＳによりモニターされた。活性化された酸（４−ピペリジン−１−イル−酪酸、２００ｍｇおよび２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のカルボニルジイミダゾール、１７９．９ｍｇ）の別のアリコートを添加し、この反応物を５０℃において更に２日間撹拌した。
【０３１１】
溶媒を減圧下で蒸発し、粗製混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物と未反応の４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンの９：１の混合物を得た。この粗生成物をイソシアネート樹脂およびＳＣＸカラムでの処理によって精製して、白色固体として７８．０ｍｇ（収率：３９％）の表題化合物を得た。
【０３１２】
Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２ 分子量（計算値）［３４２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ⁺］＝３４３
ＬＣＲｔ＝１．００（および溶媒フロント）、９９％（１０分法）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３０〜１．３６（２Ｈ，ｍ）；１．４３〜１．４９（４Ｈ，ｍ）；１．６７〜１．７５（２Ｈ，ｍ）；２．２２〜２．３４（８Ｈ，ｍ）；３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）；６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１１．２６（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ）、１１．５２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【０３１３】
¹³Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２１．５４（１Ｃ）；２３．６３（１Ｃ）；２４．９２（２Ｃ）；３３．２４（１Ｃ）；５３．６（１Ｃ，−ＯＣＨ３）；５５．０２（２Ｃ）；５７．４６（１Ｃ）；１１３．８８（２Ｃ）；１２５．１８（２Ｃ）、１４１．１３（１Ｃ）；１５７．６７（１Ｃ）；１６２．３３（２Ｃ）；１６３．６６（１Ｃ）；１７１．１５（１Ｃ，ＣＯ）。
【０３１４】
表１−実施例２６〜１７１
表１は、合成された化合物の選別を示し、これらは、表の最後の列に示された方法に従って調製され、実施例１〜２５の合成を含む実験手順に詳細に論じられた。
【０３１５】
化合物がＨＣｌ塩と示されている場合、この塩は、メタノール中の遊離塩基の溶解、およびエーテル中の１当量の１ＭのＨＣｌの添加、続いての溶媒の蒸発によって形成された。化合物がＨＣＯＯＨ（ギ酸）塩と示されている場合、この化合物は分取ＨＰＬＣによって精製された。
【０３１６】
【表１】

【０３１７】
【表２】

【０３１８】
【表３】

【０３１９】
【表４】

【０３２０】
【表５】

【０３２１】
【表６】

【０３２２】
【表７】

【０３２３】
【表８】

【０３２４】
【表９】

【０３２５】
【表１０】

【０３２６】
【表１１】

【０３２７】
【表１２】

【０３２８】
【表１３】

【０３２９】
【表１４】

【０３３０】
【表１５】

【０３３１】
【表１６】

【０３３２】
【表１７】

【０３３３】
【表１８】

【０３３４】
【表１９】

【０３３５】
【表２０】

【０３３６】
【表２１】

【０３３７】
【表２２】

【０３３８】
【表２３】

【０３３９】
【表２４】

【０３４０】
【表２５】

【０３４１】
【表２６】

【０３４２】
【表２７】

【０３４３】
【表２８】

【０３４４】
【表２９】

【０３４５】
【表３０】

【０３４６】
【表３１】

【０３４７】
【表３２】

【０３４８】
【表３３】

【０３４９】
【表３４】

【０３５０】
【表３５】

【０３５１】
【表３６】

【０３５２】
【表３７】

【０３５３】
【表３８】

【０３５４】
【表３９】

【０３５５】
【表４０】

【０３５６】
【表４１】

【０３５７】
【表４２】

【０３５８】
【表４３】

【０３５９】
【表４４】

【０３６０】
【表４５】

【０３６１】
【表４６】

【０３６２】
【表４７】

【０３６３】
【表４８】

【０３６４】
【表４９】

【０３６５】
【表５０】

【０３６６】
の一般的手順および尿素のマイクロ波条件下の鈴木カップリング
生物学的活性
α７ニコチン性アセチルコリン受容体のクローンニングおよび安定な組換えα７ｎＡＣｈＲ発現細胞系の産生
α７ニコチン性アセチルコリン受容体をコードする完全長ｃＤＮＡｓを、標準の分子生物学技術を使用してラット脳のｃＤＮＡライブラリーからクローニングした。ラットＧＨ４Ｃ１細胞を、次いでラット受容体でトランスフェクトし、クローニングし、ＦＬＩＰＲアッセイを用いて機能的α７ニコチン性受容体の発現について分析して、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。アゴニスト（ニコチン）施用時に最も高いカルシウム仲介蛍光シグナルを示した細胞クローンを、更にサブクローニングし、その後、テキサスレッド標識α−ブンガロトキシン（ＢｇＴＸ）で染色して、共焦点顕微鏡法を使用してα７ニコチン性アセチルコリン受容体の発現のレベルおよび均質性を分析した。３つの細胞系を、次いで増殖させ、化合物スクリーニングへのその後の使用の前に、１つを薬理学的に特徴づけた（以下の表２参照）。
【０３６７】
【表５１】

【０３６８】
一次スクリーニングのための機能的ＦＬＩＰＲアッセイおよび濃度反応分析の開発
安定な組換えＧＨ４Ｃ１細胞系を用いる確固たる機能的ＦＬＩＰＲアッセイ（Ｚ’＝０．６８）を開発してα７ニコチン性アセチルコリン受容体をスクリーニングした。ＦＬＩＰＲシステムは、Ｃａ²⁺感受性蛍光染料（Ｆｌｕｏ４など）を使用した、生きている細胞中のリアルタイムのＣａ²⁺濃度変化の測定を可能にする。この機器は、ＧＨ４Ｃ１細胞中に安定的に発現されるα７ｎＡＣｈＲチャンネルのアゴニストおよびアンタゴニストのスクリーニングを可能にする。
【０３６９】
細胞培養
ラット−α７−ｎＡＣｈＲ（上記を参照されたい）で安定的にトランスフェクトしたＧＨ４Ｃ１細胞を使用した。これらの細胞は、接着性が不十分であり、そのため、フラスコおよびプレートのポリ−Ｄ−リシンでの予備処理を行った。３７℃および５％ＣＯ₂で３０ｍＬの培地を満たした１５０ｃｍ²のＴ−フラスコ中で、細胞を増殖させる。
【０３７０】
データ分析
ＥＣ₅₀およびＩＣ₅₀値を、シグモイド濃度反応（変数勾配）等式を用いるＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ４．１ソフトウェアパッケージを使用して計算した。
【０３７１】
Ｙ＝ボトム（Ｂｏｔｔｏｍ）＋（（トップ（Ｔｏｐ）−ボトム）／（１＋（（ＥＣ₅₀／Ｘ）＾ヒルスロープ（ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）））
アッセイ確認
機能的ＦＬＩＰＲアッセイを、α７ｎＡＣｈＲアゴニストニコチン、シチシン、ＤＭＰＰ、エピバチジン、コリンおよびアセチルコリンについて確認した。０．００１から３０μＭの範囲の濃度で、濃度反応曲線を得た。得られたＥＣ₅₀値を表２に列挙し、得られたアゴニストの順位は、既報のデータと一致する（Ｑｕｉｋら、１９９７）（２２）。
【０３７２】
アッセイは、特異的α７ｎＡＣｈＲアンタゴニストＭＬＡ（メチルリカコニチン（ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ））について更に確認し、１μＭから０．０１ｎＭの範囲の濃度で、１０μＭの競合ニコチン濃度と一緒に使用した。ＩＣ₅₀値は９つの独立した実験において１．３１±０．４３ｎＭと計算された。
【０３７３】
選択性試験用の機能的ＦＬＩＰＲアッセイの開発
機能的ＦＬＩＰＲアッセイを開発して、α１（筋肉）およびα３（神経節）ｎＡＣｈ受容体ならびに構造的に関連がある５−ＨＴ３受容体に対する化合物の選択性を試験した。横紋筋肉腫由来のＴＥ６７１細胞系中で本来発現されるα１受容体における活性を測定するために、膜電位感受性染料を用いるアッセイを使用し、一方、α３の選択性は、本来のＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞系を使用するカルシウム−モニタリングアッセイによって測定した。５−ＨＴ３受容体に対する選択性を試験するために、ＨＥＫ２９３細胞中でヒト５−ＨＴ３Ａ受容体を発現する組換え細胞系を構築し、カルシウム−モニタリングＦＬＩＰＲアッセイを使用した。
【０３７４】
化合物のスクリーニング
記載された実施例１〜１７１からの化合物は、α７ｎＡＣｈＲを発現する安定な組換えＧＨ４Ｃ１細胞系を用いる機能的ＦＬＩＰＲ一次スクリーニングアッセイにおいてアゴニスト活性を示した。最も有効なヒットは、濃度反応曲線の作製によって更に確認した。機能的ＦＬＩＰＲスクリーニングアッセイにおいて測定された実施例１〜１５３からの化合物の有効性は、１０ｎＭから３０μＭの範囲であることが分かり、その大部分が１０ｎＭから１０μＭの範囲で有効性を示した。
【０３７５】
最も代表的な化合物は、α１ｎＡＣｈ、α３ｎＡＣｈおよび５ＨＴ３受容体に対して選択性であることも実証された。
参考文献
【０３７６】
【表５２】

【０３７７】
【表５３】

【０３７８】
【表５４】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】

［式中、
ｗ、ｈおよびｋは、３≦ｗ＋ｈ＋ｋ≦５であることを条件に、互いに独立に、０、１、２、または３であり；
ｋ＞１の場合に同じまたは異なる炭素原子のいずれかに結合しているＫ１およびＫ２は、互いに独立に、水素；ハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、アルキレン、フルオロアルキレン；ヒドロキシアルキルを表し；あるいはＫ１およびＫ２は一緒になって、アルキリデンまたはフルオロアルキリデン基を形成し；あるいはＫ１およびＫ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル基を形成し；あるいはｋが≧２である場合、２つの（）_k炭素原子は不飽和結合を形成することができ；あるいはｗが１、２、または３であり、ｋが１である場合、Ｋ１およびＫ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってオキソ基を形成することができ；
ｊは、０、１または２であり；
Ｘは、式
【化２】

【化３】

の基であり；
Ｚは、ＣＨ₂、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）₂であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｓは、１または２であり；
ｑおよびｑ’は、互いに独立に１から４までの整数であり；
Ｔ’は、互いに独立に、ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；ニトロ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノスルホニル；スルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；あるいはｐが２または３である場合、２つのＴ’置換基はスピロまたは縮合連結を含む５員から８員までの環を形成し；
ＵおよびＵ’は、互いに独立に、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ基；直鎖または分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基；ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルファモイル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノで場合によって置換された直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アザアルキル、オキサアルキル鎖；ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、カルバモイル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリールまたはヘテロアリールスルファモイル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル、スルファモイル、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から１０員のアリールまたはヘテロアリール基を有する直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アザアルキル、オキサアルキル鎖；モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル、（５員から１０員の芳香族または複素芳香族環は、ヒドロキシ；ハロゲン；メルカプト；アミノ；シアノ；ニトロ；トリハロメチル；トリハロメトキシから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；カルバモイル；（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルファモイル；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル；スルファモイル；モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルを表し；
−Ｙ−Ｑ−は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｑ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｑであり；
Ｑは、５員から１０員の芳香族または複素芳香族環であり；
Ｒは、ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；ニトロ；アミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシまたはアルキルカルボニル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール−またはヘテロアリールスルファモイル；モノ−またはジ−直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から１０員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’は、ｊ＝２の場合に互いに独立に、ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；ニトロ；トリハロメチル；トリハロメトキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを表し、
但し、ｋがゼロであり、ｗとｈの合計が４である場合、Ｔ’は、メルカプト；アミノ；トリハロアルキル；ヒドロキシアルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アミノアルキル；メルカプトアルキル；アルキルチオ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノスルホニルであるか、またはｊ≠０であり；
ｊ＝０であり、ｗ、ｈおよびｋの合計が４である場合、Ｋ１およびＫ２は両方とも水素ではなく；
次の化合物：１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−尿素；１−（ビフェニル−４−イル）−３−（５−（スピロ（インダン−１，４’−ピペリジン−１０−イル）−ペンチル）−尿素；１−（ビフェニル−４−イル）−３−（４−（スピロ（インダン−１，４’−ピペリジン−１０−イル）−ブチル）−尿素；３−｛４−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸アミド；３−｛４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸アミド；１−［４−（８−メチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−尿素；１−［４−（８−シクロプロピルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−尿素；１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−［４−（８−メチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−フェニル］−尿素；１−［４−（８−シクロプロピルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−尿素；１−［４−（８−メチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−尿素；Ｎ−ビフェニル−４−イル−４−ピペラジン−１−イル−ブチルアミドを除く］。
【請求項２】
ｗ、ｈ、ｋ、Ｋ１、Ｋ２、ｊ、ｐ、ｑ、ｑ’およびＹが請求項１に記載された通りであり、
Ｘが、
【化４】

であり；
ｚが、ＣＨ₂、Ｎ、Ｏから選択され；
Ｔ’が、ｐ＞１である場合に互いに独立に、ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノスルホニル；スルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；ｐが２または３である場合、２つのＴ’置換基は、スピロまたは縮合連結を有する５員から８員環を形成し；
ＵおよびＵ’が、互いに独立に、水素；ヒドロキシ、オキソ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、ピリジル、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル、モノ−またはジ−、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノで場合によって置換された直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アザアルキル、オキサアルキル鎖を表し；
Ｑが、６員から１０員の芳香族または複素芳香族環であり；
Ｒが、ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；ニトロ；アミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシまたはアルキルカルボニル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された５員から１０員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’が、ｊ＝２である場合に互いに独立に、ハロゲン；ヒドロキシ；トリハロメチル；トリハロメトキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｋ１、Ｋ２、ｊ、ｐ、ｑ、ｑ’、Ｔ’、Ｕ、Ｕ’、Ｑ、Ｒ、Ｒ’およびＹが、請求項２に定義された通りであり、
ｗ、ｈおよびｋが、ｗ＋ｈ＋ｋ＝４であることを条件に、互いに独立に、０、１、２、または３であり、
Ｘが、
【化５】

であり、
ｚが、ＣＨ₂、Ｎ、Ｏから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｈ、ｗ、Ｑ、およびＹが請求項３に定義された通りであり、
ｋが０であり、
Ｘが、式
【化６】

の基であり；
ＵおよびＵ’が、互いに独立に、水素；トリハロメチル、トリハロメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、ピリジルで場合によって置換された直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アザアルキル、オキサアルキル鎖を表し；
ｊが、０または１であり；
Ｒが、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から１０員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’が、ハロゲン；トリハロメチル；トリハロメトキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルコキシを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｊ、ｑ、ｑ’、Ｑ、およびＹが請求項３に定義された通りであり、
Ｋ１およびＫ２が、互いに独立に、水素；ハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルコキシを表し；
Ｘが、式
【化７】

の基であり；
ｚが、ＣＨ₂、Ｎ、Ｏであり；
ｐが、０または１であり；
Ｔ’が、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；
Ｒが、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシまたはアルキルカルボニル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から１０員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’が、ｊ＝２の場合に互いに独立に、ハロゲン；ヒドロキシ；トリハロメチル；トリハロメトキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルチオ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｊ、Ｑ、およびＹが請求項５に定義された通りであり；
Ｋ１およびＫ２が、互いに独立に、水素；ハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表し；
Ｘが、式
【化８】

の基を表し；
ｚが、ＣＨ₂、Ｎであり；
ｑおよびｑ’が、互いに独立に、１から３の整数であり；
Ｔ’が、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルキルカルボニルを表し；
Ｒが、ハロゲン；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から１０員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’が、ｊ＝２である場合に互いに独立に、ハロゲン；トリハロメチル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルコキシを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ、ｊおよびＲが、請求項６に定義された通りであり；
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、フェニルまたはピリジル環であり；
ｊが、１または２であり；
Ｒが、ハロゲン；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル、ピリジル、ピラゾリル環を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＱおよびＲが、請求項６に定義された通りであり、
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒが、ハロゲン；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル、ピリジルまたはピラゾール環を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｊ、Ｔ’、ｑ、ｑ’、ｐ、Ｒ、Ｒ’、ＱおよびＹが、請求項２に定義された通りであり；
ｗ、ｈおよびｋが、ｗ＋ｈ＋ｋ＝３であることを条件に、互いに独立に、０、１、２、または３であり、
Ｘが、
【化９】

である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
ｗ、ｈ、ｋ、ｊ、ｐおよびＱが、請求項１１に定義された通りであり、
ｑおよびｑ’が、互いに独立に、１から３までの整数であり；
Ｔ’が、ｐ＞１である場合に互いに独立に、ヒドロキシ；シアノ；オキソ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノスルホニル；スルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）スルホニルを表し；
−Ｙ−が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒが、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニルアミノ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイル；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、５員から６員の芳香族または複素芳香族環を表し；
Ｒ’が、ｊ＝２である場合に互いに独立に、ハロゲン；トリハロメチル；トリハロメトキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルコキシを表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｋが、０であり；
ｐが、０または１であり；
Ｔ’が、ｐが１を超える場合に互いに独立に、直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；
Ｑが、フェニルまたはピリジルであり；
ｊが、０または１であり；
Ｒが、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アルコキシ；直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖、分枝鎖、または環式（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によって置換された、フェニルまたはピリジル環を表し；
Ｒ’が、ハロゲンを表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、請求項１から１３に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
神経系障害、精神障害、認知障害、免疫障害および炎症性障害の治療用の薬剤の調製のための、請求項１から１３に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
神経変性疾患、特にアルツハイマー病の治療のための、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
それを必要とする対象に請求項１から１３に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む、α７ｎＡＣｈＲが関係する疾患、状態、または機能不全の治療または予防のための方法。
【請求項１８】
精神または神経変性疾患、特に老年性認知症、注意力欠如障害、アルツハイマー病および統合失調症の予防または治療のための、請求項１７に記載の方法。

【公表番号】特表２００９−５２３７４８（Ｐ２００９−５２３７４８Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５０６８２（Ｐ２００８−５５０６８２）
【出願日】平成１９年１月１７日（２００７．１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０００３８２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９８８２６
【国際公開日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【出願人】（５０７０１８８０５）シエナ　ビオテク　ソシエタ　ペル　アチオニ (6)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＥＮＡ　ＢＩＯＴＥＣＨ　Ｓ．Ｐ．Ａ．
【出願人】（５０８２１６５６３）
【氏名又は名称原語表記】ＷＹＥＴＨ
【Ｆターム（参考）】