本発明は、インスリン放出、ＧＬＰ−１放出、およびインスリン感受性を強化する方法、インスリン遺伝子発現を増加する方法、胃液分泌および胃内容排出およびグルカゴン分泌を減少させる方法、および食物の摂取を抑制する方法、並びに真性糖尿病、インスリン抵抗症候群、高血糖症、および肥満症を処置する方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質を対象に投与することを含む方法に関する。本発明は、インスリンの分泌を強化するためのＴＲＰＭ５阻害物質の使用を目的とする。したがって、本発明により、インスリンの増加に確実に反応する真性糖尿病などの症状を処置するために、ＴＲＰＭ５阻害物質を使用することができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば、本明細書に定義する式Ｉによる化合物を対象に投与することによって、インスリン放出を強化し、ＧＬＰ−１の放出を強化し、インスリン感受性を増加し、インスリン遺伝子発現を増加し、胃液分泌を減少させ、胃内容排出を減少させ、グルカゴン分泌を減少させる方法に関する。本発明は、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば、本明細書に定義する式Ｉによる化合物を対象に投与することによって、真性糖尿病、インスリン抵抗症候群、高血糖症、および肥満症を処置する方法にも関する。本発明はさらに、上記疾病の処置を必要とする動物、好ましくはヒトまたはその他の哺乳類において上記疾病を処置する際に、こうしたＴＲＰＭ５阻害物質を使用する方法、および処置に有用な医薬組成物に関する。本発明の上記およびその他の態様について、以下で詳細に説明する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、異常なインスリン産生、尿量の増加、および血糖値の上昇を特徴とする症候群である。ヒトの膵臓のβ細胞によるインスリン産生レベルに基づいて説明することが可能なサブクラスは、主に２つある。１つは、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ、つまり１型）であり、若年期に顕著であったため、正式には若年発症糖尿病と呼ばれる。１型糖尿病の場合、膵臓のβ細胞が、身体自体の免疫系によって破壊されているため、インスリンが殆どあるいはまったく産生されない。糖尿病患者全体の５〜１０％はＩＤＤＭである（非特許文献１）。もう一方のタイプは、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、または２型）であり、成人発症型糖尿病と呼ばれることが多い。２型糖尿病の場合、膵臓のβ細胞はインスリンを産生するが、正常な血糖値を維持するには十分な量ではない。２型糖尿病は、細胞上のインスリン機能の有効性に影響する分子機構（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ）の悪化（例えば、インスリン抵抗性および不適切なインスリン放出）から生じる。糖尿病患者全体の９０〜９５％はＮＩＤＤＭである（非特許文献２）。
【０００３】
２型糖尿病は深刻な医療問題であり、その発症は増加している。１９９０年から１９９８年にかけて、米国におけるＮＩＤＤＭの有病率は３３％増加し、約１，３００万人に達した。さらに５００万人が診断未確定のＮＩＤＤＭと考えられ、さらに１，４００万人が耐糖能異常である。糖尿病に関連する直接医療費は、１９９７年には４４０億ドルに達し、これは、主に、高血糖症関連の糖尿病合併症、例えば糖尿病性血管障害、アテローム性動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、並びに糖尿病性眼合併症、例えば網膜症、白内障形成、および緑内障によるものである。
【０００４】
インスリンの代謝作用に対する抵抗性は、インスリン非依存性糖尿病の主な特徴の１つである。インスリン抵抗性は、インスリン感受性標的器官、例えば脂肪細胞および骨格筋におけるグルコースの摂取および利用が損なわれ、肝臓のグルコース産生の阻害が損なわれることに特徴がある。インスリンが機能的に欠損したり停止したりすると、肝臓のグルコース産生が抑制され、空腹時高血糖症を生じる。膵臓のβ細胞は、インスリンを増量して分泌することによってインスリン抵抗性を補償する。しかし、β細胞は、インスリン産生量を上記のように高く維持することはできないので、結局、グルコース誘発によるインスリン放出は失敗する。これは、グルコース恒常性の悪化につながり、その後、顕性糖尿病への進行を招く。
【０００５】
グルコースの利用およびインスリン抵抗性の障害に関連するその他の代謝異常としては、インスリン抵抗性症候群（以下、「ＩＲＳ」と呼ぶ）が挙げられ、これは、インスリン抵抗性；高インスリン血症；インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；動脈性高血圧；中心性（内臓）肥満症；および脂質異常症を含む徴候群を意味する。
【０００６】
インスリン抵抗性治療、ひいては糖尿病治療の主な目標は、血糖値を下げて、急性および長期間にわたる疾病を予防することである。人によっては、食生活の改善および運動量の増加は、グルコースコントロールの目標を達成するのに功を奏する治療法の選択肢であり得る。食生活の改善および運動量の増加では十分とならない場合、経口抗糖尿病薬を使用する薬物療法が開始される。
【０００７】
膵臓が正常に機能しないまま生活している糖尿病患者は多数いるため、インスリン放出のコントロールは非常に重要である。糖尿病のタイプによっては、インスリンの総レベルは、正常な血糖値を維持するのに必要なレベル未満に減少する。他のタイプでは、必要なインスリンは産生されても、血糖値の上昇後、信じられないほど遅くならないと、必要なインスリンは産生されない。さらに、何らかの原因で、体がインスリンの作用に耐性を示す場合もある。糖尿病の調節が不十分であると、糖尿病性合併症の原因になる可能性がある。糖尿病性合併症は、２型患者に一般的であり、患者の約５０％が診断時に１つまたは複数の合併症に罹患している（非特許文献３）。
【０００８】
注射による外因性インスリンは、糖尿病を管理するために臨床的に使用されるが、いくつかの欠点がある。インスリンはタンパク質であり、消化および分解によって経口で摂取することはできないため、注射しなければならない。インスリンの投与によって血糖値を良好にコントロールすることは、必ずしも可能ではない。時にはインスリン抵抗性が生じ、通常よりはるかに多量のインスリンが必要となる。インスリンのもう１つの欠点は、インスリンはホルモンの異常をコントロールし得るが、必ずしも、神経障害、網膜症、糸球体硬化症、および心臓血管疾患などの合併症の発症を予防しないことである。インスリンは、主に、２つの標的組織、つまり肝臓および筋肉に作用することによって、グルコース恒常性を調整する。肝臓は、グルコースを産生する唯一の部位であり、骨格筋は、インスリンの媒介によりグルコースを摂取する主な部位である。
【０００９】
２型糖尿病の処置に有用な薬物には、いくつかの種類がある：１）インスリン放出物質であり、これは、インスリンの放出を直接刺激し、低血糖のリスクがある；２）食事中のインスリン放出物質であり、これは、グルコース誘発インスリン放出を促進し、毎食前に摂取しなければならない；３）メトホルミンを含むビグアニドであり、これは、肝臓の糖新生（糖尿病において逆説的に上昇する）を減少させる；４）インスリン増感剤、例えばチアゾリジンジオン誘導体、つまりロシグリタゾンおよびピオグリタゾンであり、これは、インスリンに対する周囲の反応を改善するが、体重増加、浮腫、場合によっては肝毒性などの副作用がある；５）インスリン注射であり、これは、膵島が、慢性の過刺激状態で不全になる２型糖尿病の末期の段階で必要になる場合が多い。現在の経口抗糖尿病療法の効果は限られているが、それは、一部には、血糖コントロールが不十分であるか、または限られているか、あるいは受け入れがたい副作用により、患者のコンプライアンスが不十分であるためである。こうした副作用としては、浮腫、体重増加、低血糖、およびさらに重大な合併症が挙げられる。
【００１０】
インスリン分泌促進剤は、軽度から中度の空腹時高血糖症の２型糖尿病患者の標準的な治療法である。インスリン分泌腺としては、スルホニル尿素（ＳＦＵ）および非スルホニル尿素、ナテグリニド、およびペパグリニドが挙げられる。スルホニル尿素は、次の２つのサブカテゴリに細分される：第１世代の薬剤、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、および第２世代の薬剤、例えばグリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、およびグリクラジド。
【００１１】
インスリン分泌促進剤は、低血糖を誘発したり、体重増加を誘発したり、一次および二次無効を高率で誘発したりする可能性があるという制約がある。患者の約１０〜２０％は、処置の始めから著しい処置効果を示さない（一次無効）。インスリン分泌促進剤による処置から６ヵ月後に、処置効果がさらに２０〜３０％失われることによって、二次無効であることが証明される。インスリン分泌促進剤の応答者の５０％は、治療から５〜７年後にインスリン処置が必要となる（非特許文献４）。ナテグリニドおよびペパグリニドは、１日に３回摂取する必要がある短時間作用型薬物である。これらは、食後グルコースのコントロールにのみ使用され、空腹時グルコースのコントロールには使用されない。
【００１２】
スルホニル尿素による処置は、血糖値が正常値未満に低下すると発生する低血糖（つまり、インスリンショック）の危険性を増加させる（非特許文献５）。
【００１３】
消化管タンパク質ホルモンによる処置は、真性糖尿病を処置するもう１つの方法として可能性がある。消化管タンパク質ホルモンとしては、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）が挙げられるが、これらだけに限らない。消化管タンパク質ホルモンは、食物の摂取後のランゲルハンス島のβ細胞からのインスリン合成および分泌を刺激し、それによって血糖値を低下させる。さらに、グルコースの経口投与は、静脈内グルコース投与量に比べると、血漿グルコース濃度が似ているにも関わらず、インスリンの分泌を増加することが以前から知られていた。非特許文献６。このような効果は、インクレチン効果と呼ばれるが、これが根拠となって、グルコース処理の調整ならびに糖尿病およびその関連疾病の処置に利用されている。
【００１４】
最も有力な消化管タンパク質ホルモンはＧＬＰ−１であり、これは、最初は３７−アミノ酸ペプチドであり、プログルカゴンの生成物である。その後、第６位置と第７位置との間が内因的に切断される（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｃｌｅａｖａｇｅ）と、生物学的に活性なＧＬＰ−１（７−３７）ペプチドが生じる。ＧＬＰ−１は、グルコースの摂取後に腸の管腔表面内の腸内分泌Ｌ細胞から分泌される。ＧＬＰ−１は、Ｇタンパク質結合細胞表面受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）を介して作用し、Ｔ１Ｒ味覚受容体およびガストデューシンによって調整される。非特許文献７参照。研究によると、α−ガストデューシンは、糖質および甘味料が、腸内分泌Ｌ細胞からのＧＬＰ−１の分泌を刺激する際に、甘味受容体Ｔ１Ｒ３に結合することが証明されている。非特許文献８；非特許文献９参照。ＧＬＰ−１は、いくつかの生理学的機能を有する；例えば、１）膵島細胞からのインスリン合成をグルコース依存的に刺激し、それによって血糖値を低下させる；２）膵臓からのグルカゴン分泌を低下させる；３）β細胞質量およびインスリン遺伝子発現を増加する；（４）胃液分泌および胃内容排出を阻害する；５）満腹感を増やすことによって、食物の摂取を用量依存的に阻害する；および６）体重の減少を促進する。ＧＬＰ−１のいくつかの役割は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、非特許文献１０；および非特許文献１１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第６，５８３，１１８号明細書
【特許文献２】米国特許第７，２１１，５５７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０２４４８１０号明細書
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９６ Ｖｉｔａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９６
【非特許文献２】Ｈａｒｒｉｓ，Ｍ．Ｉ，Ｃｏｗｉｅ，Ｃ．Ｃ，Ｓｔｅｒｎ，Ｍ．Ｐ．ｅｄｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａ，２ｎｄ．ｅｄ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ａｎｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９５−１４６８，１９９５
【非特許文献３】Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｍ．，Ｖｉｎｉｃｏｒ，Ｆ．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：Ｒｉｓｋｓ ａｎｄ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｒｅｇｅｎｓｒｉｅｆ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ， １２４（１，ｐｔ２），８１−８５，１９９６
【非特許文献４】Ｓｃｈｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．６：５３３ ５４３，１９８９
【非特許文献５】ＵＫＰＤＳ Ｇｒｏｕｐ．ＵＫ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ ３３：Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｂｌｏｏｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｗｉｔｈ ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｕｒｅａｓ ｏｒ ｉｎｓｕｌｉｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｌａｎｃｅｔ，３５２，８３７−８５３（１９９８）
【非特許文献６】Ｓｃｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７９（３）：４３５−４３８（１９５４）
【非特許文献７】Ｋｏｋｒａｓｈｖｉｌｉ ｅｔ ａｌ．ＡＣｈｅｍＳ ＸＸＩＸ Ａｂｓｔｒａｃｔ，２４６（２００７）
【非特許文献８】Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０４（３８）：１５０６９−１５０７４
【非特許文献９】Ｍａｒｇｏｌｓｋｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０４（３８）：１５０７５−１５０８０（２００７）
【非特許文献１０】Ｄｅａｃｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １２８：１１７−１２４（２００５）
【非特許文献１１】Ｔｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，３７９，６９−７２（１９９６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、ＧＬＰ−１の分泌レベルを増加することによって、インスリンの分泌を直接刺激する、あるいはインスリンを間接的に刺激するために使用可能な抗糖尿病薬は、糖尿病および糖尿病に関連する疾病の処置に望ましいであろう。
【００１８】
本発明は、インスリンの分泌を強化するためのＴＲＰＭ５阻害物質の使用を目的とする。したがって、本発明により、インスリンの増加に確実に反応する真性糖尿病などの症状を処置するために、ＴＲＰＭ５阻害物質を使用することができる。
【００１９】
一実施態様では、真性糖尿病を処置するための方法であって、本明細書で定義する式Ｉによる化合物を対象に投与することを含む方法を開示する。
【００２０】
また、哺乳類の高血糖症および／またはインスリン抵抗性を処置、予防またはコントロールする方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本実施態様の一態様では、真性糖尿病は、２型真性糖尿病、あるいは若年発症成人型糖尿病である。別の態様では、ＴＲＰＭ５阻害物質は、グルコースによって刺激されるインスリン放出などのインスリン放出を強化する。他の態様では、この化合物は、超生理学的グルコース濃度によって刺激されるインスリン放出を強化し、生理学的グルコース濃度の存在下ではインスリン放出を強化しない。
【００２２】
また、真性糖尿病、インスリン抵抗性症候群、および高血糖症を処置するための医薬組成物であって、式Ｉの化合物などのＴＲＰＭ５阻害物質を含む医薬組成物も提供する。本発明の上記およびその他の態様について、本明細書でさらに詳細に説明する。
【００２３】
本発明は、細胞からのＧＬＰ−１の放出を強化する方法であって、前記の細胞を有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質と接触させることを含む方法も目的とする。特定の実施態様では、ＴＲＰＭ５阻害物質は式Ｉの化合物である。
【００２４】
本発明はさらに、胃液分泌および胃内容排出を減少させる方法、食物の摂取を抑制する方法、グルカゴン分泌を減少させる方法、インスリン感受性を強化し、インスリン遺伝子発現を増加する方法、および哺乳類の肥満症を処置する方法であって、それを必要とする前記哺乳類に、有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質を、投与することを含む方法を目的とする。特定の実施態様では、ＴＲＰＭ５阻害物質は式Ｉの化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】異なる条件下（Ａ〜Ｈ）におけるβ−ＴＣ６細胞によるインスリン合成および放出の刺激を示す。条件（Ａ〜Ｈ）は、以下のとおりである：Ａ）ＫＲＢＢ緩衝液；Ｂ）ＫＲＢＢおよびＤＭＳＯ（賦形剤）；Ｃ）ＫＲＢＢ、ＤＭＳＯ、およびＬＧ化合物Ａ、ＴＲＰＭ５を強化すると周知されている化合物（１００μＭ）；Ｄ）ＫＲＢＢ、ＤＭＳＯ、および実施例４（１００μＭ）；Ｅ）ＫＲＢＢおよび２ｍＭのグルコース；Ｆ）ＫＲＢＢ、２ｍＭのグルコース、およびＤＭＳＯ；Ｇ）ＫＲＢＢ、ＤＭＳＯ、２ｍＭのグルコース、およびＬＧ化合物Ａ（１００μＭ）；Ｈ）ＫＲＢＢ、ＤＭＳＯ、２ｍＭのグルコース、および実施例４。
【図１Ｂ】ＫＲＢＢ（緩衝液）反応を差し引いた同じ結果を示す。
【図２】グルコース（２ｍＭ）の存在下における実施例４の化合物による、β−ＴＣ６細胞のインスリン分泌の刺激を表す容量反応曲線を示す。
【図３】実施例３の化合物およびトルブタミドのインスリン放出の刺激にグルコース濃度が及ぼす影響を比較する。図３が示すように、実施例３の化合物は、グルコースのレベルに敏感ではないトルブタミドと対照的に、グルコース依存的にインスリン分泌を増加させる。
【図４】実施例３の化合物、トルブタミド、およびジアゾキシドが、マウスの膵島細胞腫β細胞株ＴＣ６によるインスリン分泌に与える影響を示す。
【図５】特定のＴＲＰＭ５エンハンサが、インスリン分泌を刺激する上で無効であることを示し、さらに、実施例３の化合物がインスリン分泌を増加することを示す。
【図６】実施例４およびトルブタミドがインスリン分泌に与える付加的な効果を示す。
【図７】実施例４の化合物が、トルブタミドと対照的に、グルコース依存的にインスリン分泌を増加させることを実証する。
【図８】インスリン分泌に関するグリベンクラミドの用量反応を示す。
【図９】１００μＭのトルブタミドの存在下における様々な化合物の用量反応を示す。
【図１０】３００μＭのジアゾキシドの存在下における様々な化合物の用量反応を提供する。
【図１１】ＴＲＰＭ５でクローン化したβＴＣ−６細胞およびＨＥＫ細胞内のカルシウム活性化イオンチャネル電流間の類似性をグラフで示した実験結果である。
【図１２】Ｔａｌａｖｅｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４３８：１０２２−１０２５（２００５）により報告されているとおり、βＴＣ−６細胞およびＴＲＰＭ５チャネルにおけるカルシウム活性化電流間の温度依存性の類似性を示す。
【図１３】βＴＣ−６細胞内のカルシウム活性化電流に関する電流対時間のグラフを提供し、実施例４の化合物のパルス投与による電流の阻害を示す。
【図１４】ＲＴ−ＰＣＲ分析によりわかったマウスのβＴＣ−６細胞におけるｍＴＲＰＭ５の存在を示すゲル電気泳動のコピーを提供する。
【図１５】実施例４の化合物の鏡像異性体のＨＰＬＣ分離の結果を提供する。
【図１６】ＴＲＰＭ５阻害物質（実施例３の化合物）が、１０ｍＭグルコース存在下、ＧＬＵＴａｇ細胞中でのＧＬＰ−１分泌を強化し、ＴＲＰＭ５エンハンサが、１０ｍＭグルコース存在下、ＧＬＵＴａｇ細胞中でのＧＬＰ−１分泌を減少させることを示す。
【図１７】実施例３および実施例２３の化合物が、１２．５ｍＭグルコース存在下、ＧＬＵＴａｇ細胞中でのＧＬＰ−１分泌を増加することを示す。実施例３の化合物はＧＬＰ−１分泌の有効性を増加するが、実施例２３の化合物は、実施例３の化合物より有力である。ＧＬＰ−１の放出に関するグルコースの標準曲線を比較として示す。
【図１８】実施例３および実施例２３の化合物が、中程度に高濃度のグルコース（３．３ｍＭ）の存在下、ＧＬＵＴａｇ細胞中でのＧＬＰ−１の放出を増加することを示す。
【図１９】実施例３および実施例２３の化合物が、低グルコース（０．１ｍＭ）存在下、ＧＬＵＴａｇ細胞中でのＧＬＰ−１の放出を増加することを示す。これらの２つの実施例のＩＣ_５０（それぞれ６００ｎＭおよび１１１ｎＭ）は、ＦＬＩＰＲ膜電位アッセイで得られた値に類似していた。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、インスリン放出、ＧＬＰ−１の放出、インスリン感受性、およびインスリン遺伝子発現の増加をはじめ、他の用途にも有用な方法および組成物を提供する。本発明の他の態様について、本明細書で詳細に説明する。
【００２７】
使用方法
本発明の第１の態様は、インスリン分泌を強化する方法であって、ＴＲＰＭ５阻害物質である有効量の化合物を投与することを含む方法を目的とする。化合物は、インスリン分泌を強化するために、ある細胞に、または生体全体に投与することができる。さらに、ＴＲＰＭ５阻害物質は、単独で投与するか、グルコースなど、インスリン分泌を促すことが周知されている薬剤とともに投与することができる。一例として、本発明に使用されるＴＲＰＭ５は、１マイクロモル以下、好ましくは１００ナノモル以下のＩＣ_５０を有するＴＲＰＭ５阻害物質とすることができる。別の実施態様では、本方法に使用されるＴＲＰＭ５阻害物質は、５マイクロモル以下の濃度で、ＴＲＰＭ５受容体を少なくとも７５％、好ましくは９０％阻害する。
【００２８】
ＴＲＰＭ５阻害物質は、本明細書に開示するアッセイおよび方法を用いて同定することができる。さらに、２００６年１１月３日に出願され、引用することにより全体が本願に援用される米国特許出願第１１／５９２，１８０号に開示されているアッセイは、ＴＲＰＭ５の阻害物質である化合物を同定するために使用することができる。また、引用することにより全体が本願に援用される米国特許出願公開第２００５００１９８３０号は、ＴＲＰＭ５の阻害物質である化合物を同定するために使用することができる。
【００２９】
特定の実施態様では、ＴＲＰＭ５阻害物質はタンパク質、ペプチド、小分子、または天然物でよい。好ましい場合には、本発明の方法において味覚を阻害するために、小分子のＴＲＰＭ５阻害物質を使用する。例えば、ＴＲＰＭ５阻害物質は、約５００質量単位以下の分子量を有する小分子化合物でよい。別の実施態様では、ＴＲＰＭ５阻害物質は、分子量が約５０〜約５００質量単位の小分子でよい。あるいは、ＴＲＰＭ５阻害物質は、約１００、２００、３００、または４００質量単位の分子量を有する小分子でよい。こうした化合物は、本明細書に記載する特定の化合物または基の何れかより選択することができる。
【００３０】
本発明に有用なＴＲＰＭ５阻害物質は、任意の数の化学官能基を含むことができる。本方法の特定の実施態様では、好ましいＴＲＰＭ５阻害物質は、好ましい基より選択した１つまたは複数の官能基を含むであろう。一例として、好ましい場合には、本方法に使用されるＴＲＰＭ５阻害物質は、約５以下の水素結合供与体（例えば、ＯＨおよびＮＨ基）を含むであろう。別の実施態様では、本方法に使用されるＴＲＰＭ５阻害物質は、約１０以下の水素結合受容体（例えば、ＮおよびＯ）を含むであろう。このような化合物は、本明細書に記載する特定の化合物または基の何れかより選択することができる。好ましい実施態様では、本方法に使用されるＴＲＰＭ５阻害物質は、１〜５個の水素結合供与体および１〜５個の水素結合受容体を含むであろう。
【００３１】
ＴＲＰＭ５阻害物質は、非制限的な例として、以下の官能基の１つまたは複数をその構造に含み得る：ピリジニル、ホモピリジニル、アミノピペリジニルカルバミン酸塩、フェニルカルバミン酸塩、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、フラニルチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙ）、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニル基。別の実施態様では、ＴＲＰＭ５阻害物質は、以下の官能基をその化学構造に含み得るが、これらだけに限らない：ピリジニル、ホモピリジニル、アミノピペリジニルカルバミン酸塩、フェニルカルバミン酸塩、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、フラニルチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙ）、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニル基であり、これらは、ベンゼン、ハロゲン化物、アミン、ヒドロキシルおよび／またはアルキル基と任意に置換される。こうした化合物は、本明細書に記載する特定の化合物または基の何れかより選択することができる。
【００３２】
他の実施態様では、本方法に使用されるＴＲＰＭ５阻害物質は、約０〜約５、好ましくは約１〜約５、または約２〜約４の分配係数（ｌｏｇＰ）を含むであろう。こうした化合物は、本明細書に記載する特定の化合物または基の何れかより選択することができる。
【００３３】
さらに別の実施態様では、適切なＴＲＰＭ５阻害物質は、分子量が１００〜５００質量単位のＴＲＰＭ５阻害物質であり、１つまたは複数、好ましくは１〜３個の以下の官能基をその化学構造に有する：ピリジニル、ホモピリジニル、アミノピペリジニルカルバミン酸塩、フェニルカルバミン酸塩、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、フラニルチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙ）、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニル基であり、これらは、ベンゼン、ハロゲン化物、アミン、ヒドロキシルおよび／またはアルキル基で任意に置換される。こうした化合物は、本明細書に記載する特定の化合物または基の何れかより選択することができる。
【００３４】
一実施態様では、この方法は、増加したインスリン放出を必要とする対象に、式Ｉの化合物：
【００３５】
【化１】

または生理学的に許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ^１はＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり、これらの各々は任意に置換され；
Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであり、あるいはシアノであり；
Ｌ^１は存在しないか、あるいは１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は存在しないか、あるいは１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する炭素原子とともに、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し、これらの各々は任意に置換されるものを投与することを含む。
【００３６】
一実施態様では、Ｒ^１は任意に置換されるＣ_６−１０アリール、例えばフェニルまたはナフチルである。別の実施態様では、Ｒ^１は、任意に置換される５〜１０員環、または好ましくは５〜７員環のヘテロアリール、例えばピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、インドリル、アザインドリル、キノリニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルがあるが、これらだけに限らず、これらの各々は任意に置換される。他の場合には、ヘテロアリール基は、ヘテロアリールを含む窒素、あるいはヘテロアリールを含む酸素である。
【００３７】
別の実施態様では、Ｒ^１は任意に置換される１０〜１４員環ヘテロアリール基、例えば９−カルバゾリルなどのカルバゾリル基、あるいは２−キノリニル基などのキノリニル基である。
【００３８】
Ｒ^１の別のサブセットとしては、置換アリールまたはヘテロアリール基が挙げられ、これらは、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基を有する。適切なＲ^１基としては、４，８−ジメチルキノリン−２−イル基が挙げられる。
【００３９】
別の実施態様では、Ｒ^１は、任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルキル、または任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルケニルである。別の実施態様では、Ｒ^１は、任意に置換される３〜１０員環シクロヘテロアルキル、または任意に置換される３〜１０員環シクロヘテロアルケニルである。適切なＲ^１基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらだけに限らない。シクロアルキル基としては、好ましくは７〜１０個の炭素原子を有するビシクロアルキルおよびポリシクロアルキル基、例えばビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアダマンチルも挙げられる。
【００４０】
Ｒ^１の別のサブセットとしては、置換Ｃ_３−１０シクロアルキルまたはＣ_３−１０シクロアルケニルが挙げられ、これらは、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基を有する。
【００４１】
さらに他の実施態様では、Ｒ^１は、任意に置換されるＣ_１−６アルキル、例えばメチル、エチル、およびプロピルである。Ｒ^１は、直鎖または分枝アルキル基でよい。適切な置換アルキルとしては、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
【００４２】
別の実施態様では、Ｒ^２はＨである。あるいは、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、例えばメチル、エチル、またはプロピルである。Ｒ^２は、直鎖または分枝アルキル基でよい。他の実施態様では、Ｒ^２は、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキル、例えばベンジル、フェネチル、またはフェニルプロピル基である。好ましくは、Ｒ^２は、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−４）アルキルである。
【００４３】
さらに他の実施態様では、Ｒ^３はＨである。あるいは、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、例えばメチル、エチル、またはプロピルである。Ｒ^３は、直鎖または分枝アルキル基でよい。さらに別の実施態様では、Ｒ^３はシアノ（−ＣＮ）である。
【００４４】
別の実施態様では、Ｒ^４は、任意に置換されるＣ_６−１０アリール、例えばフェニルまたはナフチルである。別の実施態様では、Ｒ^４は、任意に置換される５〜１０員環、好ましくは５〜７員環ヘテロアリール、例えばピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、インドリル、アザインドリル、キノリニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルが挙げられるが、これだけに限らず、これらは各々任意に置換される。他の場合には、ヘテロアリール基は、ヘテロアリールを含む窒素である。他の場合には、ヘテロアリール基は、ヘテロアリールを含む酸素である。
【００４５】
Ｒ^４の別のサブセットとしては、置換アリールまたはヘテロアリール基が挙げられ、これらは、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基を有する。適切なＲ^４基としては、３，４−ジメトキシフェニル基が挙げられる。
【００４６】
別の実施態様では、Ｒ^４は、任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルキル、または任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルケニルである。別の実施態様では、Ｒ^４は、任意に置換される３〜１０員環シクロヘテロアルキル、または任意に置換される３〜１０員環シクロアルケニルである。適切なＲ^４基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルなどのビシクロアルキル基もある。
【００４７】
さらに他の実施態様では、Ｒ^４は、任意に置換されるＣ_１−６アルキル、例えばメチル、エチル、およびプロピルである。Ｒ^４は、直鎖または分枝アルキル基でよい。適切な置換アルキルとしては、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
【００４８】
一実施態様では、Ｌ^１は存在しない。したがって、この実施態様によると、Ｒ^１は、単結合により窒素原子に直接結合される。
【００４９】
別の実施態様では、Ｌ^１は、１〜１０個、好ましくは１〜７個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーである。リンカーは、Ｒ^１を窒素に接続する二価部分である。リンカーは、１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む任意の適切な二価部分でよい。適切なリンカーは、例えば１、２、３、４、５、または６個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むであろう。
【００５０】
例えば、リンカーは、１〜１０個、好ましくは１〜７個の炭素原子を有する二価炭素リンカーでよく、例えばメチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、プロピレン（例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、ブチレンが挙げられるが、これらだけに限らない。あるいは、Ｌ^１は、メチレンシクロプロピレンなどのＣ_３−１０シクロアルキレンリンカーでよい。二価炭素リンカーは、本明細書に記載する適切な置換基と置換することができる。別のサブセットでは、好ましい群の置換基としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオール、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、およびＣ_２−６カルボキシアルキルが挙げられる。
【００５１】
Ｌ^１は、２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子およびヘテロ原子を含む二価リンカーでもよい。このようなリンカーとしては、非制限的な例として、アルキレンオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンチオ、アルキレンジオキシが挙げられる。他の適切な例は、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−がある。炭素原子およびヘテロ原子の両方を含む好ましいリンカーは、ヘテロ原子が式Ｉの窒素原子に直接結合しないリンカーであるだろう。
【００５２】
リンカーＬ^１は、１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１、２、または３個のヘテロ原子を含んでもよい。適切なヘテロ原子リンカーとしては、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−などが挙げられる。
【００５３】
他の実施態様では、リンカーＬ^１は、１〜６員環アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分である。他の実施態様では、リンカーＬ^１は、１〜６員環ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、またはヘテロアルキニレン部分である。
【００５４】
リンカーＬ^１は、本明細書に記載するように置換することができる。一実施態様では、リンカーＬ^１は、１〜６個の炭素原子を含む二価部分であり、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より選択される１、２、または３個の置換基と置換される。
【００５５】
別の実施態様では、Ｌ^１は、以下から成る群より選択されるリンカーである：
【００５６】
【化２】

別の実施態様では、Ｌ^１は、−（Ｏ）ＣＣＨ_２Ｓ−から成る群より選択されるリンカーである。
【００５７】
さらに他の実施態様では、Ｒ^１およびＬ^１はともに、以下から成る群より選択される基を形成する。
【００５８】
【化３】

一実施態様では、Ｌ_２は存在しない。したがって、本発明によると、Ｒ^４は、二重結合により窒素原子に結合される炭素原子に直接結合される。
【００５９】
Ｌ^２は、２〜１０、好ましくは２〜６個の炭素原子およびヘテロ原子を含む二価リンカーでもよい。このようなリンカーとしては、非制限的な一例として、アルキレンオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンチオ、アルキレンジオキシが挙げられる。その他の適切な例としては、−ＯＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げられる。炭素原子およびヘテロ原子の両方を含む好ましいリンカーは、ヘテロ原子が式Ｉの窒素原子に直接結合しないリンカーであろうと考えられる。場合によっては、Ｌ^２は環系を含まない。
【００６０】
リンカーＬ^２は、１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１、２、または３個のヘテロ原子を有するリンカーでもよい。適切なヘテロ原子リンカーとしては、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−などが挙げられる。
【００６１】
さらに他の実施態様では、Ｒ^４およびＬ^２はともに、−Ｎ＝Ｎ−アリールおよび−Ｎ＝Ｎ−ヘテロアリールより選択される基を形成する。−Ｎ＝Ｎ−アリールの適切な例としては、フェニルが任意に置換される−Ｎ＝Ｎ−フェニル、およびナフチルが任意に置換される−Ｎ＝Ｎ−ナフチルが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００６２】
さらに他の実施態様では、Ｒ^４およびＬ^２はともに、以下より選択される基を形成する：
【００６３】
【化４】

第１サブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を目的とする：ここで
Ｒ^１は、任意に置換されるＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−６アルキル、好ましくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキル、好ましくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^４は、任意に置換されるＣ_６−１０アリールである。
【００６４】
この第１サブクラス内の一実施態様では、Ｒ^１は、未置換フェニルである。他の場合には、フェニル基などのＣ_６−１０アリール基は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_２−１０カルボキシアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_２−６アルキニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_２−６アルキニルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_２−６カルボアルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルキル、およびカルボキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノから成る群より独立して選択される１、２、または３個の基で置換される。
【００６５】
さらに他の場合には、アリール基の置換基は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より選択される。
【００６６】
別の実施態様では、Ｒ^１上の置換基は、ニトロ、ブロモ、クロロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチル、アリルオキシ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モルホリニル、およびピロリジニルから成る群より独立して選択される。
【００６７】
この第１サブクラスの別の実施態様では、Ｌ^１は、１〜６個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーである。
【００６８】
この第１サブクラスの別の実施態様では、Ｌ^２は、１〜６個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーである。
【００６９】
別の実施態様では、Ｌ^２は、環系を含まない。
【００７０】
この第１サブクラスの別の実施態様では、Ｒ^４はフェニルであり、ニトロ、ブロモ、クロロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチル、アリルオキシ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モルホリニル、およびピロリジニルから成る群より選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。
【００７１】
第２のサブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を目的とする：ここで
Ｒ^１は、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、任意に置換されるＣ_６−１０アリールである。
【００７２】
この第２サブクラス内の一実施態様では、Ｒ^１は、未置換５〜１０員環ヘテロアリール、例えばインドリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはキノリニルである。あるいは、Ｒ^１は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_２−１０カルボキシアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_２−６アルキニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_２−６アルキニルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_２−６カルボアルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルキル、およびカルボキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノから成る群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換される５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００７３】
さらに他の場合には、ヘテロアリール置換基は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より選択される。
【００７４】
別の実施態様では、Ｒ^１上の置換基は、ニトロ、ブロモ、クロロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチル、アリルオキシ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モルホリニル、およびピロリジニルから成る群より独立して選択される。
【００７５】
この第１サブクラスの別の実施態様では、Ｌ^１は、１〜１０個、好ましくは１〜４個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーである。
【００７６】
この第１サブクラスの別の実施態様では、Ｌ^２は、１〜１０個、好ましくは１〜４個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーである。さらに他の実施態様では、Ｌ^２は環系を含まない。
【００７７】
第３サブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を目的とする：ここで
Ｒ^１は、任意に置換されるＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００７８】
この第３サブクラスの一実施態様では、Ｒ^１は未置換フェニルである。他の場合には、フェニル基などのＣ_６−１０アリール基は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_２−１０カルボキシアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_２−６アルキニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_２−６アルキニルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルキル、およびカルボキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノから成る群より独立して選択される１、２、または３個の基で置換される。
【００７９】
さらに他の場合には、アリール基の置換基は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より選択される。
【００８０】
別の実施態様では、Ｒ^１上の置換基は、ニトロ、ブロモ、クロロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチル、アリルオキシ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モルホリニル、およびピロリジニルから成る群より独立して選択される。
【００８１】
この第１サブクラスの別の実施態様では、Ｌ^１は、１〜１０個、好ましくは１〜４個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーである。
【００８２】
この第１サブクラスの別の実施態様では、Ｌ^２は、１〜１０個、好ましくは１〜４個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーである。さらに他の実施態様では、Ｌ^２は、環系を含まない。
【００８３】
この第３サブクラス内の一実施態様では、Ｒ^４は、未置換５〜１０員環ヘテロアリール、例えばインドリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはキノリニルである。あるいは、Ｒ^１は、ニトロ、ブロモ、クロロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチル、アリルオキシ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モルホリニル、およびピロリジニルから成る群より独立して選択される、１つまたは複数の置換基で置換される５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００８４】
第４のサブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を目的とする：ここで
Ｒ^１は、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００８５】
この第４サブクラスの一実施態様では、Ｒ^１は、未置換５〜１０員環ヘテロアリール、例えば、インドリル、ピリジル、またはキノリニルである。あるいは、Ｒ^１は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_２−１０カルボキシアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_２−６アルキニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_２−６アルキニルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルキル、およびカルボキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノから成る群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換される５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００８６】
さらに他の場合には、ヘテロアリール置換基は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より選択される。
【００８７】
別の実施態様では、Ｒ^１上の置換基は、ニトロ、ブロモ、クロロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチル、アリルオキシ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モルホリニル、およびピロリジニルから成る群より独立して選択される。
【００８８】
この第４サブクラスの一実施態様では、Ｒ^４は、未置換５〜１０員環ヘテロアリール、例えば、インドリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはキノリニルである。あるいは、Ｒ^１は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_２−１０カルボキシアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_２−６アルキニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_２−６アルキニルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルキル、およびカルボキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノから成る群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換される５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００８９】
さらに他の実施態様では、ヘテロアリール置換基は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より選択される。
【００９０】
別の実施態様では、Ｒ^４上の置換基は、ニトロ、ブロモ、クロロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチル、アリルオキシ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モルホリニル、およびピロリジニルから成る群より独立して選択される。
【００９１】
第５サブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を目的とする：ここで
Ｒ^１は、任意に置換されるＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルキルである。
【００９２】
この第５サブクラス内の一実施態様では、Ｒ^１は、未置換フェニルである。他の場合には、Ｃ_６−１０アリール基、例えばフェニル基は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_２−１０カルボキシアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_２−６アルキニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_２−６アルキニルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルキル、およびカルボキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノから成る群より独立して選択される１、２、または３個の基で置換される。
【００９３】
さらに他の実施態様では、アリール置換基は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より選択される。
【００９４】
別の実施態様では、Ｒ^１上の置換基は、ニトロ、ブロモ、クロロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチル、アリルオキシ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モルホリニル、およびピロリジニルから成る群より独立して選択される。
【００９５】
第６サブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を目的とする：ここで
Ｒ^１は、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４およびＬ^２はともに、−Ｎ＝Ｎ−アリールを形成する。
【００９６】
この第６サブクラス内の一実施態様では、Ｒ^１は、未置換５〜１０員環ヘテロアリール、例えばインドリル、ピリジル、またはキノリニルである。あるいは、Ｒ^１は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_２−１０カルボキシアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_２−６アルキニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_２−６アルキニルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルキル、およびカルボキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノから成る群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換される５〜１０員環ヘテロアリールである。別の実施態様では、Ｒ^１上の置換基は、ニトロ、ブロモ、クロロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチル、アリルオキシ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モルホリニル、およびピロリジニルから成る群より独立して選択される。
【００９７】
この第６サブクラスでは、Ｒ^４およびＬ^２はともに、−Ｎ＝Ｎ−アリールを形成し、ここで、アリールは、任意に置換されるアリール基Ｃ_６−１０、例えばフェニルまたはナフチルである。アリール基上の適切な置換基としては、ニトロ、ブロモ、クロロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチル、アリルオキシ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モルホリニル、およびピロリジニルが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００９８】
第７サブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を目的とする：ここで
Ｒ^１は、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリール、例えばピリジル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびインドリルであり；
Ｒ^４は、任意に置換されるＣ_６−１０アリール、例えばフェニルおよびナフチルであり；
Ｌ^１およびＬ^２存在しない。
【００９９】
第８サブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に接触投与することを含む方法を目的とする：ここで
Ｒ^１は、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、３〜１０員環シクロヘテロアルキル、３〜１０員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり、これらの各々は任意に置換され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｌ^１は存在しないか、または１〜１０個、好ましくは１〜６個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、３〜１０員環シクロヘテロアルキル、３〜１０員環シクロヘテロアルケニルから成る群より選択される基を形成する。
【０１００】
さらに他のサブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、前記の式Ｉの化合物を対象に投与することを含み、式中、Ｒ^１はヘテロアリールであり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^４はヘテロアリールであり；Ｌ^１は存在せず；Ｌ^２はＮ＝Ｎである方法を目的とする。
【０１０１】
他のサブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含み、式中、Ｒ^１は任意に置換される窒素含有ヘテロアリール基であり；Ｒ^２は任意に置換されるフェニルである方法を目的とする。
【０１０２】
さらに他のサブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含み、式中、Ｒ^１はビシクロアルキルであり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^３はＨであり；Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ^１は存在せず；Ｌ^２は存在しない方法を目的とする。
【０１０３】
さらに他のサブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含み、ここでＲ^１はアリールであり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^３はＨであり；Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ^１は、２〜４個炭素原子またはヘテロ原子を含む、任意に置換されるリンカーであり；Ｌ^２は存在しない方法を目的とする。
【０１０４】
さらに他のサブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含み、ここでＲ^１はシクロアルケニルであり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^３はＨであり；Ｒ^４は、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ^１は、２〜４個の炭素原子またはヘテロ原子を含む、任意に置換されるリンカーであり、Ｌ^２は存在しない方法を目的とする。
【０１０５】
さらに他のサブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含み、式中、Ｒ^１は、任意に置換されるアリールであり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^３はＨであり；Ｒ^４は、任意に置換されるアリールまたは任意に置換されるヘテロアリールであり；Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｌ^２は存在しない方法を目的とする。
【０１０６】
さらに他のサブクラスでは、本発明は、インスリン放出を増加する方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含み、式中、Ｒ^１は任意に置換されるナフチルであり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^３はＨであり；Ｒ^４は、任意に置換されるアリールであり；Ｌ^１は−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｌ^２は存在しない方法を目的とする。
【０１０７】
さらに他のサブクラスでは、本発明の方法は、Ｒ^１は、１つまたは複数のＣ_１−６アルキルで任意に置換されるキノリニルであり；Ｌ^１は、任意に置換されるＣ１−４リンカーであり；Ｒ^２は、任意に置換されるフェニル基、例えば１つまたは複数のＣ_１−６アルコキシで置換されるフェニル基である式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１０８】
さらに他のサブクラスでは、本発明の方法は、Ｒ^１は任意に置換されるカルバゾリルであり；Ｌ^１は、１つの硫黄原子を含み、さらに任意に置換されるＣ_１−６リンカーであり；Ｒ^２は、任意に置換される、例えば１つまたは複数のＣ_１−６アルコキシで置換されるフェニル基である式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１０９】
本発明の方法に使用するのに適する化合物の例としては、以下が挙げられる：
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）−酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボ−ヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３、７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ν’（４−モルホリノ−３−ニトロベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール１；
および生理学的に許容可能なその塩。
【０１１０】
その他の適切な化合物としては、３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；
および生理学的に許容可能なその塩が挙げられる。
【０１１１】
本発明の方法は、式Ｉによる化合物の生理学的に許容可能な塩の使用法も含む。生理学的に許容可能な塩という用語は、式Ｉによる化合物の酸および／または塩基添加塩を意味する。酸添加塩は、適切な酸を式Ｉによる化合物に添加することにより形成することができる。塩基添加塩は、適切な塩基を式Ｉによる化合物に添加することにより形成することができる。前記の酸または塩基は、式Ｉによる前記の化合物を実質的に劣化、分解、または破壊しない。適切な生理学的に許容可能な塩の例としては、塩酸塩、ヒドロブロミド、酢酸塩、ｆｕｒｍａｔｅ、マレイン酸塩、シュウ酸塩、およびコハク酸塩が挙げられる。その他の適切な塩としては、ナトリウム、カリウム、炭酸塩、およびトロメタミン塩が挙げられる。
【０１１２】
また、本発明は、立体異性体および光学異性体、例えば、このシリーズの選択された化合物における構造的非対称の結果として生じる鏡像異性体の混合物、並びに個々の鏡像異性体、およびジアステレオマーなどの使用法を含むことも考えられる。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体の使用法を含むと考えられる。互変異性体は、当該技術分野で公知であり、例えばケトン−エノール互変異性体がある。
【０１１３】
また、式Ｉの化合物は、様々な比率のヒドラゾンのＥおよびＺ異性体の両方を含むと考えられる。当該技術分野で公知のとおり、ヒドラゾン部分は、以下の図に示すようにＥおよびＺ異性体間で異性化することが可能である：
【０１１４】
【化５】

上記の特定の化合物は、ヒドラゾン部分、つまりＥまたはＺの特定の立体化学を指示し得るが、本発明は、両方の異性体を明確に示す。
【０１１５】
式Ｉの化合物は、水和を含む溶媒和もし得る。水和は、化合物、または化合物を含む組成物を生成する際に生じ得るか、あるいは水和は、化合物の吸湿性によって長時間にわたって生じ得る。
【０１１６】
式Ｉの範囲内の特定の化合物は、「プロドラッグ」と呼ばれる誘導体でよい。「プロドラッグ」という表現は、公知の直接作用する薬剤の誘導体を示し、誘導体は、治癒的価値を有し、治癒的価値は、薬剤の治癒的価値に類似するか、それより大きいか、あるいはそれより低くてよい。一般に、プロドラッグは、対象、細胞、または試験媒体に送達される時に、酵素または化学的プロセスにより、活性薬剤に転換される。特定の場合では、プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であり、代謝的に分裂可能な基を有し、加溶媒分解により、または生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性な本発明の化合物になる。例えば、本発明の化合物のエステル誘導体は、多くの場合はインビボで活性であるが、インビトロでは活性ではない。本発明の化合物のその他の誘導体は、その酸および酸誘導体形態の両方で活性であるが、酸誘導体は、哺乳類の生体内における可溶性、組織適合性、または遅延放出性という利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５参照）。プロドラッグとしては、当業者が周知している酸誘導体が挙げられ、例えば親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物とアミンとの反応により調製されるアミドがある。本発明の化合物にぶら下がっている酸性基に由来する単純な脂肪または芳香エステルは、好ましいプロドラッグである。場合によっては、二重エステル型のプロドラッグ、例えば（アルコキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが好ましい。
【０１１７】
任意の変数が、任意の構成要素または式Ｉ中に複数回生じる場合、特記しない限り、各々の発生に関するその変数の定義は、他の発生における変数の定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定化合物が得られる場合に限り認められる。
【０１１８】
本明細書で単独で、または別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、鎖長がそれに限定されない限り、炭素が１０個以下の直鎖基または分枝鎖基の両方、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ペンチル、１−メチルブチル、イソブチル、ペンチル、ｔ−アミル（ＣＨ_３ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２Ｃ−）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはデシルを意味する。
【０１１９】
本明細書で単独で、または別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基を意味し、鎖長がそれに限定されない限り、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニル、１−ヘキセニル、および２−ヘキセニルを意味するが、これらだけに限らない。
【０１２０】
本明細書で単独で、または別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基を意味し、鎖長がそれに限定されない限り、ここでは、鎖中に２つの炭素原子間に少なくとも１つの三重結合があり、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ペンチニル、ヘキシニル、およびヘプチニルを含むが、これらだけに限らない。
【０１２１】
アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在する本明細書の場合では、不飽和結合は、窒素、酸素、または硫黄部分に直接結合しないことが好ましい。
【０１２２】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１４個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、およびその他の架橋シクロアルキル基も含む。
【０１２３】
本明細書で単独で、あるいは他の基の一部として使用される「シクロアルケニル」という用語は、３〜１０個の炭素原子、および１〜３個の炭素−炭素の二重結合を含むシクロアルケニル基を意味する。代表的な例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルケニルは、ビシクロアルケニル、ポリシクロアルケニル、およびその他の架橋シクロアルケニル基も含む。
【０１２４】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「シクロヘテロアルキル」という用語は、炭素原子、および１、２、３、または４個の酸素、窒素、または硫黄ヘテロ原子を含む３〜１４個の環原子を有する基を意味する。代表的な例としては、２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニル、２−ピロリジニル、３−イソキサゾリジニル、３−イソチアゾリジニル、１，３，４−オキサゾリジン−２−イル、２，３−ヒドロチエン−２−イル、４，５−イソキサゾリン−３−イル、３−ピペリジニル、１，３−ジオキサン−５−イル、４−ピペリジニル、２−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、キヌクリジニル、およびモルホリニルが挙げられるが、これらだけに限らない。
【０１２５】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子、および１、２、３、または４個の酸素、窒素、または硫黄原子、並びに１、２、または３個の二重結合を有する３〜１４個の環原子を含む基を意味する。代表的な例としては、上記のシクロヘテロアルキル基、特にピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、キヌクリジニル、およびモルホリニルが挙げられ、１または２個の二重結合を含むように修正される。
【０１２６】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「アルキレン」という用語は、非分枝飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、これは、特記しない限り、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、およびさらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ブチレンなどの基によって例示される。
【０１２７】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「アルケニレン」という用語は、未分枝の不飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、これは、特記しない限り、２〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜６個のビニル不飽和部位を有する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−）などの基により例示される。
【０１２８】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「アルキニレン」という用語は、未分枝の不飽和炭化水素のラジカルを意味し、これは、特記しない限り、２〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する。例としては、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−）などのアルキニレン基が挙げられる。
【０１２９】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、上記で定義したアルキレンで、上記の１〜５個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、アミノ、オキシ、チオ、アミノメチレン（−ＮＨＣＨ_２−）、オキシメチレン（−ＯＣＨ_２−）など）より選択されるヘテロ原子で置換されるアルキレンを意味する。例としては、アルキレンオキシ、アルキレンアミノ、およびアルキレンチオが挙げられる。好ましくは、これらに含まれる酸素原子、窒素原子、および硫黄原子は、他のヘテロ原子との結合を形成しない。適切な基としては、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、ブチレンオキシ、ペンチレンオキシ、ヘプチレンオキシ、エチレンアミノ、プロピレンアミノ、ブチレンアミノ、ペンチレンアミノ、ヘキシレンアミノ、ヘプチルアミノ、およびオクチレンアミノが挙げられる。その他の例としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−が挙げられる。ヘテロアルキレン基の一実施態様では、ヘテロ原子は、両方ではなく何れかの鎖末端を占めることもできる。
【０１３０】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「ヘテロアルケニレン」という用語は、上記で定義したアルケニレンで、上記の１〜５個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択されるヘテロ原子で置換されるアルケニレンを意味する。例としては、アルケニレンオキシ、アルケニレンアミノ、およびアルケニレンチオが挙げられる。好ましくは、これらに含まれる酸素原子、窒素原子、および硫黄原子は、他のヘテロ原子との結合を形成しない。適切な基としては、エテニレンオキシ、プロペニレンオキシ、ブチレンオキシ（ｂｕｔｙｅｎｌｅｎｅｏｘｙ）、ペンテニレンオキシ、ヘキセニレンオキシ、エチレンアミノ、プロペニレンアミノ、ブチレンアミノ（ｂｕｔｙｅｎｌｅｎｅａｍｉｎｏ）、ペンテニレンアミノ、およびヘキセニレンアミノが挙げられる。ヘテロアルケニレン基の一実施態様では、ヘテロ原子は、両方ではなく一方の鎖末端を占めることもできる。さらに、別の実施態様では、ヘテロ原子は、ビニル結合の一部を形成しない。
【０１３１】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「ヘテロアルキニレン」という用語は、上記で定義したアルキニレンで、上記の１〜５個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択されるヘテロ原子で置換されるアルキニレンを意味する。例としては、アルキニレンオキシ、アルキニレンアミノ、およびアルキニレンチオが挙げられる。好ましくは、これらに含まれる酸素原子、窒素原子、および硫黄原子は、他のヘテロ原子との結合を形成しない。ヘテロアルキニレン基の一実施態様では、ヘテロ原子は、両方ではなく一方の鎖末端を占めることができる。さらに、ヘテロ原子は、ビニル結合の一部を形成しない。
【０１３２】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「シクロアルキレン」という用語は、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する非芳香脂環式二価炭化水素ラジカルを意味する。本明細書で使用する「シクロアルキレン」の例としては、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイルなどが挙げられるが、これらだけに限らない。さらに他の例としては、メチレンシクロプロピレン（つまり、−ＣＨ_２−シクロプロピレン−）、エチレンシクロプロピレン（つまり、−ＣＨ_２ＣＨ_２−シクロプロピレン−）、およびメチレンシクロヘキシレン（つまり、−ＣＨ_２−シクロヘキシレン−）などのアルキレン基も含む二価基が挙げられる。
【０１３３】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「シクロアルケニレン」という用語は、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する置換脂環式二価炭化水素ラジカルを意味する。本明細書で使用される「シクロアルケニレン」の例としては、４，５−シクロペンテン−１，３−ジイル、３，４−シクロヘキセン−１，１−ジイルなどが挙げられるが、これらだけに限らない。シクロアルケニレンはさらに、シクロアルキレンに関して定義され、二重結合で置換される少なくとも１つの単結合を有する二価炭化水素ラジカルを意味する。二重結合は、環構造に含まれてよい。あるいは、可能な場合、この二重結合は、シクロアルケニレン部分の非環式部分に位置してよい。
【０１３４】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「シクロヘテロアルキレン」という用語は、上記の１〜５個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択されるヘテロ原子で置換される上記のアルキレン基を意味する。一実施態様では、これらに含まれる酸素原子、窒素原子、および硫黄原子は、他のヘテロ原子との結合を形成する。適切な例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびピロリジンのジラジカルが挙げられる。その他の適切な例としては、メチレンピペリジル、エチレンピペリジル、メチレンピペラジニル、エチレンピペラジニル、およびメチレンモルホリニルが挙げられる。
【０１３５】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「シクロヘテロアルケニレン」という用語は、上記の１〜５個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択されるヘテロ原子で置換される、上記のシクロアルケニレン基を意味する。一実施態様では、これらに含まれる酸素原子、窒素原子、および硫黄原子は、他のヘテロ原子とともに結合を形成しない。
【０１３６】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合する上記のアルキル基の何れかを意味する。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、およびｔ−ブチルオキシである。
【０１３７】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素原子に結合する上記のアルケニル基の何れかを意味する。代表的な例としては、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、およびヘキセニルオキシが挙げられる。
【０１３８】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、環部分に６〜１４個の炭素、環部分に好ましくは６〜１０個の炭素を含む単環式または二環式芳香基を意味する。代表的な例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、またはフルオレニルが挙げられる。
【０１３９】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「アラルキル」または「アリールアラルキル」という用語は、ベンジル、フェニルエチル、または２−ナフチルメチルなどのアリール置換基を有する、上記で定義したＣ_１−６アルキル基を意味する。
【０１４０】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子を有し；６、１０、または１４のπ電子を環式アレイ内で共有し；炭素原子、および１、２、３、または４個の酸素、窒素、または硫黄原子を有する基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、以下の基が挙げられる：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、およびテトラゾリル。さらに他のヘテロアリールは、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．１−８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９８４）に記載されている。
【０１４１】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「アルキレンジオキシ」という用語は環を意味し、特にＣ_１−４アルキレンジオキシである。アルキレンジオキシ基は、ハロゲン（特にフッ素）と任意に置換され得る。代表的な例としては、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ_２Ｏ−）またはジフルオロメチレンジオキシ（−ＯＣＦ_２Ｏ−）が挙げられる。
【０１４２】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を意味する。
【０１４３】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「モノアルキルアミン」または「モノアルキルアミノ」という用語は、上記で定義したように、１個の水素がアルキル基で置換されたＮＨ_２基を意味する。
【０１４４】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「ジアルキルアミン」または「ジアルキルアミノ」という用語は、上記で定義したように、両方の水素がアルキル基で置換されたＮＨ_２基を意味する。
【０１４５】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、上記のアルキル基の何れかであって、その１つまたは複数の水素が、１つまたは複数のヒドロキシル部分で置換されるアルキル基を意味する。
【０１４６】
本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は、式−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂの一部分であって、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立して水素であるか、またはアルキル基が上記で定義される部分を意味する。
【０１４７】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「ハロアルキル」という用語は、上記のアルキル基の何れかであって、その１つまたは複数の水素が１つまたは複数のハロ部分で置換されるアルキル基を意味する。代表的な例としては、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロエチル、およびトリフルオロエチルが挙げられる。
【０１４８】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「ハロアルケニル」という用語は、上記のアルケニル基の何れかであって、その１つまたは複数の水素が、１つまたは複数のハロ部分で置換されるアルケニル基を意味する。代表的な例としては、フルオロエテニル、ジフルオロエテニル、およびトリクロロエテニルが挙げられる。
【０１４９】
本明細書で単独で、あるいは別の基の一部として使用される「カルボキシアルキル」という用語は、上記のアルキル基の何れかであって、その１つまたは複数の水素が、１つまたは複数のカルボン酸部分で置換されるアルキル基を意味する。
【０１５０】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）、または窒素原子（「Ｎ」）を意味するために本明細書で使用される。ヘテロ原子は、窒素である場合、ＮＲ^ａＲ^ｂ部分を形成することができ、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、互いに独立して、水素またはアルキル、あるいはこれらが結合する窒素とともに、飽和または不飽和５−、６−、または７−員環を形成することが分かるであろう。
【０１５１】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。
【０１５２】
「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。
【０１５３】
一般に、および特記しない限り、本明細書で使用される「任意に置換される」という語句は、以下から成る群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換される１つまたは複数の基を意味する：アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルケニル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_２−６）アルケニル、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルコキシ、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシＣ_２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_２−１０カルボキシアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_６−１４アリール（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２−６アルキニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_２−６アルキニルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルスルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルキル、およびカルボキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ。
【０１５４】
「任意に置換される」という語句が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基に関連して使用される場合、本明細書における「任意に置換される」という語句は、以下から成る群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換される前記の１つまたは複数の基を意味する：アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−６シクロヘテロアルケニル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_２−６）アルケニル、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルコキシ、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_２−６）アルコキシＣ_２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_２−１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ_６−１４アリール（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２−６アルキニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_２−６アルキニルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルスルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルキル、およびカルボキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ。
【０１５５】
上記で使用されるすべての用語に関して詳細に定義したが、各々の用語は、当業者が理解するとおりである。
【０１５６】
上記で特定の実施態様に関して定義したように、リンカーＬ^１およびＬ^２は、１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーでよい。これは、炭素原子およびヘテロ原子の数の合計が、何れかの任意の置換基を除いて、１〜１０の整数に等しくなるように、炭素原子およびヘテロ原子の任意の組合せを含み得ることを意味すると考えられる。したがって、本発明によると、適切なリンカーとしては、以下が挙げられるが、必ずしもこれらだけに限らない：１個の炭素原子（例えば、ＣＨ_２）を含むリンカー；１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ）を含むリンカー；５個の炭素原子（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）を含むリンカー；３個の炭素原子および２個のヘテロ原子（例えば、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２）を含むリンカー、１０個の炭素原子を含むリンカー、または９個の炭素原子および１個のヘテロ原子を含むリンカー。
【０１５７】
「阻害物質」という用語は、ＴＲＰＭ５の機能および／または特性を部分的に変更するか、または損なう分子を意味する。「阻害物質」としては、ペプチド、タンパク質、またはその小部分、模倣薬、有機化合物、および抗体が挙げられる。本発明の特定の実施態様では、阻害物質は、ＴＲＰＭ５の機能を完全に阻害し得る。他の実施態様では、阻害物質は、例えばＩＣ_５０の価で指示されるＴＲＰＭ５の活性の割合を遮断あるいは阻害し得る。
【０１５８】
「糖尿病」という用語は、高血糖症を誘発するグルコース利用が損なわれる１つの代謝異常を意味する。糖尿病およびその末期の合併症の病因論および形態論の概要は、当業者が、例えばＲｏｂｉｎｓ’ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ（５^ｔｈ Ｅｄ．ｐｐ．９１０−９２２）で知ることができる。
【０１５９】
ＴＲＰＭ５阻害物質の「有効量」という用語は、ＴＲＰＭ５受容体を阻害するか、あるいはＴＲＰＭ５受容体に阻害効果を与える量を意味する。このような量は、単独で、あるいは他のＴＲＰＭ５阻害物質と組み合わせて、ＴＲＰＭ５が投与される細胞または生体全体にＴＲＰＭ５の阻害効果を与えるのに十分である。実施態様によっては、有効量は、合理的な利益／危険率に相応して、過度な毒性、炎症、アレルギー反応、またはその他の合併症の可能性を生じない量である。
【０１６０】
「インスリン抵抗症候群」（ＩＲＳ）という用語は、インスリン抵抗性、高インスリン血；インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；動脈性高血圧；中心性（内臓）肥満症；および脂質異常症を含む徴候群を意味する。ＮＩＤＤＭ（糖尿病性血管障害、アテローム性動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、および糖尿病性眼合併症、例えば網膜症、白内障形成および緑内障）という主な末期合併症のほかに、その他の多くの症状がＮＩＤＤＭに関連があり、例えば脂質異常グルココルチコイド誘発インスリン抵抗性、脂質異常症、多嚢胞卵巣症候群、肥満症、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血、および高血圧症がある。これらの症状の簡潔な定義は、多くの医学辞書、例えばＳｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙに記載されている。
【０１６１】
上記のとおり、上記の化合物は、インスリン放出を刺激するために使用し得る。このような活性は、インビトロまたはインビボでよい。ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、あるいはインスリン放出を刺激するために使用される特定のサブグループ、サブクラス、または上記の特定の化合物の何れかの量は、インビトロと対照してインビボで使用した場合、必ずしも同じでなくてよい。特定の化合物の薬物動態学および薬力学などの要素は、インビボでインスリン放出を増加する場合に、これより多量または少量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかを使用することを必要とし得る。
【０１６２】
本発明は、必要とする動物、好ましくは哺乳類の真性糖尿病を処置する方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む方法を含む。この方法は、必要とする動物、好ましくはヒト、またはその他の哺乳類の真性糖尿病を防止する方法であって、インスリン分泌を強化する量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは特定のサブグループ、サブクラス、または上記の特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む方法も含む。
【０１６３】
本発明は、必要とする動物、好ましくはヒト、またはその他の哺乳類のインスリン抵抗症候群を処置する方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、あるいは特定のサブグループ、サブクラス、または上記の特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む方法も含む。本発明は、哺乳類のインスリン抵抗性を処置または防止する方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、あるいは特定のサブグループ、サブクラス、または薬学的に許容可能なその塩を前記の哺乳類に投与することを含む方法も含む。
【０１６４】
本発明は、必要とする動物、好ましくはヒト、またはその他の哺乳類の高血糖症を処置する方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む方法を含む。この方法は、動物、好ましくはヒト、またはその他の哺乳類の高血糖症を防止する方法であって、インスリン分泌を強化する量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは特定のサブグループ、サブクラス、または上記の特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む方法も含む。
【０１６５】
本発明は、細胞からのＧＬＰ−１の放出を強化する方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法も目的とする。上記のとおり、ＧＬＰ−１は、食物の摂取後に、ランゲルハンス小島のβ細胞からのインスリンの合成および分泌を刺激し、それによって血糖値を低下させる。ＧＬＰ−１は、３７−アミノ酸ペプチド、およびプログルカゴンの生成物である。第６および第７位置間の分裂間の後続の内生分裂は、生物学的に活性のＧＬＰ−１（７−３７）ペプチドを生成する。ＧＬＰ−１は、グルコース摂取後に、腸の管腔表面のＬ型腸内分泌細胞から分泌する。ＧＬＰ−１は、その他の刺激に反応しても放出される。ＧＬＰ−１は、Ｇタンパク質結合細胞表面受容体、特にＧＬＰ−１Ｒを通して作用し、Ｔ１Ｒ味覚受容体およびガストデューシンで調整される。Ｋｏｋｒａｓｈｖｉｌｉ ｅｔ ａｌ．，ＡＣｈｅｍＳ ＸＸＩＸ Ａｂｓｔｒａｃｔ，２４６（２００７）参照。研究では、α−ガストデューシンは、糖質および甘味料によってＬ型腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１の分泌が刺激される際に、甘味受容体Ｔ１Ｒ３を結合することが証明された。Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ ＵＳＡ， １０４（３８）：１５０６９−１５０７４（２００７）参照。
【０１６６】
ＧＬＰ−１は、以下のいくつかの生理学的機能を有する：１）膵島細胞からのインスリン合成をグルコース依存的に刺激し、それによって血糖値を低下させる；２）膵臓からのグルカゴン分泌を減少させる；３）β細胞の質量およびインスリン遺伝子発現を増加する；４）胃液分泌および胃内容排出を阻害する；５）満腹感を増加することによって、用量依存的に食物の摂取を抑制する；６）体重の減少を促進する。ＧＬＰ−１のいくつかの役割は、米国特許第６，５８３，１１８号、米国特許第７，２１１，５５７号；米国特許出願公開第２００５／０２４４８１０号；Ｄｅａｃｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １２８：１１７−１２４（２００５）；Ｔｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，３７９：６９−７２（１９９６）に記載されている。
【０１６７】
ＧＬＰ−１受容体の非自然のペプチドおよび小分子アゴニストを特定するために、いくつかの調査が行われた。このような化合物は、中でも２型糖尿病の処置に有用であると思われる。これらの化合物は、グルコースによって誘発される島細胞からのインスリン放出を促進するという点で、ＧＬＰ−１の効果に似ている。例えば、エクセナチドは、合成バージョンのエキセンディン−４であり、これは、最初はアメリカドクトカゲの唾液から単離された自然発生的なペプチドである。エクセナチドは、現在、メトホルミン、スルホニル尿素、またはメトホルミンとスルホニル尿素との組合せを摂取しているが、適切な血糖コントロールに達していない２型真性糖尿病の患者における血糖コントロールを改善するための補助療法として、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認されている。ＧＬＰ−１の効果を模倣する可能性のあるその他の薬剤は、現在開発されている。例えば、Ｋｎｕｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０４（３）：９３７−９４２（２００７）参照。
【０１６８】
したがって、本発明のもう１つの態様は、ＴＲＰＭ５阻害物質の投与によってＧＬＰ−１の放出を刺激する方法である。先行技術では、本明細書に例示されているものなどのＴＲＰＭ５阻害物質は、ＧＬＰ−１の放出を強化し、それによってＧＬＰ−１の有利な効果を増加するために使用できることは示唆されていない。したがって、特定の実施態様では、本発明は、膵細胞からのインスリンの放出を強化した後の効果で、小腸細胞などの腸細胞からのＧＬＰ−１の放出を強化する方法を提供する。
【０１６９】
ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、または特定の実施例の何れかは、ＧＬＰ−１の放出を強化するために、ある細胞または生体全体に投与することができる。さらに、ＴＲＰＭ５阻害物質は、単独で投与するか、あるいはグルコースなどのＧＬＰ−１分泌物を放出させることが周知されている薬剤とともに投与することができる。例として、本発明に使用されるＴＲＰＭ５は、約１ミクロモル以下、好ましくは約１００ナノモル以下のＩＣ_５０を有するＴＲＰＭ５阻害物質でよい。実施態様によっては、この方法に使用されるＴＲＰＭ５阻害物質は、５マイクロモル以下の濃度で、ＴＲＰＭ５受容体を少なくとも７５％、好ましくは９０％阻害する。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、「ＧＬＰ−１」またはグルコガン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、グルコース、炭水化物、脂質、タンパク質、または混合アミノ酸などの栄養素を投与することによって、インスリン分泌を強化する消化管タンパク質ホルモンである。ＧＬＰ−１の生理学的役割、および栄養素摂取後のＧＬＰ−１の放出に提案される様々な機序は、Ｋｒｅｙｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２：１３００−１３０４（１９８７）ａｎｄ ｂｙ Ｄｅａｃｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １２８：１１７−１２４（２００５）に記載されている。特記しない限り、「ＧＬＰ−１」はＧＬＰ−１（７−３７）を意味する。当該技術分野の慣習では、ＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ末端には、７の数が割り当てられ、カルボキシ末端には、３７の数が割り当てられている。ＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸配列は、当該技術分野で周知されているが、以下のように表される：ＮＨ_２−Ｈｉｓ−Ａｌｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨ。
【０１７１】
特定の実施態様では、ＴＲＰＭ５阻害物質は、ＧＬＰ−１の放出を約５％〜約５０％、または約１０％〜約７０％、または約２５％〜約１００％増加させる。他の実施態様では、ＴＲＰＭ５阻害物質は、腸細胞からのＧＬＰ−１の放出量を約２５％、５０％、７５％、または１００％増加させる。
【０１７２】
好ましくは、ＧＬＰ−１の放出を増加させる方法は、ヒトまたはその他の霊長類などの哺乳類に使用される。他の場合には、この方法の対象は、犬または猫などのペットでよい。
【０１７３】
ＧＬＰ−１の放出の検出は、本明細書に記載する方法など、当業者が周知している方法に基づいて実行することができる。例えば、Ｆ．Ｒｅｉｎｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５５（Ｓｕｐｐ．２）：Ｓ７８−Ｓ−８５（２００６）参照。
【０１７４】
本発明は、必要とする動物、好ましくはヒト、またはその他の哺乳類の胃液分泌および胃内容排出を減少させる方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む方法も含む。
【０１７５】
本発明は、必要とする動物、好ましくはヒト、またはその他の哺乳類の食物の摂取を抑制する方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む方法をさらに含む。ＧＬＰ−１は、摂食に対する生理学的反応を調整する上で、重要な役割を果たすことが知られている。ＧＬＰ−１は、プログルカゴンから処理され、食事の摂取に応じて、末端小腸および結腸に主に位置する内分泌腺のＬ細胞から血液中に放出される。ＧＬＰ−１は、Ｇタンパク質共役細胞表面受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）を介して作用し、栄養素によって誘発されるインスリン合成および放出を強化する。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌（インスリン分泌作用）およびｃＡＭＰの形成を刺激する。ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、インスリン放出物質を刺激し、グルカゴン分泌を低下させ、胃液分泌および胃内容排出を阻害する。ＧＬＰ−１のこうした胃腸効果は、迷走神経を切除した対象では見られず、中枢を介した効果を指示している。ＧＬＰ−１は、単離されたラットの含脂肪細胞に高度の親和性で結合して、ｃＡＭＰの生成を活性化し（Ｖａｌｖｅｒｄｅ ｅｔ ａｌ．，１９９３）、脂質生成または脂肪分解を刺激する。ＧＬＰ−１は、ラットの骨格筋におけるグリコーゲン合成、グルコース酸化、および乳酸塩の形成を刺激する。したがって、発明者の見解では、本明細書に記載するＴＲＰＭ５阻害物質は、ＧＬＰ−１の放出を増加するため、食物の摂取を抑制するために使用することができる。
【０１７６】
本発明はさらに、必要とする動物、好ましくはヒト、またはその他の哺乳類のグルカゴン分泌を減少させる方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む方法を含む。
【０１７７】
グルカゴンは、膵臓のα細胞から抽出された２９個のアミノ酸残基の直鎖ポリペプチドから成るホルモンである。血糖濃度の上昇、および肝臓ホスホリラーゼなど、その生理学的役割は、当業者が、例えばＳｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２６^ｔｈ Ｅｄ．（１９９０）７２９ページで知ることができる。
【０１７８】
本発明はさらに、必要とする動物、好ましくはヒト、またはその他の哺乳類のインスリン感受性を強化する方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む方法を含む。
【０１７９】
本発明はさらに、必要とする動物、好ましくはヒト、またはその他の哺乳類のランゲルハンス小島のβ細胞質量、およびインスリン遺伝子発現を増加する方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む方法を含む。
【０１８０】
本発明は、必要とする動物、好ましくはヒト、またはその他の哺乳類の肥満症を処置および防止する方法であって、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れか、または薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む方法を含む。
【０１８１】
本明細書で使用する場合、「肥満症」とは、皮下結合組織における脂肪の異常な増加を意味する。Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２６^ｔｈ Ｅｄ．（１９９０）１２３５ページ。
【０１８２】
上記の方法の各々の実施態様では、方法の対象は、特に限定しない限り、この方法の特定の処置または効果を必要とする任意の動物でよい。このような動物としては、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、サル、あるいはモルモットのインスリン分泌細胞が挙げられるが、これらだけに限らない。他の実施態様では、動物は、家畜化動物、家畜、または愛玩動物として飼育されている動物である。特定の実施態様では、請求される方法の対象はヒトである。
【０１８３】
しかし、一般に、適切な投与量は、約０．００５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例を挙げると約０．１〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えばレシピエントの体重１キログラム当たり０．０３〜約５０ｍｇ／日、好ましくは０．０６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。他の実施態様では、適切な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日であり、１日の単回投与または多回投与として投与されるであろう。
【０１８４】
化合物は、好都合には単位剤形として投与され得る；例えば、０．０５〜１０００ｍｇ、好都合には０．１〜７５０ｍｇ、最も好都合には０．５〜５００ｍｇの有効成分を単位剤形に含む。
【０１８５】
ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかは、一般的には、約０．１重量％〜約１００重量％、好ましくは約１重量％〜約８０重量％の範囲の量で剤形中に存在することができる。本発明は、剤形の約１重量％〜約５０重量％、好ましくは約５重量％〜約２０重量％、約８重量％、１５重量％、または１８重量％の量も意図している。
【０１８６】
理想的には、ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物は、約０．００５〜約７５μＭ、好ましくは約０．０１〜５０μＭ、最も好ましくは約０．０２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与するべきである。これは、例えば、任意に生理食塩水中０．０００５〜５％の有効成分の溶液を静脈内注射するか、あるいは約０．０１〜１ｍｇの有効成分を含むボーラスとして経口投与することにより達成され得る。望ましい血中濃度は、約０．０００１〜５ｍｇ／ｋｇ／時を提供する連続的な注入、あるいは約０．００４〜１５ｍｇ／ｋｇの有効成分（単数または複数）を含む断続的な注入によって維持され得る。
【０１８７】
この方法は、ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物によって強化されるインスリン分泌、ＧＬＰ−１分泌、またはインスリン感受性が、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％、あるいは約６０％〜約９９％、あるいは約２０％〜約５０％強化されるように実行され得る。したがって、より特定の実施態様では、この方法は、１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物を含む剤形を投与することを含み、ここで、式Ｉによる１つまたは複数のこの化合物は、インスリン分泌、ＧＬＰ−１分泌、またはインスリン感受性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％、あるいは約６０％〜約９９％、あるいは約３０％〜約７０％強化するのに十分な量で存在する。当然、他の実施態様では、インスリン分泌、ＧＬＰ−１分泌、またはインスリン感受性は、異なる程度まで強化し得る。
【０１８８】
所望の投与量は、好都合には、単回投与量、または適切な間隔、例えば１日に２回、３回、４回、またはそれ以上の部分投与で投与される分割投与量で提示し得る。部分投与自体は、さらに分割することができ、例を挙げれば、多数の不連続の大まかな間隔の投与、例えば、吸入器から複数回吸入するか、または複数回の滴を眼に適用するなどがある。
【０１８９】
別の実施態様では、上記の化合物は、細胞からのインスリンまたはＧＬＰ−１分泌を強化するか、または細胞のインスリン感受性を強化するために使用し得る。このような強化は、インビトロまたはインビボでよい。インスリン分泌、インスリン感受性、またはＧＬＰ−１分泌を強化するために使用されるＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかの量は、インビトロと対照してインビボで使用する場合、必ずしも同じでなくてよい。特定の化合物の薬物動態学および薬力学などの要素は、インビボでの膵細胞の場合、これより多量または少量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかを使用することを必要とし得る。したがって、本発明の一態様は、細胞からのインスリン放出およびＧＬＰ−１分泌を強化するか、または細胞のインスリン感受性を強化する方法であって、細胞をＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかに接触させることを含む方法である。
【０１９０】
本発明のこの態様の一実施態様では、この方法は、細胞、好ましくは膵細胞を、ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかに接触させることを含み、ここで、前記の細胞は、インスリンを分泌する。
【０１９１】
本発明のこの態様の一実施態様では、この方法は、細胞、好ましくはＬ型腸内分泌細胞を、ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかに接触させることを含み、前記の細胞は、ＧＬＰ−１を分泌する。
【０１９２】
本発明は、細胞からのインスリンおよびＧＬＰ−１の放出を強化するか、または細胞のインスリン感受性を強化する方法であって、前記の細胞をＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、あるいは上記の特定のサブクラスおよび特定の化合物の何れかに接触させ、細胞のインスリン分泌、ＧＬＰ−１分泌、またはインスリン感受性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％、あるいは約５０％〜約９９％強化することを含む方法も目的とする。別の実施態様では、この方法は、前記の細胞をＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、または上記の特定のサブクラスおよび特定の化合物の何れかに接触させ、細胞のインスリン分泌、ＧＬＰ−１分泌、またはインスリン感受性を約１０％〜約５０％強化することを含む。別の実施態様では、本発明は、細胞からのインスリン分泌またはＧＬＰ−１分泌を強化するか、または細胞のインスリン感受性を強化する方法であって、前記の細胞をＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、または上記の特定のサブクラスおよび特定の化合物の何れかに接触させ、インスリン分泌、ＧＬＰ−１分泌、またはインスリン感受性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％、あるいは約５０％〜約９９％、あるいは約１０％〜約５０％強化し、前記の細胞が自然発生的な細胞である方法を目的とする。別の実施態様では、本発明は、細胞からのインスリン分泌またはＧＬＰ−１分泌を強化するか、または細胞のインスリン感受性を強化する方法であって、前記の細胞をＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、または上記の特定のサブクラスまたは特定の化合物の何れかに接触させ、インスリン分泌、ＧＬＰ−１分泌、またはインスリン感受性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％、あるいは約５０％〜約９９％、あるいは約１０％〜約５０％強化し、前記の細胞が、自然発生的なヒトのインスリン分泌細胞またはＧＬＰ−１分泌細胞である方法を目的とする。
【０１９３】
所望の程度の強化を与える任意の量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物を使用することができる。例えば、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日ベースで、単回投与、または２〜４回に分けた日用量が適している。物質は経口投与することが好ましいが、非経口経路、例えば皮下、筋肉内、静脈内、または腹腔内の経路、あるいは任意のその他の適切な送達系、例えば鼻腔内、または経皮的経路も用いることができる。
【０１９４】
本明細書で使用する場合、「強化」、およびその文法上の変形は、量または程度を増加することを意味する。例えば、細胞からのインスリン放出またはＧＬＰ−１の放出の強化は、当該細胞によって放出されるインスリンまたはＧＬＰ−１の量を増加することを意味する。同様に、細胞のインスリン感受性の強化は、細胞のインスリン感受性の程度を増加することを意味する。強化としては、調節、修正、活性化などが挙げられるが、必ずしもこれらに限られない。
組成物
本発明は、真性糖尿病、インスリン抵抗症候群、高血糖症、および肥満症を処置するのに有用な様々な組成物であって、ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、または生理学的に許容可能なその塩を含む組成物も目的とする。
【０１９５】
本発明は、ランゲルハンス小島のβ細胞質量、およびインスリン遺伝子発現を増加し、胃液分泌、胃内容排出、およびグルカゴン分泌を減少させ、食物摂取を抑制するのに有用な様々な組成物であって、ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、または生理学的に許容可能なその塩を含む組成物も目的とする。
【０１９６】
一態様では、本発明は、上記で定義する式Ｉの化合物などのＴＲＰＭ５阻害物質を含む医薬組成物であって、上記の特定の実施態様、サブクラス、または種、および１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を目的とする。本発明の好ましい組成物は、上記の１つまたは複数の実施態様、および１つまたは複数の医薬的に許容可能な賦形剤より選択される化合物を含む医薬組成物である。
【０１９７】
本発明の医薬組成物は、それに意図された目的を達成するのに適する何らかの形態でよい。しかし、好ましくは、この組成物は、頬側または経口投与可能な組成物である。あるいは、医薬組成物は、任意の口腔または鼻用スプレーでよい。
【０１９８】
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかの有利な効果を体験可能な任意の動物に投与するのに適する任意の形態でよい。これらの動物の中で最も重要なのはヒトであるが、本発明は、ヒトに限定することを意図されていない。その他の適切な動物としては、イヌ科の動物、ネコ科の動物、イヌ、ネコ、家畜、ウマ、ウシ、ヒツジなどが挙げられる。本明細書で使用される獣医学的組成物は、ヒト以外の動物に適する医薬組成物を意味する。このような獣医学的組成物は、当該技術分野で公知である。
【０１９９】
本発明の医薬品は、公知の方法を使用して、例えば、従来の混合、整粒、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。したがって、口腔用の医薬品は、活性化合物を固形の賦形剤と結合し、結果として得られる混合物を任意に粉砕し、錠剤または糖衣錠のコアを得るのに必要な場合、適切な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。
【０２００】
医薬賦形剤は、当該技術分野でよく知られている。適切な賦形剤としては、単糖類などの充填剤、例えば乳糖または蔗糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウム、並びに例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンを使用するデンプン糊などの結合剤が挙げられる。必要な場合、崩壊剤を添加することができ、例えば上記のデンプン、さらにカルボキシメチルデンブン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加することができる。助剤は、先ず、流動調節剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠のコアは、必要な場合、胃液に耐性がある適切なコーティングを施される。このため、濃縮単糖類溶液を使用することができ、この溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶剤または溶剤混合物を任意に含み得る。胃液に耐性があるコーティングを生成するために、適切なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタル酸塩、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩の溶液が使用される。染料または顔料は、例えば識別するため、または活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。
【０２０１】
経口投与のための液体剤形としては、医薬的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、活性化合物のほかに、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアルデヒド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、海狸香、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含み得る。
【０２０２】
懸濁液は、活性化合物のほかに、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガカント、並びにこれらの混合物を含み得る。
【０２０３】
さらに他の実施態様では、本発明は、有効量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる１つまたは複数の化合物、および１つまたは複数の生物学的に活性の薬剤を含む咀嚼錠を目的とする。咀嚼錠は、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第４，６８４，５３４号および第６，０６０，０７８号参照。これらの特許は各々、引用することにより全体を本願に援用する。
【０２０４】
別の実施態様では、本発明は、口腔内崩壊性組成物を目的とし、この口腔内崩壊性組成物は、ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる１つまたは複数の化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかをさらに含む。口腔内崩壊性錠剤は、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第６，３６８，６２５号および第６，３１６，０２９号参照。これらの特許の各々は、引用することにより全体を本願に援用する。
【０２０５】
別の実施態様では、本発明は、医学的に有効な量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる１つまたは複数の化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかをさらに含む鼻腔用組成物をさらに目的とする。鼻腔用スプレーは、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第６，１８７，３３２号参照。非制限的な例として、本発明による鼻腔用スプレー組成物は、水（例えば９５〜９８重量％）、クエン酸塩（例えば、０．０２Ｍクエン酸塩陰イオン〜０．０６Ｍクエン酸塩陰イオン）、式Ｉによる化合物、および任意にリン酸塩（例えば、０．０３Ｍリン酸塩〜０．０９リン酸塩）を含む。
【０２０６】
別の実施態様では、本発明は、水および／または唾液により活性化される発泡性顆粒、例えば、調節可能な割合の発泡性を有する顆粒、およびＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかを有する顆粒を含む固形剤形を目的とする。発泡性医薬組成物は、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第６，６４９，１８６号参照。この特許は、引用することにより、全体を本願に援用する。
【０２０７】
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかを含み、崩壊可能なフィルム状またはウエファース状医薬組成物を目的とする。このようなフィルム状またはウエファース状医薬組成物は、例を挙げると速崩壊性投与剤形、例えば１秒〜３分間で崩壊する投与剤形、あるいは持続崩壊性投与剤形、例えば３〜１５分間で崩壊する投与剤形として構成することができる。
【０２０８】
指示された崩壊時間は、例えば、異なる崩壊性または可溶性を有するマトリックス形成ポリマーを使用して、上記の範囲に設定することができる。したがって、対応するポリマー成分を混合することにより、崩壊時間を調節することができる。さらに、崩壊は、マトリックス中に水を「吸い込み」、マトリックスを内部から破裂させることとして周知されている。結果として、本発明の特定の実施態様は、崩壊時間を調節するために、このような崩壊剤を含む。
【０２０９】
フィルム状またはウエファース状医薬組成物に使用するのに適するポリマーとしては、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール（例えばＭＯＷＩＯＬ（商標））、ポリアクリル酸塩、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、例えばエチルセルロース、およびポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリメタクリル酸塩、ポリメタクリル酸メチル、並びに上記のポリマーの誘導体および共重合体が挙げられる。
【０２１０】
特定の実施態様では、本発明によるフィルム状またはウエファース状医薬組成物の全体の厚さは、好ましくは５μｍ〜１０ｍｍ、好ましくは３０μｍ〜２ｍｍであり、特に好ましくは０．１ｍｍ〜１ｍｍである。この医薬品は、円形、長円形、楕円形、三角形、四角形、または多角形でよいが、丸みのある任意の形状でもよい。
【０２１１】
別の実施態様では、本発明は、薬学的に活性な量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは、ガムベース製剤を包囲するコーティングに含まれる上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかを含む組成物を目的とする。好ましくは、このコーティングは、製品全体の少なくとも５０重量％を構成する。中心が咀嚼されると、この医薬品または薬剤は唾液中に放出される。例えば、引用することにより全体が本願に援用される米国特許第６，７７３，７１６号は、ガムベース製剤を包囲するコーティング中に含まれる適切な医薬品または薬剤を開示している。式Ｉによる１つまたは複数の化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかは、このコーティングを調製する際に使用することができる。式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかは、約３０％、５０％、７５％、または９０％などの様々な量で存在し得る。別の実施態様では、式Ｉによる化合物は、約３０％〜約９９％で存在し得る。他の実施態様では、式Ｉによる化合物は、約１％〜約３０％で存在し得る。
【０２１２】
さらに他の実施態様では、本発明は、エアロゾール投与に適する医薬組成物であって、医学的に有効な量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れか、および適切な担体を含む医薬組成物を目的とする。エアロゾール組成物は、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第５，０１１，６７８号参照。この特許は、引用することにより全体を本願に援用する。非制限的な例として、本発明によるエアロゾール組成物は、ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる１つまたは複数の化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れか、および（ヒドロ／フルオロ）カーボン推進薬などの生体適合性推進薬を含み得る。
【０２１３】
さらに他の実施態様では、本発明は、医学的に有効な量のＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかを含む経皮薬物送達組成を目的とする。デバイスなどの経皮薬物送達組成は、治療上有効な量の薬物を患者の皮膚から送達するように設計される。当該技術分野で公知のデバイスとしては、皮膚に対する薬物の放出量を制御する膜を含む貯槽タイプのデバイス、およびマトリックス中の薬物の分散を含むデバイスが挙げられる。経皮パッチなどの経皮薬物送達組成は、当該技術分野で公知である。
【０２１４】
特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかを含む。別の実施態様では、本発明の組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇのＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかを含む。
【０２１５】
ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかの活性は、当該技術分野で公知の多くの方法を用いて前記の化合物をテストすることによって判断することができる。例えば、インスリン分泌、ＧＬＰ−１分泌、またはインスリン感受性を強化するための化合物の能力は、インビボアッセイを用いることによって評価することができる。このインビボアッセイは、ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉの化合物の存在下における膵細胞によるインスリン放出、またはＬ型腸内分泌細胞によるＧＬＰ−１の放出の量を特定する。
【０２１６】
ＴＲＰＭ５阻害物質、例えば式Ｉによる化合物、あるいは上記の特定のサブグループ、サブクラス、または特定の化合物の何れかは、実施例２３に記載されているアッセイによって判断することもできる。
化合物の調製方法
ＴＲＰＭ５阻害物質は、本明細書に開示するアッセイおよび方法を用いて特定することができる。さらに、引用することにより全体を本願に援用される米国公開特許出願第２００５００１９８３０号に開示されているアッセイは、ＴＲＰＭ５の阻害物質である化合物を特定するために使用することができる。このような化合物は、当業者にとって周知の技術を用いて調製することができる。
【０２１７】
式Ｉによる化合物は、以下の説明に概説されている方法に従って合成することができる。本発明に使用される化合物は、当該技術分野で公知の手順を用いて合成することができる。
【０２１８】
以下の一般的なスキームは、本発明の化合物を調製するために使用される合成方法を示す。あるプロセスでは、式Ｉの化合物は、スキーム１（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、およびＬ^２は、上記で定義されている）に示されるように、適切な有機溶剤、例えばエタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエンなど、およびこれらの混合物中において、適切なケトンまたはアルデヒドで適切なアシル化ヒドラジドを縮合することによって調製することができる。分子篩または乾燥炭酸カリウムなどの水性焼入剤は、このプロセスで有用であり得る。酸または塩基触媒は、縮合を促進するために使用され得る。酸触媒としては、ρ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、リン酸、および硫酸が挙げられるが、これらだけに限らない。塩基触媒としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらだけに限らない。
【０２１９】
【化６】

別のプロセスでは、Ｒ^２がＨである式Ｉによる特定の化合物は、スキーム２（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、およびＬ^２は、上記で定義されている）に示されるように調製することができる。このプロセスによると、適切なカルボン酸は、式Ｉによる化合物を提供するのに適するアルデヒドまたはケトンのヒドラゾンで処理される。カルボニジイミダゾールおよびトリエチルアミンは、この反応で縮合剤として使用することができるが、他の適切な縮合剤を使用してもよい。
【０２２０】
【化７】

さらに他の実施例として、Ｒ^１およびＲ^２がアリール基である式Ｉの化合物は、適切な有機溶剤、例えばエタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエンなど、およびこれらの混合物中において、並びに水性焼入剤、例えば分子篩または乾燥炭酸カルシウム（スキーム１）の存在下において、アルデヒド（化合物２など）でアシル化ヒドラジド（化合物１など）を縮合することによって調製することができる。酸または塩基触媒は、縮合を促進するために使用し得る。酸触媒としては、ρ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、リン酸、および硫酸が挙げられるが、これらだけに限らない。塩基触媒としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらだけに限らない。このプロセスの一例をスキーム３に示す。
【０２２１】
【化８】

この方法の変形は、適切なカルボン酸（化合物３など）を、適切なアルデヒド（化合物４など）のヒドラゾンで処理して、化合物Ｉを提供することを含むであろう。カルボニルイミダゾールおよびトリエチルアミンは、この反応で縮合剤として一般に用いられている。このプロセスの一例をスキーム４に示す。
【０２２２】
【化９】

この反応は、ニートで（例えば、溶剤を使用しない）で行うこともできる。反応が完了した後、結晶化によって生成物を溶剤、例えばエタノール、ジクロロメタン、エチル酢酸塩、およびトルエンなどから単離することができる。
【０２２３】
同様に、他の本発明の化合物は、当業者が商業的供給源から入手して調製することができる。出発原料は商業的に入手可能であるか、あるいは、当業者が調製することができる。例えば、上記の化合物１は、カルボン酸（化合物３など）と、保護されたヒドラジン（化合物５など）とをカルボニルイミダゾール／トリエチルアミンの存在下で反応させて、保護された酸ヒドラジド（化合物６など）を提供することによって調製することができる。反応が完了した後、酸ヒドラジド（化合物６など）からの保護基を標準条件下で（酸性条件など、例えばトリフルオロ酢酸）除去して、式Ｉの化合物を提供することができる。このプロセスの一例をスキーム５に示す。
【０２２４】
【化１０】

本発明のその他の化合物は、本明細書に記載する方法の多少の変形により調製することができる。上記および他の方法は、文献に記載されており、例えばＷｙｒｚｙｋｉｅｗｉｃｚ ａｎｄ Ｐｒｕｋａｌａ，Ｐｏｌｉｓｈ Ｊ．Ｃｈｅｍ．７２：６９４−７０２（１９９８）；およびＥｌｄｅｒｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７：２４６３−２４６５（１９６２）があり、これらは各々、引用することにより全体を本願に援用する。
【０２２５】
その他の式Ｉの化合物（Ｌ^２がＮ＝Ｎ）は、ジアゾニウム塩とヒドラゾンとを反応させることによって調製し得る。この縮合に用いられる反応条件は、有機合成の当業者に周知されている（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５７７−５８１（１９９５）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ４２（１１）：２３６３−２３６４（１９９４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３８（１２）：１７９３−１７９６（１９８２）参照）。出発原料は、商業的に入手し得るか、あるいは通常使用されている有機反応条件で調製し得る。
【０２２６】
【化１１】

Ｌ^２が存在せず、Ｒ^３およびＲ^４がシアノであり、Ｒ^２がＨであるさらに他の式Ｉの化合物は、マロノニトリルをジアゾニウム塩で縮合させることによって調製し得る。この反応および条件は、有機合成の当業者に周知されている（例えば、Ａｒｃｈｉｖ．ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ３３７（３）：１４０−１４７（２００４）；Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ １３０（１１）：１４０９−１４１８（１９９９）参照）。
【０２２７】
【化１２】

Ｌ^１−Ｒ^１であるその他の式Ｉの化合物は、
【０２２８】
【化１３】

ラクトンＡ（Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｓｋｏｉ Ｋｈｉｍｉｉ １７（３）：４８１−４８６（１９８１）参照）をヒドラジンで、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）またはその他の溶剤中で処理し：
【０２２９】
【化１４】

本明細書に記載するように使用可能なアシルヒドラゾンＢを提供することによって調製することができる。
【０２３０】
Ｌ^１−Ｒ^１であるその他の式Ｉの化合物は、
【０２３１】
【化１５】

ケト酸Ｃから調製することができる（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．９，５３０参照）。ケト酸Ｃは、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、またはその他の試薬化合物でエステル化し、結果として得られるエステルは、水素化ホウ素ナトリウムなどの選択還元剤で、メタノールまたはエタノール中で還元させて、中間体Ｄおよび／またはそのラクトンを提供する。中間体Ｄ（または、そのラクトン）は、過剰なヒドラジンでアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）またはその他の溶剤中で処理して、中間体Ｅを提供する。この中間体は、式Ｉの化合物の調製のために、本明細書に記載するように処理し得る。
【０２３２】
【化１６】

Ｌ^１が存在せず、Ｒ^１が
【０２３３】
【化１７】

であるその他の式Ｉの化合物は、中間体Ｇから調製し得る。中間体Ｇは、商業的に入手可能なジアゾニウムエンＦ（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２４（４）：１０４１−３（１９８７）参照）などを塩化スズで還元して調製される。
【０２３４】
【化１８】

Ｌ^１−Ｒ^１が
【０２３５】
【化１９】

であるその他の式Ｉの化合物は、中間体Ｋから調製し得る。中間体Ｋは、以下のスキームに示すように調製される。アニリン（Ｈ）は、炭酸カリウムなどの塩基、別の炭酸塩塩基、あるいはより強力な塩基、例えばヘキサメチルジシラザンナトリウムまたは水酸化ナトリウム、およびブロモ酢酸エチルで処理され、Ｊを提供する。中間体Ｊは、過剰なヒドラジンで、アルコールまたはその他の溶剤中で処理され、本明細書に記載するように使用されるＫを提供する。
【０２３６】
【化２０】

Ｌ^１が存在せず、Ｒ^１が
【０２３７】
【化２１】

であるその他の式Ｉの化合物は、中間体Ｍから調製し得る。中間体Ｍは、商業的に入手可能なハロゲン化物Ｌを、ＪＣＳ Ｐｅｒｋｉｎ １，２２１６−２２２１（１９７６）に記載されているようにピロリジンで処理することによって得られる。
【０２３８】
【化２２】

当然、当該技術分野で公知のその他の方法および手順を使用して、特定の式Ｉの化合物を調製し得る。
【０２３９】
以下の実施例は、本発明の方法、化合物、および組成物の実例であり、制限するものではない。以下に記載する各々の化合物は、商業的に入手可能な通信販売会社、例えばＡｌｄｒｉｃｈ ＲａｒｅｃｈｅｍＬｉｂ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｉｇｍａ、ＡｌｓＩｎＥｘ、Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｂｒａｎｄｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ、Ｃｏｍｇｅｎｅｘ Ｗｅｓｔ、Ｆｏｋｓ Ｈ、Ｇ．＆Ｊ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＩＢＳ、ＩＣＮ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｋｏｄａｋ、Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｓ、Ｌｉｇａｎｄ−ＣＧＸ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＰＲＩ、Ｍｅｎａｉ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｍｅｎａｉ／Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ、Ｍｉｃｒｏ Ｓｏｕｒｃｅ、ＭＰＡ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ、Ｍｙｂｒｇｄ／ＯＮＹＸ、ＰＲＩ−Ｐｅａｋｄａｌｅ、ＲＡＤＩＡＮ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＲＧＩ、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ、ＳＰＥＣＳ／ＢｉｏＳＰＥＣＳ／ＳＹＮＴＨＥＳＩＡ、Ｔ．Ｇｌｉｎｋａ、Ｔｒｉｐｏｓ Ｍｏｄｅｒｎ、ＶＷＲ、Ｚａｌｅｓｋａ、Ｚｅｌｉｎｋｓｙ／Ｂｅｒｌｅｘ、Ａｅｒｏｓ、およびＣｈｅｍｉｃａから入手し得る。これらの化合物は、ＨＰＬＣなどの従来の精製手順を用いて精製した。化合物の身元は、ＨＰＬＣおよび質量分析法を用いて確認した。当該技術分野で公知であり、上記で指摘したとおり、ヒドラゾン部分は、ＥまたはＺ配座の何れかで存在することが可能である。したがって、本明細書に記載する特定の化合物には、特定の立体化学が指示され得るが、本発明は、すべての立体異性体、特にすべてのＥおよびＺ異性体を含むと考えられる。通常遭遇し、当業者にとって明らかな多様な条件およびパラメータのその他の適切な修正および適合は、本発明の精神および範囲に含まれる。
【実施例】
【０２４０】
（実施例１）
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチルプロピル）ジアゼニルジアゼニル）安息香酸塩
【０２４１】
【化２３】

分子式：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ；分子量：３８１．５（算出）。
【０２４２】
（実施例２）
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸
【０２４３】
【化２４】

分子式：Ｃ_１８Ｈ_１４ＢｒＮ_３Ｏ_３；分子量：４００（算出）。
【０２４４】
（実施例３）
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド
【０２４５】
【化２５】

分子式：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３；分子量：３４８（算出）、３４８（実測）。
【０２４６】
（実施例４）
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパンカルボヒドラジド
【０２４７】
【化２６】

分子式：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３；分子量：３２４（算出）、３２４（実測）。
【０２４８】
実施例４の鏡像異性体（Ｒ，Ｒ， Ｒ，Ｓ， Ｓ，Ｓ，およびＳ，Ｒ）は、超臨界流体クロマトグラフィにより、２０％メタノール（流量５ｍＬ／分、１００バール、３５℃）を使用して、４．６×２５０ｍｍＤｉａｃｅｌ ＯＤＨカラム上で分離した。分離のＨＰＬＣクロマトグラフを図１５に示す。
【０２４９】
（実施例５）
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）ブタンヒドラジド
【０２５０】
【化２７】

分子式：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３；分子量：３１６．４０（算出）。
【０２５１】
（実施例６）
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド
【０２５２】
【化２８】

分子式：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４；分子量：３６４．５（算出）、３６４（実測）。
【０２５３】
（実施例７）
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）−メチレン）ヒドラジニル）安息香酸
【０２５４】
【化２９】

分子式：Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２；分子量：３４４．７（算出）。
【０２５５】
（実施例８）
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド
【０２５６】
【化３０】

分子式：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４；分子量：３２８（算出）、３２８（実測）。
【０２５７】
（実施例９）
（Ｅ’）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）アセトヒドラジド
【０２５８】
【化３１】

分子式：Ｃ_２０Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓ；分子量：４４９（算出）、４４７．９（実測）。
【０２５９】
（実施例１０）
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド
【０２６０】
【化３２】

分子式：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ；分子量：２８４（算出）、２８４（実測）。
【０２６１】
（実施例１１）
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）インドリン
【０２６２】
【化３３】

分子式：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２；分子量：３３６（算出）、３３６（実測）。
【０２６３】
（実施例１２）
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパンカルボヒドラジド
【０２６４】
【化３４】

分子式：Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２；分子量：３５１（算出）、３５１（実測）。
【０２６５】
（実施例１３）
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド
【０２６６】
【化３５】

分子式：Ｃ_１０Ｈ_５Ｆ_３Ｎ_４Ｓ；分子量：２７０．２４（算出）。
【０２６７】
（実施例１４）
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド
【０２６８】
【化３６】

分子式：Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３；分子量：４３８．５（算出）。
【０２６９】
（実施例１５）
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸
【０２７０】
【化３７】

分子式：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２；分子量：３３５．４（算出）。
【０２７１】
（実施例１６）
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン
【０２７２】
【化３８】

分子式：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３；分子量：２８７（算出）、２８７．２（実測）。
【０２７３】
（実施例１７）
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド
【０２７４】
【化３９】

分子式：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ；分子量：２７１（算出）。
【０２７５】
（実施例１８）
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）ナフタレン−２（１Ｈ）−オン
【０２７６】
【化４０】

分子式：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２；分子量：３３５（算出）、３３３．２（実測）。
【０２７７】
（実施例１９）
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチルヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール
【０２７８】
【化４１】

分子式：Ｃ_１４Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ；分子量：３４５．７（算出）、３４４．９（実測）。
【０２７９】
（実施例２０）
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロベンジリデン）アセトヒドラジド
【０２８０】
【化４２】

分子式：Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４；分子量：４１１．４（算出）、４１１．３（実測）。
【０２８１】
（実施例２１）
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン
【０２８２】
【化４３】

分子式：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２；分子量：３２９．４（算出）。
【０２８３】
（実施例２２）
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール
【０２８４】
【化４４】

分子式：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ；分子量：３２３．４（算出）。
【０２８５】
（実施例２３）
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド
【０２８６】
【化４５】

分子式：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３。
【０２８７】
（実施例２４）
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド
【０２８８】
【化４６】

分子式：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３。
【０２８９】
（実施例２５）
ＴＲＰＭ５阻害物質によるインスリン放出の強化を判断するためのアッセイ
βＴＣ−６細胞は、Ｐｏｉｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４４：３０６−３１３（１９９５）に記載されているように、膵臓のβ細胞にシミアンウイルス４０（ＳＶ４０）のラージＴ抗原を発現する遺伝子組み換えマウスから誘導されたインスリン分泌細胞系である。この細胞系は、ＡＴＣＣ細胞バンクのＣＡＴ＃ ＣＲＬ−１１５０６から入手し、５％ＣＯ_２の３７℃培養器内に１５％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、４ｍＭのグルタミン、４．５ｍＭのグルコース、１５００ｍｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、および１倍のペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質混合物を有するＤｕｌｂｅｃｃｏの変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で成長させた。培養物は、規定どおり、トリプシンを利用して週に２回、１：２に分裂させた。
【０２９０】
アッセイの前日、０．１×１０^６βＴＣ−６細胞を９６ウェルのプレートの各ウェル内に配置し、細胞を成長培地中で一晩培養した。
【０２９１】
その翌日、成長培地をプレートから除去し、単分子層をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗い流し、１１８．５ｍＭのＮａＣｌ、２．５４ｍＭのＣａＣｌ_２、１．１９ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、４．７４ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．１９ｍＭのＭｇＳＯ４、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、およびｐＨ７．４の０．１％ウシ血清アルブミンから成るＫｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒの重炭酸塩緩衝液（ＫＲＢＢ）中において３７℃で３０分間プレインキュベートした。この緩衝液を除去し、様々な濃度の１２ｍＭ以下のグルコースおよび１００μＭ以下の化合物を含む様々なインスリン放出修飾物質を含む１００μＬの同じ緩衝液と置換した。化合物の原液、例えば１０〜２０ｍＭをＤＭＳＯ中で希釈した。インキュベーション緩衝液中の最終的なＤＭＳＯ濃度は０．５％以下だった。溶媒対照が含まれていた。次に、静止インキュベーションを３７℃で２時間行った。全体のインキュベーション量は、インスリンアッセイのために、２時間のインキュベーション後に収集した。
【０２９２】
インスリン判定のためのＥＬＩＳＡプロトコル。以下のプロトコルを用いて、Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．のラット／マウスインスリンＥＬＩＳＡキット、ＣＡＴ＃ ＥＺＲＭＩ−１３ＫおよびＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ過酸化水素／ペルオキシダーゼアッセイキット、ＣＡＴ＃ Ａ２２１８８、およびＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）ＣＡＴ＃ Ａ１２２２２を使用してＥＬＩＳＡを実施した。
【０２９３】
すべての試薬は、実験を設定する前に、予熱して室温にした。
【０２９４】
１．１０倍の洗浄緩衝液を１倍の洗浄緩衝液中に入れて希釈する。５０ｍＬ＋４５０ｍＬ脱イオン水。細胞培養上澄（βＴＣ−６細胞インキュベーション）に１：１０の希釈を行う。
【０２９５】
２．一般に０〜５ｎｇ／ｍＬのインスリンの標準サンプル、並びにＱＣ１およびＱＣ２に、１カラム（８個のウェル）ウェルを使用する。いくつかのプレートで、インスリンの完全標準曲線は以下のように得られた。
【０２９６】
３．未使用のウェルを十分に覆う。１回の洗浄ごとに各々のウェルを３００μＬの１倍洗浄緩衝液で３回洗浄する。（シェーカー上の各洗浄ステップごとに２分間）。洗浄緩衝液をデカントして、プレートを反転させ、プレートを吸収性のタオルの上に数回軽く叩いて、残留量をすべてのウェルから除去する。次のステップに進む前に、ウェルを乾燥させない。
【０２９７】
４．２０μＬのアッセイ緩衝液をその空のウェル内に加え、１０μＬを標準およびサンプル用のウェルに加える。
【０２９８】
５．１０μＬのラットのインスリン標準およびサンプルを適切なウェルに加える。
【０２９９】
６．８０μＬの検出抗体をすべてのウェルに加える。プレートを覆い、室温で２時間インキュベートする。
【０３００】
７．プレートカバーを引き裂き、溶液をプレートからデカントする。プレートを叩いてウェル中の残留溶液を除去する。
【０３０１】
８．１回の洗浄ごとに希釈洗浄緩衝液３００μＬで、ウェルを３回洗浄する（シェーカー上の各洗浄ステップごとに２分間）。上記のように、プレートを叩いて残留溶液を除去する。
【０３０２】
９．１００μＬの酵素溶液を各々のウェルに加える。プレートをシーラーで覆い、マイクロタイタープレートシェーカー上で適度に振って、室温で３０分間インキュベートする。
【０３０３】
１０．シーラーを除去し、溶液をプレートからデカントして、プレートを叩いて残留流体を除去する。
【０３０４】
１１．１回の洗浄ごとに希釈洗浄緩衝液３００μＬで、ウェルを６回洗浄する。各々の洗浄後、プレートを叩いてデカントし、残留緩衝液を除去する。
【０３０５】
１２．２．０ｍＭのＨ_２Ｏ_２、４．４５ｍＬの１倍反応緩衝液＋５０μＬ、１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ試薬＋５００μＬ、２０ｍＭのＨ_２Ｏ_２を含む１００μＬのＡｍｏｌｅｘ Ｒｅｄ試薬の５ｍＬ希釈溶液を調製する。
【０３０６】
１３．１００μＬのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬／Ｈ_２Ｏ_２を各々のウェルに加える。
【０３０７】
１４．反応をインキュベートする。インキュベートは、室温で３０分間、光から保護して行う（プレートを覆うフォイルを使用する）。次に、分子デバイスＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎの複数の時間点で、５９０ｎｍ（励起範囲は５３０〜５６０ｎｍ）の蛍光を測定する。
【０３０８】
上記の手順またはそのわずかな変形は、ＴＲＰＭ５阻害物質のインスリン分泌強化を判定するために使用される。
【０３０９】
（実施例２６）
ＴＲＰＭ５を含む細胞の電気生理学的研究
ＴＲＰチャネル電流のホールセル記録を、急激にトリプシン処理したβＴＣ−６細胞、およびＴＲＰＭ５発現ＨＥＫ細胞から取得した。槽溶液は、１．２ｍＭのＣａＣｌ_２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ_２−６Ｈ_２Ｏ、０．４ｍＭのＭｇＳＯ_４−７Ｈ_２Ｏ、５．３ｍＭのＫＣｌ、０．４ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、１３７．９ｍＭのＮａＣｌ、０．３ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４−７Ｈ_２Ｏ、および５．５ｍＭのＤ−グルコースから成るハンクス平衡塩類溶液で、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ｐＨ７．４（ＮａＯＨ）を含んでいた。内部ピペット溶液は、１３５ｍＭのグルタミン酸、８ｍＭのＮａＣｌ、９ｍＭのＣａＣｌ_２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１０ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ７．２（ＣｓＯＨ）（Ｓｉｇｍａ）を含んでいた。内部溶液中の遊離型カルシウムの算出濃度は、１．５μＭだった（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ／〜ｃｐａｔｔｏｎ／ｗｅｂｍａｘｃ／ｗｅｂｍａｘｃＳ．ｈｔｍ）。記録ピペットは、Ｆｌａｍｉｎｇ／Ｂｒｏｗｎマイクロピペットプラー（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、火炎研磨したホウケイ酸ガラスから約２ＭΩまで引っ張った。
【０３１０】
電圧固定記録は、Ｃｌａｍｐｅｘ ９．２ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）上で動作するＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ７００Ｂ増幅器、およびＤｉｇｉｄａｔａ１ ３２２Ａ変換器を使用して、ホールセルモードで取得した。記録は室温で行った。記録プロトコルは、−８０ｍＶ電位〜＋８０ｍＶのランプの後、−８０ｍＶのステップから構成した。３つの異なる電圧でピーク電流を測定した；−８０ｍＶ、＋８０ｍＶにランプした後、次に−８０ｍＶに戻った。直列抵抗は、ブレークイン直後に自動的に補正され、結果として得られたキャパシタンスの測定値を使用して、電流密度を計算した。５ｋＨｚでデータを抽出し、１ｋＨＺで濾過した。
【０３１１】
化合物は、ＤＭＳＯストックとして調製した。実験当日、ＤＭＳＯストックを槽溶液中で溶解し、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度にした。マルチバレルアプリケータ（ＳＦ−７２、Ｗａｒｎｅｒ）を使用して、急速な溶液の交換（約１００ｍｓ）が達成された。
【０３１２】
（実施例２７）
マウスのβＴＣ−６細胞におけるｍＴＲＰＭ５の存在
βＴＣ−６細胞を成長させてから遠沈させ、ＱｉａｇｅｎのＲＮｅａｓｙミニキット（Ｃａｔ ＃：７４１０４）を使用して、ＲＮＡプレップを作成した。このプレップは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＤＮａｓｅ Ｉ（Ｃａｔ ＃：１８０６８−０１５）を使って、２回目にＤＮａｓｅ処理した。ＲＴ−ＰＣＲ用のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔの第１鎖合成システム（Ｃａｔ ＃：１２７３１−０１９）を使用して、第１鎖ｃＤＮＡ合成を用意した。ＲＴ（＋）およびＲＴ（−）ｃＤＮＡｓの両方を作成して、ゲノム汚染の可能性を検査した。
【０３１３】
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのプラチナＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼ（Ｃａｔ ＃：１０９６６−０１８）、およびｍｔｒｐＭ５に特異的なフォワードおよびリバースプライマーを使用して、ＲＴ（＋）およびＲＴ（−）ｃＤＮＡの両方をＰＣＲ処理した。正しいサイズの帯域は、ＲＴ（＋）生成物に見られ、ＲＴ（−）ｃＤＮＡの帯域が存在しない場合に見ることができるように、ゲノム汚染はなかった。結果を図１４に示す。
【０３１４】
（実施例２８）
選択した化合物の活性
本発明の選択された化合物について、インスリン分泌を増加する能力をテストした。結果を以下の表に示す。この化合物を１０μＭの濃度でテストした。このデータは、グルコース依存性インスリン産生と対照したテスト化合物によって生成されるインスリン分泌の強化率を示す。また、３０μＭでテストしたトルブタミドの活性も表に示す。
【０３１５】
【表１】

（実施例２９）
ＴＲＰＭ５阻害物質によるＧＬＰ−１の放出を、ＧＬＵＴａｇ細胞を用いて検出するためのアッセイ
マウスのＧＬＵＴａｇ細胞は、ＴＲＰＭ５を発現する自然の腸細胞系である。この細胞系は、トロント大学医学部内分泌学科のＤｒ．Ｄａｎｉｅｌ Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒから入手し、５％ＣＯ_２の３７℃培養器内に１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１倍のペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質混合物を有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｄｕｌｂｅｃｃｏの変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）高グルコース（Ｃａｔ ＃：１１９９５）中で成長させた。
【０３１６】
すべての試薬は、実験を開始する前に、予熱して室温にした。基質希釈剤および感光性基質は、使用直前に解凍状態にした。
細胞プレートの播種
ＧＬＵＴａｇ細胞を有するＢＤ９６−ウェルマトリゲル塗布プレート（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｃａｔ ＃：０８−７７４−１６６）は、１００μＬのプレーティング媒体（１０％のＦＢＳおよび１倍のペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質混合物を有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎの（Ｃａｔ ＃：３１９８５）ＯＰＴＩ−変法イーグル培地（ＭＥＭ））を使用して再水和し、５％ＣＯ_２の３７℃培養器内で３０分間インキュベートした。次に、ＧＬＵＴａｇ細胞をトリプシン処理し、カウントした。ＧＬＵＴａｇ細胞の播種密度７．５×１０^５細胞／ｍｌで、細胞希釈を行った。再水和培地は、マトリゲル塗布プレートから吸引した。１００μＬの細胞希釈液を、プレートの各々のウェル中にプレーティングした。次に、このプレートを５％ＣＯ_２の３７℃培養器内で一晩インキュベートした。
【０３１７】
以下のプロトコルは、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＧＬＰ−１ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ．＃：ＥＧＬＰ−３５Ｋ）を使用して、ＴＲＰＭ５阻害物質／エンハンサおよびグルコースが存在する状態でのＧＬＵＴａｇ細胞からのＧＬＰ−１分泌物を分析した。
１日目のＥＬＩＳＡアッセイ
ＴＲＰＭ５阻害物質またはエンハンサの原液および希釈プレートを調製した。１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、使用直前にＫｒｅｂｂ’ｓ Ｒｉｎｇｅｒの重炭酸塩緩衝液（ＫＲＢＢ）に加えた。ＫＲＢＢは、１１８．５ｍＭのＮａＣｌ、２．５４ｍＭのＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、１．１９ｍＭのＫＨ_２ＰＯ４、４．７４ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ_３、１．１９ｍＭのＭｇＳＯ４・７Ｈ_２Ｏ、および１０ｍＭのｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ緩衝液で構成される。細胞プレートは、１００μＬのＫＲＢＢで３０分間インキュベートした。次に、ＫＲＢＢ緩衝液を吸引した。このインキュベーションステップを１回繰り返した。ＫＲＢＢ緩衝液を吸引して、様々な濃度のＴＲＰＭ５阻害物質またはエンハンサおよびグルコース、つまり１２．５ｍＭのグルコースおよび１．５μＭのＴＲＰＭ５阻害物質を含む１５０μＬの同じ緩衝液と置換した。ＴＲＰＭ５阻害物質／エンハンサおよびグルコースを含まないＫＲＢＢ緩衝液もトリプリケートでテストした。処理した細胞の静止インキュベーションを、５％ＣＯ_２の３７℃培養器内で２時間行った。
【０３１８】
２時間のインキュベーションのうち、最後の３０分間で、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを以下のように作成した。抗ＧＬＰ−１モノクローナル抗体を塗布したＧＬＰ−１（活性）ＥＬＩＳＡプレートは、３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液（１：１０希釈の洗浄緩衝液濃度（Ｔｗｅｅｎ２０およびアジ化ナトリウムを含む１０ｍＭのＰＢＳ緩衝液）で３回洗浄した。次に、２００μＬの量のアッセイ緩衝液（Ｔｗｅｅｎ２０、０．０８％のアジ化ナトリウム、および１％のＢＳＡを含むプロテアーゼ阻害物質を有するｐＨ６．８の０．０５ＭのＰＢＳ）を、非特異的な結合ウェルＡ１０−Ａ１２に加えた。１００μＬの量のアッセイ緩衝液をＧＬＰ−１標準ウェルに加えた。総量１００μＬのアッセイ緩衝液（９８μＬ）とジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害物質との組合せ（Ｌｉｎｃｏ Ｃａｔ＃ ＤＰＰ４）（２μＬ）をすべての細胞サンプルウェルに加えた。１００μＬの量のＧＬＰ−１アミドＥＬＩＳＡ標準（アッセイ緩衝液中のＧＬＰ−１（７−３６アミド）：２、５、１０、２０、５０、および１００ｐＭ）を昇順で、デュプリケートで適切なウェルに加えた。次に、１００μＬの量のサンプルを細胞プレートから残りのウェルに加えた。ＥＬＩＳＡプレートを静かに振り、適切に混合した。
【０３１９】
次に、ＥＬＩＳＡプレートを接着シールで覆い、４℃で一晩（２０〜２４時間）インキュベートした。
【０３２０】
次に、ＥＬＩＳＡプレートからの液体をデカントして、過剰な流体を吸収性のタオル上にプレートを叩いて出した。ＥＬＩＳＡプレートを、ウェルごとに３００μＬの洗浄緩衝液で５回洗浄し、４回目の洗浄で、洗浄緩衝液中において室温で５分間インキュベートした。過剰な緩衝液は、５回目の洗浄後、吸収性のタオル上にプレートを叩いて出した。次に、２００μＬの量の検出共役体（抗ＧＬＰ−１アルカリ性リン酸塩共役体）を直ちに各々のウェル内に加えた後、室温で２時間インキュベートした。次に、検出共役体をデカントし、３００μＬの洗浄緩衝液で各々のウェルを３回洗浄した。過剰な流体は、ペーパータオル上にプレートを叩いて出した。２００μＬ中の希釈基質を各々のウェルに加えて、室温の暗がりで少なくとも２０分間インキュベートした。感光性基質ＭＵＰ（メチルウンベリフェリルリン酸）１０ｍｇをＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＧＬＰ−１ＥＬＩＳＡキット内に供給し、使用直前に１ｍＬの脱イオン水で水和した。１：２００希釈液を基質希釈液中で生成した（例えば、２０ｍＬの基質希釈液中に１００μＬの水和基質）。希釈は、使用直前にその都度新しく行った。２０分後、３５５ｎｍ／４６０ｎｍでプレートを読み取った。プレート読取装置から読み取った標準曲線の最低点（つまり、２ｐＭ）内に十分な信号対雑音比があり、最高標準点（つまり、１００ｐＭ）が最大相対蛍光単位（ＲＦＵ）内にあった場合、追加のインキュベーション期間は不要だった。さもなければ、追加のインキュベーション時間が必要だった。
【０３２１】
信号が十分だった場合、５０μＬの停止溶液を各々のウェル内に、基質を追加した順序と同じ順序で加えた後、室温の暗がりで、５分間のインキュベーション期間を続けて、ホスファターゼの活性を停止した。次に、３５５ｎｍ／４６０ｎｍの励起／放射波長で、蛍光プレート読取装置上でＥＬＩＳＡプレートを読み取った。結果を図１６〜１９に示す。
【０３２２】
本発明について十分に説明してきたが、当業者には、同じことは、本発明の範囲、またはその何らかの実施態様に影響することなく、条件、処方、およびその他のパラメータの広範かつ等価な範囲で実行できることが理解されるであろう。本明細書に引用するすべての特許および文献は、引用することにより全体的に完全に本願に援用される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞からのインスリン放出を強化する方法であって、前記細胞を有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質と接触させることを含む方法。
【請求項２】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉの化合物：
【化４７】

または生理学的に許容可能なその塩であり、ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、あるいはシアノであり；
Ｌ^１は存在しないか、または任意に置換される１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むリンカーであり；
Ｌ^２は存在しないか、または任意に置換される１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むリンカーであるか；あるいは
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成する、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ^１が、任意に置換されるＣ_６−１０アリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ^１が、任意に置換される５〜１４員環ヘテロアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ^１が、任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルキル、または任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルケニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ^１が、任意に置換される３〜１０員環シクロヘテロアルキル、または任意に置換される３〜１０員環シクロヘテロアルケニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ^１が、任意に置換されるＣ_１−６アルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ^２がＨである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ^２がＣ_１−６アルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ^２がＣ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ^３がＨである、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ^３がＣ_１−６アルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ^３がＣ_６−１０アリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ^３がシアノである、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ^４が任意に置換されるＣ_１−６アルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ^４が、任意に置換されるＣ_６−１０アリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ^４が、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ^４が、任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルキル、または任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルケニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ^４が、任意に置換される３〜１０員環シクロヘテロアルキル、または任意に置換される３〜１０員環シクロヘテロアルケニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
Ｌ^１が存在しない、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
Ｌ^１が、１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むリンカーであり、任意に置換される、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
Ｌ^２が存在しない、請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
Ｌ^２が、１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むリンカーであり、任意に置換される、請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ^１が未置換フェニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ^１がフェニルまたはナフチルであり、これらの各々が、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換される、請求項２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ^１が、窒素を含むヘテロアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ^１が、各々が任意に置換されるピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、インドリル、アザインドリル、キノリニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから成る群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ^４が未置換フェニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ^４がフェニルまたはナフチルであり、これらの各々が、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換される、請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ^４が、窒素を含むヘテロアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ^４が、各々が任意に置換されるピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、インドリル、アザインドリル、キノリニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから成る群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ^１が任意に置換されるＣ_６−１０アリールであり；Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３が、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４が任意に置換されるＣ_６−１０アリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ^１が任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールであり；Ｒ^２がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４が任意に置換されるＣ_６−１０アリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ^１が任意に置換されるＣ_６−１０アリールであり；Ｒ^２がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４が、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ^１が任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールであり；Ｒ^２がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４が任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ^１が任意に置換されるＣ_６−１０アリールであり；Ｒ^２がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４が任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ^１が任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールであり；Ｒ^２がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；並びにＲ^４およびＬ^２がともに、−Ｎ＝Ｎ−アリールを形成する、請求項２に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ^１が任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールであり；Ｒ^４が任意に置換されるＣ_６−１０アリール、例えばフェニルおよびナフチルであり；並びにＬ^１およびＬ^２が存在しない、請求項２に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ^１が、各々が任意に置換されるＣ_６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、３〜１０員環シクロヘテロアルキル、３〜１０員環シクロヘテロアルケニル、またはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２がＨ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｌ^１が存在しないか、または１〜６個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーであり；並びにＲ^３、Ｒ^４、およびＬ^２が、前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、３〜１０員環シクロヘテロアルキル、３〜１０員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成する、請求項２に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ^１がヘテロアリールであり；Ｒ^２がＨであり；Ｒ^４がヘテロアリールであり；Ｌ^１が存在せず；およびＬ^２がＮ＝Ｎである、請求項２に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ^１がビシクロアルキルであり；Ｒ^２がＨであり；Ｒ^３がＨであり；Ｒ^４がアリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ^１が存在せず；およびＬ^２が存在しない、請求項２に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ^１がアリールであり；Ｒ^２がＨであり；Ｒ^３がＨであり；Ｒ^４がアリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ^１が、２〜４個の炭素原子またはヘテロ原子を含む、任意に置換されるリンカーであり；Ｌ^２が存在しない、請求項２に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ^１がシクロアルケニルであり；Ｒ^２がＨであり；Ｒ^３がＨであり；Ｒ^４がアリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ^１が、２〜４個の炭素原子またはヘテロ原子を含む、任意に置換されるリンカーであり；Ｌ^２が存在しない、請求項２に記載の方法。
【請求項４４】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドから成る群より選択される、
請求項２に記載の方法。
【請求項４５】
前記細胞がヒト以外の膵細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記ヒト以外の膵細胞が、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギまたはサルの膵細胞である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記細胞がヒトの膵細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
前記式Ｉによる化合物が、医薬組成物として投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４９】
前記式Ｉによる化合物が、獣医学的組成物として投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５０】
前記式Ｉによる化合物が、重量百分率基準で約１％〜約１０％の濃度で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５１】
前記式Ｉによる化合物が、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５２】
前記細胞がインビトロである、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
哺乳類のインスリン放出を強化する方法であって、前記インスリン放出の強化を必要とする対象に、有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質を投与することを含む方法。
【請求項５４】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉによる化合物：
【化４８】

または生理学的に許容可能なその塩であり、ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであるか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーであるか；あるいは
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し；
前記化合物は、インスリン放出を強化するのに十分な量で投与される、
請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記式Ｉの化合物が
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドから成る群より選択される、
請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象がヒトである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、医薬製品の成分として投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物が、約０．０１重量％〜５０重量％の量で前記医薬品中に存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
哺乳類の真性糖尿病を処置する方法であって、前記インスリン放出の強化を必要とする対象に、有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質を投与することを含む方法。
【請求項６１】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉの化合物、
【化４９】

または生理学的に許容可能なその塩であり：ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであるか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらは、任意に置換されるリンカーであるか；または
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合している前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し；
前記化合物は、インスリンの放出を強化するのに十分な量で投与される、
請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドから成る群より選択される、
請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記対象がヒトである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物が、医薬製品の成分として投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物が、約０．０１重量％〜５０重量％の量で前記医薬品中に存在する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
哺乳類のインスリン抵抗症候群を処置する方法であって、
前記方法を必要とする対象に１つまたは複数の式Ｉの化合物：
【化５０】

または生理学的に許容可能なその塩を投与し、ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであるか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであるか；あるいは
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し；
前記化合物は、インスリンの放出を強化するのに十分な量で投与される方法。
【請求項６８】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドから成る群より選択される、
請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象がヒトである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物が、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記化合物が、医薬製品の成分として投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物が、約０．０１重量％〜５０重量％の量で前記医薬品中に存在する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記化合物が、約１重量％〜５０重量％の量で前記医薬品中に存在する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
哺乳類の高血糖症を処置する方法であって、前記インスリン放出の強化を必要とする対象に、有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質を投与することを含む方法。
【請求項７５】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉの化合物：
【化５１】

または生理学的に許容可能なその塩であり、ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであるか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は、存在しないか、または任意に置換される１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むリンカーであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルを形成し；
前記化合物は、インスリンの放出を強化するのに十分な量で投与される、
請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドより選択される、
請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記対象がヒトである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物が、約０．０１ｍｇ〜約１９５ｍｇの量で投与される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物が、医薬製品の成分として投与される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
前記化合物が、約０．０１重量％〜５０重量％の量で前記医薬品中に存在する、請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
前記化合物が、約１重量％〜５０重量％の量で前記医薬品中に存在する、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
哺乳類のＧＬＰ−１の放出を強化する方法であって、前記ＧＬＰ−１の放出の強化を必要とする対象に、有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質を投与することを含む方法。
【請求項８３】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉの化合物：
【化５２】

または生理学的に許容可能なその塩であり；ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであるか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２が存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーであるか；または
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し；
前記化合物は、ＧＬＰ−１の放出を強化するのに十分な量で投与される、
請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ^１が、任意に置換されるＣ_６−１０アリールである請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ^１が、任意に置換される５〜１４員環ヘテロアリールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ^１が、任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルキルまたは任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルケニルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ^１が、任意に置換される３〜１０員環シクロヘテロアルキル、または任意に置換される３〜１０員環シクロヘテロアルケニルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ^１が、任意に置換されるＣ_１−６アルキルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
Ｒ^２がＨである、請求項８３に記載の方法。
【請求項９０】
Ｒ^２がＣ_１−６アルキルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項９１】
Ｒ^２が、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項９２】
Ｒ^３がＨである、請求項８３に記載の方法。
【請求項９３】
Ｒ^３がＣ_１−６アルキルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項９４】
Ｒ^３がＣ_６−１０アリールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項９５】
Ｒ^３がシアノである、請求項８３に記載の方法。
【請求項９６】
Ｒ^４が、任意に置換されるＣ_１−６アルキルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項９７】
Ｒ^４が、任意に置換されるＣ_６−１０である、請求項８３に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒ^４が、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ^４が、任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルキルまたは任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルケニルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１００】
Ｒ^４が、任意に置換される３〜１０員環シクロヘテロアルキル、または任意に置換される３〜１０員環シクロヘテロアルケニルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０１】
Ｌ^１が存在しない、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｌ^１が、１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｌ^２が存在しない、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｌ^２が、１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、これらが任意に置換されるリンカーである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０５】
Ｒ^１が未置換フェニルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０６】
Ｒ^１が、フェニルまたはナフチルで、これらの各々が、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換される、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒ^１が、窒素を含むヘテロアリールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ^１が、各々が任意に置換されるピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、インドリル、アザインドリル、キノリニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから成る群より選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０９】
Ｒ^４が未置換フェニルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１０】
Ｒ^４が、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々が、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アミノアルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_２−６）アルコキシ、Ｃ_２−６カルボキシアルコキシ、およびＣ_２−６カルボキシアルキルから成る群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換される、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１１１】
Ｒ^４が、窒素を含むヘテロアリールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１２】
Ｒ^４が、各々が任意に置換されるピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、インドリル、アザインドリル、キノリニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから成る群より選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ^１が、任意に置換されるＣ_６−１０アリールであり；Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３が、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４が、任意に置換されるＣ_６−１０アリールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１４】
Ｒ^１が、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールであり；Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３が、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４が、任意に置換されるＣ_６−１０アリールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１５】
Ｒ^１が、任意に置換されるＣ_６−１０アリールであり；Ｒ^２がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４が、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１６】
Ｒ^１が、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールであり；Ｒ^２がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４が、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１７】
Ｒ^１が、任意に置換されるＣ_６−１０アリールであり；Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４が、任意に置換されるＣ_３−１０シクロアルキルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１８】
Ｒ^１が、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールであり；Ｒ^２がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４およびＬ^２がともに、−Ｎ＝Ｎ−アリールを形成する、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１９】
Ｒ^１が、任意に置換される５〜１０員環ヘテロアリールであり；Ｒ^４が、任意に置換されるＣ_６−１０アリール、例えばフェニルおよびナフチルであり；Ｌ^１およびＬ^２が存在しない、請求項８３に記載の方法。
【請求項１２０】
Ｒ^１が、各々が任意に置換されるＣ_６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、３〜１０員環シクロヘテロアルキル、３〜１０員環シクロヘテロアルケニル、またはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２がＨ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｌ^１が存在しないか、または１〜６個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２が、前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、３〜１０員環シクロヘテロアルキル、３〜１０員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成する、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１２１】
Ｒ^１が、ヘテロアリールであり；Ｒ^２がＨであり；Ｒ^４がヘテロアリールであり；Ｌ^１が存在せず；およびＬ^２がＮ＝Ｎである、請求項８３に記載の方法。
【請求項１２２】
Ｒ^１が、ビシクロアルキルであり；Ｒ^２がＨであり；Ｒ^３がＨであり；Ｒ^４がアリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ^１が存在せず；およびＬ^２が存在しない、請求項８３に記載の方法。
【請求項１２３】
Ｒ^１がアリールであり；Ｒ^２がＨであり；Ｒ^３がＨであり；Ｒ^４がアリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ^１が、２〜４個の炭素原子またはヘテロ原子を含む、任意に置換されるリンカーであり；Ｌ^２が存在しない、請求項８３に記載の方法。
【請求項１２４】
Ｒ^１がシクロアルケニルであり；Ｒ^２がＨであり；Ｒ^３がＨであり；Ｒ^４がアリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ^１が、２〜４個の炭素原子またはヘテロ原子を含む、任意に置換されるリンカーであり；Ｌ^２が存在しない、請求項８３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドから成る群より選択される、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１２６】
前記対象がヒトである、請求項８２に記載の方法。
【請求項１２７】
前記化合物が、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項１２８】
前記化合物が、医薬製品の成分として投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項１２９】
前記化合物が、約０．０１重量％〜約５０重量％の量で前記医薬品中に存在する、請求項８３に記載の方法。
【請求項１３０】
細胞からのＧＬＰ−１の放出を強化する方法であって、前記細胞を有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質と接触させることを含む方法。
【請求項１３１】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉの化合物：
【化５３】

または生理学的に許容可能なその塩であり；ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであるか；あるいは
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＬ^３が結合する前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し；
ここで、前記化合物は、ＧＬＰ−１の放出を強化するのに十分な量で投与される、
請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドから成る群より選択される、
請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記細胞が、腸内のヒト以外の腸内分泌細胞である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３４】
前記ヒト以外の腸内分泌細胞が、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギまたはサルの腸内分泌細胞である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記細胞が、ヒトの腸内分泌細胞である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３６】
前記式Ｉによる化合物が、医薬または獣医学的組成物として投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３７】
前記式Ｉによる化合物が、重量百分率基準で約１％〜約１０％の濃度で投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３８】
前記式Ｉによる化合物が、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの量で投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３９】
前記細胞がインビトロである、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１４０】
哺乳類の胃液分泌および胃内容排出を減少させる方法であって、前記胃機能の低下を必要とする対象に、有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質を投与することを含む方法。
【請求項１４１】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉによる化合物：
【化５４】

または生理学的に許容可能なその塩であり；ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであるか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであるか；あるいは
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し；
ここで、前記化合物は、ＧＬＰ−１の放出を強化するのに十分な量で投与される、
請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドからなる群より選択される、
請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
哺乳類の食物摂取を抑制する方法であって、前記食物摂取の抑制を必要とする対象に、有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質を投与することを含む方法。
【請求項１４４】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉによる化合物：
【化５５】

または生理学的に許容可能なその塩であり、ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、シアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであるか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであるか；あるいは
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し；
ここで、前記化合物が、ＧＬＰ−１の放出を強化するのに十分な量で投与される、
請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドからなる群より選択される、
請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
哺乳類のグルカゴン分泌を減少させる方法であって、前記グルカゴン分泌の減少を必要とする対象に、有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質を投与することを含む方法。
【請求項１４７】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉによる化合物：
【化５６】

または生理学的に許容可能なその塩であり、ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであるか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであるか、あるいは、
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し；
ここで、前記化合物は、ＧＬＰ−１の放出を強化するのに十分な量で投与される、
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および、
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドから成る群より選択される、
請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
哺乳類のインスリン感受性を強化する方法であって、前記インスリン感受性の強化を必要とする対象に、有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質を投与することを含む方法。
【請求項１５０】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉによる化合物：
【化５７】

または生理学的に許容可能なその塩であり、ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであるか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであるか；あるいは
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し；
ここで、前記化合物が、ＧＬＰ−１の放出を強化するのに十分な量で投与される、
請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドから成る群より選択される、
請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
ある対象においてインスリン遺伝子発現を増加する方法であって、前記インスリン遺伝子発現の増加を必要とする前記対象に、有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質を投与することを含む方法。
【請求項１５３】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉによる化合物：
【化５８】

または生理学的に許容可能なその塩であり、ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであるか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであるか；あるいは
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し；
ここで、前記化合物は、ＧＬＰ−１の放出を強化するのに十分な量で投与される、
請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドから成る群より選択される、
請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
ある対象において肥満症を処置または防止する方法であって、前記肥満症の処置を必要とする前記対象に、有効量の１つまたは複数のＴＲＰＭ５阻害物質を投与することを含む方法。
【請求項１５６】
前記ＴＲＰＭ５阻害物質が式Ｉによる化合物：
【化５９】

または生理学的に許容可能なその塩であり、ここで
Ｒ^１は、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニル、およびＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはシアノであり；
Ｒ^４は、各々が任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、または３〜１４員環シクロヘテロアルケニルであるか、またはシアノであり；
Ｌ^１は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；
Ｌ^２は、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含み、任意に置換されるリンカーであり；あるいは
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬ^２は、Ｌ^２およびＲ^３が結合する前記炭素原子とともに、各々が任意に置換されるＣ_６−１４アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルケニル、３〜１４員環シクロヘテロアルキル、３〜１４員環シクロヘテロアルケニルより選択される基を形成し；
ここで、前記化合物は、ＧＬＰ−１の放出を強化するのに十分な量で投与される、
請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記式Ｉの化合物が、
メチル４−（（Ｅ）−（（Ｚ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−メチル−プロピル）ジアゼニル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−（（２−（キノリン−８−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−フェニルシクロプロパン−カルボヒドラジド；
（Ｅ）−３−シクロヘキセニル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メトキシベンジリデン）−ブタンヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−ヒドロキシヘキサンヒドラジド；
２−（（Ｚ）−２−（フェニル−（（Ｅ）−フェニルジアゼニル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２−（３−ブロモベンジルチオ）−アセトヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−イソプロピルベンジリデン）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１，３，３−トリメチル−２−（（Ｅ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）−エチリデン）インドリン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニルシクロ−プロパンカルボヒドラジド；
（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）カルボノヒドラゾノイルジシアニド；
Ｎ−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−２−（１，５−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）ヒドラジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロップ−１−エン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−２−（２−（（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）安息香酸；
（Ｅ）−４−（（２−ベンジル−２−フェニルヒドラゾノ）メチル）ピリジン；
（Ｚ）−Ｎ’−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−３−カルボヒドラジド；
（Ｚ）−１−（２−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ヒドラゾノ）−ナフタレン−２−（１Ｈ）−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニ−２−イル）−２−２−メチル−ヒドラゾノ）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−Ｎ’−（４−モルホリノ−３−ニトロ−ベンジリデン）アセトヒドラジド；
（Ｚ）−３−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ヒドラゾノ）キヌクリジン；
（Ｅ）−２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−５−（ジエチルアミノ）フェノール；
３−カルバゾール−９−イルプロピオン酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジド；および
（４，８−ジメチルキノリン−２−イルスルファニル）酢酸（３，４−ジメトキシベンジリデン）ヒドラジドから成る群より選択される、
請求項１５６に記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【公表番号】特表２０１０−５１８００８（Ｐ２０１０−５１８００８Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４８３３０（Ｐ２００９−５４８３３０）
【出願日】平成２０年２月４日（２００８．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００１４４５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９７５０４
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０７４１４５５７）レッドポイント　バイオ　コーポレイション (6)
【Ｆターム（参考）】