説明

チロシンキナーゼ阻害剤

本発明は、受容体型及び非受容体型両方のチロシンキナーゼのシグナル伝達を阻害、調節及び／又は制御できる化合物に関する。本発明の化合物は、置換されたピロール部分を含むコア構造を有する。本発明はまた、これらの化合物の薬剤として許容できる塩、水和物及び立体異性体に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、タンパク質のチロシン、セリン及びトレオニン残基上の水酸基のリン酸化を触媒する酵素である。この一見単純にみえる活性が結果として、細胞成長、分化及び増殖を変化させる。すなわち、細胞の一生における実質的にすべての態様は、様々な面でＰＫ活性に依存する。さらに、異常なＰＫ活性は、乾癬などの比較的生命に脅威ではない疾患からグリア芽細胞腫（脳癌）などの極めて致命的な疾患の範囲にわたる多数の疾患に関連している。ＰＫ類は、２つのクラス、すなわち蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）類とセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）類とに分類できる。
【０００２】
ＰＫ活性を示すある特定の成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）類として知られている。これらは、多様な生物活性を有する膜貫通受容体の大きなファミリーを構成している。現在、少なくとも１９種の明確に区別できるＲＴＫサブファミリーが同定されている。１つのＲＴＫサブファミリーは、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）及びインスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）を含有している。ＩＲ及びＩＧＦ−１Ｒは、インスリンと相互作用して、細胞膜を通過しチロシンキナーゼドメインを含有する完全に細胞外の２個のグリコシル化αサブユニット及び２個のβサブユニットからなるヘテロ−テトラマーを活性化する。インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）及びそのリガンド、ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２は、限定はしないが、乳房、前立腺、甲状腺、肺、肝癌、大腸、脳、神経内分泌などを含む多数の腫瘍において異常に発現する。
【０００３】
公知のＲＴＫサブファミリーについてのより完全な一覧表は、Ｐｌｏｗｍａｎ他のＫＮ＆Ｐ、１９９４、７（６）：３３４〜３３９に記載されており、ここに完全に示されているように図面を含めて参考として援用されている。
【０００４】
ＲＴＫに加えて、「非受容体チロシンキナーゼ」又は「細胞チロシンキナーゼ」と呼ばれる完全な細胞内ＰＴＫファミリーも存在する。この後者の呼称の略字「ＣＴＫ」は、本明細書において用いられる。ＣＴＫは、細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインを含まない。現在、１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ及びＡｃｋ）において２４種以上のＣＴＫが確認されている。Ｓｒｃサブファミリーは、今までＣＴＫ類の中で最も大きな群であると思われ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを含んでいる。ＣＴＫのより詳細な考察については、図面を含めて参考として援用した完全に説明されたＢｏｌｅｎのＯｎｃｏｇｅｎｅ、１９９３、８：２０２５〜２０３１を参照されたい。
【０００５】
ＲＴＫ、ＣＴＫ及びＳＴＫはすべて、特に癌を含む多数の病態に関係している。ＰＴＫ類に関連している他の病態としては、限定はしないが、乾癬、肝硬変、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、血管新生、再狭窄、眼疾患、慢性関節リウマチ及びその他の炎症性疾患、自己免疫疾患及び種々の腎疾患が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、受容体型及び非受容体型両方のチロシンキナーゼのシグナル伝達を阻害、変更及び／又は制御できる化合物に関する。本発明の化合物は、置換されたピロール部分を含むコア構造を有する。本発明はまた、これらの化合物の薬剤として許容できる塩及び立体異性体に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の化合物は、キナーゼの阻害に有用で、式Ｉの化合物
【０００８】
【化７】

（式中、
Ｒ１は、１）置換された又は置換されていないＣ１〜Ｃ１０アルキル、２）置換された又は置換されていないアリール、３）置換された又は置換されていないヘテロシクリル、及び４）置換された又は置換されていないＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、１）ハロゲン、２）置換された又は置換されていないＣ１−Ｃ１０アルキル、３）置換された又は置換されていないＣ２〜Ｃ１０アルキニル、４）置換された又は置換されていないフェニル、及び５）ピリジル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、フリル、ピロリル及びチエニルから選択される置換された又は置換されていないヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アルキニル、フェニル及びヘテロシクリルは場合によって１個又は複数のＲ３によって置換されており、
Ｒ３は、独立して１）ハロゲン、２）−ＯＲ４、３）置換された又は置換されていないＣ１〜Ｃ１０アルキル、４）置換された又は置換されていないＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５）置換された又は置換されていないアリール、及び６）置換された又は置換されていないアラルキル、７）置換された又は置換されていないヘテロシクリル、８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、１０）−ＣＮ及び１１）−ＮＯ２から選択され、
Ｒ４は、独立して１）水素、２）置換された又は置換されていないＣ１〜Ｃ１０アルキル、３）置換された又は置換されていないＣ２〜Ｃ１０アルケニル、４）置換された又は置換されていないＣ２〜Ｃ１０アルキニル、５）置換された又は置換されていないアリール及び６）置換された又は置換されていないヘテロシクリルから選択される）又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体によって例示される。
【０００９】
本発明の第２の実施形態は、前述のように式Ｉの化合物或いはその薬剤として許容される塩又は立体異性体であって、
式中、
Ｒ１は置換された又は置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は１）ハロゲン、２）置換された又は置換されていないＣ２〜Ｃ１０アルキニル、３）置換された又は置換されていないフェニル及び４）ピリジル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、フリル、ピロリル及びチエニルから選択された置換された又は置換されていないヘテロシクリルであり、前記アルキニル、フェニル及びヘテロシクリルは場合によって１個又は複数のＲ３によって置換されており、
その他の置換基及び変数は全て前記で定義した通りである。
【００１０】
本発明の第３の態様は、上記のとおり式Ｉの化合物或いは薬剤として許容されるその塩又は立体異性体であって、
式中、Ｒ２はハロゲンであり、
その他の置換基及び変数は全て前記で定義した通りである。
【００１１】
本発明の化合物の例には、
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（ピリジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（５−ホルミル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４’−エチル−２’−ホルミル−１Ｈ，１’Ｈ−２，３’−ビピロール−１，５’−ジカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（２−ホルミルチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
エチル３−エチル−５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
エチル３，４−ジエチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体が含まれる。
【００１２】
本発明の化合物の具体的な例には、
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート、
【００１３】
【化８】

【００１４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート、
【００１５】
【化９】

【００１６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（２−ホルミルチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート、
【００１７】
【化１０】

【００１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート、
【００１９】
【化１１】

【００２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート、
【００２１】
【化１２】

又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体が含まれる。
【００２２】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有することができ（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９４、１１１９〜１１９０に記載されている）、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ、光学異性体を含む、可能性のあるそれらの異性体及び混合物は全て、本発明に含まれる。さらに、本明細書中に開示された化合物は互変異性体として存在でき、たとえ一方の互変異性体の構造のみが示されるか、指定されていても、両方の互変異性体が本発明の範囲に包含されるものとする。
【００２３】
任意の可変部分（例えば、アリール、複素環、Ｒ４、Ｒａなど）が、任意の置換基において２度以上出現する場合、各出現におけるその定義は、その他の出現ごとに独立している。また、置換基と変数との組合せは、このような組合せが安定な化合物となる場合のみ許される。
【００２４】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、当業者によって選択され、容易に入手できる出発物質から、化学的に安定で、当業界で公知の手法並びに下記に記載した方法によって容易に合成することができる化合物を提供することができる。
【００２５】
本明細書中では、「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する分枝鎖、直鎖両方の脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」におけるようにＣ１〜Ｃ１０は、直鎖又は分枝鎖配列における１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は具体的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。
【００２６】
本明細書中では、「シクロアルキル」は、特定の炭素原子数を有する非芳香族環状炭化水素基を含むものとし、これらは架橋されていてもいなくてもよく、又は構造的に拘束されていてもいなくてもよい。このようなシクロアルキル類の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書では、「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例は、
【００２７】
【化１３】

を含むことができるが、これらに限定されない。
【００２８】
炭素原子数が明記されていない場合、「アルケニル」という用語は、２個から１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の非芳香族炭化水素基を意味する。１つの炭素炭素二重結合が存在していることが好ましく、４つまでの非芳香族炭素炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関しては前述したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、二重結合を含有してもよく、置換アルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、２個から１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味する。３個までの炭素炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。アルキルに関して前述したように、アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、三重結合を含有してもよく、また置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書では、「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香族である、任意の安定な単環式炭素環、又は各々の環の原子が７個までである二環式炭素環のことである。このようなアリール構成部分の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インダノニル、インデニル、ビフェニル、テトラリニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナントリル、アントリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。
【００３１】
当業者らにより認識されるように、本明細書で用いられる「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むものとする。
【００３２】
本明細書では、ヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する安定な単環式環、又は各々の環の原子が７個までである二環式環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾキノリニル、イミダゾリル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書では、複素環又は複素環式又はヘテロシクリルという用語は、飽和又は不飽和であり、炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなる５員環から７員環の安定な単環式環、又は８員環から１１員環の安定な二環式複素環式環を表し、前記で定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。該複素環式環は、安定な構造の生成をもたらすいかなるヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよい。したがって、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、前述のヘテロアリール、並びにそれらのジヒドロ及びテトラヒドロ類縁体を含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては、アゼパニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサゼピニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、ジアゼパニル、ジアザピノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジオキサニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、ジオキシドチオモルホリニル、フリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリノン、イソキノリル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、メチレンジオキシベンゾイル、モルホリニル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキセタニル、オキソアゼピニル、オキサジアゾリル、オキシドチオモルホリニル、オキソジヒドロフタラジニル、オキソジヒドロインドリル、オキソイミダゾリジニル、オキソピペラジニル、オキソピペルジニル、オキソピロリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリル、オキソトリアゾリル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロシクロヘプタピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、複素環は、オキソアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ジアゼパニル、ジアザピノニル、イミダゾリル、オキソイミダゾリジニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、オキソピペリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリジニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フリル、フラニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイソキノリニル、アゼパニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル及びトリアゾリルから選択される。本発明の他の実施形態では、複素環はベンゾフラニル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、フリル及びピリジルから選択される。
【００３４】
本明細書では、「アラルキル」とは、アルキルが前記に定義されているＣ１〜Ｃ１０アルキルリンカーを介して結合された、前記に定義されているアリール部分を意味するものとする。アラルキル類の例は、ベンジル、ナフチルメチル及びフェニルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書では、「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキルが前記に定義されているＣ１〜Ｃ１０アルキルリンカーを介して結合された、下記に定義されている複素環部分を意味するものとする。ヘテロシクリルアルキルの例としては、ピリジルメチル、イミダゾリルエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルエチル、キノリニルメチル、イミダゾリルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書では、「置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル」という用語は、炭素原子が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含むが、これらに限定されない群から選択される１個から３個の置換基で置換され得る、特定の炭素原子数の分枝鎖又は直鎖アルキル基を含むものとする。
【００３７】
本明細書では、「置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール」及び「置換ヘテロシクリル」という用語は、化合物の残りの部分に対する結合点の他に１個から３個の置換基を含有する環状基を含むことものとする。好ましくは、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択されるがこれらに限定されない。
【００３８】
本明細書では、「少なくとも１個の置換基で置換された」といういい方は、置換される基が１個から６個の置換基を有することを意味するものとする。好ましくは、該置換される基は、該化合物の残りの部分への結合点に加えて１個から３個の置換基を含有する。
【００３９】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は置換された又は置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。本発明の他の実施形態では、Ｒ１はエチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４０】
本発明の一実施形態では、Ｒ２はハロゲン、置換された又は置換されていないフェニル、或いはピリジル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル及びチエニルから選択された置換された又は置換されていないヘテロシクリルである。本発明の他の実施形態では、Ｒ２はハロゲン或いは置換された又は置換されていないＣ２〜Ｃ１０アルキニルである。本発明の他の実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。
【００４１】
分子の特定の位置における任意の置換基又は可変部分（例えば、Ｒ４、Ｒａ、ｎなど）の定義は、その分子の他の位置における定義から独立しているものとする。したがって、−Ｎ（Ｒ４）２は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５などを表す。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、当業者によって選択され、容易に入手できる出発物質から、化学的に安定で、当業界で公知の手法、並びに下記に記載された方法によって容易に合成することができる化合物を提供することができることが理解される。
【００４２】
医薬品に使用する場合、式Ｉの化合物の塩は、薬剤として許容できる塩である。しかしながら、その他の塩は、本発明による化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物が酸性である場合、適切な「薬剤として許容できる塩」とは、無機塩基及び有機塩基を含む、薬剤として許容できる非毒性塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。薬剤として許容できる非毒性有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に生じる置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００４３】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む、薬剤として許容できる非毒性酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００４４】
前記の薬剤として許容できる塩及び他の典型的な薬剤として許容できる塩の調製は、Ｂｅｒｇ他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７：６６：１〜１９に、より十分に記載されている。
【００４５】
生理的条件下で、化合物におけるカルボキシル基などの脱プロトン化酸性部分は、アニオン性であることが可能で、この電荷は次に、四級窒素原子などのプロトン化又はアルキル化塩基部分のカチオン電荷に対して内部で相殺されることができるので、本発明の化合物は、潜在的に内部塩又は両性イオンであることにまた注意されたい。
【００４６】
以下の化学物質の説明及び実施例において使用され得る略語としては、次のものが挙げられる：
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）；Ａｒ（アリール）；ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；Ｂｎ（ベンジル）；ＢＯＣ／Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニア）；ＣＢｚ（カルボベンジルオキシ）；ＣＤ３ＯＤ（メチル−ｄ３アルコール−ｄ）；ＣＩ（化学イオン化）；ＤＢＡＤ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＤＣＣ（１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＥ（，２−ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ４（ジメチルアミノピリジン）；（ＤＭＥ１，２−ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（メチルスルホキシド）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；ＥＤＣ（塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＦＡＢ（高速原子衝撃）；ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）；ＨＯＯＢｔ（３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）；ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＰ−カーボネート（マクロ細孔ポリスチレンカーボネート）；Ｍｓ（メタンスルホニル）；ＭＳ（質量分析）；ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）；ｎ−Ｂｕ（ｎ−ブチル）；ｎ−Ｂｕ３Ｐ（トリ−ｎ−ブチルホスフィン）；ＮａＨＭＤＳ（ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン））；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；Ｐｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）２（ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム）；Ｐｈ（フェニル）；ＰＭＳＦ（フッ化α−トルエンスルホニル）；ＰＳ−ＤＣＣ（ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＰＳ−ＤＭＡＰ（ポリスチレンジメチルアミノピリジン）；ＰＳ−ＮＭＭ（ポリスチレンＮ−メチルモルホリン）；Ｐｙ又はｐｙｒ（ピリジン）；ＰＹＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム）（又はＰｙＢＯＰ）（ヘキサフルオロホスフェート）；ＲＰＬＣ（逆相液体クロマトグラフィー）；ＲＴ（室温）；ＳＣＸ ＳＰＥ（強カチオン交換固相抽出）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＢＳＣｌ（塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＭＳ（テトラメチルシラン）；及びＴｒ（トリチル）。
【００４７】
用途
他の態様において、本発明は、ＰＫ（プロテインキナーゼ）と式Ｉの化合物とを接触させることを含む、前記ＰＫの触媒活性の調節を必要とする哺乳動物における前記ＰＫの触媒活性を調節する方法に関する。
【００４８】
本明細書では、「変更」又は「変更すること」という用語は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、細胞チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）及びセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の触媒活性の改変をいう。「変更する」ということは、特に、ＲＴＫ、ＣＴＫ及びＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫ又はＳＴＫが暴露される化合物又は塩の濃度に依存したＲＴＫ、ＣＴＫ及びＳＴＫの触媒活性の活性化又は阻害のことで、又は、より好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫ及びＳＴＫの触媒活性の阻害のことである。
【００４９】
本明細書では、「触媒活性」という用語は、ＲＴＫ及び／又はＣＴＫの直接的又は間接的影響下におけるチロシンのリン酸化速度のことであり、又はＳＴＫの直接的又は間接的影響下におけるセリン及びトレオニンのリン酸化速度のことである。
【００５０】
本明細書では、「接触」という用語は、直接的に、すなわち、キナーゼ自体との相互作用によって、又は間接的に、すなわちキナーゼの触媒活性が依存する他の分子と相互作用によって、前記化合物がＰＫの触媒活性に影響を及ぼし得るような様式で本発明の化合物と標的ＰＫとを一緒にさせることである。このような「接触」は、「インビトロ」、すなわち、試験管、ペトリ皿中などで達成することができる。試験管中での接触は、化合物及び関心のあるＰＫだけを含んでもよいし、細胞全体を含んでもよい。細胞はまた、細胞培養皿中で維持させるか、又は増殖させてもよく、その環境で化合物と接触させてもよい。本文脈において、ＰＫ関連疾患に影響を及ぼす特定の化合物の能力、すなわち、下記に定義した化合物のＩＣ５０は、より複雑な生体による化合物のインビボ使用を試みる前に決定することができる。生物体外の細胞に関しては、直接的細胞微量注入及び多数の膜貫通担体法を含む、化合物と接触させてＰＫを得るための方法が複数存在し、当業者によく知られているが、これらに限定されない。
【００５１】
前記参照のＰＫは、本発明の他の態様においてＲＴＫ、ＣＴＫ又はＳＴＫを含む群から選択される。ＰＫはＲＴＫであることが好ましい。
【００５２】
さらに、触媒活性が本発明の化合物によって変更された受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、ＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＨＧＦ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−３Ｒ及びＦＧＦＲ−４Ｒを含む群から選択されることが本発明の一態様である。ＲＴＫが好ましく、受容体プロテインキナーゼは、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ又はＩＲＲから選択されることが好ましい。
【００５３】
さらに、触媒活性が本発明の化合物によって変更される細胞チロシンキナーゼが、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋからなる群から選択されることが本発明の一態様である。
【００５４】
本発明の他の態様においては、触媒活性が本発明の化合物によって変更されるセリン−トレオニンプロテインキナーゼが、ＣＤＫ２及びＲａｆからなる群から選択される。
【００５５】
他の態様において、本発明は、１種又は複数の前記化合物の治療上有効量をＰＫ関連疾患の治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるＰＫ関連疾患の治療方法又は予防方法に関する。
【００５６】
本明細書では、「ＰＫ関連疾患」、「ＰＫ動因疾患」及び「異常ＰＫ活性」とはすべて、特定のＰＫがＲＴＫ、ＣＴＫ又はＳＴＫであり得る、不適切な（すなわち、減少した、又はより一般的には過剰な）ＰＫ触媒活性により特徴付けられる状態のことである。不適切な触媒活性は、（１）通常はＰＫを発現しない細胞におけるＰＫの発現、（２）所望しない細胞の増殖、分化及び／又は成長を導くＰＫ発現の増加、又は（３）細胞の増殖、分化及び／又は成長の所望しない低下を導くＰＫ発現の低下、のいずれかの結果として生じ得る。ＰＫの過剰活性とは、特定のＰＫ又はそのリガンドをコード化する遺伝子の増幅か、或いは細胞増殖、分化及び／又は成長疾患（すなわち、ＰＫ濃度が増加すると、ＰＫ活性レベルが減少して一種又は複数の細胞疾患症状の重症度が増加する）に関連し得るＰＫ活性レベルの生成のいずれかのことである。
【００５７】
ＰＫ関連疾患に関する「治療する」、「治療すること」又は「治療」とは、ＰＫ関連疾患の原因及び／又は作用を軽減すること、又は排除することをいう。
【００５８】
本明細書では、「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、まず第１に哺乳動物がＰＫ関連疾患にかからないようにする方法のことである。
【００５９】
本発明の化合物に関して、「投与」という用語及びその活用形（例えば、化合物を「投与すること」）は、前記化合物又は前記化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１種又は複数のその他の有効剤（例えば、細胞傷害剤など）と併用して提供される場合、「投与」及びその変形はそれぞれ、前記化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との同時導入及び連続導入を含むと理解される。
【００６０】
本明細書では、「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医師によって求められている組織、系、動物又はヒトにおける生物学的応答又は薬効応答を惹起する有効化合物又は薬剤の量を意味する。
【００６１】
「癌を治療すること」又は「癌の治療」という用語は、癌病態に罹患している哺乳動物への投与のことであり、癌細胞を死滅させることにより癌病態を緩和する作用のことであり、また癌の増殖抑制及び／又は転移抑制を生じる作用のことでもある。
【００６２】
蛋白質キナーゼ関連疾患は、本発明のさらなる態様におけるＲＴＫ、ＣＴＫ又はＳＴＫ関連疾患を含む群から選択することができる。蛋白質キナーゼ関連疾患は、ＲＴＫ関連疾患であることが好ましい。
【００６３】
本発明のさらなる他の態様において、前述のＰＫ関連疾患は、ＥＧＦＲ関連疾患、ＰＤＧＦＲ関連疾患、ＩＧＦＲ関連疾患及びｆｌｋ関連疾患からなる群から選択することができる。
【００６４】
前述のＰＫ関連疾患は、本発明のさらなる態様において、星細胞腫、基底細胞癌又は扁平上皮癌、脳癌、グリア芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、軟骨肉腫、子宮頚癌、副腎癌、絨毛癌、食道癌、子宮体癌、赤白血病、ユーイング肉腫、胃腸癌、頭及び頚癌、肝癌、膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、黒色腫、非小細胞肺癌、神経癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎細胞腫、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、チオーマ（ｔｈｙｏｍａ）、甲状腺癌、精巣癌及び骨肉腫から選択される癌であることができるが、これらに限定されない。ＰＫ関連疾患は、脳癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞腫又は子宮体癌から選択される癌であることがより好ましい。
【００６５】
前記式Ｉの化合物及び薬剤として許容できる担体を含む医薬品組成物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式Ｉの化合物の治療上有効量を前記哺乳動物に投与することを含む、癌の治療又は予防を必要とする哺乳動物における癌の治療方法、又は予防方法を包含する。本発明のさらなる態様において、式Ｉの化合物を用いて治療することができる癌の種類は、星細胞腫、基底細胞癌又は扁平上皮癌、脳癌、グリア芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、軟骨肉腫、子宮頚癌、副腎癌、絨毛癌、食道癌、子宮体癌、赤白血病、ユーイング肉腫、胃腸癌、頭及び頚癌、肝癌、膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、黒色腫、非小細胞肺癌、神経癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎細胞腫、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、チモーナ（ｔｈｙｍｏｎａ）、甲状腺癌、精巣癌及び骨肉腫から選択される癌であることが可能であるが、これらに限定されない。治療される癌は、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞腫又は子宮体癌から選択されることがより好ましい。
【００６６】
本発明のさらに他の態様において、前記で参照したＰＫ関連疾患は、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病及び他の認識疾患、過剰増殖疾患、老化、癌、先端巨大症、クローン病、子宮腺筋症、糖尿病性網膜症、再狭窄、線維症、乾癬、骨関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性疾患、及び血管新生から選択されたＩＧＦＲ関連疾患であることが可能である。
【００６７】
網膜血管新生の治療、又は予防を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含む網膜血管新生を治療、又は予防する方法もまた、本発明に包含される。糖尿病性網膜症及び老化に関連した黄斑変性などの眼疾患を治療、又は予防する方法もまた本発明の部分である。
【００６８】
また、慢性関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏症反応などの炎症性疾患を治療、又は予防する方法、並びに、骨肉腫、変形関節炎、及びくる病から選択された骨に関連した病理の治療又は予防も本発明の範囲内に含まれる。
【００６９】
本発明の化合物によって治療することが可能な他の疾患としては、アテローム性動脈硬化症などの免疫学的及び心臓血管疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
したがって、本発明の範囲には、１）エストロゲン受容体修飾因子、２）アンドロゲン受容体修飾因子、３）レチノイド受容体修飾因子、４）細胞毒性剤／細胞分裂抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γ作用薬、１２）ＰＰＡＲ−δ作用薬、１３）固有の多薬剤耐性に対する阻害剤、１４）制吐薬、１５）貧血の治療に有用な薬剤、１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、１７）免疫増強薬、１８）細胞増殖及び生存の情報伝達の阻害剤、及び１９）細胞周期チェック項目を妨害する薬剤から選択された第２の化合物と併用した本発明で特許請求した化合物の使用が包含される。
【００７１】
一実施形態では、第２の化合物として使用される血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮細胞誘導成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、及びＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態では、エストロゲン受容体修飾因子は、タモキシフェン及びラロキシフェンである。
【００７２】
本発明の特許請求範囲にはまた、放射線療法と併用して、及び／又は１）エストロゲン受容体修飾因子、２）アンドロゲン受容体修飾因子、３）レチノイド受容体修飾因子、４）細胞毒性剤／細胞分裂抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γ作用薬、１２）ＰＰＡＲ−δ作用薬、１３）固有の多薬剤耐性に対する阻害剤、１４）制吐薬、１５）貧血の治療に有用な薬剤、１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、１７）免疫増強薬、１８）細胞増殖及び生存の情報伝達の阻害剤、及び１９）細胞周期チェック項目を妨害する薬剤から選択された化合物と併用して、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む癌の治療方法が含まれる。
【００７３】
本発明のさらに他の実施態様は、パクリタキセル又はトラスツズマブと併用して式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含む癌の治療法である。
【００７４】
本発明はさらに、ＣＯＸ−２阻害剤と併用して式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含む癌の治療方法又は予防方法を包含する。
【００７５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量及び１）エストロゲン受容体修飾因子、２）アンドロゲン受容体修飾因子、３）レチノイド受容体修飾因子、４）細胞毒性剤／細胞分裂抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γ作用薬、１２）ＰＰＡＲ−δ作用薬、１３）細胞増殖及び生存の情報伝達の阻害剤、及び１４）細胞周期チェック項目を妨害する薬剤から選択された化合物を含む癌の治療又は予防に有用な医薬品組成物を含む。
【００７６】
さらに他の実施形態は、放射線療法と併用して前述の組み合わせを使用した癌の治療方法である。
【００７７】
本発明のさらに他の実施態様は、パクリタキセル又はトラスツズマブと併用して式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含む癌の治療法である。触媒活性が本発明の化合物によって調節されるＰＫには、蛋白質チロシンキナーゼが含まれ、それには、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）及び細胞チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）並びにセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の２つの種類がある。ＲＴＫ媒介シグナル伝達は、特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、その後、受容体二量化（又は、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ又はＩＲＲの場合は立体的変化）、内因性蛋白質チロシンキナーゼ活性の一過性刺激、自己リン酸化及び引き続くその他の基質蛋白質のリン酸化が行われる。これによって、細胞内シグナル伝達分子に対する結合部位が作り出され、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、細胞外微小環境への代謝作用など）を促進する細胞質シグナル伝達分子の連続体との複合体形成が導かれる。Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ及びＵｌｌｒｉｃｈ、１９９２、Ｎｅｕｒｏｎ ９：３０３〜３９１を参照されたい。
【００７８】
成長因子受容体上のチロシンリン酸化部位は、シグナル伝達分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同性）ドメインに対して、高親和結合部位として働くことが示されている。Ｆａｎｔｌ他、１９９２、Ｃｅｌｌ ６９：４１３〜４２３；Ｓｏｎｇｙａｎｇ他、１９９４、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：２７７７〜２７８５）；Ｓｏｎｇｙａｎｇ他、１９９３、Ｃｅｌｌ ７２：７６７〜７７８及びＫｏｃｈ他、１９９１、Ｓｃｉｅｎｃｅ２５２：６６８〜６７８。リン酸化チロシンと相互作用する他のシグナル伝達分子ドメインは、ＰＴＢドメインと称される。Ｂｌａｉｋｉｅ他、１９９４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：３２０３１〜３２０３４；Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ他、１９９５、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１５：２５００〜２５００８；Ｋａｖａｎａｕｇｈ及びＷｉｌｌｉａｍｓ、１９９４、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６：１８６２〜１８６５。ＲＴＫに関連するいくつかの細胞内基質蛋白質が同定されている。それらは、以下の２つの主要な群に分けることができる：（１）触媒的ドメインを有する基質、及び（２）そのようなドメインを欠くが、アダプターとして働き、触媒活性分子と結合する基質。Ｓｏｎｇｙａｎｇ他、１９９３、Ｃｅｌｌ ７２：７６７〜７７８。受容体とそれらの基質のＳＨ２ドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基を直接囲んでいるアミノ酸残基によって決定される。ＳＨ２又はＰＴＢドメインと特定の受容体上のリン酸化チロシン残基を囲んでいるアミノ酸配列との間の結合親和性における違いは、それらの基質リン酸化プロフィールにおいて見られた違いと矛盾しない。Ｓｏｎｇｙａｎｇ他、１９９３、Ｃｅｌｌ ７２：７６７〜７７８。これらの所見は、各ＲＴＫの機能が、その発現パターン及びリガンド利用性のみならず、特定の受容体によって活性化される下流のシグナル伝達経路の配列によっても決定されることを示唆している。したがって、リン酸化は、特定の成長因子受容体並びに分化因子受容体によって作られるシグナル経路の選択性を決定する重要な制御ステップとなる。
【００７９】
主に細胞内可溶質のＳＴＫは、しばしばＰＴＫ事象に対する下流応答として、細胞内部の生化学に影響を与える。ＳＴＫは、ＤＮＡ合成、続いて有糸分裂を開始させ、細胞増殖に導くシグナル伝達過程に関係してきた。
【００８０】
したがって、ＰＫシグナル伝達は、他の応答の中でも、細胞増殖、分化、成長、代謝及び細胞移動性を生じさせる。異常な細胞増殖は、癌、肉腫、グリア芽細胞腫及び血管腫などの腫瘍形成の発現、白血病、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節炎及び糖尿病性網膜症などの疾患、並びに非制御血管新生及び／又は血管形成に関連したその他の疾患を含む広範囲の疾患及び疾病を生じ得る。
【００８１】
本発明を実施するためには、本発明の化合物がＰＫ類を阻害する機構を正確に理解する必要はない。しかし、ここでいかなる特定の機構又は理論に縛られるものではないが、前記化合物は、ＰＫの触媒領域におけるアミノ酸と相互作用すると考えられている。ＰＫは、典型的に２つの突出構造を有し、アミノ酸がＰＫ間で保存されている領域のこの２つの突出部の間の割れ目において、ＡＴＰは結合すると思われる。前述のＡＴＰがＰＫに結合するのと同じ一般的領域における、水素結合、ファンデルワールス力及びイオン的相互作用などの非共有相互作用によってＰＫの阻害剤は結合すると考えられている。本明細書で開示した化合物は、そのような蛋白質に関するインビトロ測定法としての有用性を有すると共に、そのような蛋白質との相互作用によるインビボにおける治療効果を示すことができる。
【００８２】
他の態様において、その触媒活性が本発明の化合物との接触により調節される蛋白質キナーゼ（ＰＫ）は、蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、より具体的には、受容体蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。その触媒活性が本発明の化合物又はその塩により調節できるＲＴＫの中には、ＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＨＧＦ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−２Ｒ、ＦＧＦＲ−３Ｒ及びＦＧＦＲ−４Ｒがあるが、これらに限定されない。ＲＴＫはＩＧＦ−１Ｒから選択されることが最も好ましい。
【００８３】
その触媒活性が本発明の化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグとの接触により調節される蛋白質チロシンキナーゼはまた、非受容体又は細胞蛋白質チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）であることができる。したがって、限定はしないが、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋなどのＣＴＫの触媒活性は、本発明の化合物又はその塩との接触によって調節され得る。
【００８４】
本発明の化合物との接触により調節される触媒活性を有することが可能なＰＫのさらに他の群は、限定はしないが、ＣＤＫ２及びＲａｆなどのセリン−トレオニン蛋白質キナーゼである。
【００８５】
本発明はまた、ＲＴＫ、ＣＴＫ及び／又はＳＴＫの酵素活性に影響を与えることによりＰＫシグナル伝達を調節し、それによって、そのような蛋白質により伝達されるシグナルを妨害する化合物を対象とする。より具体的には、本発明は、限定はしないが、癌、カポジ肉腫を含む肉腫、赤芽球血病、グリア芽細胞腫、髄膜腫、神経膠星状細胞腫、黒色腫及び筋芽細胞腫を含む多くの種類の固形腫瘍を治療する治療法として、ＲＴＫ、ＣＴＫ及び／又はＳＴＫ媒介のシグナル伝達経路を調節する化合物を対象とする。白血病などの非固形腫瘍癌の治療又は予防もまた、本発明によって企図されている。適応症として、脳癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵癌、結腸癌、血液癌、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、肺癌及び骨癌を含めることができるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書に記載の化合物が、予防、治療及び研究に有用であり得る、不適切なＰＫ活性に関連した疾患の種類のさらなる例は、限定はしないが、細胞増殖障害、線維症障害及び代謝障害がある。
【００８７】
前述のように、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、血小板由来成長因子受容体、上皮成長因子受容体及びインスリン受容体などの膜貫通性チロシンキナーゼ受容体ファミリーに属する。ＩＧＦ−１Ｒ受容体に対して、２種類の公知のリガンドがある。それらは、ＩＧＦ−１とＩＧＦ−２である。本明細書では、「ＩＧＦ」という用語は、ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２の双方のことである。リガンド、受容体及び結合蛋白質のインスリン様成長因子のファミリーは、Ｋｒｙｗｉｃｋｉ及びＹｅｅ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、２２：７〜１９、１９９２において概説されている。
【００８８】
ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ由来の疾患の特徴は、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの不適切な、又は過剰な活性である。不適切なＩＧＦ活性とは、（１）通常は、ＩＧＦ又はＩＧＦ−１Ｒを発現しない細胞におけるＩＧＦ又はＩＧＦ−１Ｒの発現、（２）癌などの所望しない細胞増殖を導くＩＧＦ又はＩＧＦ−１Ｒ発現の増加、（３）癌などの所望しない細胞増殖を導くＩＧＦ又はＩＧＦ−１Ｒ活性の増加、及び／又はＩＧＦ又はＩＧＦ−１Ｒの過剰活性のいずれかのことである。ＩＧＦ又はＩＧＦ−１Ｒの過剰活性は、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＧＦ−１Ｒをコード化する遺伝子の増幅又は細胞増殖障害に関連し得るＩＧＦ活性レベルの生成（すなわち、ＩＧＦのレベルが上昇するにつれ、細胞増殖障害の１種又は複数の症状の重症度が増大する）のいずれかのことである。ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２の生物利用能はまた、６種があることが知られている１組のＩＧＦ結合蛋白質（ＩＧＦ ＢＰ）の有無を結びつける１組のＩＧＦの有無によって影響を受ける可能性がある。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの過剰活性は、ＩＧＦ−２結合ドメインを含有するが、細胞内キナーゼドメインを含有しないＩＧＦ−２の下方制御によっても生じ得る。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ由来疾患の例としては、参照のため本明細書に全ての図面を含め、その全体を援用した、Ｃｕｌｌｅｎ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、９（４）：４４３〜４５４、１９９１において概説された種々のＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ関連のヒト悪性腫瘍が含まれる。骨芽細胞機能の調節におけるＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの臨床上の重要性及び役割は、Ｓｃｈｍｉｄ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２３４：５３５〜５４２、１９９３において概説されている。
【００８９】
このように、ＩＧＦ−１Ｒ活性には、（１）ＩＧＦ−１Ｒ蛋白質のリン酸化、（２）ＩＧＦ−１Ｒ蛋白質基質のリン酸化、（３）ＩＧＦアダプター蛋白質との相互作用、（４）ＩＧＦ−１Ｒ蛋白質の表面発現が含まれる。その他のＩＧＦ−１Ｒ蛋白質活性は、標準的方法を用いて確認できる。ＩＧＦ−１Ｒ活性は、以下の１種又は複数の活性を測定することによって測定できる：（１）ＩＧＦ−１Ｒのリン酸化、（２）ＩＧＦ−１Ｒ基質のリン酸化、（３）ＩＧＦ−１Ｒアダプター分子の活性化、及び（４）下流シグナル伝達分子の活性化、及び／又は（５）細胞分裂の増加。これらの活性は、当業界では公知である以下に説明した方法を用いて測定できる。
【００９０】
ＩＧＦ−１Ｒは、いくつかの細胞種におけるインビトロ及びインビボの両方で、形質転換表現型の樹立及び維持に関する絶対条件として関係してきた（Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５：２４９〜２５２、１９９５）。ハービマイシンＡは、ＩＧＦ−１Ｒ蛋白質チロシンキナーゼを阻害し、ヒト乳癌細胞における細胞増殖を阻害すると言われてきた（Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ他、１９９４、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｕｐｐｌ．１８ｂ：２４６）。形質転換におけるＩＧＦ−１Ｒの役割を研究する実験では、アンチセンス法、優性ネガティブ変異体及びＩＧＦ−１Ｒに対する抗体を用いて、ＩＧＦ−１Ｒは、治療的介入にとっての好ましい標的になり得るとの示唆が導かれている。
【００９１】
ＩＧＦ−１Ｒは、栄養維持及びＩＩ型糖尿病に関与している他に、いくつかの種類の癌にも関連してきた。例えば、ＩＧＦ−１はいくつかの種類の腫瘍、例えばヒト乳癌悪性腫瘍細胞（Ａｒｔｅａｇｏ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８９、８４：１４１８〜１４２３）及び小細胞肺癌（Ｍａｃａｕｌｅｙ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９８９、５０：２５１１〜２５１７）に対する自己分泌成長刺激剤として関与してきた。さらにＩＧＦ−１は、正常な神経系の成長及び分化において不可欠に関与しているが、ヒト膠腫の自己分泌刺激剤であるとも思われる。Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｎｏｒｄｑｖｉｓｔ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９３、５３：２４７５〜２４７８。
【００９２】
結腸直腸癌におけるＩＧＦ−２の潜在的関与の例は、正常な結腸組織に比べて結腸腫瘍におけるＩＧＦ−２ ｍＲＮＡの上方制御に見ることができる（Ｚｈａｎｇ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７６：１２６８〜１２７２）。ＩＧＦ−２は、腫瘍の低酸素誘導血管新生においても役割を演じている（Ｍｉｎｅｔ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２０００）５：２５３〜２５９）。ＩＧＦ−２はまた、インスリン受容体アイソフォーム−Ａの活性化を介して、腫瘍形成にも役割を演じ得る。インスリン受容体アイソフォーム−ＡのＩＧＦ−２活性化により、細胞内の細胞生存情報伝達経路が活性化されるが、腫瘍細胞の増殖と生存に対する相対的な寄与は今のところ不明である。インスリン受容体アイソフォーム−Ａのキナーゼドメインは、標準的なインスリン受容体のものと同一である。Ｓｃａｌｉａ他、２００１、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．８２：６１０〜６１８。
【００９３】
培養において細胞種（線維芽細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、Ｔリンパ球、骨髄細胞、軟骨細胞及び骨芽細胞（骨髄の幹細胞））におけるＩＧＦ−１Ｒとそのリガンドの重要性は、細胞の成長と増殖を刺激するＩＧＦ−１の能力によって例示される。Ｇｏｌｄｒｉｎｇ及びＧｏｌｄｒｉｎｇ、Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、１９９１、１：３０１〜３２６。最近の一連の刊行物において、Ｂａｓｅｒｇａ他は、ＩＧＦ−１Ｒが形質転換の機構において中心的な役割を演じており、そのため、広範囲のヒト悪性疾患に対する治療的介入の好ましい標的となり得ることを示唆している。Ｂａｓｅｒｇａ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９５、５５：２４９〜２５２、Ｂａｓｅｒｇａ、Ｃｅｌｌ、１９９４、７９：９２７〜９３０、Ｃｏｐｐｏｌａ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９４、１４：４５８８〜４５９５、Ｂａｓｅｒｇａ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９６、１４：１５０〜１５２；Ｈ．Ｍ．Ｋｈａｎｄｗａｌａ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２１：２１５〜２４４、２０００。本発明の化合物を用いて治療し得る主な癌としては、限定はしないが、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞腫又は子宮体癌が含まれる。
【００９４】
ＩＧＦ−１はまた、網膜血管新生にも関与してきた。ＩＧＦ−１レベルの高い患者の一部に、増殖性の糖尿病網膜症が見られている（Ｌ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９、５：１３９０〜１３９５）。
【００９５】
本発明の化合物は、抗老化剤としても有用であり得る。ＩＧＦシグナル伝達と老化との間には関連があることが認められている。カロリー制限をした哺乳動物のインスリン及びＩＧＦ−１レベルは低く、より寿命が長いことが実験によって示されている。同様な観察が、昆虫に対してもなされている（Ｃ．Ｋｅｎｙｏｎ、Ｃｅｌｌ、２００１、１０５：１６５〜１６８；Ｅ．Ｓｔｒａｕｓｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１、２９２：４１〜４３；Ｋ．Ｄ．Ｋｉｍｕｒａ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７、２７７：９４２〜９４６；Ｍ．Ｔａｔａｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１、２９２：１０７〜１１０を参照）。
【００９６】
ＳＴＫは、特に乳癌を含む多くの種類の癌に関係してきた（Ｃａｎｃｅ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９３、５４：５７１〜７７）。
【００９７】
異常ＰＫ活性と疾病との関連は癌に限らない。例えば、ＲＴＫは、乾癬、糖尿病、子宮腺筋症、血管新生、じゅく状斑発生、アルツハイマー病、表皮過剰増殖、神経変性症、加齢性黄斑変性症及び血管腫などの疾病に関連してきた。例えば、ＥＧＦＲは角膜及び皮膚の創傷治癒に必要であった。ＩＩ型糖尿病においては、インスリン−Ｒ及びＩＧＦ−１Ｒの欠如が示された。特定のＲＴＫとそれらの治療適応症との間のより完全な関連はＰｌｏｗｍａｎ他、ＤＮ＆Ｐ、１９９４、７：３３４〜３３９に記載されている。
【００９８】
前述したように、ＲＴＫだけでなく、限定はしないが、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｆｐｓ、ｙｅｓ、ｆｙｎ、ｌｙｎ、ｌｃｋ、Ｚａｐ７０、ｂｌｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒ及びｙｒｋなどのＣＴＫ（Ｂｏｌｅｎ他によって概説されている、ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９３、６：３４０３〜３４０９）もまた、増殖及び代謝のシグナル伝達経路に関与しており、したがって、本発明が関係する多くのＰＴＫ媒介疾患に関与していることが期待でき、また、示されてきた。例えば、突然変異ｓｒｃ（ｖ−ｓｒｃ）は、ニワトリにおける発癌蛋白質（ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃ）であることが示されている。さらに、その細胞相同体であるプロト発癌遺伝子ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃは、多くの受容体の発癌遺伝子シグナルを伝達する。腫瘍におけるＥＧＦＲ又はＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は、悪性細胞に特徴的で、正常細胞にはないｐｐ６０ｖ−ｓｒｃの構造的活性化を導く。一方、ｃ−ｓｒｃの発現が欠如しているマウスは、大理石骨病的な表現型を示し、破骨細胞機能においてｃ−ｓｒｃが重要な役割を担い、関連疾患に関与している可能性を示している。
【００９９】
同様に、Ｚａｐ７０は、自己免疫疾患に関連し得るＴ細胞シグナル伝達に関与してきた。
【０１００】
ＳＴＫは、炎症、自己免疫疾患、免疫応答、及び再狭窄、線維症、乾癬、変形関節炎及び慢性関節リウマチなどの過剰増殖疾患に関係してきた。
【０１０１】
ＰＫはまた、胎芽の着床にも関係してきた。したがって、本発明の化合物は、このような胎芽着床の効果的防止法を提供し、それによって、バースコントロール剤として有用である。
【０１０２】
最後に、ＲＴＫとＣＴＫはいずれも、過免疫疾患に関与していると現在考えられている。
【０１０３】
本発明のこれらの態様及び他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかとなろう。
【０１０４】
前記で検討した１種又は複数の蛋白質キナーゼの触媒活性を調節する化学的化合物の同定法は、本発明の他の態様である。この方法は、所望の蛋白質キナーゼを発現している細胞を本発明の化合物（又はその塩又はプロドラッグ）と接触させ、前記化合物がそれら細胞に及ぼす何らかの効果に関して、前記細胞をモニターすることを含む。前記効果は、肉眼に対し、又は機器の使用によって観察することが可能な細胞表現型における変化又は変化の欠如であり得る。モニターされる細胞表現型における変化又は変化の欠如は、例えば、限定はしないが、細胞内蛋白質キナーゼの触媒活性における変化又は変化の欠如、又は前記蛋白質キナーゼと天然の結合相手との相互作用における変化又は変化の欠如であり得る。
【０１０５】
組成物
前記化合物の医薬品組成物は、本発明のさらなる態様である。
【０１０６】
本明細書では、「組成物」という用語は、特定の量において特定の成分を含む製品、並びに特定の量における特定の成分の組合せから直接的、又は間接的に生ずる任意の製品を包含するものとする。
【０１０７】
本発明はまた、本発明の化合物の治療上有効量を薬剤として許容できる担体又は希釈剤と共に、又はそれなしで投与することを含む、癌の治療に有用な医薬品組成物を包含する。本発明の適切な組成物としては、本発明の化合物及び薬剤として許容できる担体、例えば、あるｐＨレベル、例えば、７．４の生理食塩水を含む水溶液が含まれる。該溶液は、局所大量瞬時投与によって患者の血流内へ導入し得る。
【０１０８】
有効成分を含有する医薬品組成物は、経口使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、舐剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬質カプセル又は軟質カプセル、又はシロップ又はエリキシルであり得る。経口使用を企図した組成物は、医薬品組成物の製造に関して当業界で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、製薬的に優れた味のよい製剤を提供するため、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種又は複数の薬剤を含有することが可能である。錠剤は、錠剤の製造に適する、薬剤として許容できる非毒性賦形剤と混合して有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていない状態でもよいし、また、薬剤の不快な味を覆うため、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長時間に亘って持続作用を提供するため、公知の方法によってコーティングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース又はヒドロキシプロピル−セルロースなどの水溶性の味隠蔽物質、又はエチルセルロース、セルロースアセテートブチレートなどの時間遅延物質が使用できる。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、治療されている病態に対する特定の有用性のために選択されるその他の周知の治療薬と共投与できる。例えば、骨関連疾患の場合、有用であると考えられる組合せとしては、アレンドロネート及びリセドロネートなどの抗吸収性ビホスホネート類、αｖβ３アンタゴニストなどのインテグリンブロッカー類（さらに下記で定義されている）、ＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）及びＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標）などのホルモン補充療法に用いられる共役エストロゲン類、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６、１５６（Ｐｆｉｚｅｒ）及びラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体修飾因子（ＳＥＲＭ）類、カテスピンＫ阻害剤及びＡＴＰプロトンポンプ阻害剤との組合せが含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤との併用においても有用である。このような公知の抗癌剤としては、以下のものが含まれる：エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及びその他の血管新生阻害剤。本発明の化合物は、放射線療法と共投与する場合に特に有用である。放射線療法と併用したＶＥＧＦ阻害の相乗効果は当業界において記載されている（ＷＯ００／６１１８６を参照）。
【０１１１】
「エストロゲン受容体修飾因子」は、機構にかかわらず、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害、又は阻害する化合物のことである。エストロゲン受容体修飾因子の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
「アンドロゲン受容体修飾因子」は、機構にかかわらず、受容体に対するアンドロゲンの結合を妨害、又は阻害する化合物のことである。アンドロゲン受容体修飾因子の例としては、フィナステリド及びその他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１１３】
「レチノイド受容体修飾因子」は、機構にかかわらず、受容体に対するレチノイドの結合を妨害、又は阻害する化合物のことである。このようなレチノイド受容体修飾因子の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１１４】
「細胞毒性剤」とは、主に細胞の機能を直接妨害することにより細胞死をもたらすか、又は細胞ミオシスを阻害又は妨害する化合物のことで、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【０１１５】
細胞傷害剤の例としては、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、ドキソルビシン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、砒素トリオキシド、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンが含まれる（ＷＯ００／５００３２を参照）が、これらに限定されない。
【０１１６】
微小管阻害剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカリューコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１１７】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例として、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナがある。
【０１１８】
「抗増殖性剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、及びエノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン、オクフォスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキシド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキシド、ペメトレキシド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどの抗代謝剤が含まれる。
【０１１９】
「抗増殖性剤」としてはまた、トラスツズマブなどの「血管新生阻害剤」に掲げられたもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、及び組み換えウィルス媒介遺伝子転移によって送達され得るｐ５３などの癌抑制遺伝子が含まれる（例えば、米国特許第６０６９１３４号を参照）。
【０１２０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤のことである。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当業界で周知の測定法を用いることにより容易に同定できる。例えば、米国特許第４２３１９３８号の６欄、及びＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載又は引用されている測定法を参照されたい。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」という用語は、本明細書で用いられる場合に同じ意味を有する。
【０１２１】
使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４２３１９３８号、米国特許第４２９４９２６号及び米国特許第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４４４４７８４号、米国特許第４８２０８５０号及び米国特許第４９１６２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、米国特許第４３４６２２７号、米国特許第４５３７８５９号、米国特許第４４１０６２９号、米国特許第５０３０４４７号及び米国特許第５１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）、米国特許第５３５４７７２号、米国特許第４９１１１６５号、米国特許第４９２９４３７号、米国特許第５１８９１６４号、米国特許第５１１８８５３号、米国特許第５２９０９４６号及び米国特許第５３５６８９６号を参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５２７３９９５号、米国特許第４６８１８９３号、米国特許第５４８９６９１号及び米国特許第５３４２９５２号を参照）及びセリバスタチン（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られる、米国特許第５１７７０８０号を参照）が含まれるが、これらに限定されない。これらの構造式及び本発明の方法に使用できる他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁及び米国特許第４７８２０８４号及び米国特許第４８８５３１４号に記載されている。本明細書では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は全て、薬剤として許容できるラクトン体及び開環酸体（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成している）並びにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル体を含み、したがって、このような塩類、エステル類、開環酸体及びラクトン体の使用は、本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分及びその対応する開環酸体の図は、構造Ｉ及びＩＩとして下記に示す。
【０１２２】
【化１４】

【０１２３】
開環酸体が存在できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤において、塩及びエステル体は、好ましくは開環酸から形成でき、このような形態はすべて、本明細書に使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語の意味の中に含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン及びシンバスタチンから選択されることが好ましく、最も好ましくはシンバスタチンである。ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する「薬剤として許容できる塩」という用語は、本発明に使用される化合物の非毒性塩を意味し、これらは一般に、遊離酸と、適切な有機塩基又は無機塩基とを反応させることにより調製され、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどのカチオン類から形成されるもの、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミン類から形成される塩がある。さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート、エシレート、フマール酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩を含めることができるが、これらに限定されない。
【０１２４】
記載されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、プロドラッグとして作用することができ、温血動物の血流に吸収されると、薬物形態を放出するような様式で開裂して薬物の治療有効性を改善させることができる。
【０１２５】
「プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤」とは、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＰＴエース）、ゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼタイプＩ（ＧＧＰＴエース−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼタイプ−ＩＩ（ＧＧＰＴエース−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴエースとも呼ばれる）を含めたプレニル−蛋白質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１種又は任意の組合せを阻害する化合物のことである。プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害化合物の例としては、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、及び（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。
【０１２６】
プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤のその他の例としては、以下の刊行物及び特許に見ることができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、米国特許第５５２３４３０号、米国特許第５５３２３５９号、米国特許第５５１０５１０号、米国特許第５５８９４８５号、米国特許第５６０２０９８号、欧州特許公報第０６１８２２１号、欧州特許公報第０６７５１１２号、欧州特許公報第０６０４１８１号、欧州特許公報第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５５３２３５９号。
血管新生に対するプレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例に関しては、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、３５巻、第９号、１３９４〜１４０１頁（１９９９）を参照されたい。
【０１２７】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６及びＢＭＳ−２３２６３２が含まれる。逆転写酵素の例としては、デラビリジン、エファビレンズ、ＧＳ−８４０、ＨＢ Ｙ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ及びｄｄＩが含まれる。
【０１２８】
「血管新生阻害剤」とは、機構にかかわらず、新たな血管形成を阻害する化合物のことである。血管新生阻害剤の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、上皮細胞由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤、並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ、８９巻、７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ、６９巻、４７５頁（１９８２）、Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．１０８巻、５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、２３８巻、６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７２巻、８３頁（１９９５）、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．３１３巻、７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１６巻、１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５巻、１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５７巻、１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ、９３巻、７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２巻、７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４巻、９１１６頁（１９９９））、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ他、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５）を参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１７、９６３〜９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ他、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１〜８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７、ＷＯ００／６１１８６を参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
前記の通り、ＮＳＡＩＤ類との組合せは、効力のあるＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用を対象とする。本明細書の目的では、ＮＳＡＩＤは、本明細書に開示された細胞又はミクロソームの測定法により測定されたＣＯＸ−２阻害に関して、１μＭ以下のＩＣ５０を有する場合に効能がある。
【０１３０】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤ類との組合せを包含する。本明細書の目的で、ＣＯＸ−２の選択的な阻害剤であるＮＳＡＩＤ類は、以下に開示された細胞又はミクロソーム測定法により評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０比によって測定したところ、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を測定時に有するものとして定義される。このような化合物としては、限定はしないが、１９９５年１２月１２日に発行された米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日に発行された米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日に発行された米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日に発行された米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日に発行された米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日に発行された米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日に発行された米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日に発行された米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日に発行された米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日に発行された米国特許第５６９８５８４号、１９９８年１月２０日に発行された米国特許第５７１０１４０号、１９９４年７月２１日に公表されたＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日に発行された米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日に発行された米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日に発行された米国特許第５３８０７３８号、１９９５年２月２０日に発行された米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日に発行された米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日に発行された米国特許第５６３３２７２号及び１９９９年８月３日に発行された米国特許第５９３２５９８号に開示されたものが含まれ、これらすべては、参照として本明細書に組み込まれている。
【０１３１】
本発明の治療方法に特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
【０１３２】
【化１５】

及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン
【０１３３】
【化１６】

又は薬剤として許容できるその塩である。
【０１３４】
前記のＣＯＸ−２阻害剤化合物の調製のための一般的かつ具体的な合成法は、１９９５年１２月１２日に発行された米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日に発行された米国特許第５８６１４１９号及び１９９９年１２月１４日に発行された米国特許第６００１８４３号に見られ、これらすべては、参考として本明細書に援用されている。
【０１３５】
ＣＯＸ−２の特異的な阻害剤として記載されており、したがって本発明に有用である化合物は、限定はしないが、以下の
【０１３６】
【化１７】

又は薬剤として許容できるその塩が含まれる。
【０１３７】
ＣＯＸ−２の特異的な阻害剤として記載されており、したがって本発明に有用である化合物及びその合成法は、参考として本明細書に援用されている以下の特許、係属出願及び刊行物に見ることができる：１９９４年７月２１日に公表されたＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日に発行された米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日に発行された米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日に発行された米国特許第５３８０７３８号、１９９５年２月２０日に発行された米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日に発行された米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日に発行された米国特許第５６３３２７２号及び１９９９年８月３日に発行された米国特許第５９３２５９８号。
【０１３８】
ＣＯＸ−２の特異的な阻害剤であり、したがって本発明に有用である化合物及びその合成法は、参考として本明細書に援用されている以下の特許、係属出願及び刊行物に見ることができる：１９９５年１２月１２日に発行された米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日に発行された米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日に発行された米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日に発行された米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日に発行された米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日に発行された米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日に発行された米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日に発行された米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日に発行された米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日に発行された米国特許第５６９８５８４号、１９９８年１月２０日に発行された米国特許第５７１０１４０号。
【０１３９】
血管新生阻害剤の他の例としては、限定はしないが、エンドステーション、ウクレイン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネ
ート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれる。
【０１４０】
前記で使用したように、「インテグリンブロッカー類」とは、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンド結合を選択的に拮抗、阻害、又は反作用する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンド結合を選択的に拮抗、阻害、又は反作用する化合物、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンド結合を拮抗、阻害、又は反作用する化合物、及び毛細管内皮細胞上に発現される特定のインテグリン（類）の活性を拮抗、阻害、又は反作用する化合物のことである。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリン類の拮抗薬のことである。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリン類の任意の組合せの拮抗薬のことである。
【０１４１】
チロシンキナーゼ阻害剤の具体的ないくつかの例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１４２】
癌性細胞の転移を阻止するために、本化合物は単独で、又はチロフィバンなどの血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と組み合わせて使用することにも有用である。腫瘍細胞は、トロンビン生成を介して主として血小板を活性化することができる。この活性化はＶＥＧＦの放出を伴う。ＶＥＧＦの放出は、血管内皮に対する接着点の血管外遊出を増加させることによって転移を増大させる（Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉ、Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ １０、２８５〜２９２、１９９９）。したがって、本化合物は、単独で、又はＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と組み合わせて転移を阻止するために役立ち得る。その他のフィブリノーゲン受容体拮抗薬の例としては、アブシキシマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン及びＣＴ５０３５２が含まれる。
【０１４３】
製剤
本発明の化合物は、標準的な製薬実務に従って、単独で、又は好ましくは、製薬組成物中において、薬剤として許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて、場合によってはミョウバンのような公知のアジュバント類と組み合わせて哺乳動物、好ましくはヒトに投与できる。該化合物は、経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び／又は局所投与経路を含めて非経口的に投与することができる。
【０１４４】
一定用量として製剤される場合、このような組合せ製品は、下記の用量範囲内の本発明化合物及び認可された用量範囲内のその他の薬剤として有効な薬剤を使用する。或いは、組合せ製剤が不適切である場合、本発明の化合物は、薬剤として許容できる公知の薬剤と連続的に使用できる。
【０１４５】
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は有効成分が、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体又は油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして存在することもできる。
【０１４６】
本発明による化合物を経口使用するため、特に化学療法のために選択された化合物は、例えば、錠剤又はカプセルの形態で、或いは水性溶液又は懸濁液として投与できる。経口用の錠剤の場合、通常使用される担体としては、乳糖及びコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が通常添加される。カプセル形態での経口投与に関して、有用な希釈剤としては、乳糖及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要な場合、有効成分を、乳剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望するならば、ある種の甘味剤及び／又は矯味矯臭剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには、有効成分の滅菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨを適切に調整し、緩衝化されるべきである。静脈内使用のための溶質の総濃度は、製剤を等張にするために制御されるべきである。
【０１４７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した有効物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸から生じた部分エステル及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのヘキシトールとの縮合生成物、又は、エチレンオキシドと、脂肪酸から生じた部分エステル及び無水ヘキシトール、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンとの縮合生成物であり得る。水性懸濁液はまた、１種又は複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種又は複数の着色剤、１種又は複数の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１種又は複数の甘味剤を含有してもよい。
【０１４８】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油、或いは液体パラフィンなどの鉱油中で有効成分を懸濁化することにより製剤化できる。該油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。上述のものなどの甘味剤及び矯味矯臭剤を、味のよい経口製剤を提供するために添加し得る。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤の添加により保存することが可能である。
【０１４９】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は複数の保存剤と混合した有効成分を形成する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記のものにより例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤もまた、存在させることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存できる。
【０１５０】
本発明の医薬品組成物はまた、水中油乳剤の形態であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱油、例えば液体パラフィンホスファチド、たとえば大豆レシチン、及び脂肪酸及び無水ヘキシトールから得られたエステル又は部分エステル、たとえば、モノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤及び抗酸化剤を含有できる。
【０１５１】
シロップ及びエレキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで製剤化することができる。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤及び着色剤並びに抗酸化剤を含有できる。
【０１５２】
該医薬品組成物は、滅菌注射水溶液の形態であり得る。使用され得る許容できる媒体及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張性食塩水がある。
【０１５３】
該滅菌注射製剤はまた、有効成分が油相に溶解している滅菌注射用水中油ミクロ乳剤であり得る。例えば、有効成分を、最初に大豆油及びレシチンの混合物に溶解できる。次いで該油溶液を水とグリセロールとの混合液に導入して加工し、ミクロ乳剤を形成する。
【０１５４】
注射液又はミクロ乳剤を、局所大量瞬時投与により患者の血流に導入できる。或いは、本発明の化合物を一定の循環濃度で維持するような方法で、溶液又はミクロ乳剤を投与することは有利であり得る。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内送達装置が利用できる。このような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１５５】
医薬品組成物は、筋肉内及び皮下投与用に滅菌した注射用の水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、前記のこれら適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術により製剤化できる。滅菌注射剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールに溶かした滅菌した注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。さらに、滅菌不揮発性油は従来、溶媒又は懸濁溶媒として使用されている。このために、合成モノ又はジグリセリドを含めた任意の刺激のない不揮発製油を使用してよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤に使用できる。
【０１５６】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与のために座薬の形態で投与できる。これらの組成物は、前記薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体で、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製できる。このような物質としては、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール類の混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類が含まれる。
【０１５７】
局所使用のために、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される（本明細書の目的のために、局所適用は洗口剤及び含そう剤が含まれるべきである）。
【０１５８】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内用媒体及び送達装置の局所使用による鼻腔内用形態で、又は当業者に周知の経皮用皮膚パッチの形態を用いて経皮経路により投与できる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん用法用量は投与計画中、間欠的ではなく連続的となるだろう。本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコール類の混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などの基剤を使用する座薬として送達できる。
【０１５９】
本発明による化合物がヒト患者に投与される場合、毎日の用量は通常、処方医師によって決定され、個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重症度によって一般に用量は変わってくる。
【０１６０】
１つの例示的適用においては、化合物の適切な量が癌治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、１日当たり約０．１ｍｇ／体重１ｋｇから約６０ｍｇ／体重１ｋｇの間の量、好ましくは、１日当たり０．５ｍｇ／体重１ｋｇから約４０ｍｇ／体重１ｋｇの間の量で生じる。
【０１６１】
本発明の化合物は、文献に知られているか、又は実験手法で例証されている他の標準的な処方に加えて、以下のスキームに示される反応を使用することにより調製できる。したがって、これらのスキームは、リストに挙げた化合物にも制限を受けず、また説明目的に使用されたいずれの具体的な置換基によっても制限を受けない。スキームに示されている置換基の番号は、必ずしも請求項に用いられているものと相互に関連していない。
【０１６２】
スキーム１は、ピロール２の合成の詳細である。必要とされるベータ−ケトエステル中間体１の合成例では、Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ他、（ＪＯＣ（１９７８）４３巻、２０８７〜２０８８）の方法を利用する。
【０１６３】
【化１８】

【０１６４】
【化１９】

【０１６５】
【化２０】

【０１６６】
【化２１】

【０１６７】
【化２２】

【０１６８】
実施例
提供される実施例は、本発明のさらなる理解を助けるために意図されている。使用される具体的な物質、種及び条件は、本発明をさらに説明しようとするためのものであり、その妥当な範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【０１６９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０１７０】
【化２３】

【０１７１】
段階Ａ：５−（１−ヒドロキシピロピリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）に溶かしたメルドラム酸（１０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ピリジン（１１．２ｍｌ、１３８．８ｍｍｍｏｌ）及び塩化プロパノイル（１０．１ｍＬ、７６．３ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌して、その後室温まで温めて１時間撹拌した。該反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ＨＣｌ水溶液（水２００ｍＬに濃ＨＣｌ１５ｍＬを溶かす、１ｘ）及び水（１ｘ）で洗浄した。該有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して暗赤色の固形物を得た。
【０１７２】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソペンタノエート
５−（１−ヒドロキシプロピリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１８．２ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＨ（１９．９ｍｌ、２０８ｍｍｏｌ）及びベンゼン（４００ｍｌ）の溶液を還流しながら６時間加熱した。真空下で濃縮して赤色の液体を得た。
【０１７３】
段階Ｃ：４−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボキシレート
ＡｃＯＨ（４４ｍＬ）に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−オキソペンタノエート（６９．４ｍｍｏｌ）の溶液（１４℃）に、Ｈ２Ｏ１２ｍＬに溶かしたＮａＮＯ２（４．５５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）をカニューレによって添加した。添加速度は、温度が２０℃未満に維持されるように制御した。得られた赤褐色の溶液は室温で一晩撹拌して、次にＡｃＯＨ ２６ｍＬに溶かしたベンジル３−オキシブタノエート（９．７ｍｌ、７６．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１３．４ｇ、１７３．５ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１４．１ｇ、２１５．１ｍｍｏｌ）の混合物にカニューレによって添加した。添加速度は、温度が５５℃と７０℃との間に維持されるように制御した。得られた懸濁液は一晩撹拌した。氷水１５０ｍＬを添加して、該懸濁液を濾過した。固形物はＣＨ２Ｃｌ２で良くすすいで、次に水性溶液を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で１回洗浄した。一緒にした有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄して（２ｘ）、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物を得た。
【０１７４】
段階Ｄ：４−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボキシレート
ＴＨＦ（３２ｍＬ）、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３２ｍＬ）に溶かした４−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボキシレート（２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に１回でＣＡＮを添加した。該反応液を室温で４時間撹拌して、次に水（５００ｍＬ）に添加して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５ （Ｍ＋Ｈ＋）：３５８．１６４９。実測値（Ｍ＋Ｎａ＋）：３８０．１４７８。
【０１７５】
段階Ｅ：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
エタノール（１５．０ｍＬ）に溶かした４−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボキシレート（１．３１６ｇ、３．６８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（１．３００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び１，４−シクロヘキサジエン（３．５０ｍＬ、３６．８２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液をＮ２下で２ｈ撹拌してから、セライトのパッドで濾過した。該濾液を酢酸エチル５０ｍＬで洗浄して、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。得られた残渣は、調製用逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１０．２３（ｓ、１Ｈ）；３．１０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．６１（ｓ，９Ｈ）；１．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１３Ｈｌ７ＮＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ＋）：２９０．１００１。実測値２９０．１００１。
【０１７６】
段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（８．３０ｍＬ）に溶かした５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．５４８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８．２ｍＬ）に溶かしたＮａＨＣＯ３（０．６９１ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。水（１１．１５ｍＬ）に溶かしたＫＩ（１．０２１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びＩ２（０．５７０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加しながら該混合物を激しく撹拌した。得られた混合物は、最初の赤／褐色が消えるまで、４５℃で６０分間加熱した。該反応液を周囲温度まで冷却して、相が分離する前にＮａ２ＳＯ３飽和水溶液（２５ｍｌ）でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮した。得られた残渣は通常の相クロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）；２．７７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；１．６０（ｓ、９Ｈ）；１．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１２Ｈ１６ＩＮＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）：３７２．００７２。実測値３７２．００６７。
【実施例２】
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（ピリジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０１７８】
【化２４】

【０１７９】
実施例１で説明した方法にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートが得られた。Ｐｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）２（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥したフラスコに一緒にしてから該フラスコを真空にして、アルゴンを再充填した。該フラスコにジオキサン（２．０ｍＬ）を入れてから、アルゴンを噴霧して、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０２５９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５６．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液及び２−エチルピリジン（０．０１９４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を次々に添加した。開始原料の消費が完了するまで該反応液を８０℃に加熱した。該反応液を周囲温度まで冷却した後、シリカゲルのプラグで濾過して、真空下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解して、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１０．２３（ｓ、１Ｈ）；３．１０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．６１（ｓ、９Ｈ）；１．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）：３２５．１５４７。実測値３２５．１５４９。
【実施例３】
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０１８１】
【化２５】

【０１８２】
実施例１で説明した方法にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートが得られた。ＴＨＦ（０．６ｍＬ）及びＮ−メチルピロリジン（０．４４ｍＬ）に溶かしたブロモ（６−メトキシピリジン−２−イル）亜鉛（０．０７６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でＰｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）２（０．００２ｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．０７０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液を１００℃まで加熱して、アルゴン下で２０時間還流した。周囲温度まで冷却した後、シリカゲルのパッドで濾過して、濃縮した。得られた残渣は通常の相フラッシュクロマトグラフィー（５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８６（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；２．９０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．６１（ｓ、９Ｈ）；１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）正確な質量計算値Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）：３３１．１６５６。実測値３３１．１６５６。
【実施例４】
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３−エチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０１８４】
【化２６】

【０１８５】
実施例１で説明した方法にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートが得られた。ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．０５９７ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１８０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１２０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及び１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（０．０３３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でジメトキシエタン（２．５ｍＬ）を添加した。該反応物を８５℃まで加熱して、５時間還流した。該反応液を周囲温度まで冷却した後、シリカゲルのパッドで濾過して、濃縮した。得られた残渣を通常の相クロマトグラフィー（５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。生成物のプロトンＮＭＲはアトロプジアステレオマーの２：１混合物として表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（ｓ、０．７Ｈ）；９．５９（ｓ、０．３Ｈ）；７．６４（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、０．７Ｈ）；６．８０（ｓ、０．３Ｈ）；３．００（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１．４Ｈ）；２．７９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．６Ｈ）；１．６２（ｓ、６．３Ｈ）；１．５９（ｓ、２．７Ｈ）；１．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２．１Ｈ）；１．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ２０Ｈ２１ＮＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）：３６２．１３６２。実測値３６２．１３６２。
【実施例５】
【０１８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０１８７】
【化２７】

【０１８８】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−ボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）：３１９．１６５３。実測値３１９．１６５３。
【実施例６】
【０１８９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０１９０】
【化２８】

【０１９１】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）：３４０．１３１８。実測値３４０．１３１９。
【実施例７】
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０１９３】
【化２９】

【０１９４】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を４−クロロフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）：３５６．１０２３。実測値３５６．１０２３。
【実施例８】
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（５−ホルミル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０１９６】
【化３０】

【０１９７】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を５−ホルミル−２−フリルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）；９．６９（ｓ、１Ｈ）；７．３７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．９６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；１．６２（ｓ、９Ｈ）；１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１７Ｈ１９ＮＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ＋）：３４０．１１５６。実測値３４０．１１５６。
【実施例９】
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０１９９】
【化３１】

【０２００】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸をフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）；７．３４〜７．４７（ｍ、５Ｈ）；２．７１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．６１（ｓ、９Ｈ）；１．１２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）：３００．１５９４。実測値３００．１５９５。
【実施例１０】
【０２０１】
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４’−エチル−２’−ホルミル−１Ｈ，１’Ｈ−２，３’−ビピロール−１，５’−ジカルボキシレート
【０２０２】
【化３２】

【０２０３】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ２１Ｈ２９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９．２０７１。実測値３８９．２０７３。
【実施例１１】
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（２−ホルミルチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２０５】
【化３３】

【０２０６】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を２−ホルミル−３−チオフェンボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）；９．３９（ｓ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｓ、９Ｈ）；１．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１７Ｈ２０ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３４．１１０８。実測値３３４．１１３８。
【実施例１２】
【０２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２０８】
【化３４】

【０２０９】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を４−シアノフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）：３４７．１３６６。実測値３４７．１３６６。
【実施例１３】
【０２１０】
エチル３−エチル−５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２１１】
【化３５】

【０２１２】
酢酸（５ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶かしたエチル３−エチル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｓａｌｏｒ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０１４７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸第２セリウムアンモニウム（０．１６９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液を周囲温度で撹拌した。１．５時間後、該反応液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮した。得られた残渣は通常の相クロマトグラフィーで精製した。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．７８（ｓ、１Ｈ）；４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；２．７６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；１．６２（ｓ、３Ｈ）；１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）：２０９．１０５２。実測値２０９．１０５０。
【実施例１４】
【０２１３】
エチル３，４−ジエチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２１４】
【化３６】

【０２１５】
実施例１３で説明した方法に従って、エチル−３−エチル４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを３，４−ジエチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートと置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）：２２３．１２０８。実測値２２３．１２０９。
【実施例１５】
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２１７】
【化３７】

【０２１８】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を４−ニトロフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＭＳ）の正確な質量計算値Ｃ１８Ｈ２０ＮａＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｎａ＋）：３６７．１２６３。実測値３６７．１２６３。
【実施例１６】
【０２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２２０】
【化３８】

【０２２１】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ＋）：３５８．１６４７。実測値３５８．１６４７。
【実施例１７】
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２２３】
【化３９】

【０２２４】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を２−シアノフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．３４（ｓ、１Ｈ）；７．８１（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄｔ、Ｊ＝１．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．７４（ｍ、１Ｈ）；２．５７（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｓ、９Ｈ）；１．０４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）正確な質量計算値Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）：３４７．１３６３。実測値３４７．１３６３。
【実施例１８】
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２２６】
【化４０】

【０２２７】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を３−シアノフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）：３４７．１３６６。実測値３４７．１３７０。
【実施例１９】
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２２９】
【化４１】

【０２３０】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を３−クロロフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）：３３４．１２０５。実測値３３４．１２０８。
【実施例２０】
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２３２】
【化４２】

【０２３３】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を２，６−ジフルオロフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物塩のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）；６．９５〜７．０５（ｍ、３Ｈ）；２．６２（広範なｍ、２Ｈ）；１．６１（ｓ、９Ｈ）；１．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２ＮＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）：３５８．１２２５。実測値３５８．１２２８。
【実施例２１】
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２３５】
【化４３】

【０２３６】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を５−メチル−フラン−２−ボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。正確な質量計算値Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）：３０４．１５５１。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）による実測値：３０４．１９。
【実施例２２】
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２３８】
【化４４】

【０２３９】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を４−メチルフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）正確な質量計算値Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）：３１４．１７５１。実測値３１４．１７７３。
【実施例２３】
【０２４０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２４１】
【化４５】

【０２４２】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を３−メチルフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）；７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）；２．７１（ｑ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、９Ｈ）；１．１２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）：３１４．１７５１。実測値３１４．１７６８。
【実施例２４】
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２４４】
【化４６】

【０２４５】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を２−メチルフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）：３１４．１７５１。実測値３１４．１７６１。
【実施例２５】
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２４７】
【化４７】

【０２４８】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を３−チオフェンボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０６．１１５９。実測値３０６．１１６３。
【実施例２６】
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２５０】
【化４８】

【０２５１】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を２−チオフェンボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０６．１１５９。実測値３０６．１１４１。
【実施例２７】
【０２５２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２５３】
【化４９】

【０２５４】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を４−メトキシフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）：３３０．１７００。実測値３３０．１７１２。
【実施例２８】
【０２５５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２５６】
【化５０】

【０２５７】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を３−メトキシフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）：３３０．１７００。実測値３３０．１７１５。
【実施例２９】
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２５９】
【化５１】

【０２６０】
実施例４で説明した方法に従って、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を２−メトキシフェニルボロン酸と置換して、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは表題化合物と矛盾しなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳ）の正確な質量計算値Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）：３３０．１７００。実測値３３０．１７０２。
【０２６１】
測定法
前記実施例で説明した本発明の化合物は、下記の測定法により試験したところ、キナーゼ阻害活性を有していることが判った。特に、本発明の化合物が、約１００μＭ以下のＩＣ５０でＩＧＦ−１Ｒ又はインスリン受容体キナーゼ活性を阻害した。他の測定法は、文献で公知であり、当業者により容易に実施することができた（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕ他、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋ他、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅ他、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａ他、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９を参照）。
【０２６２】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ測定法
ＩＧＦ−１Ｒ受容体キナーゼ活性は、チロシン残基を含有するペプチド基質へのホスフェートの取り込みにより測定される。ペプチド基質のリン酸化は、ＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）検出システム（Ｐａｒｋ、Ｙ−Ｗ他、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９９）２６９、９４〜１０４）において抗ＩＧＦ−１Ｒ及び抗ホスホチロシン抗体を用いて定量化される。
【０２６３】
材料
ＩＧＦ−１Ｒ受容体キナーゼドメイン
ヒトＩＧＦ−１Ｒの細胞内キナーゼドメインは、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質としてクローニングされた。ＩＧＦ−１Ｒ β−サブユニットアミノ酸残基９３０から１３３７（Ｕｌｌｒｉｃｈ他、ＥＭＢＯ Ｊ．（１９８６）、５、２５０３〜２５１２に従ったナンバリングシステム）は、ＩＧＦ−１Ｒ残基のＮ末端が、輸送ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａにコード化されたＧＳＴドメインのＣ末端に融合されるように、バキュロウィルス輸送ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）にクローニングされた。組み換えウィルスが生成し、融合蛋白質を、ＳＦ−９昆虫細胞（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で発現させた。酵素は、グルタチオンセファロースカラムにより精製した。
【０２６４】
インシュリン受容体キナーゼドメイン
ヒトインスリン受容体の細胞内キナーゼドメインは、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質としてクローニングされた。インスリン受容体β−サブユニットアミノ酸残基９４１から１３４３（Ｕｌｌｒｉｃｈ他、Ｎａｔｕｒｅ（１９８５）、３１３、７５６〜７６１に従ったナンバリングシステム）は、ＩＧＦ−１Ｒ残基のＮ末端が、輸送ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａにコード化されたＧＳＴドメインのＣ末端に融合されるように、バキュロウィルス輸送ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）にクローン化された。組み換えウィルスが生成し、融合蛋白質は、ＳＦ−９昆虫細胞（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で発現した。酵素は、グルタチオンセファロースカラムにより精製した。
【０２６５】
昆虫細胞溶解用緩衝液
１０ｍＭ トリス ｐＨ７．５；ＮａＣｌ １３０ｍＭ；ＤＴＴ ２ｍＭ；１％トリトンＸ−１００；ＮａＦ １０ｍＭ；ＮａＰｉ １０ｍＭ；ＮａＰＰｉ １０ｍＭ；１×プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）。
洗浄用緩衝液
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）：ＮａＣｌ １３７Ｍｍ、ＫＣｌ ２．６ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４ １０ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４ １．８ｍＭ、ｐＨ７．４；ＤＴＴ １ｍＭ；１×プロテアーゼ阻害剤カクテル
透析用緩衝液
２０ｍＭ トリス ｐＨ７．５；ＤＴＴ １ｍＭ；ＮａＣｌ ２００ｍＭ；０．０５％トリトンＸ−１００及び５０％グリセロール
酵素希釈用緩衝液
５０ｍＭ トリス ｐＨ７．５；ＤＴＴ １ｍＭ；ＮａＣｌ １００ｍＭ；１０％グリセロール；ＢＳＡ １ｍｇ／ｍｌ
酵素反応用緩衝液
２０ｍＭ トリス ｐＨ７．４；ＮａＣｌ １００ｍＭ；ＢＳＡ １ｍｇ／ｍｌ；ＭｇＣｌ２ ５ｍＭ；ＤＴＴ ２ｍＭ
クエンチ用緩衝液
１２５ｍＭ トリス ｐＨ７．８；ＥＤＴＡ ７５ｍＭ；ＫＦ ５００ｍＭ；０．１２５％トリトンＸ−１００；１．２５％ＢＳＡ；ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｐａｃｋａｒｄ）６０ｎＭ；ユーロピウムクリプテート標識抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ−ＰＹ２０）３００ｐＭ
ペプチド基質
配列ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２；ストック溶液は、ＤＭＳＯに１ｍＭで溶解し、１０Ｘ作業用ストックのために１Ｘ酵素反応用緩衝液中１μＭに希釈。（ＬＣＢ＝アミノヘキサノイルビオチン）
ＡＴＰ
ストック溶液は、０．５Ｍ ＡＴＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）ｐＨ７．４；ストック溶液は、酵素反応緩衝液に溶かしてＡＴＰ ４０ｍＭに希釈し、２０Ｘ作業用ストック溶液を得る。
【０２６６】
ＨＥＫ−２１細胞系
ヒト胎芽腎細胞（ＨＥＫ−２９３）（ＡＴＣＣ）を、ＩＧＦ−１Ｒコード配列全体を含有する発現プラスミドで形質転換した。抗生物質による選別後、コロニーを、ウェスタンブロット分析によりＩＧＦ−１Ｒ過剰発現に関してスクリーニングした。ＨＥＫ−２１と呼ばれる１つのクローンが、細胞ベースのＩＧＦ−１Ｒ自動リン酸化測定法用に選択された。
ＨＥＫ細胞増殖媒体
ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘペン／ストレップ、１Ｘグルタミン、１Ｘ非必須アミノ酸（すべてＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより）
細胞溶解用緩衝液
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１％トリトンＸ−１００（Ｓｉｇｍａ）；１Ｘ哺乳動物プロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ）；ＮａＦ １０ｍＭ；Ｎａバナデート １ｍＭ
ウェスタンブロッキング用緩衝液
２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０；ＮａＣｌ １５０ｍＭ；５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）；０．１％トウィーン２０（Ｂｉｏｒａｄ）
方法
Ａ．蛋白質精製
Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ ＳＦ９細胞を、ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒβ−サブユニット又はＧＳＴ−ＩｎｓＲ融合蛋白質のいずれかをコード化する組換えウィルスにより１細胞あたり４個のウィルス粒子のＭＯＩで形質転換した。細胞を２７℃で４８時間増殖させ、遠心分離により収集し、ＰＢＳで一度洗浄する。最終遠心分離後、細胞ペレットを−７０℃で凍結する。その後の精製段階は全て４℃で実施する。１０グラムの凍結細胞ペーストを、９０ｍｌ量の昆虫細胞溶解用緩衝液（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で解凍し、２０分間時々攪拌しながら氷上で保持する。溶解液を１２０００ｇで遠心分離して細胞片を除去する。溶解上清を４５ｍｌのグルタチオンアガロースビーズ（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）と混合して、４℃で１時間ゆっくりと攪拌し、その後、該ビーズを遠心分離し、洗浄用緩衝液で３回洗浄した。該ビーズを４５ｍｌの洗浄用緩衝液中に再度懸濁させ、スラリーとしてクロマトグラフィーカラムに注いだ。このカラムを５容量の洗浄用緩衝液で洗浄し、ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒを、洗浄用緩衝液に溶かしたグルタチオン ５ｍＭによりカラムから溶出させる。プールした画分を透析用緩衝液に対して透析し、−２０℃で貯蔵する。
【０２６７】
Ｂ．ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ測定法
ＩＧＦ−１Ｒ酵素反応を、９６ウェルプレートフォーマット中で操作する。前記酵素反応は、６０マイクロリットルの最終体積中、酵素反応用緩衝液及びＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒ ０．１ｎＭ、ペプチド基質 １００ｎＭ及びＡＴＰ ２ｍＭからなる。ＤＭＳＯ中の阻害剤は、容量１マイクロリットル中に加え、２２℃で１０分間予め温置する。最終阻害剤濃度は、１００μＭから１ｎＭの範囲であり得る。キナーゼ反応は、４０ｍＭ ＡＴＰ３マイクロリットルにより開始する。２２℃で２０分後、該反応を、クエンチ用緩衝液４０マイクロリットルにより停止し、２２℃で２時間平衡化させる。相対的蛍光単位を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ）上で読み取る。化合物のＩＣ５０は、４点Ｓ字状曲線フィットにより決定される。
【０２６８】
Ｃ．インスリン受容体キナーゼ測定法
インスリン受容体に対するキナーゼ反応は、ＧＳＴ−ＩｎｓＲの最終濃度が０．１ｎＭに置き換わること以外、ＩＧＦ−１Ｒの測定（前記）に用いられたものと同一である。
【０２６９】
Ｄ．細胞ベースのＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化測定法
ＩＧＦ−１Ｒ阻害化合物を、ＩＧＦ−１Ｒを形質移入したヒト胎芽腎細胞系（ＨＥＫ−２１）におけるＩＧＦ−Ｉ誘導ＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化をブロックする能力に関して試験した。ヒトＩＧＦ−１Ｒ受容体を過剰発現するＨＥＫ−２１細胞は、ＨＥＫ細胞増殖媒体中、６−ウェルプレート（５％ＣＯ２雰囲気中において３７℃）中で８０％の集密まで培養させる。細胞は、０．５％牛胎児血清を有するＨＥＫ増殖媒体中で４時間血清飢餓にする。増殖媒体中１０Ｘ濃度の阻害剤を、最終媒体容量の１０分の１で細胞に添加し、３７℃で１時間予めインキュベートする。阻害剤濃度は、１０ｎＭから１００μＭまでの範囲であることが可能である。ＩＧＦ−Ｉ（Ｓｉｇｍａ）を、最終濃度３０ｎｇ／ｍｌで血清飢餓細胞に加える。ＩＧＦ−Ｉの存在下、３７℃で１０分間インキュベートした後、媒体を除去し、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、０．５ｍｌの冷細胞溶解用緩衝液を加える。氷上で５分間インキュベートした後、細胞をウェルからかきとり、溶解用緩衝液及び細胞を１．５ｍｌ微量遠心管に移す。全溶解液を４℃に２０分間保持してから、微量遠心器中で最高速度で遠心分離する。上清を取り出し、分析用に保存する。受容体のリン酸化状態をウェスタンブロット法により評価する。溶解液を、８％変性トリス−グリシンポリアクリルアミドゲル上で電気泳動にかけて、蛋白質を電気ブロッティングによりニトロセルロースフィルタに移す。ブロットは、ブロック剤で１０分間ブロックし、その後、抗ホスホチロシン抗体（４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を１：１５００の最終希釈となるように加える。ブロット及び第一次抗体を４℃で一晩インキュベートする。０．２％ツイーン２０（Ｂｉｏｒａｄ）の入ったＰＢＳで洗浄後、ＨＲＰ結合抗マウス二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）を、１：１５０００の希釈となるように加え、４℃で２時間インキュベートする。次いでブロットをＰＢＳツイーンで洗浄し、ＥＣＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）ルミネセンス試薬を用いて現像する。ブロット上のリン酸化ＩＧＦ−１Ｒを、Ｋｏｄａｋ Ｉｍａｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ ４４０を用いてオートラジオグラフィ又は画像化により視覚化する。ＩＣ５０は、Ｋｏｄａｋ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅソフトウェアを用いた密度測定走査又は定量化により決定する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】

（式中、
Ｒ１は、１）置換された又は置換されていないＣ１〜Ｃ１０アルキル、２）置換された又は置換されていないアリール、３）置換された又は置換されていないヘテロシクリル、及び４）置換された又は置換されていないＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、１）ハロゲン、２）置換された又は置換されていないＣ１−Ｃ１０アルキル、３）置換された又は置換されていないＣ２〜Ｃ１０アルキニル、４）置換された又は置換されていないフェニル、及び５）ピリジル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、フリル、ピロリル及びチエニルから選択された置換された又は置換されていないヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アルキニル、フェニル及びヘテロシクリルは場合によって１個又は複数のＲ３によって置換されており、
Ｒ３は、独立して、１）ハロゲン、２）−ＯＲ４、３）置換された又は置換されていないＣ１〜Ｃ１０アルキル、４）置換された又は置換されていないＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５）置換された又は置換されていないアリール、６）置換された又は置換されていないアラルキル、７）置換された又は置換されていないヘテロシクリル、８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、１０）−ＣＮ及び１１）−ＮＯ２から選択され、
Ｒ４は、独立して、１）水素、２）置換された又は置換されていないＣ１〜Ｃ１０アルキル、３）置換された又は置換されていないＣ２〜Ｃ１０アルケニル、４）置換された又は置換されていないＣ２〜Ｃ１０アルキニル、５）置換された又は置換されていないアリール及び６）置換された又は置換されていないヘテロシクリルから選択される。）
又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、置換された又は置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、１）ハロゲン、２）置換された又は置換されていないＣ２〜Ｃ１０アルキニル、３）置換された又は置換されていないフェニル及び４）ピリジル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、フリル、ピロリル及びチエニルから選択された、置換された又は置換されていないヘテロシクリルから選択され、前記アルキニル、フェニル及びヘテロシクリルは、場合によって、１個又は複数のＲ３によって置換されている、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ２がハロゲンである、請求項２に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（ピリジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（５−ホルミル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４’−エチル−２’−ホルミル−１Ｈ，１’Ｈ−２，３’−ビピロール−１，５’−ジカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（２−ホルミルチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
エチル３−エチル−５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
エチル３，４−ジエチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
から選択される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化２】

である、請求項４に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化３】

である、請求項４に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−４−（２−ホルミルチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化４】

である、請求項４に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化５】

である、請求項４に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化６】

である、請求項４に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容される担体から構成される医薬品組成物。
【請求項１１】
蛋白質キナーゼと請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、前記蛋白質キナーゼの触媒活性の調節を必要とする哺乳動物における前記蛋白質キナーゼの触媒活性を調節する方法。
【請求項１２】
前記蛋白質キナーゼがＲＴＫである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＲＴＫが、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ及びＩＲＲから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む、ＰＫ関連疾患の治療を必要とする前記哺乳動物におけるＰＫ関連疾患の治療方法。
【請求項１５】
前記ＰＫ関連疾患が、１）癌、２）糖尿病、３）自己免疫疾患、４）過剰増殖疾患、５）老化、６）先端巨大症及び７）クローン病から選択されるＩＧＦ−１Ｒ関連疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む、ＰＫ関連疾患の予防を必要とする前記哺乳動物におけるＰＫ関連疾患の予防方法。
【請求項１７】
前記ＰＫ関連疾患が、１）癌、２）糖尿病、３）自己免疫疾患、４）過剰増殖疾患、５）老化、６）先端巨大症及び７）クローン病から選択されるＩＧＦ−１Ｒ関連疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む、癌の治療を必要とする前記哺乳動物における癌の治療方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む、網膜血管新生の治療を必要とする哺乳類動物における網膜血管新生の治療方法。
【公表番号】特表２００６−５２８６３１（Ｐ２００６−５２８６３１Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１２０５（Ｐ２００６−５２１２０５）
【出願日】平成１６年７月２０日（２００４．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３４２５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９３７３
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ　＆　ＣＯＭＰＡＮＹ　ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】

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