ベンズアミド誘導体およびそれに関連する使用
式IおよびIIのベンズアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグ、ならびにこれらを含む薬学的組成物が記載され、これらは特に糖尿病、肥満、ならびに関連する状態および障害の治療における治療的有用性を有し：式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR12は本明細書に提供する通りに定義される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ：
式中：
R1は-OH、ハロゲンおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R2およびR3はハロゲン、無置換(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より独立に選択される構成員であり、ここでR1、R2およびR3の二つよりも多くがハロゲンであることはなく；
R4は水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R5はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択され；
R6はハロゲン、-CN、-NO2、メチル、エチル、直鎖または分枝ブチル、直鎖または分枝ペンチル、直鎖または分枝ヘキシル、直鎖または分枝ヘプチル、直鎖または分枝オクチル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択され；
任意のシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'および-NR'SO2R''からなる群より選択される1から4つの構成員で置換されてもよく；
Xは分枝または直鎖(C1-C8)アルキレン基であり；
R'の出現はそれぞれ独立にHもしくは(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であるか、または二つのR'基は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と組み合わせて複素環もしくはヘテロアリール基を形成することができ；かつ
R''の出現はそれぞれ独立に(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキルまたはアリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であり；
ただしR1が-OHである場合、R2およびR3が両方CF3であることはない。
【請求項２】
R5が(C1-C8)アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R5が(C1-C3)アルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R5がメチルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R5がエチルである、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
R5がイソプロピルである、請求項3記載の化合物。
【請求項７】
R5が(C3-C8)シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R5がシクロヘキシルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R6がアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R6が1から4つの置換基で置換されてもよいアリールである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R6がジクロロ置換フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R6が2-クロロ-5-シアノ-フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１３】
R6が2-クロロ-フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１４】
R6が2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１５】
R6がアリール(C1-C6)アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
R6がベンジルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R5が(C1-C8)アルキルおよびハロ-(C1-C8)アルキルから選択され、R6がフェニル、置換フェニルおよびベンジルから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
R5がメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され、R6がハロ置換フェニルまたはCN置換フェニルである、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R5がメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され、R6がベンジルである、請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
R5がC3-C8シクロアルキル部分であり、R6が置換または無置換C3-C8シクロアルキル部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
R5がシクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、R6がシクロヘキシルである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
R5がシクロプロピルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R6が置換シクロヘキシルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
請求項1記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項1記載の化合物と、追加の治療薬剤とを含む薬学的組成物。
【請求項２６】
追加の治療薬剤が、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療するために有用である、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
それを必要としている患者に請求項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療する方法。
【請求項２８】
状態または障害が糖尿病または肥満である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
それを必要としている患者に請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に反応性の状態または障害を治療する方法。
【請求項３０】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが11β-HSD1、11β-HSD2および17β-HSD3からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞におけるヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの機能を調節する方法。
【請求項３２】
化合物がヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における11β-HSD1の機能を調節する方法。
【請求項３４】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における11β-HSD2の機能を調節する方法。
【請求項３５】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における17β-HSD3の機能を調節する方法。
【請求項３６】
下記からなる群より選択される化合物：
N-ベンジル-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-ベンジル-N-エチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N,N-ジシクロヘキシル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N,N-ジイソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-イソプロピル-N-フェニル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(2-クロロフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
N-(2,4-ジクロロフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(2-クロロ-5-シアノフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((1r,4r)-4-フルオロシクロヘキシル)ベンズアミド、および
N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((1s,4s)-4-フルオロシクロヘキシル)ベンズアミド、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項３７】
式(II)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ：
式中
R7は-OH、ハロゲンおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R8およびR9はハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より独立に選択される構成員であり、ここでR7、R8およびR9の二つよりも多くがハロゲンであることはなく；
R10は水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R11およびR12はそれぞれ(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される構成員であり；ここでR11およびR12はそれらが結合している窒素と組み合わせて、窒素および硫黄から独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から14員環ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
任意のシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択される1から4つの構成員で置換されてもよく；
Xは分枝または直鎖(C1-C8)アルキレン基であり；
R'の出現はそれぞれ独立にHもしくは(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であるか、または二つのR'基は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と組み合わせて複素環もしくはヘテロアリール基を形成することができ；
R''の出現はそれぞれ独立に(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキルまたはアリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であり；
ただし：
(a)R7が-OHである場合、R8およびR9が両方CF3であることはなく、かつ
(b)該化合物は
4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-N,N-ビス(1-メチルエチル)-ベンズアミド、または
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルフェニル)-N-[1-[3-[6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-8-キノリニル]フェニル]エチル]-N-[(4-メチルスルホニル)フェニル]-ベンズアミドではない。
【請求項３８】
R7が-OHであり、R8が(C1-C3)アルキルであり、R9が(C1-C3)ハロアルキルであり、R11が(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)ハロアルキル、および(C1-C3)アルキルからなる群より選択される、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
R11がシクロプロピルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
R12がベンジルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４１】
R12が4-モノ置換シクロヘキシルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４２】
R11およびR12がそれらが結合している窒素と共に5から8員環ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項37記載の化合物。
【請求項４３】
R7が-OHであり、R8がメチルであり、R9がトリフルオロメチルである、請求項37記載の化合物。
【請求項４４】
R7、R8、およびR9がそれらが結合している炭素原子と共に、式：
の(S)-トリフルオロメチルカルビノール基である、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
R7、R8、およびR9がそれらが結合している炭素原子と共に、式：
の(R)-トリフルオロメチルカルビノール基である、請求項43記載の化合物。
【請求項４６】
請求項37記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項４７】
請求項37記載の化合物と、追加の治療薬剤とを含む薬学的組成物。
【請求項４８】
追加の治療薬剤が糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療するために有用である、請求項47記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
それを必要としている患者に請求項37記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療する方法。
【請求項５０】
状態または障害が糖尿病または肥満である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
それを必要としている患者に請求項37記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に反応性の状態または障害を治療する方法。
【請求項５２】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが11β-HSD1、11β-HSD2および17β-HSD3からなる群より選択される、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
下記の表から選択される化合物：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項１】
式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ：
式中：
R1は-OH、ハロゲンおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R2およびR3はハロゲン、無置換(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より独立に選択される構成員であり、ここでR1、R2およびR3の二つよりも多くがハロゲンであることはなく；
R4は水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R5はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択され；
R6はハロゲン、-CN、-NO2、メチル、エチル、直鎖または分枝ブチル、直鎖または分枝ペンチル、直鎖または分枝ヘキシル、直鎖または分枝ヘプチル、直鎖または分枝オクチル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択され；
任意のシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'および-NR'SO2R''からなる群より選択される1から4つの構成員で置換されてもよく；
Xは分枝または直鎖(C1-C8)アルキレン基であり；
R'の出現はそれぞれ独立にHもしくは(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であるか、または二つのR'基は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と組み合わせて複素環もしくはヘテロアリール基を形成することができ；かつ
R''の出現はそれぞれ独立に(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキルまたはアリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であり；
ただしR1が-OHである場合、R2およびR3が両方CF3であることはない。
【請求項２】
R5が(C1-C8)アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R5が(C1-C3)アルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R5がメチルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R5がエチルである、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
R5がイソプロピルである、請求項3記載の化合物。
【請求項７】
R5が(C3-C8)シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R5がシクロヘキシルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R6がアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R6が1から4つの置換基で置換されてもよいアリールである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R6がジクロロ置換フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R6が2-クロロ-5-シアノ-フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１３】
R6が2-クロロ-フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１４】
R6が2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１５】
R6がアリール(C1-C6)アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
R6がベンジルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R5が(C1-C8)アルキルおよびハロ-(C1-C8)アルキルから選択され、R6がフェニル、置換フェニルおよびベンジルから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
R5がメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され、R6がハロ置換フェニルまたはCN置換フェニルである、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R5がメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され、R6がベンジルである、請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
R5がC3-C8シクロアルキル部分であり、R6が置換または無置換C3-C8シクロアルキル部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
R5がシクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、R6がシクロヘキシルである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
R5がシクロプロピルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R6が置換シクロヘキシルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
請求項1記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項1記載の化合物と、追加の治療薬剤とを含む薬学的組成物。
【請求項２６】
追加の治療薬剤が、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療するために有用である、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
それを必要としている患者に請求項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療する方法。
【請求項２８】
状態または障害が糖尿病または肥満である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
それを必要としている患者に請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に反応性の状態または障害を治療する方法。
【請求項３０】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが11β-HSD1、11β-HSD2および17β-HSD3からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞におけるヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの機能を調節する方法。
【請求項３２】
化合物がヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における11β-HSD1の機能を調節する方法。
【請求項３４】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における11β-HSD2の機能を調節する方法。
【請求項３５】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における17β-HSD3の機能を調節する方法。
【請求項３６】
下記からなる群より選択される化合物：
N-ベンジル-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-ベンジル-N-エチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N,N-ジシクロヘキシル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N,N-ジイソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-イソプロピル-N-フェニル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(2-クロロフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
N-(2,4-ジクロロフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(2-クロロ-5-シアノフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((1r,4r)-4-フルオロシクロヘキシル)ベンズアミド、および
N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((1s,4s)-4-フルオロシクロヘキシル)ベンズアミド、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項３７】
式(II)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ：
式中
R7は-OH、ハロゲンおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R8およびR9はハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より独立に選択される構成員であり、ここでR7、R8およびR9の二つよりも多くがハロゲンであることはなく；
R10は水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R11およびR12はそれぞれ(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される構成員であり；ここでR11およびR12はそれらが結合している窒素と組み合わせて、窒素および硫黄から独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から14員環ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
任意のシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択される1から4つの構成員で置換されてもよく；
Xは分枝または直鎖(C1-C8)アルキレン基であり；
R'の出現はそれぞれ独立にHもしくは(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であるか、または二つのR'基は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と組み合わせて複素環もしくはヘテロアリール基を形成することができ；
R''の出現はそれぞれ独立に(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキルまたはアリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であり；
ただし：
(a)R7が-OHである場合、R8およびR9が両方CF3であることはなく、かつ
(b)該化合物は
4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-N,N-ビス(1-メチルエチル)-ベンズアミド、または
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルフェニル)-N-[1-[3-[6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-8-キノリニル]フェニル]エチル]-N-[(4-メチルスルホニル)フェニル]-ベンズアミドではない。
【請求項３８】
R7が-OHであり、R8が(C1-C3)アルキルであり、R9が(C1-C3)ハロアルキルであり、R11が(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)ハロアルキル、および(C1-C3)アルキルからなる群より選択される、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
R11がシクロプロピルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
R12がベンジルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４１】
R12が4-モノ置換シクロヘキシルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４２】
R11およびR12がそれらが結合している窒素と共に5から8員環ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項37記載の化合物。
【請求項４３】
R7が-OHであり、R8がメチルであり、R9がトリフルオロメチルである、請求項37記載の化合物。
【請求項４４】
R7、R8、およびR9がそれらが結合している炭素原子と共に、式：
の(S)-トリフルオロメチルカルビノール基である、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
R7、R8、およびR9がそれらが結合している炭素原子と共に、式：
の(R)-トリフルオロメチルカルビノール基である、請求項43記載の化合物。
【請求項４６】
請求項37記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項４７】
請求項37記載の化合物と、追加の治療薬剤とを含む薬学的組成物。
【請求項４８】
追加の治療薬剤が糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療するために有用である、請求項47記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
それを必要としている患者に請求項37記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療する方法。
【請求項５０】
状態または障害が糖尿病または肥満である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
それを必要としている患者に請求項37記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に反応性の状態または障害を治療する方法。
【請求項５２】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが11β-HSD1、11β-HSD2および17β-HSD3からなる群より選択される、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
下記の表から選択される化合物：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ。
【公表番号】特表２００８−５４６７０９（Ｐ２００８−５４６７０９Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１７１１８（Ｐ２００８−５１７１１８）
【出願日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８５０８
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５０６１４７３３１）アムゲン インコーポレイティッド (27)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８５０８
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５０６１４７３３１）アムゲン インコーポレイティッド (27)
【Ｆターム（参考）】
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