ロイコトリエンＢ４阻害剤
本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：ならびに薬学的に許容されるその塩である（式中、置換基は本明細書に定義されたとおりである）。これらの化合物及びこれらを含む医薬組成物は例えばＣＯＰＤなどの疾患の処置に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５４】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
ハロゲン、
ベンゾ［１，３］ジオキソール（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
単環５−もしくは６−員環アリール又は単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）；
二環８−〜１２−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）
であり；
Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）
であり；そして、
ａは、単結合又はアルキニル結合である］
で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンであり；そして、
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンであり；
Ｒ２が、単環５−もしくは６−員環アリール又は単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
前記二環８−〜１２−員環ヘテロアリールが、５−インドリル又は５−キノリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、単環５−もしくは６−員環アリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；そして、
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、単環５−もしくは６−員環アリール又は単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；あるいは、二環８−〜１２−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１及び／又はＲ２がフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及び／又はＲ２が、ピリジン、ピリミジン又はチオフェンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、Ｏ又はＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリミジン−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−４−フルオロ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、又は、
４−［３−［７−（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−ヘプチル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に対して治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記疾患又は障害が、ぜんそく又はＣＯＰＤである、請求項１７記載の方法。
【請求項１５】
ぜんそく又は慢性閉塞性肺疾患から選択される疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５４】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
ハロゲン、
ベンゾ［１，３］ジオキソール（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（非置換であるか、又は、ハロゲンで一もしくは二置換されている）、
単環５−もしくは６−員環アリール又は単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）；
二環８−〜１２−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）
であり；
Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）
であり；そして、
ａは、単結合又はアルキニル結合である］
で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンであり；そして、
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンであり；
Ｒ２が、単環５−もしくは６−員環アリール又は単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
前記二環８−〜１２−員環ヘテロアリールが、５−インドリル又は５−キノリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、単環５−もしくは６−員環アリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；そして、
Ｘが、Ｏ、Ｃ、Ｓ又はＮ（非置換であるか、又は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、単環５−もしくは６−員環アリール又は単環５−もしくは６−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）か；あるいは、二環８−〜１２−員環ヘテロアリール（非置換であるか、又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ低級アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）である、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１及び／又はＲ２がフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及び／又はＲ２が、ピリジン、ピリミジン又はチオフェンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、Ｏ又はＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−｛６−［３，５−ビス−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリジン−４−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２−フルオロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−チオフェン−３−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ピリミジン−５−イル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’’−ジメチルアミノ−４−フルオロ−３−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３，５−ジ−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、又は、
４−［３−［７−（３，５−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−ヘプチル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に対して治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記疾患又は障害が、ぜんそく又はＣＯＰＤである、請求項１７記載の方法。
【請求項１５】
ぜんそく又は慢性閉塞性肺疾患から選択される疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５３６８１７（Ｐ２０１０−５３６８１７Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２１３９１（Ｐ２０１０−５２１３９１）
【出願日】平成２０年８月１１日（２００８．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６０５１１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２４４９２
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１１日（２００８．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６０５１１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２４４９２
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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