免疫抑制性化合物および組成物
本発明は、免疫抑制剤、その製造法、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、特にＥＤＧ受容体介在シグナル伝達が関与する疾患の処置または予防に有用な新規クラスの化合物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００４年２月２４日出願の米国仮特許出願６０／５４７,７１２の優先権の利益を主張する。本優先権出願の全ての開示は、引用により、その全体として、かつ全ての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
背景技術
発明の分野
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、特にＥＤＧ受容体介在シグナル伝達が関連する疾患の処置または予防に有用な新規クラスの免疫抑制化合物を提供する。
【０００３】
背景
ＥＤＧ受容体は、密接に関係した脂質活性化Ｇ−タンパク質共役受容体のファミリーに属する。ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８(各々の別名Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５)は、スフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)に特異的な受容体として同定されている。ＥＤＧ２、ＥＤＧ４、およびＥＤＧ７(各々の別名ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３)は、リゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)に特異的な受容体である。Ｓ１Ｐ受容体アイソタイプの中で、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３およびＥＤＧ−５は種々の組織で広範に発現され、一方ＥＤＧ−６の発現は主としてリンパ組織および血小板で確認され、ＥＤＧ−８は中枢神経系である。ＥＤＧ受容体は、シグナル伝達を担い、細胞発達、増殖、維持、移動、分化、可塑性およびアポトーシスを含む細胞過程に重要な役割を有すると考えられている。あるＥＤＧ受容体は、リンパ球相互作用が介在する疾患、例えば、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症疾患、感染症および癌と関連する。ＥＤＧ受容体活性の変更は、これらの疾患の病状および／または総合的症状(pathology and/or symptomology)に関与する。従って、それ自体ＥＤＧ受容体の活性を変える分子は、このような疾患の処置の治療剤として有用である。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ１の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ４)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；
ＸはＣ２−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；ここで、Ｘの１個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ５−から選択される原子または基で置換でき；ここで、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンまたはアルケニレンはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＺはＣ１−６アルキレンであり；ここで、Ｘの２個までのメチレン基は−ＮＲ７−、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキレンおよびフェニレンから選択される２価基で置換でき；ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルおよび(ＣＨ２)１−２ＣＯＯＨから選択され；ここで、Ｚはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；または−ＮＲ７−がＺの少なくとも１個のメチレン基と置き換わっているとき、Ｒ７およびＹは、Ｒ７が結合している窒素原子と共に、Ｃ８−１４ヘテロアリーレンを形成する。〕
の化合物ならびに、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物；およびこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
【０００５】
本発明の第二の局面は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を、１個またはそれ以上の適当な賦形剤と共に含む医薬組成物である。
【０００６】
本発明の第三の局面は、動物におけるＥＤＧ受容体介在シグナル伝達の変更が病状および／または総合的症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。
【０００７】
本発明の第四の局面は、ＥＤＧ受容体介在シグナル伝達の変更が病状および／または総合的症状に関与する疾患の処置用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【０００８】
本発明の第五の局面は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；およびその薬学的に許容される塩の製造法である。
【０００９】
好ましい態様の記載
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置および／または予防に有用な化合物を提供する。また提供されるのは、このような疾患または障害の処置法である。
【００１０】
定義
本明細書において、特記しない限り：
基としておよび他の基、例えばハロ−置換−アルキル、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルの構成要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。基および他の基の構造要素としての“アルケニル”は、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。全ての二重結合はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置であり得る。好ましいアルケニル基はビニルである。基ならびに他の基および化合物の構成要素としての“アルキニル”は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を有し、また１個またはそれ以上のＣ＝Ｃ二重結合を含んでよく、かつ、可能である限り、直鎖または分枝鎖であり得る。好ましいアルキニル基はプロパルギルである。全てのシクロアルキル基は、単独でまたは他の基の構成要素として３個から８個の炭素原子、好ましくは３個から６個の炭素原子を含む。“アルキレン”および“アルケニレン”は各々“アルキル”および“アルケニル”基由来の２価基である。本明細書において、Ｒ１の全てのアルキル基は、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ３−および−Ｏ−(ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルである)から選択される群のメンバーにより中断されていてよい。これらの基は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−ＮＲ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−(ＣＨ２)２−などを含む。
【００１１】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、Ｃ６−１２アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”はアリール基由来の２価基を意味する。例えば、本明細書で使用するアリーレンはフェニレン、ビフェニレン、ナフチレンなどであり得る。
【００１２】
“ハロ”または“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを意味する。ハロ−置換アルキル基および化合物は部分的にハロゲン化または過ハロゲン化されており、複数ハロゲン化されているとき、該ハロゲン置換基は同一または異なり得る。好ましい過ハロゲン化アルキル基は例えばトリフルオロメチルである。
【００１３】
“ヘテロアリール”は、特記されない限り、示される環炭素原子の１個またはそれ以上が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子部分で置換されており、各環が５個から６個の環原子を含む、本明細書において定義のアリールである。例えば、本明細書で使用するヘテロアリールはチオフェニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾ[１,３]ジオキソリル、好ましくはチオフェニル、フラニルまたはピリジニルを含む。“ヘテロアリーレン”は、環集合体が２価ラジカルを含む、本明細書において定義のヘテロアリールである。
【００１４】
本発明で使用される、ＥＤＧ−１選択的化合物(薬剤または調節剤)は、ＥＤＧ−３ならびにＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個またはそれ以上を超えて、ＥＤＧ−１に選択的である特異性を有する。本明細書で使用する、他のＥＤＧ受容体(“非選択的受容体”)を超える１個のＥＤＧ受容体に対する選択性(“選択的受容体”)は、該化合物が、選択的ＥＤＧ受容体(例えば、ＥＤＧ−１)が介在する活性の誘導に、非選択的Ｓ１Ｐ−特異的ＥＤＧ受容体を超えて高い効力を有することを意味する。ＧＴＰ−γＳ結合アッセイ(下記実施例に記載の通り)で測定したとき、ＥＤＧ−１選択的化合物は、典型的に選択的受容体(ＥＤＧ−１)に対して、非選択的受容体(例えば、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個またはそれ以上)に対するＥＣ５０(最大応答の５０％をもたらす有効濃度)よりも、少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍低いＥＣ５０を有する。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置または予防に有用な化合物を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物について、ｎが０または１であり、そしてＺが：
【化２】
(ここで、Ｚの左右のアスタリスクは式Ｉの−[Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)]ｎ−基およびＡの間の結合点を各々示し；Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；そしてＪ１、Ｊ２およびＪ３は独立してメチレンまたはＳ、ＯおよびＮＲ４から成る群から選択されるヘテロ原子であり；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである；ただし、ヘテロ原子の数は２またはそれ未満である)
から選択される。
【００１６】
他の態様において、Ｒ１が所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルで置換されていてよいフェニル、ナフチルおよびチオフェニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ１の任意のアルキル基は、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルである。
【００１７】
他の態様において、Ｙがフェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびオキサゾールから選択され；この各々は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換できる。
【００１８】
さらなる態様において、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であり、そしてＡが−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【００１９】
他の態様において、Ｒ１が：
【化３】
(ここで、アスタリスクはＲ１とＷの結合点を示し；Ｒ９がＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ９の任意のアルキル基は、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１０がハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される)
から選択される。
【００２０】
好ましい本発明の化合物は、３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[６−クロロ−４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[３−クロロ−５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[３−クロロ−５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−インダン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；および３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸から選択される。好ましい化合物はまた下記実施例および表１に示す。
【００２１】
本発明は、保護された形で存在するヒドロキシルまたはアミン基を有する化合物の形態を提供する；これらはプロドラッグとして機能する。プロドラッグは、投与後に１個またはそれ以上の化学的または生化学的変換を介して、活性剤形態に変換する化合物である。生理学的条件下で請求の化合物に容易に変換する本発明の化合物の形態は、請求の化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲内である。プロドラッグの例は、ヒドロキシル基がアシル化され、酢酸エステルのような相対的に不安定なエステルを形成している形態、およびアミン基が、グリシンもしくはセリンのようなＬ−アミノ酸のカルボン酸基でアシル化され、一般的代謝酵素での加水分解に特に感受性のアミド結合を形成している形態を含む。
【００２２】
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば無機または有機酸の付加塩で存在できる。ヒドロキシル基が存在するとき、これらの基はまた塩形、例えばアンモニウム塩またはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛もしくはマグネシウムのような金属との塩、またはこれらの混合物で存在できる。水和物または溶媒和物形の式Ｉの化合物およびそれらの塩も本発明の一部である。
【００２３】
式Ｉの化合物が分子中に不斉中心を有するとき、様々な光学異性体が得られる。本発明はまたエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物も包含する。さらに、式Ｉの化合物が幾何異性体を有するとき、本発明はｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびそれらの混合物を含む。同様の解釈が、上記の通りの不斉炭素原子または不飽和結合を有する出発物質に関して適用される。
【００２４】
免疫調節状態のための方法および医薬組成物
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、実施例１２のインビトロおよびインビボ試験で示される通りの、例えばリンパ球再循環調節特性を示し、故に治療に適応される。式Ｉの化合物は、好ましくは１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５０nM未満のＥＣ５０を有する。本化合物は、１個またはそれ以上のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体、好ましくはＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に選択性を有する。本発明のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的調節剤は、化合物のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１へのおよび他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体(例えば、ＥＤＧ−３／Ｓ１Ｐ−３、ＥＤＧ−５／Ｓ１Ｐ−２、ＥＤＧ−６／Ｓ１Ｐ−４、およびＥＤＧ−８／Ｓ１Ｐ−５)の１個またはそれ以上への結合のアッセイにより同定できる。ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的調節剤は、通常、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１受容体に対して１×１０−１１から１×１０−５Ｍ、好ましくは５０nM未満、より好ましくは５nM未満のＥＣ５０を有する。それはまた、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対するＥＣ５０よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍高い、他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の１個またはそれ以上に対するＥＣ５０を有する。故に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１調節性化合物のいくつかは、５nM未満のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対するＥＣ５０を有し、一方他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の１個またはそれ以上に対するＥＣ５０は、少なくとも１００nMまたはそれより高い。ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の結合活性をアッセイする以外に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的薬剤はまたＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体が介在する細胞過程または活性を修飾する試験薬剤の能力の試験により同定できる。
【００２５】
式Ｉの化合物は、従って、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、例えば、細胞、組織または臓器の同種−もしくは異種移植片の急性または慢性拒絶反応または移植片機能の遅延、移植片対宿主疾患のような移植において、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症およびその他、アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により根底に異常反応が伴っていてもよい炎症疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学介在疾患の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性認知症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心臓−肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。上記使用のために、必要な投与量はもちろん投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化するであろう。
【００２６】
さらに、式Ｉの化合物は癌化学療法に、特に固形腫瘍、例えば乳癌の癌化学療法のために、または抗血管形成剤として有用である。
【００２７】
必要な投与量は、もちろん、投与の懈怠、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化するであろう。一般に、十分な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの１日投与量で、全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトへの指示される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割用量でまたは徐放形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mgの活性成分を含む。
【００２８】
式Ｉの化合物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１個の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による、慣用法で製造できる。
【００２９】
式Ｉの化合物は、例えば上に示す通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与できる。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３０】
前記によって本発明はさらに下記を提供する：
１.１ 処置を必要とする対象における、例えば上記のような、リンパ球が介在する障害または疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
【００３１】
１.２ 処置を必要とする対象における、例えば上記のような、急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症または自己免疫疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
【００３２】
１.３ 処置を必要とする対象における、調節解除された血管形成、例えばスフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)介在血管形成を阻害または制御する方法であって、該対象に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３３】
１.４ 処置を必要とする対象における、新血管形成工程が介在するまたは調節解除された血管形成と関連する疾患を予防または処置する方法であって、該対象に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３４】
２. 例えば、上記１.１から１.４の下に示された方法のいずれかにおいて医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式Ｉの化合物。
【００３５】
３. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記１.１から１.４の下に示された方法のいずれかにおいて使用するための、医薬組成物。
【００３６】
４. 上記１.１から１.４の下に示された方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３７】
式Ｉの化合物は唯一の活性成分として、または、例えばアジュバントとして、他の薬剤、例えば同種−または異種移植片急性または慢性拒絶反応または炎症障害または自己免疫障害の治療のために、例えば免疫抑制剤または免疫調節剤または他の抗炎症剤と、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖性剤と組み合わせて投与し得る。例えば、式Ｉの化合物はカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３；免疫抑制性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、同族体もしくは誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合した、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する、組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤と組み合わせて使用できる。
【００３８】
“化学療法剤”なる用語は、下記を含むが、それらに限定されない全ての化学療法剤を意味する、
ｉ. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤または白金化合物、
ｖ. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi. ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパランスルホネート分解を予防)、例えばＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロン□、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii. Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
ｘ. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１、および／または
xi. ｍＴＯＲ阻害剤。
【００３９】
本明細書で使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生を阻害する、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を意味する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むがこれらに限定されない。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に有用である。
【００４０】
本明細書で使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲンの作用とエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むがこれらに限定されない。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００４１】
本明細書で使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンを阻害できる全ての物質に関し、ビカルタミドを含むが、これに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンのようなアントラサイクリン類、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
用語“微小管活性剤”は微小管安定化および微小管脱安定化剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライドならびにエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用する用語“アルキル化剤”は、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはGliadelＴＭ)を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、チオグアニン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用する用語“白金化合物”は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物またはさらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモ−またはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)、受容体チロシンキナーゼ(ＶＥＧＦＲ)の血管内皮細胞増殖因子ファミリー、血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)、繊維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)、インシュリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌ)、セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫまたはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物およびそれらの活性に関して、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の、他の機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
ＶＥＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体を阻害する、またはＶＥＧＦと結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩)、ＷＯ００／２７８２０(例えばＮ−アリール(チオ)アントラニル酸アミド誘導体、例えば２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたは２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214、およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinＴＭ；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂである。
【００５１】
抗体は、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【００５２】
上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたは、ＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドと結合する、またはＥｒｂＢおよびＶＥＧＦ受容体キナーゼに対して二機能性の阻害作用を有する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)またはＰＣＴ／ＥＰ０２／０８７８０に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerpetinＲ)、セツキシマブ、Ｉｒｅｓｓａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３である。
【００５３】
ＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブである。
【００５４】
ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子産物の活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０である。
【００５５】
タンパク質キナーゼＣ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫおよびＰＤＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼまたはＰＩ(３)キナーゼ関連ファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンである；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴル、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ １、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；またはＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含む。
【００５６】
さらなる抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０である。
【００５７】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【００５８】
細胞分化工程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【００５９】
本明細書で使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばセレコキシブ(CelebrexＲ)、ロフェコキシブ(VioxxＲ)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用する用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”は、ＭＳ−２７−２７５、ＳＡＨＡ、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８またはバルプロ酸を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書で使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能同族体マリマスタット、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１またはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用する用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシン(シロリムス)またはその誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよび、より好ましくは、４０−０−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンを含むが、これらに限定されない。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、例えばＵＳＰ５,３６２,７１８に記載のＣＣＩ７７９または４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシンまたはその薬学的に許容される塩、例えばＷＯ９９／１５５３０に記載のＡＢＴ５７８または４０−(テトラゾリル)−ラパマイシン、特に４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン、または例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に記載のラパログ、例えばＡＰ２３５７３を含む。
【００６４】
式Ｉの化合物を他の免疫抑制性／免疫調節性、抗炎症性または化学療法的治療と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法的化合物の用量は、用いる併用剤のタイプ、例えばそれがステロイドであるかまたはカルシニューリン阻害剤であるか、用いる具体的化合物、処置すべき状態などに依存してもちろん変化するであろう。
【００６５】
前記によって、本発明はさらに別の局面において下記を提供する：
５. 治療的有効、非毒性量の式Ｉの化合物および少なくとも第二医薬物質、例えば、上記の通りの、例えば免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法的薬剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法。
【００６６】
６. ａ)ここに記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤、例えば、上記の通りの、例えば免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法的薬剤を含む、医薬的組み合わせ、例えばキット。該キットはその投与の指示書を含んでいてよい。
【００６７】
本明細書で使用する用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した治療剤を単独の神座に投与することを包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６８】
本明細書で使用する用語“医薬的組み合わせ”は、１個を超える活性成分の混合に由来する製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。用語“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、患者に両方とも同時に１個の物または投薬の形で投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは特定の時間制限なしに連続的に投与することを意味し、ここで、このような投与が患者体内で２個の化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば、３個以上の活性成分の投与にも適用される。
【００６９】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の免疫調節性化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの反応への望ましくない関与を避けるために、保護する必要性があるかもしれない。慣用の保護基を、標準的慣例に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００７０】
式Ｉの化合物は、下記反応スキームにおける通り進行して製造できる：
【化４】
(式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記式Ｉについて定義の通り)。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式３の化合物を、適当な溶媒(例えばメタノールなど)および適当な酸(例えば酢酸など)の存在下で反応させることにより製造できる。反応は、約０から約６０℃の温度で進行し、完了まで約４８時間かかり得る。
【００７１】
本発明の化合物の製造の付加的工程：
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【００７２】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、アンモニウムヒドロキシド溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離酸に、適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより変換できる。
【００７３】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００７４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体ではない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造できる。
【００７５】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の創成およびその除去に適用できる技術の詳細な記載は、T W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００７６】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として、簡便に製造でき、または、本発明の製造中に形成される。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した再結晶により製造できる。
【００７７】
本発明の化合物は、その個々の立体異性体として、該化合物のラセミ混合物と、光学的に活性な分割剤を反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、製造できる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の慣用のジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解性の差異を利用した分離／分割により、分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーは、次いで、解離剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体の、それらのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のさらなる詳細は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００７８】
要約すると、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ａ)式２の化合物と式３の化合物を反応させ；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物を塩ではない形に変換し；
(ｄ)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物を非酸化形に変換し；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(ｇ)所望により誘導体ではない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体ではない形に変換する。
【００７９】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載の通りに製造できる。
【００８０】
当業者は、上記形態が本発明の化合物の製造法の単なる代表であり、他の既知の方法を同様に使用できることは認識しよう。
【００８１】
実施例
下記実施例は代表的化合物の製造の詳細を記載し、本発明を限定ではなく説明するために提供する。
【００８２】
実施例１
３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化５】
５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド(０.１mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、β−アラニン(０.２mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.１６mmol)を添加する。混合物を撹拌しながら５０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、ＮａＢＨ３ＣＮ(０.３mmol)を一度に添加し、得られた混合物を３０分撹拌する。Ｏ−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ヒドロキシルアミン(０.１２mmol)を、次いで上記反応混合物に添加し、溶液のｐＨをＡｃＯＨの添加により５−６に調整する。分取ＬＣＭＳでの精製により、３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得る；1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.00(d, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.59(d, 1 H), 7.52(d, 1 H), 7.35-7.26(m, 2 H), 5.22(s, 2 H), 4.21(s, 2 H), 3.30(t, 2 H), 2.94(m, 1 H), 2.78(m, 6 H), 1.90-1.70(m, 7 H), 1.60-1.45(m, 2 H), 1.45-1.30(m, 3 H);MS(ES+): 503.2(M+1)+。
【００８３】
実施例２
１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸
【化６】
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.99(d, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.59(d, 1 H), 7.53(d, 1 H), 7.30-7.20(m, 2 H), 5.33(s, 2 H), 4.36(s, 2 H), 4.35-4.25(m, 4 H), 3.75-3.65(m, 1 H), 2.95-2.85(m, 1 H), 2.78(t, 4 H), 1.90-1.70(m, 7 H), 1.60-1.35(m, 5 H)。MS(ES+): 515.2(M+1)+。
【００８４】
実施例３
３−｛[６−クロロ−４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化７】
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.61(d, 1 H), 7.55(d, 1 H), 7.16(s, 1 H), 5.25(s, 2 H), 4.34(s, 2 H), 4.23(t, 2 H), 3.38(t, 2 H), 2.95(t, 2 H), 2.90-2.85(m 1 H), 2.79(t, 2 H), 1.90-1.85(m, 2 H), 1.80-1.75(m, 3 H), 1.60-1.30(m, 5 H)。MS(ES+): 539.2(M+1)+。
【００８５】
実施例４
３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸
【化８】
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.82(d, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.56(d, 1 H), 7.50(d, 1 H), 6.84(d, 1 H), 6.75(s, 1 H), 5.15(s, 2 H), 3.75-3.35(m, 8 H), 3.47(t, 2 H), 2.95-2.80(m, 1 H), 2.89(t, 2 H), 2.75-2.60(m, 4 H), 1.90-1.70(m, 7 H), 1.60-1.30(m, 5 H)。MS(ES+): 558.3(M+1)+。
【００８６】
実施例５
１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸
【化９】
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.42(s, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.58(s, 1 H), 7.52(d, 1 H), 7.45(d, 1 H), 5.23(s, 2 H), 4.40(s, 2 H), 4.30-4.20(m, 4 H), 3.65-3.55(m, 1 H), 2.90-2.75(m, 5 H), 1.85-1.75(m, 4 H), 1.75-1.65(m, 3 H), 1.50-1.20(m, 5 H)。MS(ES+): 516.2(M+1)+。
【００８７】
実施例６
３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１０】
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.55(s, 1 H), 7.96(s, 1 H), 7.60(s, 1 H), 7.55(d, 1 H), 7.45(d, 1 H), 5.28(s, 2 H), 4.25(s, 2 H), 3.25(t, 2 H), 2.90-2.75(m, 5 H), 2.70(t, 2 H), 1.90-1.80(m, 2 H), 1.80-1.70(m, 2 H), 1.70-1.60(m, 3 H), 1.50-1.40(m, 2 H), 1.40-1.20(m, 3 H)。MS(ES+): 504.3(M+1)+。
【００８８】
上記実施例の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１に同定した通りの下記式Ｉの化合物を得る。
【００８９】
【表１】
【表２】
【表３】
【００９０】
実施例２２
式Ｉの化合物は生物学的活性を示す
Ａ. インビトロ：ヒトＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した膜に対するＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)
ＥＤＧ−１(Ｓ１Ｐ１)ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイ：膜タンパク質懸濁液をヒトＥＤＧ−１ Ｎ−末端ｃ−ｍｙｃ標識を安定に発現するＣＨＯ細胞クローンから調製する。１０mMから０.０１nMの範囲の試験化合物溶液をＤＭＳＯ／５０mM ＨＣｌ中に調製し、次いでアッセイ緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０.１％無脂肪ＢＳＡ)で希釈する。１０mM ＧＤＰ含有アッセイ緩衝液を小麦胚芽アグルチニン被覆ＳＰＡ−ビーズ(１mg／ウェル)と混合し、その後ヒトＥＤＧ−１膜タンパク質懸濁液(１０μg／ウェル)および試験化合物を添加する。ビーズ／膜／化合物アッセイ構成要素を、次いで１０−１５分、シェーカーで室温で混合する。ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](２００ｐＭ)およびビーズ／膜／化合物アッセイ混合物を９６ウェルOptiplateTM(最終容量２２５μl／ウェル)の個々のウェルに添加し、密封し、室温で１１０から１２０分、一定に振盪しながらインキュベートする。遠心分離(２０００rpm、１０分)後、発光をTopCountTM装置で測定する。
【００９１】
ＥＣ５０値を、ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合曲線(生データ)を、ORIGIN V. 6.1の用量応答曲線フィッティングツールでフィッティングすることにより得る。基底結合(化合物なし)およびアゴニストで達成された最高のＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合刺激をフィッティング範囲として使用する。７個の異なる濃度を使用して濃度応答曲線を作製する(１濃度あたり２個または３個のデータ点使用)。
【００９２】
ＥＤＧ−３、−５、−６および−８ ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイをＥＤＧ−１ ＧＴＰ[[γ−３５Ｓ]結合アッセイと同等な方法を使用して、ＣＨＯ由来の膜、またはＥＤＧ−８の場合、ｃ−末端ｃ−ｍｙｃ標識または非標識受容体を安定に発現する細胞由来のＲＨ７７７７膜を使用して、行う。ＥＤＧ受容体発現膜の濃度は、１３−１９μg／ウェルの範囲である。本発明の化合物を上記アッセイに従い試験し、ＥＤＧ−１受容体に選択性を示すことが観察された。例えば、３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸は、上記アッセイで０.７８nMのＥＣ５０を有し、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８を含む他の受容体の１個またはそれ以上と比較して、ＥＤＧ−１に少なくとも１０００倍選択的である。
【００９３】
Ｂ. インビトロ：ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイ
本発明の化合物を、ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイで、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、およびＥＤＧ−６に対するアゴニスト活性を試験する。簡単に言うと、ＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞を、５％ＦＢＳを含むＦ−１２Ｋ培地(ＡＴＣＣ)に、５００ug／mlのＧ４１８と共に維持する。アッセイ前に、細胞を３８４黒色透明底プレートに、１％ＦＢＳ含有Ｆ−１２Ｋ中１０,０００細胞／ウェル／２５μlの密度で播種する。二日目に、細胞を洗浄緩衝液で３回(各２５μl)洗浄する。約２５μlの色素を各ウェルに添加し、１時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。次いで、細胞を４回洗浄緩衝液(各２５μl)で洗浄する。カルシウム流動を、２５μlのＳＥＱ２８７１溶液を、各ウェルの細胞に添加後にアッセイする。同じアッセイを、異なるＥＤＧ受容体の各々を発現する細胞で行う。ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイにおけるタイトレーションを３分間隔で記録し、ＥＤＧ−１活性化に対する最大ピーク高応答のパーセントとして示す。
【００９４】
Ｃ. インビボ：血液リンパ球枯渇の測定および心臓作用の評価のためのスクリーニングアッセイ
循環リンパ球の測定：化合物をＤＭＳＯに溶解し、４％ＤＭＳＯ(ｖ／ｖ、最終濃度)の最終濃度を得るために希釈し、次いで、さらに一定量のＴｗｅｅｎ８０ ２５％／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖで希釈する。Ｔｗｅｅｎ８０ ２５％／Ｈ２Ｏ(２００μl)、４％ＤＭＳＯ、およびＦＴＹ７２０(１０μg)を各々ネガティブコントロールおよびポジティブコントロールとして包含させる。マウス(Ｃ５７ｂｌ／６雄、６−１０週齢)に２５０−３００μLの化合物溶液を、軽いイソフラン麻酔下に経口胃管栄養法により投与する。
【００９５】
血液を、眼窩後洞(retro-orbital sinus)から薬剤投与６時間および２４時間後に、軽いイソフラン麻酔下に採取する。全血液サンプルを血液学的分析に付す。末梢リンパ球計数を自動分析器を使用して決定する。末梢血液リンパ球の下位集団をフルオロクロムコンジュゲート特異的抗体で染色し、蛍光標示式細胞選別機(Facscalibur)を使用して分析する。２匹のマウスを使用して、スクリーニングする各化合物のリンパ球枯渇活性を評価する。結果はＥＤ５０であり、これは５０％の血液リンパ球枯渇を示すのに必要な有効量として定義する。本発明の化合物を上記アッセイに従い試験し、好ましくは１mg／kg未満のＥＤ５０、より好ましくは０.５mg／kg未満のＥＤ５０を示すことが判明した。例えば化合物２は、０.２mg／kgのＥＤ５０を示す。
【００９６】
心臓作用の評価：化合物の心機能に対する影響を、ＡｎｏｎｙＭＯＵＳＥ ＥＣＧスクリーニング系を使用してモニターする。意識のあるマウス(Ｃ５７ｂｌ／６雄、６−１０週齢)で、化合物の投与前後に心電図をとる。ＥＣＧシグナルを次いでｅ−ＭＯＵＳＥソフトウエアを使用して加工し、分析する。さらに２００μl 水、１５％ＤＭＳＯで希釈した９０μgの化合物をＩＰ注射する。４匹のマウスを各化合物の心臓作用の評価に使用する。
【００９７】
Ｄ：インビボ：抗血管形成活性
０.５mlの０.８％ｗ／ｖ寒天(ヘパリン含有、２０Ｕ／ml)中に(ｉ)スフィンゴシン−１−ホスフェート(５μM／チャンバー)または(ii)ヒトＶＥＧＦ(１μg／チャンバー)を含む多孔性チャンバーをマウスの横腹に皮下的にインプラントする。Ｓ１ＰまたはＶＥＧＦは、チャンバー周辺の血管新生した組織の増殖を誘発する。この応答は用量依存的であり、組織の重量および血液含量の測定により定量できる。マウスを１日１回、式Ｉの化合物で、経口的または静脈内的に処置し、チャンバーのインプラント４−６時間前から開始して、４日間続ける。動物を、最後の投与２４時間後に血管新生した組織の測定のために殺す。チャンバー周辺の血管新生した組織の重量および血液含量を決定する。式Ｉの化合物で処置した動物は、媒体単独で処置した動物と比較して、血管新生した組織の重量および／または血液含量の減少を示す。式Ｉの化合物は、約０.３から約３mg／kgの用量で投与したとき、抗血管形成性である。
【００９８】
Ｅ：インビトロ：抗腫瘍活性
元々乳房癌腫から単離したマウス乳癌細胞系、例えばＪｙｇＭＣ(Ａ)を使用する。細胞数を、工程前に新鮮培地に播種するために５×１０５に調節する。細胞を、ＦＣＳなしの２.５mMのチミジン含有新鮮培地で１２時間インキュベートし、次いでＰＢＳで２回洗浄し、次いで１０％ＦＣＳ添加新鮮培地を添加し、さらに１２時間インキュベートする。その後細胞をＦＣＳなしの２.５mMのチミジン含有新鮮培地で１２時間インキュベートする。細胞をブロックから遊離させるために、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１０％ＦＣＳ添加新鮮培地に再播種する。同期化後、細胞を様々な濃度の式Ｉの化合物ありまたはなしで、３時間、６時間、９時間、１２時間、１８時間または２４時間インキュベートする。細胞を０.２％ＥＤＴＡで処置後に採取し、氷冷７０％エタノール溶液で固定し、２５０μg／mlのＲＮａｓｅＡ(タイプ１−Ａ：Sigma Chem. Co.)で３７℃で３０分加水分解し、１０mg／mlのヨウ化プロピジウムで２０分染色する。このインキュベーション時間後、細胞数を、Coulterカウンターでの細胞計数およびＳＲＢ比色アッセイの両方により決定する。これらの条件下、式Ｉの化合物は腫瘍細胞の増殖を１０−１２から１０−６Ｍの濃度で阻害する。
【００９９】
ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それに照らして様々な改変および変化が当業者には示唆され、この出願の精神および理解ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることは理解されよう。ここに引用した全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００４年２月２４日出願の米国仮特許出願６０／５４７,７１２の優先権の利益を主張する。本優先権出願の全ての開示は、引用により、その全体として、かつ全ての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
背景技術
発明の分野
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、特にＥＤＧ受容体介在シグナル伝達が関連する疾患の処置または予防に有用な新規クラスの免疫抑制化合物を提供する。
【０００３】
背景
ＥＤＧ受容体は、密接に関係した脂質活性化Ｇ−タンパク質共役受容体のファミリーに属する。ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８(各々の別名Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５)は、スフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)に特異的な受容体として同定されている。ＥＤＧ２、ＥＤＧ４、およびＥＤＧ７(各々の別名ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３)は、リゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)に特異的な受容体である。Ｓ１Ｐ受容体アイソタイプの中で、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３およびＥＤＧ−５は種々の組織で広範に発現され、一方ＥＤＧ−６の発現は主としてリンパ組織および血小板で確認され、ＥＤＧ−８は中枢神経系である。ＥＤＧ受容体は、シグナル伝達を担い、細胞発達、増殖、維持、移動、分化、可塑性およびアポトーシスを含む細胞過程に重要な役割を有すると考えられている。あるＥＤＧ受容体は、リンパ球相互作用が介在する疾患、例えば、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症疾患、感染症および癌と関連する。ＥＤＧ受容体活性の変更は、これらの疾患の病状および／または総合的症状(pathology and/or symptomology)に関与する。従って、それ自体ＥＤＧ受容体の活性を変える分子は、このような疾患の処置の治療剤として有用である。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ１の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ４)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；
ＸはＣ２−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；ここで、Ｘの１個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ５−から選択される原子または基で置換でき；ここで、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンまたはアルケニレンはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＺはＣ１−６アルキレンであり；ここで、Ｘの２個までのメチレン基は−ＮＲ７−、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキレンおよびフェニレンから選択される２価基で置換でき；ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルおよび(ＣＨ２)１−２ＣＯＯＨから選択され；ここで、Ｚはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；または−ＮＲ７−がＺの少なくとも１個のメチレン基と置き換わっているとき、Ｒ７およびＹは、Ｒ７が結合している窒素原子と共に、Ｃ８−１４ヘテロアリーレンを形成する。〕
の化合物ならびに、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物；およびこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
【０００５】
本発明の第二の局面は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を、１個またはそれ以上の適当な賦形剤と共に含む医薬組成物である。
【０００６】
本発明の第三の局面は、動物におけるＥＤＧ受容体介在シグナル伝達の変更が病状および／または総合的症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。
【０００７】
本発明の第四の局面は、ＥＤＧ受容体介在シグナル伝達の変更が病状および／または総合的症状に関与する疾患の処置用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【０００８】
本発明の第五の局面は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；およびその薬学的に許容される塩の製造法である。
【０００９】
好ましい態様の記載
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置および／または予防に有用な化合物を提供する。また提供されるのは、このような疾患または障害の処置法である。
【００１０】
定義
本明細書において、特記しない限り：
基としておよび他の基、例えばハロ−置換−アルキル、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルの構成要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。基および他の基の構造要素としての“アルケニル”は、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。全ての二重結合はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置であり得る。好ましいアルケニル基はビニルである。基ならびに他の基および化合物の構成要素としての“アルキニル”は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を有し、また１個またはそれ以上のＣ＝Ｃ二重結合を含んでよく、かつ、可能である限り、直鎖または分枝鎖であり得る。好ましいアルキニル基はプロパルギルである。全てのシクロアルキル基は、単独でまたは他の基の構成要素として３個から８個の炭素原子、好ましくは３個から６個の炭素原子を含む。“アルキレン”および“アルケニレン”は各々“アルキル”および“アルケニル”基由来の２価基である。本明細書において、Ｒ１の全てのアルキル基は、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ３−および−Ｏ−(ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルである)から選択される群のメンバーにより中断されていてよい。これらの基は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−ＮＲ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−(ＣＨ２)２−などを含む。
【００１１】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、Ｃ６−１２アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”はアリール基由来の２価基を意味する。例えば、本明細書で使用するアリーレンはフェニレン、ビフェニレン、ナフチレンなどであり得る。
【００１２】
“ハロ”または“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを意味する。ハロ−置換アルキル基および化合物は部分的にハロゲン化または過ハロゲン化されており、複数ハロゲン化されているとき、該ハロゲン置換基は同一または異なり得る。好ましい過ハロゲン化アルキル基は例えばトリフルオロメチルである。
【００１３】
“ヘテロアリール”は、特記されない限り、示される環炭素原子の１個またはそれ以上が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子部分で置換されており、各環が５個から６個の環原子を含む、本明細書において定義のアリールである。例えば、本明細書で使用するヘテロアリールはチオフェニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾ[１,３]ジオキソリル、好ましくはチオフェニル、フラニルまたはピリジニルを含む。“ヘテロアリーレン”は、環集合体が２価ラジカルを含む、本明細書において定義のヘテロアリールである。
【００１４】
本発明で使用される、ＥＤＧ−１選択的化合物(薬剤または調節剤)は、ＥＤＧ−３ならびにＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個またはそれ以上を超えて、ＥＤＧ−１に選択的である特異性を有する。本明細書で使用する、他のＥＤＧ受容体(“非選択的受容体”)を超える１個のＥＤＧ受容体に対する選択性(“選択的受容体”)は、該化合物が、選択的ＥＤＧ受容体(例えば、ＥＤＧ−１)が介在する活性の誘導に、非選択的Ｓ１Ｐ−特異的ＥＤＧ受容体を超えて高い効力を有することを意味する。ＧＴＰ−γＳ結合アッセイ(下記実施例に記載の通り)で測定したとき、ＥＤＧ−１選択的化合物は、典型的に選択的受容体(ＥＤＧ−１)に対して、非選択的受容体(例えば、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個またはそれ以上)に対するＥＣ５０(最大応答の５０％をもたらす有効濃度)よりも、少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍低いＥＣ５０を有する。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置または予防に有用な化合物を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物について、ｎが０または１であり、そしてＺが：
【化２】
(ここで、Ｚの左右のアスタリスクは式Ｉの−[Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)]ｎ−基およびＡの間の結合点を各々示し；Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；そしてＪ１、Ｊ２およびＪ３は独立してメチレンまたはＳ、ＯおよびＮＲ４から成る群から選択されるヘテロ原子であり；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである；ただし、ヘテロ原子の数は２またはそれ未満である)
から選択される。
【００１６】
他の態様において、Ｒ１が所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルで置換されていてよいフェニル、ナフチルおよびチオフェニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ１の任意のアルキル基は、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルである。
【００１７】
他の態様において、Ｙがフェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびオキサゾールから選択され；この各々は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換できる。
【００１８】
さらなる態様において、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であり、そしてＡが−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【００１９】
他の態様において、Ｒ１が：
【化３】
(ここで、アスタリスクはＲ１とＷの結合点を示し；Ｒ９がＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ９の任意のアルキル基は、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１０がハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される)
から選択される。
【００２０】
好ましい本発明の化合物は、３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[６−クロロ−４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[３−クロロ−５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[３−クロロ−５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−インダン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；および３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸から選択される。好ましい化合物はまた下記実施例および表１に示す。
【００２１】
本発明は、保護された形で存在するヒドロキシルまたはアミン基を有する化合物の形態を提供する；これらはプロドラッグとして機能する。プロドラッグは、投与後に１個またはそれ以上の化学的または生化学的変換を介して、活性剤形態に変換する化合物である。生理学的条件下で請求の化合物に容易に変換する本発明の化合物の形態は、請求の化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲内である。プロドラッグの例は、ヒドロキシル基がアシル化され、酢酸エステルのような相対的に不安定なエステルを形成している形態、およびアミン基が、グリシンもしくはセリンのようなＬ−アミノ酸のカルボン酸基でアシル化され、一般的代謝酵素での加水分解に特に感受性のアミド結合を形成している形態を含む。
【００２２】
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば無機または有機酸の付加塩で存在できる。ヒドロキシル基が存在するとき、これらの基はまた塩形、例えばアンモニウム塩またはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛もしくはマグネシウムのような金属との塩、またはこれらの混合物で存在できる。水和物または溶媒和物形の式Ｉの化合物およびそれらの塩も本発明の一部である。
【００２３】
式Ｉの化合物が分子中に不斉中心を有するとき、様々な光学異性体が得られる。本発明はまたエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物も包含する。さらに、式Ｉの化合物が幾何異性体を有するとき、本発明はｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびそれらの混合物を含む。同様の解釈が、上記の通りの不斉炭素原子または不飽和結合を有する出発物質に関して適用される。
【００２４】
免疫調節状態のための方法および医薬組成物
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、実施例１２のインビトロおよびインビボ試験で示される通りの、例えばリンパ球再循環調節特性を示し、故に治療に適応される。式Ｉの化合物は、好ましくは１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５０nM未満のＥＣ５０を有する。本化合物は、１個またはそれ以上のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体、好ましくはＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に選択性を有する。本発明のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的調節剤は、化合物のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１へのおよび他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体(例えば、ＥＤＧ−３／Ｓ１Ｐ−３、ＥＤＧ−５／Ｓ１Ｐ−２、ＥＤＧ−６／Ｓ１Ｐ−４、およびＥＤＧ−８／Ｓ１Ｐ−５)の１個またはそれ以上への結合のアッセイにより同定できる。ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的調節剤は、通常、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１受容体に対して１×１０−１１から１×１０−５Ｍ、好ましくは５０nM未満、より好ましくは５nM未満のＥＣ５０を有する。それはまた、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対するＥＣ５０よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍高い、他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の１個またはそれ以上に対するＥＣ５０を有する。故に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１調節性化合物のいくつかは、５nM未満のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対するＥＣ５０を有し、一方他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の１個またはそれ以上に対するＥＣ５０は、少なくとも１００nMまたはそれより高い。ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の結合活性をアッセイする以外に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的薬剤はまたＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体が介在する細胞過程または活性を修飾する試験薬剤の能力の試験により同定できる。
【００２５】
式Ｉの化合物は、従って、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、例えば、細胞、組織または臓器の同種−もしくは異種移植片の急性または慢性拒絶反応または移植片機能の遅延、移植片対宿主疾患のような移植において、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症およびその他、アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により根底に異常反応が伴っていてもよい炎症疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学介在疾患の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性認知症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心臓−肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。上記使用のために、必要な投与量はもちろん投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化するであろう。
【００２６】
さらに、式Ｉの化合物は癌化学療法に、特に固形腫瘍、例えば乳癌の癌化学療法のために、または抗血管形成剤として有用である。
【００２７】
必要な投与量は、もちろん、投与の懈怠、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化するであろう。一般に、十分な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの１日投与量で、全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトへの指示される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割用量でまたは徐放形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mgの活性成分を含む。
【００２８】
式Ｉの化合物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１個の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による、慣用法で製造できる。
【００２９】
式Ｉの化合物は、例えば上に示す通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与できる。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３０】
前記によって本発明はさらに下記を提供する：
１.１ 処置を必要とする対象における、例えば上記のような、リンパ球が介在する障害または疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
【００３１】
１.２ 処置を必要とする対象における、例えば上記のような、急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症または自己免疫疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
【００３２】
１.３ 処置を必要とする対象における、調節解除された血管形成、例えばスフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)介在血管形成を阻害または制御する方法であって、該対象に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３３】
１.４ 処置を必要とする対象における、新血管形成工程が介在するまたは調節解除された血管形成と関連する疾患を予防または処置する方法であって、該対象に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３４】
２. 例えば、上記１.１から１.４の下に示された方法のいずれかにおいて医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式Ｉの化合物。
【００３５】
３. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記１.１から１.４の下に示された方法のいずれかにおいて使用するための、医薬組成物。
【００３６】
４. 上記１.１から１.４の下に示された方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３７】
式Ｉの化合物は唯一の活性成分として、または、例えばアジュバントとして、他の薬剤、例えば同種−または異種移植片急性または慢性拒絶反応または炎症障害または自己免疫障害の治療のために、例えば免疫抑制剤または免疫調節剤または他の抗炎症剤と、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖性剤と組み合わせて投与し得る。例えば、式Ｉの化合物はカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３；免疫抑制性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、同族体もしくは誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合した、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する、組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤と組み合わせて使用できる。
【００３８】
“化学療法剤”なる用語は、下記を含むが、それらに限定されない全ての化学療法剤を意味する、
ｉ. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤または白金化合物、
ｖ. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi. ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパランスルホネート分解を予防)、例えばＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロン□、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii. Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
ｘ. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１、および／または
xi. ｍＴＯＲ阻害剤。
【００３９】
本明細書で使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生を阻害する、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を意味する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むがこれらに限定されない。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に有用である。
【００４０】
本明細書で使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲンの作用とエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むがこれらに限定されない。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００４１】
本明細書で使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンを阻害できる全ての物質に関し、ビカルタミドを含むが、これに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンのようなアントラサイクリン類、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
用語“微小管活性剤”は微小管安定化および微小管脱安定化剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライドならびにエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用する用語“アルキル化剤”は、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはGliadelＴＭ)を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、チオグアニン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用する用語“白金化合物”は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物またはさらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモ−またはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)、受容体チロシンキナーゼ(ＶＥＧＦＲ)の血管内皮細胞増殖因子ファミリー、血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)、繊維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)、インシュリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌ)、セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫまたはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物およびそれらの活性に関して、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の、他の機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
ＶＥＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体を阻害する、またはＶＥＧＦと結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩)、ＷＯ００／２７８２０(例えばＮ−アリール(チオ)アントラニル酸アミド誘導体、例えば２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたは２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214、およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinＴＭ；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂである。
【００５１】
抗体は、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【００５２】
上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたは、ＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドと結合する、またはＥｒｂＢおよびＶＥＧＦ受容体キナーゼに対して二機能性の阻害作用を有する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)またはＰＣＴ／ＥＰ０２／０８７８０に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerpetinＲ)、セツキシマブ、Ｉｒｅｓｓａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３である。
【００５３】
ＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブである。
【００５４】
ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子産物の活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０である。
【００５５】
タンパク質キナーゼＣ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫおよびＰＤＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼまたはＰＩ(３)キナーゼ関連ファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンである；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴル、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ １、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；またはＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含む。
【００５６】
さらなる抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０である。
【００５７】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【００５８】
細胞分化工程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【００５９】
本明細書で使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばセレコキシブ(CelebrexＲ)、ロフェコキシブ(VioxxＲ)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用する用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”は、ＭＳ−２７−２７５、ＳＡＨＡ、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８またはバルプロ酸を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書で使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能同族体マリマスタット、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１またはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用する用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシン(シロリムス)またはその誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよび、より好ましくは、４０−０−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンを含むが、これらに限定されない。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、例えばＵＳＰ５,３６２,７１８に記載のＣＣＩ７７９または４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシンまたはその薬学的に許容される塩、例えばＷＯ９９／１５５３０に記載のＡＢＴ５７８または４０−(テトラゾリル)−ラパマイシン、特に４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン、または例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に記載のラパログ、例えばＡＰ２３５７３を含む。
【００６４】
式Ｉの化合物を他の免疫抑制性／免疫調節性、抗炎症性または化学療法的治療と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法的化合物の用量は、用いる併用剤のタイプ、例えばそれがステロイドであるかまたはカルシニューリン阻害剤であるか、用いる具体的化合物、処置すべき状態などに依存してもちろん変化するであろう。
【００６５】
前記によって、本発明はさらに別の局面において下記を提供する：
５. 治療的有効、非毒性量の式Ｉの化合物および少なくとも第二医薬物質、例えば、上記の通りの、例えば免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法的薬剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法。
【００６６】
６. ａ)ここに記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤、例えば、上記の通りの、例えば免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法的薬剤を含む、医薬的組み合わせ、例えばキット。該キットはその投与の指示書を含んでいてよい。
【００６７】
本明細書で使用する用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した治療剤を単独の神座に投与することを包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６８】
本明細書で使用する用語“医薬的組み合わせ”は、１個を超える活性成分の混合に由来する製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。用語“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、患者に両方とも同時に１個の物または投薬の形で投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは特定の時間制限なしに連続的に投与することを意味し、ここで、このような投与が患者体内で２個の化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば、３個以上の活性成分の投与にも適用される。
【００６９】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の免疫調節性化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの反応への望ましくない関与を避けるために、保護する必要性があるかもしれない。慣用の保護基を、標準的慣例に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００７０】
式Ｉの化合物は、下記反応スキームにおける通り進行して製造できる：
【化４】
(式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記式Ｉについて定義の通り)。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式３の化合物を、適当な溶媒(例えばメタノールなど)および適当な酸(例えば酢酸など)の存在下で反応させることにより製造できる。反応は、約０から約６０℃の温度で進行し、完了まで約４８時間かかり得る。
【００７１】
本発明の化合物の製造の付加的工程：
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【００７２】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、アンモニウムヒドロキシド溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離酸に、適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより変換できる。
【００７３】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００７４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体ではない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造できる。
【００７５】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の創成およびその除去に適用できる技術の詳細な記載は、T W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００７６】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として、簡便に製造でき、または、本発明の製造中に形成される。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した再結晶により製造できる。
【００７７】
本発明の化合物は、その個々の立体異性体として、該化合物のラセミ混合物と、光学的に活性な分割剤を反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、製造できる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の慣用のジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解性の差異を利用した分離／分割により、分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーは、次いで、解離剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体の、それらのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のさらなる詳細は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００７８】
要約すると、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ａ)式２の化合物と式３の化合物を反応させ；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物を塩ではない形に変換し；
(ｄ)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物を非酸化形に変換し；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(ｇ)所望により誘導体ではない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体ではない形に変換する。
【００７９】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載の通りに製造できる。
【００８０】
当業者は、上記形態が本発明の化合物の製造法の単なる代表であり、他の既知の方法を同様に使用できることは認識しよう。
【００８１】
実施例
下記実施例は代表的化合物の製造の詳細を記載し、本発明を限定ではなく説明するために提供する。
【００８２】
実施例１
３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化５】
５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド(０.１mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、β−アラニン(０.２mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.１６mmol)を添加する。混合物を撹拌しながら５０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、ＮａＢＨ３ＣＮ(０.３mmol)を一度に添加し、得られた混合物を３０分撹拌する。Ｏ−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ヒドロキシルアミン(０.１２mmol)を、次いで上記反応混合物に添加し、溶液のｐＨをＡｃＯＨの添加により５−６に調整する。分取ＬＣＭＳでの精製により、３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得る；1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.00(d, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.59(d, 1 H), 7.52(d, 1 H), 7.35-7.26(m, 2 H), 5.22(s, 2 H), 4.21(s, 2 H), 3.30(t, 2 H), 2.94(m, 1 H), 2.78(m, 6 H), 1.90-1.70(m, 7 H), 1.60-1.45(m, 2 H), 1.45-1.30(m, 3 H);MS(ES+): 503.2(M+1)+。
【００８３】
実施例２
１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸
【化６】
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.99(d, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.59(d, 1 H), 7.53(d, 1 H), 7.30-7.20(m, 2 H), 5.33(s, 2 H), 4.36(s, 2 H), 4.35-4.25(m, 4 H), 3.75-3.65(m, 1 H), 2.95-2.85(m, 1 H), 2.78(t, 4 H), 1.90-1.70(m, 7 H), 1.60-1.35(m, 5 H)。MS(ES+): 515.2(M+1)+。
【００８４】
実施例３
３−｛[６−クロロ−４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化７】
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.61(d, 1 H), 7.55(d, 1 H), 7.16(s, 1 H), 5.25(s, 2 H), 4.34(s, 2 H), 4.23(t, 2 H), 3.38(t, 2 H), 2.95(t, 2 H), 2.90-2.85(m 1 H), 2.79(t, 2 H), 1.90-1.85(m, 2 H), 1.80-1.75(m, 3 H), 1.60-1.30(m, 5 H)。MS(ES+): 539.2(M+1)+。
【００８５】
実施例４
３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸
【化８】
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.82(d, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.56(d, 1 H), 7.50(d, 1 H), 6.84(d, 1 H), 6.75(s, 1 H), 5.15(s, 2 H), 3.75-3.35(m, 8 H), 3.47(t, 2 H), 2.95-2.80(m, 1 H), 2.89(t, 2 H), 2.75-2.60(m, 4 H), 1.90-1.70(m, 7 H), 1.60-1.30(m, 5 H)。MS(ES+): 558.3(M+1)+。
【００８６】
実施例５
１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸
【化９】
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.42(s, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.58(s, 1 H), 7.52(d, 1 H), 7.45(d, 1 H), 5.23(s, 2 H), 4.40(s, 2 H), 4.30-4.20(m, 4 H), 3.65-3.55(m, 1 H), 2.90-2.75(m, 5 H), 1.85-1.75(m, 4 H), 1.75-1.65(m, 3 H), 1.50-1.20(m, 5 H)。MS(ES+): 516.2(M+1)+。
【００８７】
実施例６
３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１０】
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.55(s, 1 H), 7.96(s, 1 H), 7.60(s, 1 H), 7.55(d, 1 H), 7.45(d, 1 H), 5.28(s, 2 H), 4.25(s, 2 H), 3.25(t, 2 H), 2.90-2.75(m, 5 H), 2.70(t, 2 H), 1.90-1.80(m, 2 H), 1.80-1.70(m, 2 H), 1.70-1.60(m, 3 H), 1.50-1.40(m, 2 H), 1.40-1.20(m, 3 H)。MS(ES+): 504.3(M+1)+。
【００８８】
上記実施例の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１に同定した通りの下記式Ｉの化合物を得る。
【００８９】
【表１】
【表２】
【表３】
【００９０】
実施例２２
式Ｉの化合物は生物学的活性を示す
Ａ. インビトロ：ヒトＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した膜に対するＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)
ＥＤＧ−１(Ｓ１Ｐ１)ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイ：膜タンパク質懸濁液をヒトＥＤＧ−１ Ｎ−末端ｃ−ｍｙｃ標識を安定に発現するＣＨＯ細胞クローンから調製する。１０mMから０.０１nMの範囲の試験化合物溶液をＤＭＳＯ／５０mM ＨＣｌ中に調製し、次いでアッセイ緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０.１％無脂肪ＢＳＡ)で希釈する。１０mM ＧＤＰ含有アッセイ緩衝液を小麦胚芽アグルチニン被覆ＳＰＡ−ビーズ(１mg／ウェル)と混合し、その後ヒトＥＤＧ−１膜タンパク質懸濁液(１０μg／ウェル)および試験化合物を添加する。ビーズ／膜／化合物アッセイ構成要素を、次いで１０−１５分、シェーカーで室温で混合する。ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](２００ｐＭ)およびビーズ／膜／化合物アッセイ混合物を９６ウェルOptiplateTM(最終容量２２５μl／ウェル)の個々のウェルに添加し、密封し、室温で１１０から１２０分、一定に振盪しながらインキュベートする。遠心分離(２０００rpm、１０分)後、発光をTopCountTM装置で測定する。
【００９１】
ＥＣ５０値を、ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合曲線(生データ)を、ORIGIN V. 6.1の用量応答曲線フィッティングツールでフィッティングすることにより得る。基底結合(化合物なし)およびアゴニストで達成された最高のＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合刺激をフィッティング範囲として使用する。７個の異なる濃度を使用して濃度応答曲線を作製する(１濃度あたり２個または３個のデータ点使用)。
【００９２】
ＥＤＧ−３、−５、−６および−８ ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイをＥＤＧ−１ ＧＴＰ[[γ−３５Ｓ]結合アッセイと同等な方法を使用して、ＣＨＯ由来の膜、またはＥＤＧ−８の場合、ｃ−末端ｃ−ｍｙｃ標識または非標識受容体を安定に発現する細胞由来のＲＨ７７７７膜を使用して、行う。ＥＤＧ受容体発現膜の濃度は、１３−１９μg／ウェルの範囲である。本発明の化合物を上記アッセイに従い試験し、ＥＤＧ−１受容体に選択性を示すことが観察された。例えば、３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸は、上記アッセイで０.７８nMのＥＣ５０を有し、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８を含む他の受容体の１個またはそれ以上と比較して、ＥＤＧ−１に少なくとも１０００倍選択的である。
【００９３】
Ｂ. インビトロ：ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイ
本発明の化合物を、ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイで、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、およびＥＤＧ−６に対するアゴニスト活性を試験する。簡単に言うと、ＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞を、５％ＦＢＳを含むＦ−１２Ｋ培地(ＡＴＣＣ)に、５００ug／mlのＧ４１８と共に維持する。アッセイ前に、細胞を３８４黒色透明底プレートに、１％ＦＢＳ含有Ｆ−１２Ｋ中１０,０００細胞／ウェル／２５μlの密度で播種する。二日目に、細胞を洗浄緩衝液で３回(各２５μl)洗浄する。約２５μlの色素を各ウェルに添加し、１時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。次いで、細胞を４回洗浄緩衝液(各２５μl)で洗浄する。カルシウム流動を、２５μlのＳＥＱ２８７１溶液を、各ウェルの細胞に添加後にアッセイする。同じアッセイを、異なるＥＤＧ受容体の各々を発現する細胞で行う。ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイにおけるタイトレーションを３分間隔で記録し、ＥＤＧ−１活性化に対する最大ピーク高応答のパーセントとして示す。
【００９４】
Ｃ. インビボ：血液リンパ球枯渇の測定および心臓作用の評価のためのスクリーニングアッセイ
循環リンパ球の測定：化合物をＤＭＳＯに溶解し、４％ＤＭＳＯ(ｖ／ｖ、最終濃度)の最終濃度を得るために希釈し、次いで、さらに一定量のＴｗｅｅｎ８０ ２５％／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖで希釈する。Ｔｗｅｅｎ８０ ２５％／Ｈ２Ｏ(２００μl)、４％ＤＭＳＯ、およびＦＴＹ７２０(１０μg)を各々ネガティブコントロールおよびポジティブコントロールとして包含させる。マウス(Ｃ５７ｂｌ／６雄、６−１０週齢)に２５０−３００μLの化合物溶液を、軽いイソフラン麻酔下に経口胃管栄養法により投与する。
【００９５】
血液を、眼窩後洞(retro-orbital sinus)から薬剤投与６時間および２４時間後に、軽いイソフラン麻酔下に採取する。全血液サンプルを血液学的分析に付す。末梢リンパ球計数を自動分析器を使用して決定する。末梢血液リンパ球の下位集団をフルオロクロムコンジュゲート特異的抗体で染色し、蛍光標示式細胞選別機(Facscalibur)を使用して分析する。２匹のマウスを使用して、スクリーニングする各化合物のリンパ球枯渇活性を評価する。結果はＥＤ５０であり、これは５０％の血液リンパ球枯渇を示すのに必要な有効量として定義する。本発明の化合物を上記アッセイに従い試験し、好ましくは１mg／kg未満のＥＤ５０、より好ましくは０.５mg／kg未満のＥＤ５０を示すことが判明した。例えば化合物２は、０.２mg／kgのＥＤ５０を示す。
【００９６】
心臓作用の評価：化合物の心機能に対する影響を、ＡｎｏｎｙＭＯＵＳＥ ＥＣＧスクリーニング系を使用してモニターする。意識のあるマウス(Ｃ５７ｂｌ／６雄、６−１０週齢)で、化合物の投与前後に心電図をとる。ＥＣＧシグナルを次いでｅ−ＭＯＵＳＥソフトウエアを使用して加工し、分析する。さらに２００μl 水、１５％ＤＭＳＯで希釈した９０μgの化合物をＩＰ注射する。４匹のマウスを各化合物の心臓作用の評価に使用する。
【００９７】
Ｄ：インビボ：抗血管形成活性
０.５mlの０.８％ｗ／ｖ寒天(ヘパリン含有、２０Ｕ／ml)中に(ｉ)スフィンゴシン−１−ホスフェート(５μM／チャンバー)または(ii)ヒトＶＥＧＦ(１μg／チャンバー)を含む多孔性チャンバーをマウスの横腹に皮下的にインプラントする。Ｓ１ＰまたはＶＥＧＦは、チャンバー周辺の血管新生した組織の増殖を誘発する。この応答は用量依存的であり、組織の重量および血液含量の測定により定量できる。マウスを１日１回、式Ｉの化合物で、経口的または静脈内的に処置し、チャンバーのインプラント４−６時間前から開始して、４日間続ける。動物を、最後の投与２４時間後に血管新生した組織の測定のために殺す。チャンバー周辺の血管新生した組織の重量および血液含量を決定する。式Ｉの化合物で処置した動物は、媒体単独で処置した動物と比較して、血管新生した組織の重量および／または血液含量の減少を示す。式Ｉの化合物は、約０.３から約３mg／kgの用量で投与したとき、抗血管形成性である。
【００９８】
Ｅ：インビトロ：抗腫瘍活性
元々乳房癌腫から単離したマウス乳癌細胞系、例えばＪｙｇＭＣ(Ａ)を使用する。細胞数を、工程前に新鮮培地に播種するために５×１０５に調節する。細胞を、ＦＣＳなしの２.５mMのチミジン含有新鮮培地で１２時間インキュベートし、次いでＰＢＳで２回洗浄し、次いで１０％ＦＣＳ添加新鮮培地を添加し、さらに１２時間インキュベートする。その後細胞をＦＣＳなしの２.５mMのチミジン含有新鮮培地で１２時間インキュベートする。細胞をブロックから遊離させるために、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１０％ＦＣＳ添加新鮮培地に再播種する。同期化後、細胞を様々な濃度の式Ｉの化合物ありまたはなしで、３時間、６時間、９時間、１２時間、１８時間または２４時間インキュベートする。細胞を０.２％ＥＤＴＡで処置後に採取し、氷冷７０％エタノール溶液で固定し、２５０μg／mlのＲＮａｓｅＡ(タイプ１−Ａ：Sigma Chem. Co.)で３７℃で３０分加水分解し、１０mg／mlのヨウ化プロピジウムで２０分染色する。このインキュベーション時間後、細胞数を、Coulterカウンターでの細胞計数およびＳＲＢ比色アッセイの両方により決定する。これらの条件下、式Ｉの化合物は腫瘍細胞の増殖を１０−１２から１０−６Ｍの濃度で阻害する。
【００９９】
ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それに照らして様々な改変および変化が当業者には示唆され、この出願の精神および理解ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることは理解されよう。ここに引用した全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そしてＲ１の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ４)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；
ＸはＣ２−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；ここで、Ｘの１個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ５−から選択される原子または基で置換でき；ここで、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ６から選択される原子または基であり；ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンまたはアルケニレンはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＺはＣ１−６アルキレンであり；ここで、Ｘの２個までのメチレン基は−ＮＲ７−、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキレンおよびフェニレンから選択される２価基で置換でき；ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルおよび(ＣＨ２)１−２ＣＯＯＨから選択され；ここで、Ｚはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；または−ＮＲ７−がＺの少なくとも１個のメチレン基と置き換わっているとき、Ｒ７およびＹは、Ｒ７が結合している窒素原子と共に、Ｃ８−１４ヘテロアリーレンを形成する。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが０または１であり、Ｚが：
【化２】
(ここで、Ｚの左右のアスタリスクは式Ｉの−[Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)]ｎ−基およびＡの間の結合点を各々示し；Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；そしてＪ１、Ｊ２およびＪ３は独立してメチレンまたはＳ、ＯおよびＮＲ４から成る群から選択されるヘテロ原子であり；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである；ただし、ヘテロ原子の数は２またはそれ未満である)
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルで置換されていてよいフェニル、ナフチルおよびチオフェニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ１の任意のアルキル基は、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがフェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびオキサゾールから選択され；この各々は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換できる、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であり、そしてＡが−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
【化３】
(ここで、アスタリスクはＲ１とＷの結合点を示し；Ｒ９がＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ９の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１０がハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される)
から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[６−クロロ−４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[３−クロロ−５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[３−クロロ−５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−インダン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；および３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が疾患の病状および／または総合的症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
対象におけるリンパ球が介在する障害または疾患の予防または処置、急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症または自己免疫疾患の予防または処置、調節解除された血管形成の阻害または制御、または新血管形成工程が介在するまたは調節解除された血管形成と関連する疾患の予防または処置の方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が疾患の病状および／または総合的症状に関与する疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
式Ｉ：
【化４】
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そしてＲ１の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される群のメンバーで置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ４)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；
ＸはＣ２−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；ここで、Ｘの１個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ５−から選択される原子または基で置換でき；ここで、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンまたはアルケニレンはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＺはＣ１−６アルキレンであり；ここで、Ｘの２個までのメチレン基は−ＮＲ７−、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキレンおよびフェニレンから選択される２価基で置換でき；ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルおよび(ＣＨ２)１−２ＣＯＯＨから選択され；ここで、Ｚはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；または−ＮＲ７−がＺの少なくとも１個のメチレン基と置き換わっているとき、Ｒ７およびＹは、Ｒ７が結合している窒素原子と共に、Ｃ８−１４ヘテロアリーレンを形成する。〕
の化合物の製造法であって：
(ａ)式２：
【化５】
の化合物と式３：
【化６】
の化合物を反応させ
〔ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記で式Ｉについて定義の通りである〕；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物を塩ではない形に変換し；
(ｄ)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物を非酸化形に変換し；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(ｇ)所望により誘導体ではない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体ではない形に変換する：
工程を含む、方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そしてＲ１の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ４)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；
ＸはＣ２−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；ここで、Ｘの１個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ５−から選択される原子または基で置換でき；ここで、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ６から選択される原子または基であり；ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンまたはアルケニレンはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＺはＣ１−６アルキレンであり；ここで、Ｘの２個までのメチレン基は−ＮＲ７−、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキレンおよびフェニレンから選択される２価基で置換でき；ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルおよび(ＣＨ２)１−２ＣＯＯＨから選択され；ここで、Ｚはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；または−ＮＲ７−がＺの少なくとも１個のメチレン基と置き換わっているとき、Ｒ７およびＹは、Ｒ７が結合している窒素原子と共に、Ｃ８−１４ヘテロアリーレンを形成する。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが０または１であり、Ｚが：
【化２】
(ここで、Ｚの左右のアスタリスクは式Ｉの−[Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)]ｎ−基およびＡの間の結合点を各々示し；Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；そしてＪ１、Ｊ２およびＪ３は独立してメチレンまたはＳ、ＯおよびＮＲ４から成る群から選択されるヘテロ原子であり；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである；ただし、ヘテロ原子の数は２またはそれ未満である)
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルで置換されていてよいフェニル、ナフチルおよびチオフェニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ１の任意のアルキル基は、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがフェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびオキサゾールから選択され；この各々は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換できる、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であり、そしてＡが−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
【化３】
(ここで、アスタリスクはＲ１とＷの結合点を示し；Ｒ９がＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ９の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１０がハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される)
から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[６−クロロ−４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[３−クロロ−５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[３−クロロ−５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−インダン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；および３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が疾患の病状および／または総合的症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
対象におけるリンパ球が介在する障害または疾患の予防または処置、急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症または自己免疫疾患の予防または処置、調節解除された血管形成の阻害または制御、または新血管形成工程が介在するまたは調節解除された血管形成と関連する疾患の予防または処置の方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が疾患の病状および／または総合的症状に関与する疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
式Ｉ：
【化４】
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そしてＲ１の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される群のメンバーで置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ４)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；
ＸはＣ２−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；ここで、Ｘの１個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ５−から選択される原子または基で置換でき；ここで、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンまたはアルケニレンはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＺはＣ１−６アルキレンであり；ここで、Ｘの２個までのメチレン基は−ＮＲ７−、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキレンおよびフェニレンから選択される２価基で置換でき；ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルおよび(ＣＨ２)１−２ＣＯＯＨから選択され；ここで、Ｚはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；または−ＮＲ７−がＺの少なくとも１個のメチレン基と置き換わっているとき、Ｒ７およびＹは、Ｒ７が結合している窒素原子と共に、Ｃ８−１４ヘテロアリーレンを形成する。〕
の化合物の製造法であって：
(ａ)式２：
【化５】
の化合物と式３：
【化６】
の化合物を反応させ
〔ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記で式Ｉについて定義の通りである〕；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物を塩ではない形に変換し；
(ｄ)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物を非酸化形に変換し；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(ｇ)所望により誘導体ではない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体ではない形に変換する：
工程を含む、方法。
【公表番号】特表２００７−５２３９０９（Ｐ２００７−５２３９０９Ａ）
【公表日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５４３３７（Ｐ２００６−５５４３３７）
【出願日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００６１２３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８２８４１
【国際公開日】平成１７年９月９日（２００５．９．９）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００６１２３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８２８４１
【国際公開日】平成１７年９月９日（２００５．９．９）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]