対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法
本発明は対抗適応反応の誘発により神経伝達物質系を調節する方法に関する。本発明の一実施形態によれば、神経伝達物質を調節する方法は、神経伝達物質系における受容体に対するリガンドを反復投与する工程を備え、投与間の期間に対する投与半減期の比率は１／２以下である。本発明の方法は多数の望ましくない精神状態および神経学的状態に対処するために用いられ得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法であって、前記神経伝達物質系は望ましくない精神状態または神経学的状態に関係している一種の受容体を含み、前記方法は、
前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記リガンドをその種の受容体に結合させ、それにより対抗適応を誘発する工程を備え、
前記対抗適応は前記神経伝達物質系の調節を引き起こし、
投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／２以下である方法。
【請求項２】
患者において神経伝達物質系の調節を誘発する方法であって、前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に関係している一種の受容体を含み、前記方法は、
前記一種の受容体に対するリガンドを患者に投与することにより、対抗適応を誘発する工程と、
次いで、前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記リガンドをその種の受容体に結合させ、それにより対抗適応を維持または向上する工程とを備え、
前記対抗適応は前記神経伝達物質系の調節を引き起こし、
投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／２以下である方法。
【請求項３】
前記神経伝達物質系の調節は、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、前記一種の受容体に肯定的に関係しており、前記リガンドは受容体アゴニストであり、前記調節は前記神経伝達物質系のダウンレギュレーションである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記対抗適応は、
前記一種の受容体のうちの受容体に結合する神経伝達物質の生合成または放出の減少、
前記一種の受容体のうちの受容体に結合する神経伝達物質の再取込みの増加、
前記一種の受容体の数および前記一種の受容体のうちの受容体上における結合部位の数の少なくともいずれかの減少、並びに、
天然神経伝達物質および受容体アゴニストの少なくともいずれかによる結合に対する前記一種の受容体のうちの受容体の感受性の低下
のうちの少なくとも１つである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記一種の受容体に対するアンタゴニストは、各投与に関連する第１期間には投与されない請求項４乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
各投与はその投与に関連する第２期間を有し、第２期間はその投与に関連する第１期間に後続し、前記一種の受容体に対するアンタゴニストは、それら第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項４乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態が前記一種の受容体に否定的に関係している場合、前記リガンドはアンタゴニストであり、前記調節は前記神経伝達物質系のアップレギュレーションである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記対抗適応は、
前記一種の受容体のうちの受容体に結合する神経伝達物質の生合成または放出の増加、
前記一種の受容体のうちの受容体に結合する神経伝達物質の再取込みの減少、
前記一種の受容体の数および前記一種の受容体のうちの受容体上における結合部位の数の少なくともいずれかの増加、並びに、
リガンドおよび受容体アゴニストの少なくともいずれかによる結合に対する前記受容体の感受性の増大
のうちの少なくとも１つである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記一種の受容体に対するアゴニストは、各投与に関連する第１期間には投与されない請求項８乃至９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
各投与はその投与に関連する第２期間を有し、第２期間はその投与に関連する第１期間に後続し、前記一種の受容体に対するアゴニストは、それら第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項８乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記一種の受容体のうちの相当数の受容体は、各第１期間において前記リガンドによって結合される請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
各第１期間において、前記受容体の少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％は前記リガンドによって結合される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
各第１期間の継続時間は少なくとも約５分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、または少なくとも約４時間である請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
各第１期間の継続時間は約２４時間未満、約１６時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、または約６時間未満である請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
各投与はその投与に関連する第２期間を有し、第２期間はその投与に関連する第１期間に後続し、前記受容体のちの相当数は、各第２期間において前記リガンドに結合されないままである請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
各第２期間において、前記受容体の約５０％以下、約２５％以下、または１０％以下はリガンドに結合される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
各第２期間の継続時間は少なくとも約２時間、少なくとも約１０時間、または少なくとも約１５時間である請求項７、１１および１６乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
各第２期間の継続時間は約２０時間以下、約３０時間以下、または約５０時間以下である請求項７、１１および１６乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／３以下である請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
投与間の期間に対する前記リガンドの投与半減期の比率は１／５以下、１／８以下、または１／１２以下である請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
投与間の期間に対する前記リガンドの投与半減期の比率は１／２４よりも大、１／１２よりも大、１／８よりも大、１／５よりも大、１／４よりも大、または１／３よりも大である請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
各投与のリガンドの投与量は経時的に増加される請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
各投与のリガンドの投与量は時間とともに断続的に増加される請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
投与量は各増加の間に、１週間以上、２週間以上、３週間以上、１か月以上、２か月以上、３か月以上、６か月以上、または１年以上の期間を有して増加される請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
投与量の各増加において、投与量は初期投与量の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、または少なくとも１００％の量だけ増加される請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
最大投与量は初期投与量の３００倍以内、１００倍以内、５０倍以内、または２０倍以内である請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記リガンドの投与は毎日行なわれる請求項１乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
投与間の期間は２日以上、３日以上、５日以上、１週間以上、２週間以上、または１か月以上である請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与半減期は約１６時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、または約４時間未満である請求項１乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記投与半減期は約４時間よりも長い、約１２時間よりも長い、約１６時間よりも長い、または約３０時間よりも長い請求項１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記リガンドの化合物半減期は約１６時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、または約４時間未満である請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記リガンドの化合物半減期は約４時間よりも長い、約１２時間よりも長い、約１６時間よりも長い、または約３０時間よりも長い請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記リガンドの化合物半減期は約１２時間よりも長く、前記方法は、
前記一種の受容体に対する第２のリガンドを、２日毎よりも短い周期で反復投与する工程をさらに備え、前記第２のリガンドの各投与は約８時間未満の投与半減期を有する請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
約１２時間よりも長い化合物半減期を有する前記リガンドはアゴニストであり、前記第２のリガンドはアゴニストである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
約１２時間よりも長い化合物半減期を有する前記リガンドはアンタゴニストであり、前記第２のリガンドはアンタゴニストである請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与は少なくとも５回、少なくとも１０回、少なくとも２５回、または少なくとも５０回にわたって反復される請求項１乃至３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記リガンドの投与量は、対抗適応反応を引き起こすのには十分であるが、リガンド−受容体結合の直接効果が低くかつ患者にとって許容可能であるように十分に低い請求項１乃至３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１期間の相当部分は患者の睡眠中に起こる請求項１乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１期間の少なくとも４０％、少なくとも６０％、または少なくとも８５％は患者の睡眠中に起こる請求項１乃至３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記リガンドの各投与は、患者が就寝する前の一定時間内に行なわれる請求項１乃至４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記リガンドの各投与は、患者が就寝する１時間前より前に行なわれる請求項１乃至４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記リガンドの各投与は、経口投与、経皮投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、および経粘膜投与のいずれかによって行われるか、浸透ポンプ、マイクロカプセル、インプラント、および懸濁液のいずれかを用いて行われる請求項１乃至４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記リガンドと組み合わせて抗不安薬を投与する工程をさらに備える請求項１乃至４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗不安薬はＧＡＢＡ経路に影響を与える請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗不安薬はベンゾジアゼピンである請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記ベンゾジアゼピンは、ジアゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、テマゼパム、フルラゼパムおよびクロルジアゼポキシドのうちから選択される請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記リガンドと組み合わせて催眠剤を投与する工程をさらに備える請求項１乃至４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記リガンドと組み合わせて、ＴＣＡ、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ＮＲＩ、ＳＮＲＩ、ＣＲＦ修飾薬、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１アゴニスト、ダイノルフィンアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ修飾薬、セロトニン５Ｈ２ｃ修飾薬およびセロトニン５Ｈ２Ｂ修飾薬の少なくともいずれか、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、Ｖ１Ｂアンタゴニスト、ＧＰＣＲ修飾薬、およびサブスタンスＰアンタゴニストのいずれかを投与する工程をさらに備える請求項１乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
ＳＳＲＩは、フルオキセチン（プロザック（登録商標））、パロキセチン（パキシル（登録商標））、セルトラリン（ゾロフト（登録商標））、フルボキサミン（ルボックス（登録商標））、シタロプラム（セレクサ（登録商標））、エスシタロプラム（レクサプロ（登録商標））のうちから選択され、ＳＮＲＩは、ベンラファキシン（エフェクサー（登録商標））およびメファゾドン（ｍｅｆａｚｏｄｏｎｅ）（セルゾン（登録商標））のうちから選択され、ＮＲＩはレボキセチン（エドロナックス（登録商標））を含む請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記方法は、患者における前記望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために用いられる請求項１乃至４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記神経伝達物質系はＳＰ系であり、
前記一種の受容体はＳＰ受容体であり、
前記リガンドはＳＰ受容体アゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は前記受容体に肯定的に関係しており、
前記対抗適応は前記ＳＰ系のダウンレギュレーションを引き起こす請求項１乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記対抗適応は、
受容体末端における、または脳下垂体による、ＳＰ、ＮＫＡ、およびＮＫＢの少なくともいずれかの生合成または放出の減少、
前記受容体の数および前記受容体上における結合部位の数の少なくともいずれかの減少、並びに、
ＳＰ受容体アゴニスト、ＳＰ、ＮＫＡ、およびＮＫＢの少なくともいずれかによる結合に対する前記受容体の感受性の低下
のうちの少なくとも１つである請求項５２の方法。
【請求項５４】
前記ＳＰ受容体アゴニストはペプチドをベースとしている請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、ＳＰ、ＮＫＡ、およびＮＫＢの少なくともいずれかの類似体、またはそれらの医薬として許容された塩もしくは誘導体である請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、サブスタンスＰ；サブスタンスＰ、遊離酸；ビオチンサブスタンスＰ；［Ｃｙｓ３，６，Ｔｙｒ８，Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ；（ジスルフィド架橋：３−６），［Ｃｙｓ３，６，Ｔｙｒ８，Ｐｒｏ１０］−サブスタンスＰ；（ジスルフィド架橋：３−６），［４−クロロ−Ｐｈｅ７，８］−サブスタンスＰ；［４−ベンゾイル−Ｐｈｅ８］サブスタンスＰ；［スクシニル−Ａｓｐ６，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ８］−サブスタンスＰ（６−１１）（センクチド）；［Ｔｙｒ８］−サブスタンスＰ；［Ｔｙｒ９］−サブスタンスＰ；およびサメサブスタンスＰペプチドのいずれかである請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、ＮＫＡ（４−１０）およびＮＫＢ（４−１０）のいずれかに類似したＣ末端ヘプタペプチドを有するＮＫＡ類似体およびＮＫＢ類似体のいずれか、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体である請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、［Ｇｌｎ４］−ＮＫＡ、［ＧｌＮ４］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＡ、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＡ、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）、β−Ａｌａ８］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ａｌａ５］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｇｌｎ４］−ＮＫＢ、［ＧｌＮ４］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＢ、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＢ、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｎｌｅ１０］−ＮＫＢ（４−１０）、β−Ａｌａ８］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ａｌａ５］−ＮＫＢ（４−１０）、ＧＲ７３，６３２［デルタ−アミノバレリル［Ｐｒｏ９，Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ１０］サブスタンスＰ］（７−１１）］、［Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）１１］サブスタンスＰ、およびヘモキニン１（ＨＫ−Ｉ）（サブスタンスＰ同族体）、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体である請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、［Ａｒｇ］−ＮＫＢ、またはそれの医薬として許容され得る塩もしくは担体である請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、ＭｅＰｈｅで置換したＶａｌ７を有するＮＫＡ類似体およびＮＫＢ類似体のいずれか、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体である請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＳＰ受容体アゴニストの初期投与量は、初期量として約０．１〜１００μｇ／ｋｇ／日と、８時間の徐放による１００〜１０００μｇ／ｋｇ／日との間である請求項５２乃至６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
ＳＰ受容体アゴニストの初期投与量は、初期量として約１〜５０μｇ／ｋｇ／日と、８時間の徐放による２０〜５０μｇ／ｋｇ／日との間である請求項５２乃至６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、慢性的疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常、薬物濫用障害、炎症状態、吐き気、嘔吐、尿失禁、発疹、紅斑、および皮疹のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、慢性の癌性疼痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、および炎症性疼痛のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、将来的に起こることが予想される疼痛である請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
将来的に起こることが予想される前記疼痛は、医学的処置による疼痛および身体運動による疼痛のいずれかである請求項６５の方法。
【請求項６７】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、および非器質性性機能障害のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、過食、肥満、拒食症、および過食症のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、全般性不安状態、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、注意欠陥多動性障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、および呼吸関連睡眠障害のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、学習または記憶の問題による意欲喪失である請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのうちから選択される薬物の濫用である請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、喘息、関節炎、鼻炎、結膜炎、炎症性腸疾患、皮膚および粘膜の炎症、並びに急性膵炎のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、化学療法によって生じる吐き気および嘔吐のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記方法は、患者における前記望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために用いられる請求項５２乃至７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記方法は、癌に対する補助的な治療法として用いられる請求項５２乃至７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
ＳＰ受容体アンタゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項５２乃至７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
ＳＰ受容体アンタゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項５２乃至７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＳＰ受容体アンタゴニストは、Ｌ−７６０７３５、ＣＰ−９６，３４５、ＮＫＰ６０８、Ｌ−ＡＴ、ＭＫ−８６９、Ｌ−７４２，６９４、Ｌ−７３３０６０、ＣＰ−９９，９９４、Ｐ−１２２，７２１、ＣＰ１２２，１７１、ＧＳＫ５９７５９９、ＧＳＫ６７９７６９、ＧＳＫ８２３２９６、サレズタント、タルネタント、オサネタント、並びにそれらの医薬として許容され得る塩、類似体および誘導体である請求項５２乃至７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
ＳＰ受容体アンタゴニストの初期投与量は、Ｌ−７６０７３５では８時間に対して１２ｍｇ／ｋｇ／時間、ＣＰ−９６，３４５では約３０μｇ／ｋｇ／時間、ＳＳＲ２４０６００では０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与、ＮＫＰ６０８（経口投与による）では０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ／投与、Ｌ−ＡＴでは１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与、ＭＫ−８６９では０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ／投与、Ｌ−７４２，６９４では１〜３０ｍｇ／ｋｇ、Ｌ−７３３，０６０では１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与、ＣＰ−９９，９９４およびＣＰ−１２２，７２１のいずれかでは３〜３０ｍｇ／ｋｇ／投与、およびサレズタントでは約１００ｍｇ／投与に相当する請求項７８の方法。
【請求項８０】
ＳＰ系のダウンレギュレーションは、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項５１乃至７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記神経伝達物質系は内因性エンドルフィン系であり、
前記一種の受容体はミューオピエート受容体およびデルタオピエート受容体の少なくともいずれかであり、
前記リガンドはミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に否定的に関係しており、
前記対抗適応は内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションを引き起こす請求項１乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記対抗適応は、
受容体末端におけるか、脳下垂体によるかの少なくともいずれかのエンドルフィンの生合成または放出の増加、
前記受容体の数および前記受容体上におけるエンドルフィン結合部位の数の少なくともいずれかの増加、並びに、
ミューオピエートアゴニスト、デルタオピエートアゴニストおよびエンドルフィンの少なくともいずれかによる結合に対する前記受容体の感受性の増大
のうちの少なくとも１つである請求項８１の方法。
【請求項８３】
前記対抗適応は、
受容体末端におけるエンドルフィンの生合成または放出の増加と脳下垂体によるエンドルフィンの生合成または放出の増加、並びに
前記受容体の数および前記受容体上のエンドルフィン結合部位の数の少なくともいずれかの増加
のうちの少なくとも１つである請求項８１乃至８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、特異的なミュー受容体アンタゴニストおよび特異的なデルタ受容体アンタゴニストのいずれかである請求項８１乃至８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、クロシンナモクス メシレート、ＣＴＡＰ、ＣＴＯＰ、エトニタゼニル イソチオシアネート、β―フナルトレキサミン塩酸塩、ナロキサナジン二塩酸塩、シプロジム、並びにそれらの医薬として許容され得る塩、類似体および誘導体のうちから選択される特異的なミューオピエート受容体アンタゴニストである請求項８１乃至８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、ナルトリンドール、Ｎ−ベンジルナルトリンドールＨＣｌ、ＢＮＴＸマレイン酸塩、ＩＣＩ−１５４，１２９、ＩＣＩ−１７４，８６４、ナルトリベン メシレート、ＳＤＭ２５Ｎ ＨＣｌ、７−ベンジリデンナルトレキソン、並びにそれらの医薬として許容され得る塩、類似体および誘導体のうちから選択される特異的なデルタオピエート受容体アンタゴニストである請求項８１乃至８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、非特異的なオピエートアンタゴニストである請求項８１乃至８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびナルブフィンのいずれか、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは誘導体である請求項８１乃至８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかの初期投与量は、ナロキソンでは約２ｍｇ／投与と約２００ｍｇ／投与の間に相当する請求項８１乃至８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかの初期投与量は、ナロキソンでは約１０ｍｇ／投与と約１００ｍｇ／投与の間に相当する請求項８１乃至８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかはナロキソンである請求項８１乃至９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
ナロキソンの各投与量は１０ｍｇ／投与よりも多い、１０．５ｍｇ／投与よりも多い、１１ｍｇ／投与よりも多い、または１５ｍｇ／投与よりも多い請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
ナロキソンの初期投与量は１０〜５０ｍｇ／投与である請求項９１乃至９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
ナロキソンの初期投与量は５〜５００ｍｇ／投与である請求項９１乃至９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
ナロキソンの最大投与量は３０００ｍｇ／投与以下である請求項９１乃至９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、時限放出性および除放性のいずれかの製剤形態を用いて投与される請求項８１乃至９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、経口投与、経皮投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、および経粘膜投与のいずれかで投与されるか、浸透ポンプ、マイクロカプセル、インプラント、および懸濁液のいずれかによって投与される請求項８１乃至９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは経皮投与される請求項８１乃至９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、２〜１２時間、２〜６時間、または６〜１２時間の継続期間にわたって放出される請求項９６乃至９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、急速に吸収される負荷投与として投与される請求項８１乃至９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、急速に吸収される負荷投与と、経皮投与または時限放出性もしくは除放性の製剤形態との双方を用いて投与される請求項８１乃至９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
特異的なミュー受容体アンタゴニストおよびデルタ受容体アンタゴニストの少なくともいずれか、並びに非特異的なミュー受容体アンタゴニストおよびデルタ受容体アンタゴニストの少なくともいずれかがほぼ同時に投与される請求項８１乃至１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
特異的なミュー受容体アンタゴニストおよびデルタ受容体アンタゴニストの少なくともいずれか、並びに非特異的なミュー受容体アンタゴニストおよびデルタ受容体アンタゴニストの少なくともいずれかが連続して投与される請求項８１乃至１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常、薬物濫用障害、意欲または能力の不足、免疫系関連の状態、および治療が必要な創傷である請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、将来的に起こることが予想される疼痛、慢性疼痛症候群、および急性疼痛のいずれかである請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、将来の手術により起こることが予想される疼痛、将来の身体運動により起こることが予想される疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛および慢性の癌性疼痛のいずれかである請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、および非器質性性機能不全のいずれかである請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、過食、肥満、拒食症、および過食症のいずれかである請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、全般性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、および呼吸関連睡眠障害のいずれかである請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、学習または記憶の問題による意欲喪失である請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのうちから選択される薬物の濫用である請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、所期の精神または身体活動に対する意欲の不足である請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記所期の活動は、体育、運動競技、学習、および試験のいずれかである請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記方法は、患者における前記望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために用いられる請求項８１乃至１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記方法は、癌、感染症、ＡＩＤＳおよび創傷のいずれかに対する補助的な治療法として用いられる請求項８１乃至１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
ミューオピエート受容体アゴニストおよびデルタオピエート受容体アゴニストの少なくともいずれかは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項８１乃至１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
ミューオピエート受容体アゴニストおよびデルタオピエート受容体アゴニストの少なくともいずれかは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項８１乃至１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１８】
内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションは、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項８１乃至１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記神経伝達物質系はダイノルフィン系であり、
前記一種の受容体はカッパ受容体であり、
前記リガンドはカッパ受容体アゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に肯定的に関係しており、
前記対抗適応は前記ダイノルフィン系のダウンレギュレーションを引き起こす請求項１乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記対抗適応は、
受容体末端における、または脳下垂体による、ダイノルフィンの生合成または放出の減少、
カッパ受容体の数およびカッパ受容体上における結合部位の数の少なくともいずれかの減少、並びに、
カッパ受容体アゴニストおよびダイノルフィンの少なくともいずれかによる結合に対するカッパ受容体の感受性の低下
のうちの少なくとも１つである請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記カッパ受容体アゴニストはペプチドをベースとしている請求項１１９乃至１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記カッパ受容体アゴニストは、ダイノルフィン、またはそれの医薬として許容され得る塩、担体もしくは類似体である請求項１１９乃至１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記カッパ受容体アゴニストは、ノンベンゾモルファン；エナドリン；ＰＤ１１７３０２；ＣＡＭ５６９；ＰＤ１２３４９７；ＧＲ８９，６９６；Ｕ６９，５９３；ＴＲＫ−８２０；トランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼン−アセトアミド；アシマドリン（ＥＭＤ−６１７５３）；ベンゼンアセトアミド；チオモルホリン；ピペリジン；ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−アセトアミド；トランス−（＋／−）−（ＰＤ−１１７３０２）；４−ベンゾフランアセトアミド（ＰＤ−１２９１９０）；２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール（ＭＲ−１２６８）；モルヒナン−３−オール（ＫＴ−９０）；ＧＲ−４５８０９；１−ピペラジンカルボン酸（ＧＲ−８９６９６）；ＧＲ−１０３５４５；ピペルザイン；ＧＲ−９４８３９；キソルファンル；ベンゼンアセトアミド（ＲＵ−４９６７９）；フェドトジン；ベンゼンアセトアミド（Ｄｕｐ−７４７）；ＨＮ−１１６０８；アパドリン（ＲＰ−６０１８０）；メシル酸スピラドリン；ベンゼンアセトアミド トランス−Ｕ−５０４８８メタン硫酸塩；３ＦＬＢ；ＦＥ２００６６５；ＦＥ２００６６６；ＭＰＣＢ−ＧＲＲＩおよびＭＰＣＢ−ＲＲＩのいずれかの類似体、ダイノルフィンＡ（１−８）のＣ末端フラグメントの類似体、またはそれらの医薬として許容された塩もしくは担体である請求項１１９乃至１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記カッパ受容体アゴニストの初期投与量は、ダイノルフィンでは０．０００５〜０．０５ｍｇ／ｋｇ／投与、エナドリンでは５〜７００ｍｇ／投与、ＦＥ２０６６５では１〜５００μｇ／投与、０．５〜１００μｇ／投与；Ｕ６９，５９３では０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／投与、ＴＲＫ８２０では０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／投与、Ｕ５０４８８では０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／投与、ＰＤ１１７３０２では０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／投与に相当する請求項１１９乃至１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記カッパ受容体アゴニストの初期投与量は、ダイノルフィンでは０．００５〜０．０２ｍｇ／ｋｇ／投与、エナドリンでは１００〜５００ｍｇ／投与、ＦＥ２０６６５では３〜１００μｇ／投与、ＦＥ２０６６６では１〜８０μｇ／投与、Ｕ６９，５９３では０．１〜０．７ｍｇ／ｋｇ／投与、ＴＲＫ８２０では０．５〜３ｍｇ／ｋｇ／投与、Ｕ５０４８８では０．５〜７ｍｇ／ｋｇ／投与、ＰＤ１１７３０２では０．１〜０．７ｍｇ／ｋｇ／投与に相当する請求項１１９乃至１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記カッパ受容体アゴニストはサルビノリンＡである請求項１１９乃至１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
サルビノリンＡの初期投与量は５〜２００μｇ／投与である請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
サルビノラムＡの最高投与量は少なくとも５０００μｇ／投与である請求項１２６乃至１２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
サルビノリンＡは経粘膜投与される請求項１２６乃至１２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３０】
サルビノラムＡは除放性製剤として投与される請求項１２６乃至１２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
サルビノラムＡは２〜６時間の継続期間にわたって投与される請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
ペプチドをベースとするカッパ受容体アゴニストおよび非ペプチドをベースとするカッパ受容体アゴニストがほぼ同時に投与される請求項１１９乃至１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３３】
ペプチドをベースとするカッパ受容体アゴニストおよび非ペプチドをベースとするカッパ受容体アゴニストが連続して投与される請求項１１９乃至１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記状態は、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常、薬物濫用障害、および意欲または能力の不足のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記状態は、将来的に起こることが予想される疼痛、慢性疼痛症候群、および急性疼痛のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記状態は、将来の手術により起こることが予想される疼痛、将来の身体運動により起こることが予想される疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、および慢性の癌性疼痛のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記状態は、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な抑うつ気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、および非器質性性機能不全のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記状態は、過食、肥満、拒食症、および過食症のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記状態は、全般性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、および呼吸関連睡眠障害のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記状態は、学習または記憶の問題による意欲喪失である請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記状態は、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのうちから選択される薬物の濫用である請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記状態は、所期の精神または身体活動に対する意欲の不足である請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記所期の活動は、体育、運動競技、学習、および試験のいずれかである請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記方法は患者における前記望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために用いられる請求項１１９乃至１４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記方法は、癌に対する補助的な治療法として用いられる請求項１１９乃至１４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
カッパ受容体アンタゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項１１９乃至１４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４７】
カッパ受容体アンタゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項１１９乃至１４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
ダイノルフィン系のダウンレギュレーションは、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項１１９乃至１４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記神経伝達物質系はセロトニン系であり、
前記対抗適応はセロトニン系のアップレギュレーションを引き起こす請求項１乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記一種の受容体はセロトニンシナプス前自己受容体であり、
前記リガンドはセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態はセロトニンシナプス前自己受容体に肯定的に関係している請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記対抗適応は、
シナプス間隙におけるセロトニンの生合成および放出の少なくともいずれかの増加、
セロトニンの再取込みの減少、
セロトニンシナプス前自己受容体の数の減少、
セロトニンおよびセロトニンシナプス前自己受容体の少なくともいずれかに対するセロトニンシナプス前自己受容体の感受性の低下、
セロトニンシナプス後受容体の数の増加、並びに、
セロトニンおよびセロトニンシナプス後受容体アゴニストのいずれかに対するセロトニンシナプス後受容体の感受性の増大
のうちの少なくとも１つである請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記セロトニンシナプス前自己受容体は、５ＨＴ１Ａ自己受容体および５ＨＴ１Ｂ自己受容体の少なくともいずれかである請求項１５０乃至１５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記セロトニンシナプス前自己受容体は、ＥＭＤ−６８８４３、バスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、レソピトロン、ザロスピロン、ＭＤＬ−７３００５ＥＦおよびＢＰ−５５４のいずれかである請求項１５０乃至１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの初期投与量は、ＥＭＤ−６８８４３では１〜４００ｍｇ／投与、バスピロンでは１〜５００ｍｇ／投与、レソピトロンでは１〜５００ｍｇ／投与、ゲピロンでは１〜５００ｍｇ／投与、タンドスピロンでは５〜５００ｍｇ、ザロスピロンでは１〜２００ｍｇに相当する請求項１５０乃至１５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの初期投与量は、ＥＭＤ−６８８４３では１０〜１００ｍｇ／投与、バスピロンでは１０〜１００ｍｇ／投与、レソピトロンでは１０〜２００ｍｇ／投与、ゲピロンでは１０〜１００ｍｇ／投与、タンドスピロンでは２０〜２００ｍｇ、ザロスピロンでは１０〜１００ｍｇに相当する請求項１５０乃至１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５６】
セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項１５０乃至１５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５７】
セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項１５０乃至１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記一種の受容体はセロトニンシナプス後受容体であり、
前記リガンドはセロトニンシナプス後自己受容体アンタゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態はセロトニンシナプス後自己受容体に否定的に関係している請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５９】
前記対抗適応は、
シナプス間隙におけるセロトニンの生合成および放出の少なくともいずれかの増加、
セロトニンの再取込みの減少、
セロトニンシナプス後受容体の数の増加、
セロトニンおよびセロトニンシナプス後受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するセロトニンシナプス後受容体の感受性の増大、
セロトニンシナプス前自己受容体の数の減少、
セロトニンおよびセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するセロトニンシナプス前自己受容体の感受性の低下
のうちの少なくとも１つである請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記セロトニンシナプス後受容体は、５ＨＴ１受容体、５ＨＴ２受容体、５ＨＴ３受容体、５ＨＴ４受容体、５ＨＴ５受容体、５ＨＴ６受容体、５ＨＴ７受容体、およびそれらのサブタイプの受容体のうちのいずれかである請求項１５８乃至１５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストは、（Ｓ）−ＷＡＹ−１００１３５、ＷＡＹ−１００６３５、バスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、レソピトロン、ザロスピロン、ＭＤＬ−７３００５ＥＦ、およびＢＰ−５５４のうちのいずれかである請求項１５８乃至１６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストの初期投与量は、ＷＡＹ−１００６３５では約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／投与に相当する請求項１５８乃至１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストの初期投与量は、ＷＡＹ−１００６３５では約０．０２５〜１ｍｇ／ｋｇ／投与に相当する請求項１５８乃至１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストと組み合わせて、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストを投与する工程をさらに備える請求項１５８乃至１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストは、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストでもある請求項１５８乃至１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６６】
セロトニンシナプス後受容体アゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項１５８乃至１６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６７】
セロトニンシナプス後受容体アゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項１５８乃至１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記リガンドと組み合わせて、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストおよびノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストの少なくともいずれかを投与する工程をさらに備える請求項１５８乃至１６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６９】
セロトニン系のアップレギュレーションは、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項１４９乃至１６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記神経伝達物質系はノルエピネフリン系であり、
前記対抗適応はノルエピネフリン系のアップレギュレーションを引き起こす請求項１乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記一種の受容体はノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体であり、
前記リガンドはノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態はノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体に肯定的に関係している請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記対抗適応は、
シナプス間隙におけるノルエピネフリンの生合成および放出の少なくともいずれかの増加、
ノルエピネフリンの再取込みの減少、
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の数の減少、
ノルエピネフリンおよびノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の感受性の低下、
ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の数の増加、
ノルエピネフリンおよびノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の感受性の増大
のうちの少なくとも１つである請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストは、クロニジン、グアンファシン、ロフェキシジン、デトミジン、デキサメデトミジン、ミバゼロール、およびアルファ−メチルノルアドレニリンのいずれかである請求項１７１乃至１７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７４】
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストの初期投与量は、クロニジンでは０．１〜１０μｇ／ｋｇ／投与、グアンファシンでは０．０１〜１０ｍｇ／投与、ロフェキシジンでは０．０１〜１ｍｇ／投与、デトミジンでは１〜１００μｇ／ｋｇ／投与、デキサメデトミジンでは０．０５〜５μｇ／ｋｇ／投与、ミバゼロールでは０．０５〜１０μｇ／ｋｇ／投与、アルファ−メチルノルアドレニリンでは５〜５００ｎｇ／ｋｇ／投与のいずれかに相当する請求項１７１乃至１７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７５】
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストの初期投与量は、クロニジンでは０．１〜０．５ｍｇ／投与、グアンファシンでは０．１〜５ｍｇ／投与、ロフェキシジンでは０．０５〜０．５ｍｇ／投与、デトミジンでは１０〜８０μｇ／ｋｇ／投与、デキサメデトミジンでは０．１〜３μｇ／ｋｇ／投与、ミバゼロールでは０．５〜５μｇ／ｋｇ／投与、アルファ−メチルノルアドレニリンでは１０〜１００ｎｇ／ｋｇ／投与に相当する請求項１７１乃至１７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７６】
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アンタゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項１７１乃至１７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７７】
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アンタゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項１７１乃至１７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記一種の受容体はノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体であり、
前記リガンドはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態はノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体に否定的に関係している請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７９】
前記対抗適応は、
シナプス間隙におけるノルエピネフリンの生合成または放出の増加、
ノルエピネフリンの再取込みの減少、
ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の数の増加、
ノルエピネフリンおよびノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の感受性の増大、
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の数の減少、
ノルエピネフリンおよびノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の感受性の低下
のうちの少なくとも１つである請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体は、アルファ受容体、ベータ受容体、およびそれらのサブタイプの受容体のいずれかである請求項１７８乃至１７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストは、イダゾキサン、ＳＫＦ１０４０７８、およびＳＫＦ１０４８５６のいずれかである請求項１７８乃至１８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８２】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストの初期投与量は、イダゾキサンでは０．５〜１００ｍｇ／投与に相当する請求項１７８乃至１８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８３】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストの初期投与量は、イダゾキサンでは５〜５０ｍｇ／投与に相当する請求項１７８乃至１８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストを投与する工程をさらに備える請求項１７８乃至１８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストは、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストでもある請求項１７８乃至１８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８６】
ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項１７８乃至１８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８７】
ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項１７８乃至１８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記リガンドと組み合わせて、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストおよびセロトニンシナプス後受容体アンタゴニストのいずれかを投与する工程をさらに備える請求項１７０乃至１８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記状態は、気分障害、摂食障害、疼痛性障害、薬物濫用障害、不安障害、および強迫性障害のいずれかである請求項１４９乃至１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記方法は、患者における前記望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために用いられる請求項１４９乃至１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９１】
前記方法は、癌に対する補助的な治療法として用いられる請求項１４９乃至１９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９２】
ノルエピネフリン系のアップレギュレーションは、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項１７０乃至１９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９３】
神経伝達物質系の調節を誘発する方法であって、前記神経伝達物質系は望ましくない精神状態または神経学的状態に関係している一種の受容体を含み、前記方法は、
前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記リガンドをその種の受容体の相当数に結合させ、それにより対抗適応を誘発する工程を備え、
前記対抗適応は、各投与に関連する第２期間中において神経伝達物質系の調節を引き起こし、前記第２期間は前記第１期間に後続する方法。
【請求項１９４】
各第２期間中、前記一種の受容体のうちの相当数の受容体は前記リガンドに結合されないままである請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
サブスタンスＰ受容体リガンド、エンドルフィン受容体リガンド、ダイノルフィン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド、およびノルエピネフリン受容体リガンドのうちから選択される１つ以上のリガンドが同時にまたは連続して投与され得る請求項１乃至１９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
患者において対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法であって、前記神経伝達物質系は望ましくない精神状態または神経学的状態に関係している一種の受容体を含み、前記方法は、
前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記リガンドをその種の受容体に結合させ、それにより対抗適応を誘発する工程を備え、
前記対抗適応は前記神経伝達物質系の調節を引き起こし、
投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／２以下である方法。
【請求項２】
患者において神経伝達物質系の調節を誘発する方法であって、前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に関係している一種の受容体を含み、前記方法は、
前記一種の受容体に対するリガンドを患者に投与することにより、対抗適応を誘発する工程と、
次いで、前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記リガンドをその種の受容体に結合させ、それにより対抗適応を維持または向上する工程とを備え、
前記対抗適応は前記神経伝達物質系の調節を引き起こし、
投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／２以下である方法。
【請求項３】
前記神経伝達物質系の調節は、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、前記一種の受容体に肯定的に関係しており、前記リガンドは受容体アゴニストであり、前記調節は前記神経伝達物質系のダウンレギュレーションである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記対抗適応は、
前記一種の受容体のうちの受容体に結合する神経伝達物質の生合成または放出の減少、
前記一種の受容体のうちの受容体に結合する神経伝達物質の再取込みの増加、
前記一種の受容体の数および前記一種の受容体のうちの受容体上における結合部位の数の少なくともいずれかの減少、並びに、
天然神経伝達物質および受容体アゴニストの少なくともいずれかによる結合に対する前記一種の受容体のうちの受容体の感受性の低下
のうちの少なくとも１つである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記一種の受容体に対するアンタゴニストは、各投与に関連する第１期間には投与されない請求項４乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
各投与はその投与に関連する第２期間を有し、第２期間はその投与に関連する第１期間に後続し、前記一種の受容体に対するアンタゴニストは、それら第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項４乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態が前記一種の受容体に否定的に関係している場合、前記リガンドはアンタゴニストであり、前記調節は前記神経伝達物質系のアップレギュレーションである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記対抗適応は、
前記一種の受容体のうちの受容体に結合する神経伝達物質の生合成または放出の増加、
前記一種の受容体のうちの受容体に結合する神経伝達物質の再取込みの減少、
前記一種の受容体の数および前記一種の受容体のうちの受容体上における結合部位の数の少なくともいずれかの増加、並びに、
リガンドおよび受容体アゴニストの少なくともいずれかによる結合に対する前記受容体の感受性の増大
のうちの少なくとも１つである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記一種の受容体に対するアゴニストは、各投与に関連する第１期間には投与されない請求項８乃至９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
各投与はその投与に関連する第２期間を有し、第２期間はその投与に関連する第１期間に後続し、前記一種の受容体に対するアゴニストは、それら第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項８乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記一種の受容体のうちの相当数の受容体は、各第１期間において前記リガンドによって結合される請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
各第１期間において、前記受容体の少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％は前記リガンドによって結合される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
各第１期間の継続時間は少なくとも約５分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、または少なくとも約４時間である請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
各第１期間の継続時間は約２４時間未満、約１６時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、または約６時間未満である請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
各投与はその投与に関連する第２期間を有し、第２期間はその投与に関連する第１期間に後続し、前記受容体のちの相当数は、各第２期間において前記リガンドに結合されないままである請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
各第２期間において、前記受容体の約５０％以下、約２５％以下、または１０％以下はリガンドに結合される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
各第２期間の継続時間は少なくとも約２時間、少なくとも約１０時間、または少なくとも約１５時間である請求項７、１１および１６乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
各第２期間の継続時間は約２０時間以下、約３０時間以下、または約５０時間以下である請求項７、１１および１６乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／３以下である請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
投与間の期間に対する前記リガンドの投与半減期の比率は１／５以下、１／８以下、または１／１２以下である請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
投与間の期間に対する前記リガンドの投与半減期の比率は１／２４よりも大、１／１２よりも大、１／８よりも大、１／５よりも大、１／４よりも大、または１／３よりも大である請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
各投与のリガンドの投与量は経時的に増加される請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
各投与のリガンドの投与量は時間とともに断続的に増加される請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
投与量は各増加の間に、１週間以上、２週間以上、３週間以上、１か月以上、２か月以上、３か月以上、６か月以上、または１年以上の期間を有して増加される請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
投与量の各増加において、投与量は初期投与量の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、または少なくとも１００％の量だけ増加される請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
最大投与量は初期投与量の３００倍以内、１００倍以内、５０倍以内、または２０倍以内である請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記リガンドの投与は毎日行なわれる請求項１乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
投与間の期間は２日以上、３日以上、５日以上、１週間以上、２週間以上、または１か月以上である請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与半減期は約１６時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、または約４時間未満である請求項１乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記投与半減期は約４時間よりも長い、約１２時間よりも長い、約１６時間よりも長い、または約３０時間よりも長い請求項１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記リガンドの化合物半減期は約１６時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、または約４時間未満である請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記リガンドの化合物半減期は約４時間よりも長い、約１２時間よりも長い、約１６時間よりも長い、または約３０時間よりも長い請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記リガンドの化合物半減期は約１２時間よりも長く、前記方法は、
前記一種の受容体に対する第２のリガンドを、２日毎よりも短い周期で反復投与する工程をさらに備え、前記第２のリガンドの各投与は約８時間未満の投与半減期を有する請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
約１２時間よりも長い化合物半減期を有する前記リガンドはアゴニストであり、前記第２のリガンドはアゴニストである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
約１２時間よりも長い化合物半減期を有する前記リガンドはアンタゴニストであり、前記第２のリガンドはアンタゴニストである請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与は少なくとも５回、少なくとも１０回、少なくとも２５回、または少なくとも５０回にわたって反復される請求項１乃至３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記リガンドの投与量は、対抗適応反応を引き起こすのには十分であるが、リガンド−受容体結合の直接効果が低くかつ患者にとって許容可能であるように十分に低い請求項１乃至３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１期間の相当部分は患者の睡眠中に起こる請求項１乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１期間の少なくとも４０％、少なくとも６０％、または少なくとも８５％は患者の睡眠中に起こる請求項１乃至３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記リガンドの各投与は、患者が就寝する前の一定時間内に行なわれる請求項１乃至４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記リガンドの各投与は、患者が就寝する１時間前より前に行なわれる請求項１乃至４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記リガンドの各投与は、経口投与、経皮投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、および経粘膜投与のいずれかによって行われるか、浸透ポンプ、マイクロカプセル、インプラント、および懸濁液のいずれかを用いて行われる請求項１乃至４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記リガンドと組み合わせて抗不安薬を投与する工程をさらに備える請求項１乃至４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗不安薬はＧＡＢＡ経路に影響を与える請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗不安薬はベンゾジアゼピンである請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記ベンゾジアゼピンは、ジアゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、テマゼパム、フルラゼパムおよびクロルジアゼポキシドのうちから選択される請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記リガンドと組み合わせて催眠剤を投与する工程をさらに備える請求項１乃至４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記リガンドと組み合わせて、ＴＣＡ、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ＮＲＩ、ＳＮＲＩ、ＣＲＦ修飾薬、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１アゴニスト、ダイノルフィンアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ修飾薬、セロトニン５Ｈ２ｃ修飾薬およびセロトニン５Ｈ２Ｂ修飾薬の少なくともいずれか、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、Ｖ１Ｂアンタゴニスト、ＧＰＣＲ修飾薬、およびサブスタンスＰアンタゴニストのいずれかを投与する工程をさらに備える請求項１乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
ＳＳＲＩは、フルオキセチン（プロザック（登録商標））、パロキセチン（パキシル（登録商標））、セルトラリン（ゾロフト（登録商標））、フルボキサミン（ルボックス（登録商標））、シタロプラム（セレクサ（登録商標））、エスシタロプラム（レクサプロ（登録商標））のうちから選択され、ＳＮＲＩは、ベンラファキシン（エフェクサー（登録商標））およびメファゾドン（ｍｅｆａｚｏｄｏｎｅ）（セルゾン（登録商標））のうちから選択され、ＮＲＩはレボキセチン（エドロナックス（登録商標））を含む請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記方法は、患者における前記望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために用いられる請求項１乃至４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記神経伝達物質系はＳＰ系であり、
前記一種の受容体はＳＰ受容体であり、
前記リガンドはＳＰ受容体アゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は前記受容体に肯定的に関係しており、
前記対抗適応は前記ＳＰ系のダウンレギュレーションを引き起こす請求項１乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記対抗適応は、
受容体末端における、または脳下垂体による、ＳＰ、ＮＫＡ、およびＮＫＢの少なくともいずれかの生合成または放出の減少、
前記受容体の数および前記受容体上における結合部位の数の少なくともいずれかの減少、並びに、
ＳＰ受容体アゴニスト、ＳＰ、ＮＫＡ、およびＮＫＢの少なくともいずれかによる結合に対する前記受容体の感受性の低下
のうちの少なくとも１つである請求項５２の方法。
【請求項５４】
前記ＳＰ受容体アゴニストはペプチドをベースとしている請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、ＳＰ、ＮＫＡ、およびＮＫＢの少なくともいずれかの類似体、またはそれらの医薬として許容された塩もしくは誘導体である請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、サブスタンスＰ；サブスタンスＰ、遊離酸；ビオチンサブスタンスＰ；［Ｃｙｓ３，６，Ｔｙｒ８，Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ；（ジスルフィド架橋：３−６），［Ｃｙｓ３，６，Ｔｙｒ８，Ｐｒｏ１０］−サブスタンスＰ；（ジスルフィド架橋：３−６），［４−クロロ−Ｐｈｅ７，８］−サブスタンスＰ；［４−ベンゾイル−Ｐｈｅ８］サブスタンスＰ；［スクシニル−Ａｓｐ６，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ８］−サブスタンスＰ（６−１１）（センクチド）；［Ｔｙｒ８］−サブスタンスＰ；［Ｔｙｒ９］−サブスタンスＰ；およびサメサブスタンスＰペプチドのいずれかである請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、ＮＫＡ（４−１０）およびＮＫＢ（４−１０）のいずれかに類似したＣ末端ヘプタペプチドを有するＮＫＡ類似体およびＮＫＢ類似体のいずれか、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体である請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、［Ｇｌｎ４］−ＮＫＡ、［ＧｌＮ４］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＡ、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＡ、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）、β−Ａｌａ８］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ａｌａ５］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｇｌｎ４］−ＮＫＢ、［ＧｌＮ４］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＢ、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＢ、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｎｌｅ１０］−ＮＫＢ（４−１０）、β−Ａｌａ８］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ａｌａ５］−ＮＫＢ（４−１０）、ＧＲ７３，６３２［デルタ−アミノバレリル［Ｐｒｏ９，Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ１０］サブスタンスＰ］（７−１１）］、［Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）１１］サブスタンスＰ、およびヘモキニン１（ＨＫ−Ｉ）（サブスタンスＰ同族体）、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体である請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、［Ａｒｇ］−ＮＫＢ、またはそれの医薬として許容され得る塩もしくは担体である請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＳＰ受容体アゴニストは、ＭｅＰｈｅで置換したＶａｌ７を有するＮＫＡ類似体およびＮＫＢ類似体のいずれか、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体である請求項５２乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＳＰ受容体アゴニストの初期投与量は、初期量として約０．１〜１００μｇ／ｋｇ／日と、８時間の徐放による１００〜１０００μｇ／ｋｇ／日との間である請求項５２乃至６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
ＳＰ受容体アゴニストの初期投与量は、初期量として約１〜５０μｇ／ｋｇ／日と、８時間の徐放による２０〜５０μｇ／ｋｇ／日との間である請求項５２乃至６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、慢性的疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常、薬物濫用障害、炎症状態、吐き気、嘔吐、尿失禁、発疹、紅斑、および皮疹のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、慢性の癌性疼痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、および炎症性疼痛のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、将来的に起こることが予想される疼痛である請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
将来的に起こることが予想される前記疼痛は、医学的処置による疼痛および身体運動による疼痛のいずれかである請求項６５の方法。
【請求項６７】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、および非器質性性機能障害のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、過食、肥満、拒食症、および過食症のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、全般性不安状態、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、注意欠陥多動性障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、および呼吸関連睡眠障害のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、学習または記憶の問題による意欲喪失である請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのうちから選択される薬物の濫用である請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、喘息、関節炎、鼻炎、結膜炎、炎症性腸疾患、皮膚および粘膜の炎症、並びに急性膵炎のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、化学療法によって生じる吐き気および嘔吐のいずれかである請求項５２乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記方法は、患者における前記望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために用いられる請求項５２乃至７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記方法は、癌に対する補助的な治療法として用いられる請求項５２乃至７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
ＳＰ受容体アンタゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項５２乃至７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
ＳＰ受容体アンタゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項５２乃至７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＳＰ受容体アンタゴニストは、Ｌ−７６０７３５、ＣＰ−９６，３４５、ＮＫＰ６０８、Ｌ−ＡＴ、ＭＫ−８６９、Ｌ−７４２，６９４、Ｌ−７３３０６０、ＣＰ−９９，９９４、Ｐ−１２２，７２１、ＣＰ１２２，１７１、ＧＳＫ５９７５９９、ＧＳＫ６７９７６９、ＧＳＫ８２３２９６、サレズタント、タルネタント、オサネタント、並びにそれらの医薬として許容され得る塩、類似体および誘導体である請求項５２乃至７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
ＳＰ受容体アンタゴニストの初期投与量は、Ｌ−７６０７３５では８時間に対して１２ｍｇ／ｋｇ／時間、ＣＰ−９６，３４５では約３０μｇ／ｋｇ／時間、ＳＳＲ２４０６００では０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与、ＮＫＰ６０８（経口投与による）では０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ／投与、Ｌ−ＡＴでは１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与、ＭＫ−８６９では０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ／投与、Ｌ−７４２，６９４では１〜３０ｍｇ／ｋｇ、Ｌ−７３３，０６０では１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与、ＣＰ−９９，９９４およびＣＰ−１２２，７２１のいずれかでは３〜３０ｍｇ／ｋｇ／投与、およびサレズタントでは約１００ｍｇ／投与に相当する請求項７８の方法。
【請求項８０】
ＳＰ系のダウンレギュレーションは、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項５１乃至７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記神経伝達物質系は内因性エンドルフィン系であり、
前記一種の受容体はミューオピエート受容体およびデルタオピエート受容体の少なくともいずれかであり、
前記リガンドはミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に否定的に関係しており、
前記対抗適応は内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションを引き起こす請求項１乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記対抗適応は、
受容体末端におけるか、脳下垂体によるかの少なくともいずれかのエンドルフィンの生合成または放出の増加、
前記受容体の数および前記受容体上におけるエンドルフィン結合部位の数の少なくともいずれかの増加、並びに、
ミューオピエートアゴニスト、デルタオピエートアゴニストおよびエンドルフィンの少なくともいずれかによる結合に対する前記受容体の感受性の増大
のうちの少なくとも１つである請求項８１の方法。
【請求項８３】
前記対抗適応は、
受容体末端におけるエンドルフィンの生合成または放出の増加と脳下垂体によるエンドルフィンの生合成または放出の増加、並びに
前記受容体の数および前記受容体上のエンドルフィン結合部位の数の少なくともいずれかの増加
のうちの少なくとも１つである請求項８１乃至８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、特異的なミュー受容体アンタゴニストおよび特異的なデルタ受容体アンタゴニストのいずれかである請求項８１乃至８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、クロシンナモクス メシレート、ＣＴＡＰ、ＣＴＯＰ、エトニタゼニル イソチオシアネート、β―フナルトレキサミン塩酸塩、ナロキサナジン二塩酸塩、シプロジム、並びにそれらの医薬として許容され得る塩、類似体および誘導体のうちから選択される特異的なミューオピエート受容体アンタゴニストである請求項８１乃至８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、ナルトリンドール、Ｎ−ベンジルナルトリンドールＨＣｌ、ＢＮＴＸマレイン酸塩、ＩＣＩ−１５４，１２９、ＩＣＩ−１７４，８６４、ナルトリベン メシレート、ＳＤＭ２５Ｎ ＨＣｌ、７−ベンジリデンナルトレキソン、並びにそれらの医薬として許容され得る塩、類似体および誘導体のうちから選択される特異的なデルタオピエート受容体アンタゴニストである請求項８１乃至８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、非特異的なオピエートアンタゴニストである請求項８１乃至８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびナルブフィンのいずれか、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは誘導体である請求項８１乃至８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかの初期投与量は、ナロキソンでは約２ｍｇ／投与と約２００ｍｇ／投与の間に相当する請求項８１乃至８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかの初期投与量は、ナロキソンでは約１０ｍｇ／投与と約１００ｍｇ／投与の間に相当する請求項８１乃至８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかはナロキソンである請求項８１乃至９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
ナロキソンの各投与量は１０ｍｇ／投与よりも多い、１０．５ｍｇ／投与よりも多い、１１ｍｇ／投与よりも多い、または１５ｍｇ／投与よりも多い請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
ナロキソンの初期投与量は１０〜５０ｍｇ／投与である請求項９１乃至９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
ナロキソンの初期投与量は５〜５００ｍｇ／投与である請求項９１乃至９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
ナロキソンの最大投与量は３０００ｍｇ／投与以下である請求項９１乃至９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、時限放出性および除放性のいずれかの製剤形態を用いて投与される請求項８１乃至９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、経口投与、経皮投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、および経粘膜投与のいずれかで投与されるか、浸透ポンプ、マイクロカプセル、インプラント、および懸濁液のいずれかによって投与される請求項８１乃至９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは経皮投与される請求項８１乃至９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、２〜１２時間、２〜６時間、または６〜１２時間の継続期間にわたって放出される請求項９６乃至９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、急速に吸収される負荷投与として投与される請求項８１乃至９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記ミューオピエート受容体アンタゴニストおよびデルタオピエート受容体アンタゴニストの少なくともいずれかは、急速に吸収される負荷投与と、経皮投与または時限放出性もしくは除放性の製剤形態との双方を用いて投与される請求項８１乃至９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
特異的なミュー受容体アンタゴニストおよびデルタ受容体アンタゴニストの少なくともいずれか、並びに非特異的なミュー受容体アンタゴニストおよびデルタ受容体アンタゴニストの少なくともいずれかがほぼ同時に投与される請求項８１乃至１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
特異的なミュー受容体アンタゴニストおよびデルタ受容体アンタゴニストの少なくともいずれか、並びに非特異的なミュー受容体アンタゴニストおよびデルタ受容体アンタゴニストの少なくともいずれかが連続して投与される請求項８１乃至１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常、薬物濫用障害、意欲または能力の不足、免疫系関連の状態、および治療が必要な創傷である請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、将来的に起こることが予想される疼痛、慢性疼痛症候群、および急性疼痛のいずれかである請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、将来の手術により起こることが予想される疼痛、将来の身体運動により起こることが予想される疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛および慢性の癌性疼痛のいずれかである請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、および非器質性性機能不全のいずれかである請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、過食、肥満、拒食症、および過食症のいずれかである請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、全般性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、および呼吸関連睡眠障害のいずれかである請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、学習または記憶の問題による意欲喪失である請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのうちから選択される薬物の濫用である請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は、所期の精神または身体活動に対する意欲の不足である請求項８１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記所期の活動は、体育、運動競技、学習、および試験のいずれかである請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記方法は、患者における前記望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために用いられる請求項８１乃至１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記方法は、癌、感染症、ＡＩＤＳおよび創傷のいずれかに対する補助的な治療法として用いられる請求項８１乃至１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
ミューオピエート受容体アゴニストおよびデルタオピエート受容体アゴニストの少なくともいずれかは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項８１乃至１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
ミューオピエート受容体アゴニストおよびデルタオピエート受容体アゴニストの少なくともいずれかは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項８１乃至１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１８】
内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションは、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項８１乃至１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記神経伝達物質系はダイノルフィン系であり、
前記一種の受容体はカッパ受容体であり、
前記リガンドはカッパ受容体アゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に肯定的に関係しており、
前記対抗適応は前記ダイノルフィン系のダウンレギュレーションを引き起こす請求項１乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記対抗適応は、
受容体末端における、または脳下垂体による、ダイノルフィンの生合成または放出の減少、
カッパ受容体の数およびカッパ受容体上における結合部位の数の少なくともいずれかの減少、並びに、
カッパ受容体アゴニストおよびダイノルフィンの少なくともいずれかによる結合に対するカッパ受容体の感受性の低下
のうちの少なくとも１つである請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記カッパ受容体アゴニストはペプチドをベースとしている請求項１１９乃至１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記カッパ受容体アゴニストは、ダイノルフィン、またはそれの医薬として許容され得る塩、担体もしくは類似体である請求項１１９乃至１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記カッパ受容体アゴニストは、ノンベンゾモルファン；エナドリン；ＰＤ１１７３０２；ＣＡＭ５６９；ＰＤ１２３４９７；ＧＲ８９，６９６；Ｕ６９，５９３；ＴＲＫ−８２０；トランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼン−アセトアミド；アシマドリン（ＥＭＤ−６１７５３）；ベンゼンアセトアミド；チオモルホリン；ピペリジン；ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−アセトアミド；トランス−（＋／−）−（ＰＤ−１１７３０２）；４−ベンゾフランアセトアミド（ＰＤ−１２９１９０）；２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール（ＭＲ−１２６８）；モルヒナン−３−オール（ＫＴ−９０）；ＧＲ−４５８０９；１−ピペラジンカルボン酸（ＧＲ−８９６９６）；ＧＲ−１０３５４５；ピペルザイン；ＧＲ−９４８３９；キソルファンル；ベンゼンアセトアミド（ＲＵ−４９６７９）；フェドトジン；ベンゼンアセトアミド（Ｄｕｐ−７４７）；ＨＮ−１１６０８；アパドリン（ＲＰ−６０１８０）；メシル酸スピラドリン；ベンゼンアセトアミド トランス−Ｕ−５０４８８メタン硫酸塩；３ＦＬＢ；ＦＥ２００６６５；ＦＥ２００６６６；ＭＰＣＢ−ＧＲＲＩおよびＭＰＣＢ−ＲＲＩのいずれかの類似体、ダイノルフィンＡ（１−８）のＣ末端フラグメントの類似体、またはそれらの医薬として許容された塩もしくは担体である請求項１１９乃至１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記カッパ受容体アゴニストの初期投与量は、ダイノルフィンでは０．０００５〜０．０５ｍｇ／ｋｇ／投与、エナドリンでは５〜７００ｍｇ／投与、ＦＥ２０６６５では１〜５００μｇ／投与、０．５〜１００μｇ／投与；Ｕ６９，５９３では０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／投与、ＴＲＫ８２０では０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／投与、Ｕ５０４８８では０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／投与、ＰＤ１１７３０２では０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／投与に相当する請求項１１９乃至１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記カッパ受容体アゴニストの初期投与量は、ダイノルフィンでは０．００５〜０．０２ｍｇ／ｋｇ／投与、エナドリンでは１００〜５００ｍｇ／投与、ＦＥ２０６６５では３〜１００μｇ／投与、ＦＥ２０６６６では１〜８０μｇ／投与、Ｕ６９，５９３では０．１〜０．７ｍｇ／ｋｇ／投与、ＴＲＫ８２０では０．５〜３ｍｇ／ｋｇ／投与、Ｕ５０４８８では０．５〜７ｍｇ／ｋｇ／投与、ＰＤ１１７３０２では０．１〜０．７ｍｇ／ｋｇ／投与に相当する請求項１１９乃至１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記カッパ受容体アゴニストはサルビノリンＡである請求項１１９乃至１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
サルビノリンＡの初期投与量は５〜２００μｇ／投与である請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
サルビノラムＡの最高投与量は少なくとも５０００μｇ／投与である請求項１２６乃至１２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
サルビノリンＡは経粘膜投与される請求項１２６乃至１２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３０】
サルビノラムＡは除放性製剤として投与される請求項１２６乃至１２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
サルビノラムＡは２〜６時間の継続期間にわたって投与される請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
ペプチドをベースとするカッパ受容体アゴニストおよび非ペプチドをベースとするカッパ受容体アゴニストがほぼ同時に投与される請求項１１９乃至１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３３】
ペプチドをベースとするカッパ受容体アゴニストおよび非ペプチドをベースとするカッパ受容体アゴニストが連続して投与される請求項１１９乃至１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記状態は、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常、薬物濫用障害、および意欲または能力の不足のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記状態は、将来的に起こることが予想される疼痛、慢性疼痛症候群、および急性疼痛のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記状態は、将来の手術により起こることが予想される疼痛、将来の身体運動により起こることが予想される疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、および慢性の癌性疼痛のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記状態は、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な抑うつ気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、および非器質性性機能不全のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記状態は、過食、肥満、拒食症、および過食症のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記状態は、全般性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、および呼吸関連睡眠障害のいずれかである請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記状態は、学習または記憶の問題による意欲喪失である請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記状態は、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのうちから選択される薬物の濫用である請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記状態は、所期の精神または身体活動に対する意欲の不足である請求項１１９乃至１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記所期の活動は、体育、運動競技、学習、および試験のいずれかである請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記方法は患者における前記望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために用いられる請求項１１９乃至１４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記方法は、癌に対する補助的な治療法として用いられる請求項１１９乃至１４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
カッパ受容体アンタゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項１１９乃至１４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４７】
カッパ受容体アンタゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項１１９乃至１４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
ダイノルフィン系のダウンレギュレーションは、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項１１９乃至１４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記神経伝達物質系はセロトニン系であり、
前記対抗適応はセロトニン系のアップレギュレーションを引き起こす請求項１乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記一種の受容体はセロトニンシナプス前自己受容体であり、
前記リガンドはセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態はセロトニンシナプス前自己受容体に肯定的に関係している請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記対抗適応は、
シナプス間隙におけるセロトニンの生合成および放出の少なくともいずれかの増加、
セロトニンの再取込みの減少、
セロトニンシナプス前自己受容体の数の減少、
セロトニンおよびセロトニンシナプス前自己受容体の少なくともいずれかに対するセロトニンシナプス前自己受容体の感受性の低下、
セロトニンシナプス後受容体の数の増加、並びに、
セロトニンおよびセロトニンシナプス後受容体アゴニストのいずれかに対するセロトニンシナプス後受容体の感受性の増大
のうちの少なくとも１つである請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記セロトニンシナプス前自己受容体は、５ＨＴ１Ａ自己受容体および５ＨＴ１Ｂ自己受容体の少なくともいずれかである請求項１５０乃至１５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記セロトニンシナプス前自己受容体は、ＥＭＤ−６８８４３、バスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、レソピトロン、ザロスピロン、ＭＤＬ−７３００５ＥＦおよびＢＰ−５５４のいずれかである請求項１５０乃至１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの初期投与量は、ＥＭＤ−６８８４３では１〜４００ｍｇ／投与、バスピロンでは１〜５００ｍｇ／投与、レソピトロンでは１〜５００ｍｇ／投与、ゲピロンでは１〜５００ｍｇ／投与、タンドスピロンでは５〜５００ｍｇ、ザロスピロンでは１〜２００ｍｇに相当する請求項１５０乃至１５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの初期投与量は、ＥＭＤ−６８８４３では１０〜１００ｍｇ／投与、バスピロンでは１０〜１００ｍｇ／投与、レソピトロンでは１０〜２００ｍｇ／投与、ゲピロンでは１０〜１００ｍｇ／投与、タンドスピロンでは２０〜２００ｍｇ、ザロスピロンでは１０〜１００ｍｇに相当する請求項１５０乃至１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５６】
セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項１５０乃至１５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５７】
セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項１５０乃至１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記一種の受容体はセロトニンシナプス後受容体であり、
前記リガンドはセロトニンシナプス後自己受容体アンタゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態はセロトニンシナプス後自己受容体に否定的に関係している請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５９】
前記対抗適応は、
シナプス間隙におけるセロトニンの生合成および放出の少なくともいずれかの増加、
セロトニンの再取込みの減少、
セロトニンシナプス後受容体の数の増加、
セロトニンおよびセロトニンシナプス後受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するセロトニンシナプス後受容体の感受性の増大、
セロトニンシナプス前自己受容体の数の減少、
セロトニンおよびセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するセロトニンシナプス前自己受容体の感受性の低下
のうちの少なくとも１つである請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記セロトニンシナプス後受容体は、５ＨＴ１受容体、５ＨＴ２受容体、５ＨＴ３受容体、５ＨＴ４受容体、５ＨＴ５受容体、５ＨＴ６受容体、５ＨＴ７受容体、およびそれらのサブタイプの受容体のうちのいずれかである請求項１５８乃至１５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストは、（Ｓ）−ＷＡＹ−１００１３５、ＷＡＹ−１００６３５、バスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、レソピトロン、ザロスピロン、ＭＤＬ−７３００５ＥＦ、およびＢＰ−５５４のうちのいずれかである請求項１５８乃至１６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストの初期投与量は、ＷＡＹ−１００６３５では約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／投与に相当する請求項１５８乃至１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストの初期投与量は、ＷＡＹ−１００６３５では約０．０２５〜１ｍｇ／ｋｇ／投与に相当する請求項１５８乃至１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストと組み合わせて、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストを投与する工程をさらに備える請求項１５８乃至１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストは、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストでもある請求項１５８乃至１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６６】
セロトニンシナプス後受容体アゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項１５８乃至１６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６７】
セロトニンシナプス後受容体アゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項１５８乃至１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記リガンドと組み合わせて、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストおよびノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストの少なくともいずれかを投与する工程をさらに備える請求項１５８乃至１６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６９】
セロトニン系のアップレギュレーションは、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項１４９乃至１６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記神経伝達物質系はノルエピネフリン系であり、
前記対抗適応はノルエピネフリン系のアップレギュレーションを引き起こす請求項１乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記一種の受容体はノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体であり、
前記リガンドはノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態はノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体に肯定的に関係している請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記対抗適応は、
シナプス間隙におけるノルエピネフリンの生合成および放出の少なくともいずれかの増加、
ノルエピネフリンの再取込みの減少、
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の数の減少、
ノルエピネフリンおよびノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の感受性の低下、
ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の数の増加、
ノルエピネフリンおよびノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の感受性の増大
のうちの少なくとも１つである請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストは、クロニジン、グアンファシン、ロフェキシジン、デトミジン、デキサメデトミジン、ミバゼロール、およびアルファ−メチルノルアドレニリンのいずれかである請求項１７１乃至１７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７４】
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストの初期投与量は、クロニジンでは０．１〜１０μｇ／ｋｇ／投与、グアンファシンでは０．０１〜１０ｍｇ／投与、ロフェキシジンでは０．０１〜１ｍｇ／投与、デトミジンでは１〜１００μｇ／ｋｇ／投与、デキサメデトミジンでは０．０５〜５μｇ／ｋｇ／投与、ミバゼロールでは０．０５〜１０μｇ／ｋｇ／投与、アルファ−メチルノルアドレニリンでは５〜５００ｎｇ／ｋｇ／投与のいずれかに相当する請求項１７１乃至１７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７５】
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストの初期投与量は、クロニジンでは０．１〜０．５ｍｇ／投与、グアンファシンでは０．１〜５ｍｇ／投与、ロフェキシジンでは０．０５〜０．５ｍｇ／投与、デトミジンでは１０〜８０μｇ／ｋｇ／投与、デキサメデトミジンでは０．１〜３μｇ／ｋｇ／投与、ミバゼロールでは０．５〜５μｇ／ｋｇ／投与、アルファ−メチルノルアドレニリンでは１０〜１００ｎｇ／ｋｇ／投与に相当する請求項１７１乃至１７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７６】
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アンタゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項１７１乃至１７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７７】
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アンタゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項１７１乃至１７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記一種の受容体はノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体であり、
前記リガンドはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストであり、
前記望ましくない精神状態または神経学的状態はノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体に否定的に関係している請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７９】
前記対抗適応は、
シナプス間隙におけるノルエピネフリンの生合成または放出の増加、
ノルエピネフリンの再取込みの減少、
ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の数の増加、
ノルエピネフリンおよびノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の感受性の増大、
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の数の減少、
ノルエピネフリンおよびノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストの少なくともいずれかに対するノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の感受性の低下
のうちの少なくとも１つである請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体は、アルファ受容体、ベータ受容体、およびそれらのサブタイプの受容体のいずれかである請求項１７８乃至１７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストは、イダゾキサン、ＳＫＦ１０４０７８、およびＳＫＦ１０４８５６のいずれかである請求項１７８乃至１８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８２】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストの初期投与量は、イダゾキサンでは０．５〜１００ｍｇ／投与に相当する請求項１７８乃至１８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８３】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストの初期投与量は、イダゾキサンでは５〜５０ｍｇ／投与に相当する請求項１７８乃至１８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストを投与する工程をさらに備える請求項１７８乃至１８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストは、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストでもある請求項１７８乃至１８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８６】
ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストは、各投与に関連する前記第１期間には投与されない請求項１７８乃至１８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８７】
ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストは、前記第２期間のうちの１つ以上において投与される請求項１７８乃至１８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記リガンドと組み合わせて、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストおよびセロトニンシナプス後受容体アンタゴニストのいずれかを投与する工程をさらに備える請求項１７０乃至１８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記状態は、気分障害、摂食障害、疼痛性障害、薬物濫用障害、不安障害、および強迫性障害のいずれかである請求項１４９乃至１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記方法は、患者における前記望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために用いられる請求項１４９乃至１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９１】
前記方法は、癌に対する補助的な治療法として用いられる請求項１４９乃至１９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９２】
ノルエピネフリン系のアップレギュレーションは、前記望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす請求項１７０乃至１９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９３】
神経伝達物質系の調節を誘発する方法であって、前記神経伝達物質系は望ましくない精神状態または神経学的状態に関係している一種の受容体を含み、前記方法は、
前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記リガンドをその種の受容体の相当数に結合させ、それにより対抗適応を誘発する工程を備え、
前記対抗適応は、各投与に関連する第２期間中において神経伝達物質系の調節を引き起こし、前記第２期間は前記第１期間に後続する方法。
【請求項１９４】
各第２期間中、前記一種の受容体のうちの相当数の受容体は前記リガンドに結合されないままである請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
サブスタンスＰ受容体リガンド、エンドルフィン受容体リガンド、ダイノルフィン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド、およびノルエピネフリン受容体リガンドのうちから選択される１つ以上のリガンドが同時にまたは連続して投与され得る請求項１乃至１９４のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００８−５１４６１２（Ｐ２００８−５１４６１２Ａ）
【公表日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３３６１０（Ｐ２００７−５３３６１０）
【出願日】平成１７年９月２３日（２００５．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３３８２６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３４３４３
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（５０７０９１９７８）
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＣＨＡＬＯＷ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２３日（２００５．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３３８２６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３４３４３
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（５０７０９１９７８）
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＣＨＡＬＯＷ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ
【Ｆターム（参考）】
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