抗ウイルス剤としてのインドール誘導体
本発明は、Ｃ型肝炎感染の予防及び治療に有用な、式（Ｉ）のインドール化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｅ及びＸは、本明細書中に定義されているとおりである。）及び薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール化合物、これらを含有する薬学的組成物、Ｃ型肝炎感染症の予防及び治療におけるこれらの使用、並びにこのような化合物及び組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）は、ウイルス感染症の原因である。ＨＣＶ感染に対する十分な治療は未だ存在しないが、哺乳動物、特にヒトにおいて、そのＲＮＡポリメラーゼを阻害することが有益であり得ると考えられている。公開された国際特許出願ＷＯ９３／０１０１４０号及びＷＯ０３／０１０１４１（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅ１Ｈｅｉｍ）は、ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤候補としてインドール誘導体を示唆し、数千の可能な化合物を例示する。しかしながら、何れの特許出願も、インドール窒素がアルキルアミド残基によって置換されたインドールを記載又は示唆していない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００４】
【化５】
（式中、
Ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又は少なくとも１つの芳香環を含有する部分であり、およびＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個の複素原子を必要に応じて含有する５、６、９若しくは１０環原子を有し、前記環は、置換可能な全ての位置において、基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣｎＨ２ｎＮＲａＲｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＲａＲｂ、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎＣＯＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎアリール、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨＲｃＲｄであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２若しくは３であり；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立に、水素及びＣ１−４アルコキシから選択され；
又はＲｃ及びＲｄは、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成するために、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される複素原子によって連結されており、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
並びに、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、必要に応じて、ハロゲン若しくはヒドロキシによって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲン若しくはヒドロキシによって必要に応じて置換されており；
又はＱ１及びＱ２は、結合により若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択される複素原子により連結されて４ないし７個の原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル（前記Ｃ１−６アルキル及びＣ２−６アルケニル基は、Ｃ１−４アルコキシ又は最大５個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている。）又は３ないし８環原子の非芳香環（前記環は、二重結合を含有してもよく、及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含有してもよく、並びに、前記環は、最大２個の炭素原子の１若しくは２個のアルキル基によって、又は１ないし８個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている。）又は４ないし８個の環原子の非芳香族二環式部分（該環は、フッ素又はヒドロキシによって必要に応じて置換されてもよい。）であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｒ８から選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｅＲｆ又はＨｅｔであり；
Ｈｅｔは、４ないし７環原子の複素脂肪族環であり、該環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１、２若しくは３個の複素原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含有してもよく；
Ｒｅ及びＲｆは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲｅ、Ｒｆ及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し；
並びにＲ１及びＲ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルによって必要に応じて置換されており；
又はＲ１、Ｒ２及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し、該環はＯ及びＳから選択される１、２若しくは３個の追加の複素原子若しくは基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＲｇ（Ｒｇは、Ｃ１−４アルキル又はヘテロアリールである。）を必要に応じて含有し、又は前記複素脂肪族環は、５員若しくは６員の含窒素複素脂肪族環に縮合され若しくは５員若しくは６員の含窒素複素脂肪族環によって置換されており（該複素脂肪族環は、必要に応じてスピロ縮合されており、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｈＲｉ、アリール、ヘテロアリール、又は−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２ＣＨ２−アルキレン架橋によって必要に応じて置換されており、アリール及びヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されている。）；
Ｒｈ及びＲｉは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲｈ、Ｒｉ及びこれらが結合されている窒素原子は、Ｃ１−４アルキルによって必要に応じて置換された４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、
【０００５】
【化６】
（Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル若しくはＣ１−４アルコキシから選択され；
又は、Ｒ５及びＲ６は、連結されてＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ７は、Ｒ５及び／又はＲ６に連結されて５ないし１０員環を形成し、前記環は飽和、部分的に飽和若しくは不飽和であってもよく、および前記環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであり；
又はＲ７、Ｒ８及びこれらが結合している窒素原子は、５ないし１０員の単環若しくは二環式環系を形成し、前記環は飽和、部分的に飽和若しくは不飽和であってもよく、および前記環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ｄは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ２−４アルケニルによって必要に応じて置換されている。）
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｅが、少なくとも１つの芳香環を含有する部分であり、およびＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する５、６、９又は１０環原子を有し、前記環が前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって任意の置換可能な位置において必要に応じて置換されているものである。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスは、Ｅが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する５又は６員の芳香環であり、前記環が前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって任意の置換可能な位置において必要に応じて置換されているものである。
【０００８】
好ましくは、Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する６員の芳香環であり、この環は前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されている。より好ましくは、Ｅは、フェニル、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルなどの１又は２個のＮ原子を必要に応じて含有する６員環であり、この環は前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されている。最も好ましくは、Ｅは、前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換された、フェニル、２−ピリジル又は３−ピリジルである。特に、Ｅは、前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されたフェニルである。
【０００９】
同じく好ましくは、Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する５員の芳香環であり、この環は前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されている。より好ましくは、Ｅは、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル及びイミダゾリルなど、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の複素原子を含有する５員環であり、この環は前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されている。最も好ましくは、Ｅは、前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換された、３−フラニル、２−チエニル又はピラゾリルである。特に、Ｅは、前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換された３−フラニルである。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、ＥがＣ３−８シクロアルキルであるものである。好ましくは、Ｅは、Ｃ３−８シクロアルキルである。より好ましくは、Ｅは、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。最も好ましくは、Ｅはシクロプロピルである。
【００１１】
好ましくは、Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである。より好ましくは、Ｑ１は、フッ素、塩素、メチル又はメトキシである。最も好ましくは、Ｑ１は、塩素又はメトキシである。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−８シクロアルキルであり、Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されているものである。好ましくは、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換された、Ｃ３−８シクロアルキル、好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシル、より好ましくは、シクロヘキシルである。
【００１３】
好ましくは、Ａは、置換されていないか、又はフッ素、塩素、メチル若しくはメトキシによって置換されている。より好ましくは、Ａは、置換されていない。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｒ８（Ｒ８は、前記定義のとおりである。）であるものである。
【００１５】
Ｒ１が（ＣＨ２）０−３Ｒ８である場合には、好ましくは、Ｒ１はＣＨ２Ｈｅｔ（Ｈｅｔは前記定義のとおりである。）である。好ましくは、Ｈｅｔは、基ＮＣ１−４アルキル、好ましくはＮＭｅを含有する５員又は６員の複素脂肪族環である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキル、最も好ましくはメチルである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであるものである。好ましくは、Ｒ２は、水素又はメチルである。より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましいクラスは、Ｒ１、Ｒ２及びこれらが結合されている窒素原子が５員又は６員の複素脂肪族環を形成し、この環がさらに１つの酸素原子又は基ＮＲｇ（Ｒｇは、前記定義のとおりである。）を必要に応じて含有し、この環が、（ＣＨ２）０−３ＮＲｈＲｉ（Ｒｈ及びＲｉは、前記定義のとおりである。）、好ましくはＮＲｈＲｉ又はＣＨ２ＮＲｈＲｉによって必要に応じて置換されているものである。
【００１９】
好ましくは、Ｒｈは、Ｃ１−４アルキル、より好ましくはメチルである。
【００２０】
好ましくは、Ｒｉは、Ｃ１−４アルキル、より好ましくはメチルである。
【００２１】
好ましくは、複素脂肪族環はモルホリニルである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ３が水素又はＣ１−４アルキルであるものである。好ましくは、Ｒ３は、水素又はメチルである。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ４が水素又はＣ１−４アルキルであるものである。好ましくは、Ｒ４は、水素又はメチルである。より好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキルであるものである。好ましくは、Ｒ５は、水素である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスは、Ｒ６が水素又はＣ１−４アルキルであるものである。好ましくは、Ｒ６は、水素である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスは、Ｒ５及びＲ６が、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成するために連結されているものである。好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、シクロペンチル基を形成するために連結されている。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｂが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換された、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ７アリール又はＣＯＮＲ７ヘテロアリールであるものである。好ましくは、ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル又はベンズイミダゾリルである。
【００２８】
好ましくは、Ｂは、置換されていないか、又はＣ１−４アルキル、特にメチルによって置換されている。より好ましくは、Ｂは、置換されていない。
【００２９】
Ｒ７が存在する場合には、好ましくは、Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ７は、水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ７は、水素である。
【００３０】
Ｒ７が存在する場合には、同じく好ましくは、Ｒ７は、５、６又は８員環を形成するためにＲ５に連結され、前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されている。好ましくは、Ｒ７は、６員環を形成するためにＲ５に連結されている。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｄが結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン又はヘテロアリールであるものである。好ましくは、Ｄは、結合、Ｃ２−アルケニレン又はフラニルである。より好ましくは、ＤはＣ２−アルケニレンである。
【００３２】
本発明の化合物の１つの好ましい群は、式（Ｉａ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩：
【００３３】
【化７】
（式中、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）に関して定義されている。）
である。
【００３４】
好ましくは、Ｑ１は、存在しない。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキル、最も好ましくはメチルである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００３７】
好ましくは、Ｒ５は、水素である。
【００３８】
好ましくは、Ｒ６は、水素である。
【００３９】
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基、さらに好ましくはシクロペンチル基を形成するために連結されている。
【００４０】
好ましくは、Ｂは、ＣＯＮＲ７Ｒ８、より好ましくは、ＣＯＮＲ７アリール又はＣＯＮＲ７ヘテロアリール、最も好ましくは、ＣＯＮＲ７アリール、特にＣＯＮＲ７フェニル（Ｒ７及びＲ８は、式（Ｉ）に関して定義されているとおりである。）である。好ましくは、Ｒ７は、水素である。
【００４１】
好ましくは、Ｄは、結合又はＣ２−アルケニレンである。
【００４２】
好ましくは、Ｘは、
【００４３】
【化８】
である。
【００４４】
何れかの変数が式（Ｉ）又は何れかの置換基中に２回以上出現する場合には、各出現に対するその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは独立している。
【００４５】
本明細書において使用される、基又は基の一部としての「アルキル」又は「アルコキシ」という用語は、その基が直鎖又は分岐であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｉ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００４６】
本明細書において引用されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し得る。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルであり得る。
【００４７】
本明細書において使用される、基又は基の一部としての「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、その基が直鎖又は分岐であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。適切なアルキニル基は、エチニル及びプロパルギルである。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である。
【００４９】
本明細書において使用される、基又は基の一部としての「アリール」という用語は、炭素環式芳香環を意味する。適切なアリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００５０】
本明細書において使用される、基又は基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１ないし４個の複素原子を含有する５ないし１０員の複素芳香環系を意味する。このような基の具体的な例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル及びキノリニルが含まれる。
【００５１】
化合物又は基が、「必要に応じて置換された」と記載されている場合には、１又は複数の置換基が存在し得る。必要に応じて存在する置換基は、特に限定されるものではなく、例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ及びトリハロメチル基から選択され得る。さらに、必要に応じて存在する置換基は、直接に又は結合基を介して、当該置換基が様々な様式で置換する化合物又は基に結合されてもよく、以下のものが結合基の例である。アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素及びウレタン。適宜、必要に応じて存在する置換基は、それ自体、別の置換基によって置換されてもよく、後者は前者に直接結合され、上に例示されているものなどの結合基を介して結合される。
【００５２】
本発明の範囲に属する具体的な化合物には、以下のものが含まれる。
【００５３】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ]シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−フェニル｝−アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−フェニル］−アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
及び薬学的に許容されるこれらの塩。
【００５４】
本発明の範囲に属するさらなる化合物には、以下のものが含まれる。
【００５５】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸メチル、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛２−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［Ｎ−（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルグリシル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
５−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［［Ｎ−（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）グリシル］（メチル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
４−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−フロ酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（３−フリル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソピペリジン−１−イル｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（グリシル−アミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−オキソ−２−｛［（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（３−シクロヘキシル−１−｛２−［４−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］−アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［１−（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（３−シクロヘキシル−１−｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝−アミノ）フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロペンチル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル）アミノ］−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［１−（２−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛６−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸；
及び薬学的に許容されるこれらの塩。
【００５６】
医薬中で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される無毒の塩であり得る。しかしながら、本発明の化合物又は薬学的に許容されるそれらの無毒の塩の調製において、他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩化水素酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸などの、薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分などの適切な有機基を有する第四級アンモニウム塩も含み得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬学的に許容される適切なその塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のような金属塩が含まれ得る。
【００５７】
塩は、慣用的な手段によって、その塩がその中で不溶性である溶媒若しくは媒体中で、又は真空中で若しくは凍結乾燥によって除去される水などの溶媒中で適切な酸の１当量以上と、産物の遊離塩基形態を反応させることによって、又は既存の塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂上の別の陰イオンと交換することなどによって形成され得る。
【００５８】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて、必要とされる式（Ｉ）の化合物へと容易に変換され得る式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用の手順は、例えば、「“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５」に記載されている。
【００５９】
プロドラッグは、活性な薬物を放出するために体内で転換される必要があり、親薬物分子より向上した送達特性を有する、生物的に活性な物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。インビボでの転換は、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化などの何らかの代謝的プロセスの結果であり得る。
【００６０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲に含む。
【００６１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、あらゆる鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性体もその範囲に含む。このような異性体及びこれらの混合物は全て、本発明の範囲の中に包含されると理解すべきである。
【００６２】
本発明は、さらに、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６３】
別の側面において、本発明は、ヒト又は動物中のＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用医薬の製造のための、上記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００６４】
本発明のさらなる側面は、薬学的に許容される担体とともに、上記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物を提供する。この組成物は、所期の投与方法に応じて、任意の適切な形態とすることができる。組成物は、例えば、経口投与のために錠剤、カプセル若しくは液体の形態としてもよく、又は非経口投与のために溶液若しくは懸濁液の形態としてもよい。
【００６５】
薬学的組成物は、必要に応じて、ウイルス感染の治療用の１又は複数の他の薬剤（抗ウイルス剤など）又はα−、β−若しくはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤も含む。
【００６６】
さらなる側面において、本発明は、症状に苦しむヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）対象に、上記薬学的組成物の、又は上記式（Ｉ）の化合物の、又は薬学的に許容される該化合物の塩の治療的若しくは予防的有効量を投与すること含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害し、及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる病気を治療又は予防する方法を提供する。「有効量」とは、対象に対して改善を引き起こすのに十分な量、又は対象の症状に少なくとも変化を引き起こすのに十分な量を意味する。
【００６７】
化合物が投与される投薬速度は、使用される具体的な化合物の活性、化合物の代謝的安定性及び作用の長さ、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、当該症状の重さ、並びに治療を受けている宿主など、様々な要因に依存するであろう。適切な投薬レベルは、０．０２ないし５又は１０ｇ／日の桁であってもよく、経口投薬量は２倍ないし５倍高い。例えば、１日当り１回から３回までの、化合物の１０から５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与がふさわしいかもしれない。適切な値は、慣用の検査によって選択可能である。化合物は、単独で投与してもよく、又は、同時に若しくは順次に、他の治療と組み合わせて投与してもよい。例えば、化合物は、当業者に公知の、抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤又はワクチンの有効量と組み合わせて投与してもよい。化合物は、経口、静脈内、経皮及び皮下を含む任意の適切な経路によって投与してもよい。化合物は、適切な部位に直接投与してもよく、又は細胞のある種の種類など、特定の部位を標的とする様式で投与してもよい。適切な標的誘導法は、既知である。
【００６８】
本発明のさらなる側面は、上記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の少なくとも１つを、１又は複数の、薬学的に許容される佐剤、希釈剤もしくは担体と、及び／又は１もしくは複数の、治療的に若しくは予防的に活性な他の薬剤と混合することを含む、薬学的組成物の調製方法を提供する。
【００６９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法も提供する。
【００７０】
一般的プロセス（Ａ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
【００７１】
【化９】
（Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に対する定義のとおりである。）
【００７２】
本反応は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートなどのカップリング試薬と、溶媒中の塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）との存在下で便利に実施される。
【００７３】
適切な溶媒には、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンが含まれる。
【００７４】
適切な手順のさらなる詳細は、添付の実施例に記載されている。例えば、式（Ｉ）の化合物は、本分野で周知の合成方法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物へと変換することが可能である。
【００７５】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、本分野において周知であり、又は、例えば、添付の実施例に記載されている手順を用いて、当業者に周知の慣用方法によって、若しくは自明な別の手順によって調製してもよい。
【００７６】
例えば、式ＩＩの化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させることによって調製してもよい。
【００７７】
【化１０】
（Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＥは、式（Ｉ）に対して定義されているとおりであり、Ｐは、適切な保護基である。）
【００７８】
反応は、Ｓｕｚｕｋｉ反応に対して典型的な条件下において、Ｐｄ（０）触媒の存在下で実施される。
【００７９】
他の置換されたインドールは、当業者に周知のＦｉｓｃｈｅｒインドール法を介して作製することが可能である。
【００８０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって調製してもよい。
【００８１】
【化１１】
（Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）に対して定義されているとおりであり、Ｐは、適切な保護基であり、ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素である。）
【００８２】
本反応は、水素化ナトリウムなどの脱プロトン化剤で、式（ＶＩ）の化合物を処理した後に、式（ＶＩＩ）の化合物を添加することによって行われる。式（ＶＩ）の化合物（Ａは、シクロヘキシルである。）は、メタノールなどの適切な溶媒中で、ナトリウムメトキシドなどの脱プロトン化剤及びシクロヘキサノンを用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の３位をアルキル化することによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００８３】
【化１２】
（Ｐは、適切な保護基である。）
から調製してもよい。アルキル化された産物は、シクロヘキセニル基の二重結合を除去するために、次いで、水素添加される。適切な水素添加条件には、Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒などの触媒の存在下での水素の使用が含まれる。次いで、ＮＢＳなどの適切な臭素化剤を用いて、水素添加された産物のインドール環の２位を臭素化する。次いで、本明細書に前記されているように、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、あるいは、式（ＩＩ）の化合物の調製に関して記載した条件下で、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：
【００８４】
【化１３】
を調製してもよい。
【００８５】
次いで、式（ＩＩ）の化合物を調製する別の方法として、式（ＩＶ）の化合物の調製に関して記載した条件下で、式（ＩＸ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させてもよい。式（ＶＩＩ）の化合物に代えて、式（Ｘ）の化合物：
【００８６】
【化１４】
（Ｐは、適切な保護基であり、ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素である。）
を使用してもよい。保護基は、基に応じて、適切な条件下で除去される。脱エステル化のための適切な条件には、酸若しくは塩基加水分解又は水素添加が含まれ得る。次いで、カルボン酸は、ＨＮＲ１Ｒ２を用いて、アミドへと変換してもよい。
【００８７】
上記合成系列の何れかの間に、関連する分子の何れかの上に存在する感受性又は反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましい場合があり得る。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ．Ｆ．Ｗ， ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３」及び「Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９」に記載されているものなどの、慣用の保護基を用いることによって達成することができる。保護基は、本分野で公知の方法を用いて、適宜の後続段階において除去することができる。
【００８８】
以下の実施例は、本発明を例示する。
【００８９】
酵素阻害アッセイ（例ｉ））及び細胞ベースのサブゲノム複製アッセイ（例ｉｉ））において、ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について、本発明の化合物を検査した。化合物は、一般的には、酵素アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０を有し、幾つかの実施例は、細胞ベースのアッセイにおいて、０．５μＭ未満のＥＣ５０を有する。
【００９０】
ｉ）インビトロＨＣＶ ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
ＷＯ９６／３７６１９号は、組換えＨＣＶ ＲｄＲｐ酵素をコードする組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞からの組換えＨＣＶ ＲｄＲｐの生産について記載している。精製された酵素は、テンプレートとしてＲＮＡを使用して、インビトロＲＮＡポリメラーゼ活性を有することが示された。本参考文献は、ポリ（Ａ）及びオリゴ（Ｕ）をプライマー又はヘテロポリマー性テンプレートとして用いた重合化アッセイを記載している。酸不溶性放射能を測定することによって、三重水素化されたＵＴＰ又はＮＴＰの取り込みを定量する。本発明者らは、上記の様々な化合物を、ＨＣＶ ＲｄＲｐの阻害剤としてスクリーニングするために本アッセイを使用した。
【００９１】
放射性ＵＭＰの取り込みを、以下のように測定した。２０ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ ＵＴＰ及び１０μｇ／ｍＬポリ（Ａ）又は５μＭ ＮＴＰ及び５μｇ／ｍＬへテロポリマー性テンプレートを含有する緩衝液中で、標準反応（５０μＬ）を行った。アッセイ中でポリ（Ａ）テンプレートに対して作用するプライマーとして、オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍＬ、Ｇｅｎｓｅｔ）を添加した。最終のＮＳ５Ｂ酵素濃度は５ｎＭであった。集合の順序は、１）化合物、２）酵素、３）テンプレート／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃での１時間のインキュベーション後、２０％ ＴＣＡの５０μＬを添加し、ＤＥ８１フィルターに試料を加えることによって反応を停止させた。１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０を含有する５％ＴＣＡでフィルターを完全に洗浄し、水、次いでエタノールで濯ぎ、風乾し、シンチレーションカウンター中で、フィルターに結合した放射能を測定した。上記各化合物の様々な濃度の存在下でこの反応を実施することにより、式：
％残存活性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）ｓ
（［Ｉ］は阻害剤濃度であり、「ｓ」は阻害曲線の勾配である。）
を使用することによってＩＣ５０値の測定が可能となった。
【００９２】
ｉｉ）細胞をベースとしたＨＣＶ複製アッセイ
Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）によって記載されたＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔと同一のＲＮＡレプリコンで、Ｈｕｈ−７細胞を形質移入した後、硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）を用いて選択することによって、サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に維持する細胞クローン（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ番号ＡＪ２４２６５２）を得た。（公開された国際特許出願ＷＯ０２／５９３２１号に記載されているように）抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｅｌ１−ＥＬＩＳＡ）中で増殖された細胞に対して直接ＥＬＩＳＡアッセイを実施することによりＮＳ３タンパク質の発現を測定することによって、ウイルス複製をモニターした。ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ ０．１ｍＬの最終容量で、１０４細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレート中に細胞を播種した。播種から２時間後、阻害剤の３×濃度を含有するＤＭＥＭ／１０％ ＦＣＳ ５０μＬを添加し、細胞を９６時間インキュベートした後、氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各条件は２つ組みで検査し、平均吸光度の値を計算のために使用した。ＰＢＳで細胞を２回洗浄し、ＰＢＳ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）中の５％無脂肪ドライミルクでブロッキングした後、Ｍｉｌｋ／ＰＢＳＴＳ中に希釈された１０Ｅ５／２４ｍａｂとともに、ｏ／ｎ、４℃でインキュベートした。ＰＢＳＴＳで５回洗浄した後、Ｍｉｌｋ／ＰＢＳＴＳ中に希釈された、アルカリホスファターゼに抱合されたＦｃ特異的抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）とともに、室温で３時間、細胞をインキュベートした。上記のように再度洗浄した後、反応を、ｐ−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で発色させ、間隔を空けて、４０５／６２０ｎｍでの吸光度を読み取った。計算のために、本発明者らは、阻害剤なしにインキュベートした試料が１と１．５の間を占めた吸光度値を有するデータの組を使用した。Ｈｉｌｌ方程式にデータをフィッティングすることによって、ＮＳ３の発現を５０％抑制する阻害剤濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【００９３】
阻害割合＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
−Ａｉ＝表記阻害剤濃度を補充されたＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
【００９４】
−Ａ０＝阻害剤なしにインキュベートされたＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
【００９５】
−ｂ＝同じマイクロタイタープレート中に同じ密度で播種され、阻害剤なしにインキュベートされたＨｕｈ−７細胞の吸光度値。
【００９６】
−ｎ＝Ｈｉｌｌ係数。
【００９７】
ｉｉｉ）一般的な手順
全ての溶媒は、商業的な入手先（Ｆｌｕｋａ、ｐｕｒｉｓｓ．）から取得し、さらなる精製を行わずに使用した。通常の脱保護及びカップリング工程を除き、反応は、窒素雰囲気下、オーブンで乾燥された（１１０℃）ガラス器具中で行った。硫酸ナトリウム上で有機抽出物を乾燥し、減圧下で稼動している回転式蒸発機上で（乾燥剤のろ過後に）濃縮した。公開された手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３）に従ってシリカゲル上で、又は予め充填されたカラムを使用する半自動化されたフラッシュクロマトグラフィーシステム上で、フラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００９８】
試薬は、通常、商業的な供給業者から直接得られ（供給されたまま使用される）が、社内の企業収集物から得た化合物の限定数を使用した。後者のケースでは、試薬は、科学文献に報告されているか、又は当業者に公知である一般的な合成工程を用いて容易に入手可能である。
【００９９】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００と６００ＭＨｚの間の（報告された）周波数で稼動するＢｒｕｋｅｒ ＡＭシリーズの分光光度計に記録した。交換不能なプロトン（及び可視的な場合には交換可能なプロトン）に対応するシグナルに対する化学シフト（δ）は、テトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録され、残留溶媒ピークを対照として使用して測定される。シグナルは、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ多重項；ｂ、ブロード；及びこれらの組み合わせ）；ヘルツ（Ｈｚ）で表したカップリング定数；プロトンの数の順で一覧表記されている。質量スペクトル（ＭＳ）データは、負（ＥＳ−）又は正（ＥＳ＋）のイオン化モードで稼動するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＰＩ １００上で取得され、結果は、親イオンのみに対する、質量／電荷（ｍ／ｚ）の比として報告されている。調製用規模のＨＰＬＣ分離は、Ｗａｔｅｒｓ４８６吸収検出装置が装備されたＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００分離モジュール上で、又はＧｉｌｓｏｎ調製システム上で行った。全てのケースで、１５と２５ｍＬ／分の間の流速を使用し、ともに０．１％ＴＦＡを含有する水及びアセトニトリルの線形グラジエントを用いて、化合物を溶出した。
【０１００】
実施例、スキーム及び表では、以下の略号を使用する。
【０１０１】
ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｅｑ．：当量；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＰＥ：石油エーテル；Ｐｈ：フェニル；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【実施例１】
【０１０２】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸の調製
工程１：３−シクロヘクス−１−エン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ(１．７Ｍ)中のメチル−インドール−６−カルボキシラートの溶液に、シクロヘキサノン（３．０等量）を添加し、続いて、２０分にわたり、１００ｍＬに分けて、ＭｅＯＨ中の３０％ＮａＯＭｅ（６．０当量）を添加した。得られた混合物を、室温で４５分間撹拌し、８時間還流した。水を添加し、全ての固体が溶解するまで、混合物を室温で撹拌した。真空下で有機溶媒を除去し、０℃で濃ＨＣｌをゆっくり添加することによって、水相のｐＨを１に調整した。ろ過によって沈殿を単離した後、水のｐＨが６−７に達するまで水で洗浄した。高真空下での乾燥によって、ベージュ色の固体として表題化合物が得られた（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＮＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．４９−１．９８（ｍ，８Ｈ），６．２２（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ７，６，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
工程２：３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．５Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中の（工程１から得た）３−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の溶液（０．５Ｍ）を、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１当量、２０％）上、６０ｐｓｉで１４時間、水素添加した。ｃｅｌｉｔｅＴＭのパッド上でのろ過によって触媒を除去し、乾燥状態になるまでろ液を蒸発させて、白色固体として、３−シクロヘキシル−１Ｈ−１インドール−６−カルボン酸（９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２０−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
ＭｅＯＨ（０．４Ｍ）中の前記化合物の溶液を、塩化チオニル（０．５当量）によって、０℃で処理し、２４時間環流した。真空下で揮発性物質を除去し、固体として表題化合物を得た（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２２−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，３Ｈ），１，９０−２−０２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
工程３：２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
（工程２から得た）３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルのＣＣｌ４溶液（０．１４Ｍ）に、結晶化された直後のＮＢＳ（１．１当量）を、室温で、１時間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（×３）及びチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（×２）で洗浄した。相カットの後、水相をＥｔＯＡｃで逆洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。熱いＤＣＭ中に、得られた茶色の固体を溶解し、溶出液としてＤＣＭを使用して、シリカゲルのパッド上で素早くろ過し、固体として表題化合物（４９．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３２−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．９９（ｍ，７Ｈ），２．６９−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ７，６，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
工程４：３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＥ及びＥｔＯＨ（０．２Ｍ、３：１、ｖ／ｖ）中の（工程３から得た）２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、フェニル−ボロン酸（１．２当量）、続いて、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８．５当量）を添加した。超音波で混合物を３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を添加し、超音波で混合物をさらに３０分間脱気した。窒素下、９０℃で６時間、反応物を撹拌した後、室温まで冷却した。水を添加し、ろ過によって固体を除去した。Ｅｔ２Ｏで固体を洗浄して、表題化合物を得た（４９％）。反応溶媒とともに、合わせた母液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、相カットの後、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させ、乾燥状態になるまで蒸発させた。残った固体を、沸騰しているＣＨＣｌ３から結晶化して、さらなる表題化合物を得た（３８％、総収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２１−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
工程５：３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中に、（工程４から得られた）３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを溶解し、ＫＯＨ水溶液（２当量、１Ｍ溶液）で処理した。得られた混合物を、８０℃まで４時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。塩酸（１Ｍ）を用いて、ｐＨ２まで水相を酸性化した後、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥及び蒸発によって、灰色の粉末が残存し、この粉末をＤＣＭ（０．３Ｍ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を一度に添加し、混合物を一晩撹拌した。この時点で、前記イミドカルバメート２当量をさらに添加し、不均一な混合物をさらに２４時間撹拌した。蒸発によって白色粉末が得られ、この白色粉末を、シリカゲルを含有するカラム上にかけた。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）での溶出によって、灰白色の固体として表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．３０−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．７４−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２，９５（ｔ，Ｊ１２．４，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
工程６：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
（工程５から得られた）３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＤＭＦ（０．１８Ｍ）中に溶解した。ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、１．５当量）を添加し、得られた混合物を、室温で５分間撹拌した後、５０℃でさらに５分間撹拌した。溶液を室温とした後、無水２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．６当量）を滴加した。１時間後、分析用ＲＰ ＨＰＬＣによって、出発材料が完全に変換されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水（３×）及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥及び蒸発によって、無色の固体が得られ、ＰＥ／ＥｔＯＡＣ（３：１、次いで２：１）を溶出液として使用したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、無色の固体を精製した。ＤＣＭ及びＴＦＡ（０．０５Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に、得られた無色の固体を直ちに溶解した。室温で３０分間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、高真空下での乾燥後、淡黄色の泡として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１２−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ．１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ６．４，２Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ，）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
工程７：（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中に、１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸を溶解した。ＨＡＴＵ（１当量）及びトリエチルアミン（３当量）を添加した後、桂皮酸エチル（０．９５当量）を添加した。得られた混合物を、４０℃で４８時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、得られた油をＥｔＯＡｃ中に採取し、ＨＣｌ（３×、１Ｍ）、水、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×）及び塩水で溶液を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥及び蒸発によって、オレンジ色の固体が得られ、ＰＥ／ＥｔＯＡＣ（２．５：１、１％ＥｔＯＨ含有）を溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、オレンジ色の固体を精製した。得られた固体をＤＣＭ（０．１Ｍ）中に直ちに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（５当量）を室温で滴加した。室温で５分後、赤い混合物を、ＮａＨＣＯ３の水溶液中に注いだ。有機相を分離し、ＤＣＭ（４×）で水相を抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により、灰白色の固体として表題化合物を得て、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２６（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），１．４８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ１６，０，１Ｈ），６，６０−７．３０（ｂｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ８．５，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ８．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
工程８：（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
（工程６から得られた）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（２当量）、ＨＡＴＵ（１．１当量）及び（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル（工程７から得た、１．１当量）で処理した。溶液を、２５℃で１２時間撹拌した後、５０℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＨＣｌ（２×、１Ｎ）、ＮａＯＨ（２×、１Ｎ）及び塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して油を得て、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ（０．５Ｍ、２：１、ｖ／ｖ）の混合物中にこの油を溶解した。ＮａＯＨ（２当量、１Ｎ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＨＣｌ（２×、１Ｎ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発によって、灰白色の泡が得られ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ミクロン；流速２０ｍＬ／分）によって灰白色の泡を精製し、凍結乾燥後に白色粉末として表題化合物（４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１１−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．９６（ｍ，１１Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２，２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ６．４，２Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
第２の画分として、（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸メチル（４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．９７（ｍ，１１Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ６．５，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７，８０（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０１１２】
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸の調製
実施例１に記載されている手順に従うが、工程６における２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに４−（クロロアセチル）モルホリンを使用して、凍結乾燥後に無色の粉末として、表題化合物（４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ）δ１．１５−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．９５（ｍ，１１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ７．４，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ８，４，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０１１３】
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸の調製
工程１：２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）を、ＮａＨ（１．３当量）によって、０℃で処理した後、２５℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）で溶液を処理し、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）及び塩水で順次洗浄した。乾燥された有機相を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５：９５ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって残留物を精製し、無色の固体として表題化合物（８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３１−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．６４−２．０２（ｍ，７Ｈ），２．７７−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ８．４，１．２，１Ｈ），７．８４（ｄ．Ｊ８．４，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ１．２，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
工程２：１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＥ及びＥｔＯＨ（５：２）中の（工程１から得た）２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液(０．１Ｍ)を、４−メトキシフェニルボロン酸（１．５当量）で処理した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、８．５当量）を添加し、溶液を脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）で処理した。混合物を８０℃で２時間加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃ及び塩水で希釈した。有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカを通したろ過（５：９５ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって、残留物を精製し、表題化合物（８１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１３−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．９６（ｍ，７Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ．Ｊ８．６，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ８．４，１．１，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ１．１，１Ｈ）。
【０１１５】
工程３：［３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
ＣＨ３Ｃｌ２／ＴＦＡの１：１混合物中の（工程２から得た）１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液（０．４Ｍ）を、２５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで残留物を倍散して、固体として表題化合物（９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１３−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．９５（ｍ，７Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３，８９（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ８．５，１．２，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ１．２，１Ｈ），１２．９８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
工程４：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２中の（工程３から得た）［３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸の溶液（０．０４Ｍ）を、ＤＩＰＥＡ（４当量）、ＨＡＴＵ（２当量）及びジメチルアミン塩酸塩（１．５当量）で処理した。溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＯＨ（２Ｎ）及び塩水で順次洗浄した。乾燥された有機層を濃縮し、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの１：１混合物中に残留物を溶解した。得られた溶液（０．０５Ｍ）を、ＫＯＨ水溶液（１Ｎ、４当量）で処理した後、７０℃で１６時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮して、残留物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥された有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮して、固体として表題化合物（９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１４−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．９８（ｍ，７Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
工程５：（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸
ＤＭＦ中の（工程４から得た）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の溶液（０．０４Ｍ）を、ＤＩＰＥＡ（３当量）、ＨＡＴＵ（２当量）及び（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル（１．１当量）で処理した。溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＯＨ（２Ｎ）及び塩水で順次洗浄した。乾燥された有機層を濃縮し、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの溶液１：１中に残留物を溶解した。得られた溶液を、ＬｉＯＨ一水和物（３当量）で処理し、５０℃で５時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮して、残留物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理した。ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ １９×３００ｍｍ）による精製によって、固体として表題化合物（１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１１−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．９１（ｍ，１１Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ．３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ８，３，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ８．３，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ．１Ｈ），１２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１１８】
（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸
工程１：（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル
メタノール／ＤＣＭ（１：１、ｖ／ｖ、０．０９Ｍ）の混合物中の４−クロロ−３−ニトロ桂皮酸の溶液に、黄色が持続するまで（ジアゾメタンが過剰であることを示す。）ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン（４当量）の２Ｍ溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を蒸発させた。残留物にＰＥを添加し、得られた沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、固体として表題化合物（９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
工程２：（２Ｅ）−３−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチルの調製
１４０℃のＤＭＳＯ（０．４Ｍ）中の（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（工程１から得たもの、１当量）の溶液に、アンモニア気体を６時間通気した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素で脱気し、氷冷水中に注いだ。形成された沈殿をろ過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、固体として表題化合物（８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７，８２−７，８６（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２０】
工程３：（２Ｅ）−３−（３，４−ジアミノフェニル）アクリル酸メチルの調製
エタノール（０．２Ｍ）中の（２Ｅ）−３−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（工程２から得たもの、１当量）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．７５当量）を添加した。この反応混合物を加熱して、８時間還流した。この時点で、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液をゆっくり添加した。混合物を２０分間撹拌し、塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＰＥ中７０％ＥｔＯＡｃ）によって、残留物を精製し、表題化合物を得た（５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ３．６７（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ１５．６，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ８．０，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ１５，６，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
工程４：１−｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝シクロペンタンアミニウムトリフルオロアセタート
（２Ｅ）−３−（３，４−ジアミノフェニル）アクリル酸メチル（工程３から得たもの、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（０．０２Ｍ）中の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（１当量）、ＨＡＴＵ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。撹拌しながら、一晩、室温で反応混合物を放置した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ（１Ｎ）の間に分配した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させ、分離し、真空中で蒸発させて、（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸メチルを得、さらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。酢酸（０．１６Ｍ）の存在下、６５℃で先述の産物を加熱することによって、先述の産物を脱水した；反応残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８カラム、７ミクロン、１９×３００ｍｍ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：Ａ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ；７０％ Ａ イソクラティック２分間、１６分で２０％Ａまで線形、０．５分イソクラティック、１０％Ａまで線形２分間）。純粋な産物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸メチル。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ−Ｈ）−。（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸メチル（１当量）に、室温で、トリフルオロ酢酸とＤＣＭの混合物（０．０５Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）を添加した。反応物を、室温で３０分間放置した後、真空中で溶媒を蒸発させて、固体として表題化合物を得た（定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．９４（ｂｓ，４Ｈ），２．１０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２，３１−２，３５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
工程５：（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸の調製
１−｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝シクロペンタンアミニウムトリフルオロアセタート（工程４から得たもの、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（０．０２Ｍ）中の３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（実施例１、工程６から得たもの、１当量）、ＨＡＴＵ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。撹拌しながら、一晩、室温で反応混合物を放置した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと塩酸の間に分配した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸メチルを得て、さらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
混合物ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．０６Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中に先述の産物を溶解した後、ＬｉＯＨ一水和物（２．５当量）を添加した。反応混合物を、６０℃で２時間加熱した。冷却した溶液に、ｐＨが酸性になるまでＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、調製用ＨＰＬＣによって産物を精製した（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｘ−Ｔｅｒｒａ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８カラム、５ミクロン、１９×１００ｍｍ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：Ａ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ；７０％ Ａ イソクラティック２分間、１２分で１０％Ａまで線形、１分間イソクラティック）。純粋な産物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して表題化合物（５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１，１９−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．６５−１，９４（ｍ，１１Ｈ），２．４７−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．３２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．７−７．８５（ｍ，６Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８，９８（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１２４】
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸の調製
工程１：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの調製
実施例３、工程１に記載のとおりであるが、アルキル化工程において２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用して調製された、ジオキサン（０．０６Ｍ）中の２−ブロモ−１３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１当量）の溶液に、ビストリフェインルホスフィン−二塩化パラジウム（０．２当量）を添加した。室温で、窒素雰囲気下に１５分間、反応混合物を放置して、この時点で、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）、（２．９３ｅｑ）の水溶液及び２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（２．５当量）を添加した。反応混合物を加熱して、２時間還流した後、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて表題化合物（８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２０−１，２８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，７Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２，８（ｓ，３Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７，６７（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
工程２：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の調製
３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（工程１から得たもの、１当量）を、混合物ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．０７Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中に溶解した後、ＬｉＯＨ一水和物（３当量、０．２１Ｍ）の水溶液を添加した。反応混合物を、６０℃で４時間加熱した。これを室温まで冷却した後、塩酸を添加した。形成された沈殿をろ過によって集めて、真空中で乾燥し、表題化合物（９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１７−１．２８（ｍ，３Ｈ），１，６５−１．８６（ｍ，７Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），６，９７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ８．４，Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８，１１（ｓ，１Ｈ），１２，６（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
工程３：（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸
実施例１、工程８の手順に従って、凍結乾燥後に、無色の固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２４−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，１１Ｈ），１．８６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７，７９（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．１−８．１１（ｄ，Ｊ４，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９，６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１２７】
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸の調製
工程１：３−シクロヘキシル−２−ビニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ジオキサン（０．１５Ｍ）中の（実施例１、工程３から得た）２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、トリ−ｎ−ブチルビニルスズ（１．１当量）、続いて、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を添加した。窒素下、１００℃で３時間、反応物を撹拌した後、室温まで冷却した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水（３×）で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥し、乾燥状態になるまで蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって、残留物質を精製した。産物画分を蒸発し、ＰＥを加えたＤＣＭから残留物質を再結晶した。産物を、黄色結晶物質（６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ，１．３７−１．４５（ｍ，３Ｈ）；１．６６−１．９０（２ｍ，７Ｈ）；２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ）；３，８４（ｓ，３Ｈ）；５．３６（ｄ，Ｊ１１．６，１Ｈ）；５．８３（ｄ，Ｊ１７．３，１Ｈ）；６．９２−６．９９（ｄｄ，Ｊａ１１．６，Ｊｂ１７．５，１Ｈ）；７．５３（ｄ．Ｊ８．５，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；１１．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
工程２：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−ビニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の（工程１から得た）３−シクロヘキシル−２−ビニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、ＮａＨ（１．２当量；鉱物油中６０％）を添加した。気体の発生が終了した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミド（１．３当量）を滴加した。混合物を一晩撹拌した後、全ての揮発性物質を蒸発させ、残留物質をＤＣＭ中に採取した。１Ｎ ＨＣｌ（１×）、塩水（２×）で溶液を洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発し、ＰＥを加えたＤＣＭから残留物質を結晶化した。産物を、黄色固体（６８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３６−１３８（ｍ，３Ｈ）；１．６９−１．９６（３ｍ，７Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．９１−２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；５．４１（ｄ，Ｊ１７．８，１Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ１１．６，１Ｈ）；６．７１−６．７８（ｄｄ，Ｊａ１１，６，Ｊｂ１７．８，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
工程３：３−シクロヘキシル−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＴＨＦ／アセトン（０．２Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中の（工程２から得た）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−ビニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．２当量）を添加した。得られた懸濁液に、水を添加した後（１容量部）、四酸化オスミウムの水溶液（０．１当量、４％溶液）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、一晩、室温で放置した。一晩後、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、混合物を、撹拌しながら３０分間放置した。溶液を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）及びＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物質をＤＣＭ中に溶解し、ＰＥで沈殿させた。灰色を帯びた泡（９１％）として産物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２５−１．３７（ｍ，３Ｈ）；１．７３−１．８９（ｍ．７Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．９２−２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１４（ｓ，３Ｈ）；３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．５３−３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．７８−４．８１（ｍ，１Ｈ）；４．９６−４．９８（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｄ，Ｊ１７．５，１Ｈ）；５．４２（ｄ，Ｊ１７．５，１Ｈ）；５．５９（ｄ，Ｊ３．７，１Ｈ）；７，５７（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ）；７，８４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２５．６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１３０】
工程４：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
０℃まで冷却したＴＨＦ／水（０．０５Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中の（工程３から得た）３−シクロヘキシル−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、さらに３時間撹拌して放置した。ＥｔＯＡｃ及び５％クエン酸水溶液で、混合物を希釈した。相を分離し、ＥｔＯＡｃで水相を抽出した。クエン酸水溶液（２％溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水を用いて、合わせた有機相を抽出した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥し、真空中で蒸発させた。次いで、ＰＥを加えたＥｔＯＡｃから残留物質を結晶化した。産物を、灰白色の固体（８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．４３−１．４８（ｍ，３Ｈ）；１．６５−１．９８（３ｍ，７Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；３．４４−３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；５．５１（ｓ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；１０．２０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
工程５：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）中の（工程４から得た）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０５当量）及びイソシアン化トシルメチル（１．０５当量）を添加した。得られた溶液を、窒素下で１．５時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）及び塩水で有機相を抽出した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥し、真空中で蒸発させて、きれいな産物（定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２１−１．３８（ｍ，３Ｈ）；１．６５−１．９８（ｍ，７Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
工程６：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．０５Ｍ、１：１：１、ｖ：ｖ：ｖ）中の（工程５から得た）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、ＫＯＨ（５当量）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、塩酸（１Ｎ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発によって、灰白色の泡が得られ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ミクロン；流速２０ｍＬ／分）によって灰白色の泡を精製し、凍結乾燥後に白色粉末として表題化合物（５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２１−１．３８（ｍ，３Ｈ）；１．６５−１．９８（ｍ，７Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９６．５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
工程７：（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸
ＤＭＦ中の（工程６から得られた）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の溶液（０．０４Ｍ）を、ＤＩＰＥＡ（３当量）、ＨＡＴＵ（２当量）及び（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル（実施例１、工程７から得たもの、１．１当量）で処理した。溶液を、２５℃で１２時間撹拌した後、真空中で蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２、次いで、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ９：１）によって、残留物質を精製した。産物画分を蒸発させ、次いで、得られた物質をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解した。得られた溶液を、ＬｉＯＨ一水和物（３当量）で処理し、室温で一晩撹拌した。調製用ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ、５ミクロン；流速２０ｍＬ／分）によって産物を単離した。凍結乾燥後、無色の非晶質固体（９８％）として産物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２３−１．３４（ｍ，３Ｈ）；１．６８−１．８７（ｍ，１１Ｈ）；２．０６−２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．３１−２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，４Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；６．３８（ｄ，Ｊ１５．８，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ１５．８，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；９．６６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６５２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０１３４】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル］アミノ］フェニル｝アクリル酸の調製
工程１：３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−［２−（ジメチルアミノ）２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
トルエン（０．２４Ｍ）中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（公開された国際特許出願ＷＯ２００４／０８７７１４号のとおりに調製）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．３当量）を添加した後、リン酸カリウム（３．５当量）を添加した。混合物を脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．２当量）を添加した。窒素下、１００℃で１．５時間、反応物を撹拌した後、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、水及び塩水で有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させると残留物が残存し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／１）によって残留物を精製して、表題化合物（７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ０．９１−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．２５（ｍ，９Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
工程２：（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
（工程１から得た）３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを、ＤＣＭ（０．２Ｍ）中に溶解した。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液、２．０当量）を０℃で添加し、得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をＭｅＣＮ中へ採取し、ＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。溶媒を除去して、白色固体として酸を得、これをＤＭＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル（実施例１、工程７から得たもの、１当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（４当量）で処理し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで溶液を希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させると、残留物が残存し、この残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／１／１／、ｖ／ｖ／ｖ）中に溶解し、ＬｉＯＨで一晩処理した。次いで、真空中で溶媒を除去し、ＨＣｌ（１Ｎ）で残留物を酸性化し、ＭｅＣＮ中に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ミクロン；流速２０ｍＬ／分）によって精製し、凍結乾燥後に白色粉末として表題化合物（５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ０．５６−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．９４（ｍ，１２Ｈ），２，０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０８（ａ，１Ｈ），３，１７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．３６−６．４０（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．４７−７，５１（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，６Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．６，（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１３６】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
工程１：３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＤＣＭ（０．１９Ｍ）中の３−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１当量、実施例１、工程１に記載されているとおりに調製）の溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）で処理した。得られた透明な溶液を、還流して３６時間加熱した。反応を完結させるために、１６時間後に、イソ尿素のさらなる当量の添加が必要であった。冷却後、溶媒を蒸発させると残留物が得られ、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、３０：１）によってこの残留物を精製して、３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７５%)を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２２−１．５３（ｍ，５Ｈ），１，５４（ｓ，９Ｈ），１，７０−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
工程２：２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＣｌ４中の３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（０．１４Ｍ）に、ＮＢＳ（１．１当量）を、室温で、１時間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、反応混合物を１時間激しく撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（×３）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１）によって残留物を精製して、表題化合物（６８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３３−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．９９（ｍ，７Ｈ），２．７３−２，８１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
工程３：３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＥ及びＥｔＯＨＨ（０．２Ｍ、３：１、ｖ／ｖ）中の（工程２から得た）２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、フェニル−ボロン酸（１．２当量）、続いて、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８．５当量）を添加した。混合物をアルゴンで脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を添加し、アルゴン下、８０℃で１時間混合物を撹拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、×２）及び塩水で有機層を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２０：１）によって残留物を精製して、表題化合物（９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２１−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
工程４：３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
（工程３から得られた）３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＤＭＦ（０．１８Ｍ）中に溶解した。ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、１．５当量）を添加し、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。無水ブロモ酢酸メチル（１．５当量）を滴加した。１時間後、分析用ＲＰ ＨＰＬＣによって、出発材料が完全に変換されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水（３×）及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥及び蒸発によって残留物が得られ、この残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．１７Ｍ、４：１ ｖ／ｖ）中に溶解し、ＬｉＯＨヨ一水和物（１．３当量）で、室温で４時間処理した。この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。未精製物質（分析用ＨＰＬＣにより、９０％超純粋）を無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３当量）、ＨＡＴＵ（２当量）及びＮ−メチルピペラジン（１．５当量）で処理し、得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、ＨＣｌ（２×、１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）及び塩水で有機層を洗浄した。有機層の乾燥及び蒸発によって得られた残留物を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．０５Ｍ、１：１ ｖ／ｖ）で、１．５時間、室温で処理した。揮発性物質の蒸発によって、黄色の泡として、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１７−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．７３（５Ｈ，ｍ），１．８０−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈｄ，Ｊ８．４），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｂｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
工程５：（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
（工程４から得られた）３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（４当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及び（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル（１．１当量、実施例１、工程７に記載されているとおりに調製した。）で処理した。溶液を、２５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＨＣｌ（２×、１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）及び塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ４ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して油を得て、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０５Ｍ、４：１：１、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物中にこの油を溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（１．３当量）を添加し、得られた混合物を４０℃で５時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）で反応混合物を酸性化し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ミクロン；流速１７ｍＬ／分）によって精製して、凍結乾燥後に白色粉末として表題化合物（２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３４０Ｋ）δ１．１１−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８７（ｍ，１１Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２，３８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．９０−３，４０（ｍ，８Ｈ，水によって部分的に遮蔽），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ６．４，２Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
表１は、さらなる実施例を含む。
【０１４２】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール化合物、これらを含有する薬学的組成物、Ｃ型肝炎感染症の予防及び治療におけるこれらの使用、並びにこのような化合物及び組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）は、ウイルス感染症の原因である。ＨＣＶ感染に対する十分な治療は未だ存在しないが、哺乳動物、特にヒトにおいて、そのＲＮＡポリメラーゼを阻害することが有益であり得ると考えられている。公開された国際特許出願ＷＯ９３／０１０１４０号及びＷＯ０３／０１０１４１（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅ１Ｈｅｉｍ）は、ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤候補としてインドール誘導体を示唆し、数千の可能な化合物を例示する。しかしながら、何れの特許出願も、インドール窒素がアルキルアミド残基によって置換されたインドールを記載又は示唆していない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００４】
【化５】
（式中、
Ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又は少なくとも１つの芳香環を含有する部分であり、およびＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個の複素原子を必要に応じて含有する５、６、９若しくは１０環原子を有し、前記環は、置換可能な全ての位置において、基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣｎＨ２ｎＮＲａＲｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＲａＲｂ、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎＣＯＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎアリール、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨＲｃＲｄであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２若しくは３であり；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立に、水素及びＣ１−４アルコキシから選択され；
又はＲｃ及びＲｄは、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成するために、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される複素原子によって連結されており、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
並びに、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、必要に応じて、ハロゲン若しくはヒドロキシによって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲン若しくはヒドロキシによって必要に応じて置換されており；
又はＱ１及びＱ２は、結合により若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択される複素原子により連結されて４ないし７個の原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル（前記Ｃ１−６アルキル及びＣ２−６アルケニル基は、Ｃ１−４アルコキシ又は最大５個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている。）又は３ないし８環原子の非芳香環（前記環は、二重結合を含有してもよく、及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含有してもよく、並びに、前記環は、最大２個の炭素原子の１若しくは２個のアルキル基によって、又は１ないし８個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている。）又は４ないし８個の環原子の非芳香族二環式部分（該環は、フッ素又はヒドロキシによって必要に応じて置換されてもよい。）であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｒ８から選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｅＲｆ又はＨｅｔであり；
Ｈｅｔは、４ないし７環原子の複素脂肪族環であり、該環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１、２若しくは３個の複素原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含有してもよく；
Ｒｅ及びＲｆは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲｅ、Ｒｆ及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し；
並びにＲ１及びＲ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルによって必要に応じて置換されており；
又はＲ１、Ｒ２及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し、該環はＯ及びＳから選択される１、２若しくは３個の追加の複素原子若しくは基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＲｇ（Ｒｇは、Ｃ１−４アルキル又はヘテロアリールである。）を必要に応じて含有し、又は前記複素脂肪族環は、５員若しくは６員の含窒素複素脂肪族環に縮合され若しくは５員若しくは６員の含窒素複素脂肪族環によって置換されており（該複素脂肪族環は、必要に応じてスピロ縮合されており、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｈＲｉ、アリール、ヘテロアリール、又は−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２ＣＨ２−アルキレン架橋によって必要に応じて置換されており、アリール及びヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されている。）；
Ｒｈ及びＲｉは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲｈ、Ｒｉ及びこれらが結合されている窒素原子は、Ｃ１−４アルキルによって必要に応じて置換された４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、
【０００５】
【化６】
（Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル若しくはＣ１−４アルコキシから選択され；
又は、Ｒ５及びＲ６は、連結されてＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ７は、Ｒ５及び／又はＲ６に連結されて５ないし１０員環を形成し、前記環は飽和、部分的に飽和若しくは不飽和であってもよく、および前記環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであり；
又はＲ７、Ｒ８及びこれらが結合している窒素原子は、５ないし１０員の単環若しくは二環式環系を形成し、前記環は飽和、部分的に飽和若しくは不飽和であってもよく、および前記環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ｄは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ２−４アルケニルによって必要に応じて置換されている。）
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｅが、少なくとも１つの芳香環を含有する部分であり、およびＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する５、６、９又は１０環原子を有し、前記環が前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって任意の置換可能な位置において必要に応じて置換されているものである。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスは、Ｅが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する５又は６員の芳香環であり、前記環が前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって任意の置換可能な位置において必要に応じて置換されているものである。
【０００８】
好ましくは、Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する６員の芳香環であり、この環は前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されている。より好ましくは、Ｅは、フェニル、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルなどの１又は２個のＮ原子を必要に応じて含有する６員環であり、この環は前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されている。最も好ましくは、Ｅは、前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換された、フェニル、２−ピリジル又は３−ピリジルである。特に、Ｅは、前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されたフェニルである。
【０００９】
同じく好ましくは、Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する５員の芳香環であり、この環は前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されている。より好ましくは、Ｅは、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル及びイミダゾリルなど、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の複素原子を含有する５員環であり、この環は前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されている。最も好ましくは、Ｅは、前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換された、３−フラニル、２−チエニル又はピラゾリルである。特に、Ｅは、前記定義の基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換された３−フラニルである。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、ＥがＣ３−８シクロアルキルであるものである。好ましくは、Ｅは、Ｃ３−８シクロアルキルである。より好ましくは、Ｅは、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。最も好ましくは、Ｅはシクロプロピルである。
【００１１】
好ましくは、Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである。より好ましくは、Ｑ１は、フッ素、塩素、メチル又はメトキシである。最も好ましくは、Ｑ１は、塩素又はメトキシである。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−８シクロアルキルであり、Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されているものである。好ましくは、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換された、Ｃ３−８シクロアルキル、好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシル、より好ましくは、シクロヘキシルである。
【００１３】
好ましくは、Ａは、置換されていないか、又はフッ素、塩素、メチル若しくはメトキシによって置換されている。より好ましくは、Ａは、置換されていない。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｒ８（Ｒ８は、前記定義のとおりである。）であるものである。
【００１５】
Ｒ１が（ＣＨ２）０−３Ｒ８である場合には、好ましくは、Ｒ１はＣＨ２Ｈｅｔ（Ｈｅｔは前記定義のとおりである。）である。好ましくは、Ｈｅｔは、基ＮＣ１−４アルキル、好ましくはＮＭｅを含有する５員又は６員の複素脂肪族環である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキル、最も好ましくはメチルである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであるものである。好ましくは、Ｒ２は、水素又はメチルである。より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましいクラスは、Ｒ１、Ｒ２及びこれらが結合されている窒素原子が５員又は６員の複素脂肪族環を形成し、この環がさらに１つの酸素原子又は基ＮＲｇ（Ｒｇは、前記定義のとおりである。）を必要に応じて含有し、この環が、（ＣＨ２）０−３ＮＲｈＲｉ（Ｒｈ及びＲｉは、前記定義のとおりである。）、好ましくはＮＲｈＲｉ又はＣＨ２ＮＲｈＲｉによって必要に応じて置換されているものである。
【００１９】
好ましくは、Ｒｈは、Ｃ１−４アルキル、より好ましくはメチルである。
【００２０】
好ましくは、Ｒｉは、Ｃ１−４アルキル、より好ましくはメチルである。
【００２１】
好ましくは、複素脂肪族環はモルホリニルである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ３が水素又はＣ１−４アルキルであるものである。好ましくは、Ｒ３は、水素又はメチルである。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ４が水素又はＣ１−４アルキルであるものである。好ましくは、Ｒ４は、水素又はメチルである。より好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキルであるものである。好ましくは、Ｒ５は、水素である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスは、Ｒ６が水素又はＣ１−４アルキルであるものである。好ましくは、Ｒ６は、水素である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスは、Ｒ５及びＲ６が、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成するために連結されているものである。好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、シクロペンチル基を形成するために連結されている。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｂが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換された、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ７アリール又はＣＯＮＲ７ヘテロアリールであるものである。好ましくは、ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル又はベンズイミダゾリルである。
【００２８】
好ましくは、Ｂは、置換されていないか、又はＣ１−４アルキル、特にメチルによって置換されている。より好ましくは、Ｂは、置換されていない。
【００２９】
Ｒ７が存在する場合には、好ましくは、Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ７は、水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ７は、水素である。
【００３０】
Ｒ７が存在する場合には、同じく好ましくは、Ｒ７は、５、６又は８員環を形成するためにＲ５に連結され、前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されている。好ましくは、Ｒ７は、６員環を形成するためにＲ５に連結されている。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｄが結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン又はヘテロアリールであるものである。好ましくは、Ｄは、結合、Ｃ２−アルケニレン又はフラニルである。より好ましくは、ＤはＣ２−アルケニレンである。
【００３２】
本発明の化合物の１つの好ましい群は、式（Ｉａ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩：
【００３３】
【化７】
（式中、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）に関して定義されている。）
である。
【００３４】
好ましくは、Ｑ１は、存在しない。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキル、最も好ましくはメチルである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００３７】
好ましくは、Ｒ５は、水素である。
【００３８】
好ましくは、Ｒ６は、水素である。
【００３９】
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基、さらに好ましくはシクロペンチル基を形成するために連結されている。
【００４０】
好ましくは、Ｂは、ＣＯＮＲ７Ｒ８、より好ましくは、ＣＯＮＲ７アリール又はＣＯＮＲ７ヘテロアリール、最も好ましくは、ＣＯＮＲ７アリール、特にＣＯＮＲ７フェニル（Ｒ７及びＲ８は、式（Ｉ）に関して定義されているとおりである。）である。好ましくは、Ｒ７は、水素である。
【００４１】
好ましくは、Ｄは、結合又はＣ２−アルケニレンである。
【００４２】
好ましくは、Ｘは、
【００４３】
【化８】
である。
【００４４】
何れかの変数が式（Ｉ）又は何れかの置換基中に２回以上出現する場合には、各出現に対するその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは独立している。
【００４５】
本明細書において使用される、基又は基の一部としての「アルキル」又は「アルコキシ」という用語は、その基が直鎖又は分岐であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｉ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００４６】
本明細書において引用されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し得る。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルであり得る。
【００４７】
本明細書において使用される、基又は基の一部としての「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、その基が直鎖又は分岐であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。適切なアルキニル基は、エチニル及びプロパルギルである。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である。
【００４９】
本明細書において使用される、基又は基の一部としての「アリール」という用語は、炭素環式芳香環を意味する。適切なアリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００５０】
本明細書において使用される、基又は基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１ないし４個の複素原子を含有する５ないし１０員の複素芳香環系を意味する。このような基の具体的な例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル及びキノリニルが含まれる。
【００５１】
化合物又は基が、「必要に応じて置換された」と記載されている場合には、１又は複数の置換基が存在し得る。必要に応じて存在する置換基は、特に限定されるものではなく、例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ及びトリハロメチル基から選択され得る。さらに、必要に応じて存在する置換基は、直接に又は結合基を介して、当該置換基が様々な様式で置換する化合物又は基に結合されてもよく、以下のものが結合基の例である。アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素及びウレタン。適宜、必要に応じて存在する置換基は、それ自体、別の置換基によって置換されてもよく、後者は前者に直接結合され、上に例示されているものなどの結合基を介して結合される。
【００５２】
本発明の範囲に属する具体的な化合物には、以下のものが含まれる。
【００５３】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ]シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−フェニル｝−アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−フェニル］−アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
及び薬学的に許容されるこれらの塩。
【００５４】
本発明の範囲に属するさらなる化合物には、以下のものが含まれる。
【００５５】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸メチル、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛２−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［Ｎ−（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルグリシル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
５−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［［Ｎ−（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）グリシル］（メチル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
４−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−フロ酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（３−フリル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソピペリジン−１−イル｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（グリシル−アミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−オキソ−２−｛［（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（３−シクロヘキシル−１−｛２−［４−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］−アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［１−（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（３−シクロヘキシル−１−｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝−アミノ）フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロペンチル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル）アミノ］−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［１−（２−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛６−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸；
及び薬学的に許容されるこれらの塩。
【００５６】
医薬中で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される無毒の塩であり得る。しかしながら、本発明の化合物又は薬学的に許容されるそれらの無毒の塩の調製において、他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩化水素酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸などの、薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分などの適切な有機基を有する第四級アンモニウム塩も含み得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬学的に許容される適切なその塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のような金属塩が含まれ得る。
【００５７】
塩は、慣用的な手段によって、その塩がその中で不溶性である溶媒若しくは媒体中で、又は真空中で若しくは凍結乾燥によって除去される水などの溶媒中で適切な酸の１当量以上と、産物の遊離塩基形態を反応させることによって、又は既存の塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂上の別の陰イオンと交換することなどによって形成され得る。
【００５８】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて、必要とされる式（Ｉ）の化合物へと容易に変換され得る式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用の手順は、例えば、「“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５」に記載されている。
【００５９】
プロドラッグは、活性な薬物を放出するために体内で転換される必要があり、親薬物分子より向上した送達特性を有する、生物的に活性な物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。インビボでの転換は、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化などの何らかの代謝的プロセスの結果であり得る。
【００６０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲に含む。
【００６１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、あらゆる鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性体もその範囲に含む。このような異性体及びこれらの混合物は全て、本発明の範囲の中に包含されると理解すべきである。
【００６２】
本発明は、さらに、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６３】
別の側面において、本発明は、ヒト又は動物中のＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用医薬の製造のための、上記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００６４】
本発明のさらなる側面は、薬学的に許容される担体とともに、上記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物を提供する。この組成物は、所期の投与方法に応じて、任意の適切な形態とすることができる。組成物は、例えば、経口投与のために錠剤、カプセル若しくは液体の形態としてもよく、又は非経口投与のために溶液若しくは懸濁液の形態としてもよい。
【００６５】
薬学的組成物は、必要に応じて、ウイルス感染の治療用の１又は複数の他の薬剤（抗ウイルス剤など）又はα−、β−若しくはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤も含む。
【００６６】
さらなる側面において、本発明は、症状に苦しむヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）対象に、上記薬学的組成物の、又は上記式（Ｉ）の化合物の、又は薬学的に許容される該化合物の塩の治療的若しくは予防的有効量を投与すること含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害し、及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる病気を治療又は予防する方法を提供する。「有効量」とは、対象に対して改善を引き起こすのに十分な量、又は対象の症状に少なくとも変化を引き起こすのに十分な量を意味する。
【００６７】
化合物が投与される投薬速度は、使用される具体的な化合物の活性、化合物の代謝的安定性及び作用の長さ、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、当該症状の重さ、並びに治療を受けている宿主など、様々な要因に依存するであろう。適切な投薬レベルは、０．０２ないし５又は１０ｇ／日の桁であってもよく、経口投薬量は２倍ないし５倍高い。例えば、１日当り１回から３回までの、化合物の１０から５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与がふさわしいかもしれない。適切な値は、慣用の検査によって選択可能である。化合物は、単独で投与してもよく、又は、同時に若しくは順次に、他の治療と組み合わせて投与してもよい。例えば、化合物は、当業者に公知の、抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤又はワクチンの有効量と組み合わせて投与してもよい。化合物は、経口、静脈内、経皮及び皮下を含む任意の適切な経路によって投与してもよい。化合物は、適切な部位に直接投与してもよく、又は細胞のある種の種類など、特定の部位を標的とする様式で投与してもよい。適切な標的誘導法は、既知である。
【００６８】
本発明のさらなる側面は、上記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の少なくとも１つを、１又は複数の、薬学的に許容される佐剤、希釈剤もしくは担体と、及び／又は１もしくは複数の、治療的に若しくは予防的に活性な他の薬剤と混合することを含む、薬学的組成物の調製方法を提供する。
【００６９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法も提供する。
【００７０】
一般的プロセス（Ａ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
【００７１】
【化９】
（Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に対する定義のとおりである。）
【００７２】
本反応は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートなどのカップリング試薬と、溶媒中の塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）との存在下で便利に実施される。
【００７３】
適切な溶媒には、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンが含まれる。
【００７４】
適切な手順のさらなる詳細は、添付の実施例に記載されている。例えば、式（Ｉ）の化合物は、本分野で周知の合成方法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物へと変換することが可能である。
【００７５】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、本分野において周知であり、又は、例えば、添付の実施例に記載されている手順を用いて、当業者に周知の慣用方法によって、若しくは自明な別の手順によって調製してもよい。
【００７６】
例えば、式ＩＩの化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させることによって調製してもよい。
【００７７】
【化１０】
（Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＥは、式（Ｉ）に対して定義されているとおりであり、Ｐは、適切な保護基である。）
【００７８】
反応は、Ｓｕｚｕｋｉ反応に対して典型的な条件下において、Ｐｄ（０）触媒の存在下で実施される。
【００７９】
他の置換されたインドールは、当業者に周知のＦｉｓｃｈｅｒインドール法を介して作製することが可能である。
【００８０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって調製してもよい。
【００８１】
【化１１】
（Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）に対して定義されているとおりであり、Ｐは、適切な保護基であり、ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素である。）
【００８２】
本反応は、水素化ナトリウムなどの脱プロトン化剤で、式（ＶＩ）の化合物を処理した後に、式（ＶＩＩ）の化合物を添加することによって行われる。式（ＶＩ）の化合物（Ａは、シクロヘキシルである。）は、メタノールなどの適切な溶媒中で、ナトリウムメトキシドなどの脱プロトン化剤及びシクロヘキサノンを用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の３位をアルキル化することによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００８３】
【化１２】
（Ｐは、適切な保護基である。）
から調製してもよい。アルキル化された産物は、シクロヘキセニル基の二重結合を除去するために、次いで、水素添加される。適切な水素添加条件には、Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒などの触媒の存在下での水素の使用が含まれる。次いで、ＮＢＳなどの適切な臭素化剤を用いて、水素添加された産物のインドール環の２位を臭素化する。次いで、本明細書に前記されているように、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、あるいは、式（ＩＩ）の化合物の調製に関して記載した条件下で、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：
【００８４】
【化１３】
を調製してもよい。
【００８５】
次いで、式（ＩＩ）の化合物を調製する別の方法として、式（ＩＶ）の化合物の調製に関して記載した条件下で、式（ＩＸ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させてもよい。式（ＶＩＩ）の化合物に代えて、式（Ｘ）の化合物：
【００８６】
【化１４】
（Ｐは、適切な保護基であり、ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素である。）
を使用してもよい。保護基は、基に応じて、適切な条件下で除去される。脱エステル化のための適切な条件には、酸若しくは塩基加水分解又は水素添加が含まれ得る。次いで、カルボン酸は、ＨＮＲ１Ｒ２を用いて、アミドへと変換してもよい。
【００８７】
上記合成系列の何れかの間に、関連する分子の何れかの上に存在する感受性又は反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましい場合があり得る。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ．Ｆ．Ｗ， ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３」及び「Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９」に記載されているものなどの、慣用の保護基を用いることによって達成することができる。保護基は、本分野で公知の方法を用いて、適宜の後続段階において除去することができる。
【００８８】
以下の実施例は、本発明を例示する。
【００８９】
酵素阻害アッセイ（例ｉ））及び細胞ベースのサブゲノム複製アッセイ（例ｉｉ））において、ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について、本発明の化合物を検査した。化合物は、一般的には、酵素アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０を有し、幾つかの実施例は、細胞ベースのアッセイにおいて、０．５μＭ未満のＥＣ５０を有する。
【００９０】
ｉ）インビトロＨＣＶ ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
ＷＯ９６／３７６１９号は、組換えＨＣＶ ＲｄＲｐ酵素をコードする組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞からの組換えＨＣＶ ＲｄＲｐの生産について記載している。精製された酵素は、テンプレートとしてＲＮＡを使用して、インビトロＲＮＡポリメラーゼ活性を有することが示された。本参考文献は、ポリ（Ａ）及びオリゴ（Ｕ）をプライマー又はヘテロポリマー性テンプレートとして用いた重合化アッセイを記載している。酸不溶性放射能を測定することによって、三重水素化されたＵＴＰ又はＮＴＰの取り込みを定量する。本発明者らは、上記の様々な化合物を、ＨＣＶ ＲｄＲｐの阻害剤としてスクリーニングするために本アッセイを使用した。
【００９１】
放射性ＵＭＰの取り込みを、以下のように測定した。２０ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ ＵＴＰ及び１０μｇ／ｍＬポリ（Ａ）又は５μＭ ＮＴＰ及び５μｇ／ｍＬへテロポリマー性テンプレートを含有する緩衝液中で、標準反応（５０μＬ）を行った。アッセイ中でポリ（Ａ）テンプレートに対して作用するプライマーとして、オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍＬ、Ｇｅｎｓｅｔ）を添加した。最終のＮＳ５Ｂ酵素濃度は５ｎＭであった。集合の順序は、１）化合物、２）酵素、３）テンプレート／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃での１時間のインキュベーション後、２０％ ＴＣＡの５０μＬを添加し、ＤＥ８１フィルターに試料を加えることによって反応を停止させた。１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０を含有する５％ＴＣＡでフィルターを完全に洗浄し、水、次いでエタノールで濯ぎ、風乾し、シンチレーションカウンター中で、フィルターに結合した放射能を測定した。上記各化合物の様々な濃度の存在下でこの反応を実施することにより、式：
％残存活性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）ｓ
（［Ｉ］は阻害剤濃度であり、「ｓ」は阻害曲線の勾配である。）
を使用することによってＩＣ５０値の測定が可能となった。
【００９２】
ｉｉ）細胞をベースとしたＨＣＶ複製アッセイ
Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）によって記載されたＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔと同一のＲＮＡレプリコンで、Ｈｕｈ−７細胞を形質移入した後、硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）を用いて選択することによって、サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に維持する細胞クローン（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ番号ＡＪ２４２６５２）を得た。（公開された国際特許出願ＷＯ０２／５９３２１号に記載されているように）抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｅｌ１−ＥＬＩＳＡ）中で増殖された細胞に対して直接ＥＬＩＳＡアッセイを実施することによりＮＳ３タンパク質の発現を測定することによって、ウイルス複製をモニターした。ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ ０．１ｍＬの最終容量で、１０４細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレート中に細胞を播種した。播種から２時間後、阻害剤の３×濃度を含有するＤＭＥＭ／１０％ ＦＣＳ ５０μＬを添加し、細胞を９６時間インキュベートした後、氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各条件は２つ組みで検査し、平均吸光度の値を計算のために使用した。ＰＢＳで細胞を２回洗浄し、ＰＢＳ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）中の５％無脂肪ドライミルクでブロッキングした後、Ｍｉｌｋ／ＰＢＳＴＳ中に希釈された１０Ｅ５／２４ｍａｂとともに、ｏ／ｎ、４℃でインキュベートした。ＰＢＳＴＳで５回洗浄した後、Ｍｉｌｋ／ＰＢＳＴＳ中に希釈された、アルカリホスファターゼに抱合されたＦｃ特異的抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）とともに、室温で３時間、細胞をインキュベートした。上記のように再度洗浄した後、反応を、ｐ−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で発色させ、間隔を空けて、４０５／６２０ｎｍでの吸光度を読み取った。計算のために、本発明者らは、阻害剤なしにインキュベートした試料が１と１．５の間を占めた吸光度値を有するデータの組を使用した。Ｈｉｌｌ方程式にデータをフィッティングすることによって、ＮＳ３の発現を５０％抑制する阻害剤濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【００９３】
阻害割合＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
−Ａｉ＝表記阻害剤濃度を補充されたＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
【００９４】
−Ａ０＝阻害剤なしにインキュベートされたＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
【００９５】
−ｂ＝同じマイクロタイタープレート中に同じ密度で播種され、阻害剤なしにインキュベートされたＨｕｈ−７細胞の吸光度値。
【００９６】
−ｎ＝Ｈｉｌｌ係数。
【００９７】
ｉｉｉ）一般的な手順
全ての溶媒は、商業的な入手先（Ｆｌｕｋａ、ｐｕｒｉｓｓ．）から取得し、さらなる精製を行わずに使用した。通常の脱保護及びカップリング工程を除き、反応は、窒素雰囲気下、オーブンで乾燥された（１１０℃）ガラス器具中で行った。硫酸ナトリウム上で有機抽出物を乾燥し、減圧下で稼動している回転式蒸発機上で（乾燥剤のろ過後に）濃縮した。公開された手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３）に従ってシリカゲル上で、又は予め充填されたカラムを使用する半自動化されたフラッシュクロマトグラフィーシステム上で、フラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００９８】
試薬は、通常、商業的な供給業者から直接得られ（供給されたまま使用される）が、社内の企業収集物から得た化合物の限定数を使用した。後者のケースでは、試薬は、科学文献に報告されているか、又は当業者に公知である一般的な合成工程を用いて容易に入手可能である。
【００９９】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００と６００ＭＨｚの間の（報告された）周波数で稼動するＢｒｕｋｅｒ ＡＭシリーズの分光光度計に記録した。交換不能なプロトン（及び可視的な場合には交換可能なプロトン）に対応するシグナルに対する化学シフト（δ）は、テトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録され、残留溶媒ピークを対照として使用して測定される。シグナルは、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ多重項；ｂ、ブロード；及びこれらの組み合わせ）；ヘルツ（Ｈｚ）で表したカップリング定数；プロトンの数の順で一覧表記されている。質量スペクトル（ＭＳ）データは、負（ＥＳ−）又は正（ＥＳ＋）のイオン化モードで稼動するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＰＩ １００上で取得され、結果は、親イオンのみに対する、質量／電荷（ｍ／ｚ）の比として報告されている。調製用規模のＨＰＬＣ分離は、Ｗａｔｅｒｓ４８６吸収検出装置が装備されたＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００分離モジュール上で、又はＧｉｌｓｏｎ調製システム上で行った。全てのケースで、１５と２５ｍＬ／分の間の流速を使用し、ともに０．１％ＴＦＡを含有する水及びアセトニトリルの線形グラジエントを用いて、化合物を溶出した。
【０１００】
実施例、スキーム及び表では、以下の略号を使用する。
【０１０１】
ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｅｑ．：当量；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＰＥ：石油エーテル；Ｐｈ：フェニル；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【実施例１】
【０１０２】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸の調製
工程１：３−シクロヘクス−１−エン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ(１．７Ｍ)中のメチル−インドール−６−カルボキシラートの溶液に、シクロヘキサノン（３．０等量）を添加し、続いて、２０分にわたり、１００ｍＬに分けて、ＭｅＯＨ中の３０％ＮａＯＭｅ（６．０当量）を添加した。得られた混合物を、室温で４５分間撹拌し、８時間還流した。水を添加し、全ての固体が溶解するまで、混合物を室温で撹拌した。真空下で有機溶媒を除去し、０℃で濃ＨＣｌをゆっくり添加することによって、水相のｐＨを１に調整した。ろ過によって沈殿を単離した後、水のｐＨが６−７に達するまで水で洗浄した。高真空下での乾燥によって、ベージュ色の固体として表題化合物が得られた（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＮＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．４９−１．９８（ｍ，８Ｈ），６．２２（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ７，６，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
工程２：３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．５Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中の（工程１から得た）３−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の溶液（０．５Ｍ）を、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１当量、２０％）上、６０ｐｓｉで１４時間、水素添加した。ｃｅｌｉｔｅＴＭのパッド上でのろ過によって触媒を除去し、乾燥状態になるまでろ液を蒸発させて、白色固体として、３−シクロヘキシル−１Ｈ−１インドール−６−カルボン酸（９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２０−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
ＭｅＯＨ（０．４Ｍ）中の前記化合物の溶液を、塩化チオニル（０．５当量）によって、０℃で処理し、２４時間環流した。真空下で揮発性物質を除去し、固体として表題化合物を得た（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２２−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，３Ｈ），１，９０−２−０２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
工程３：２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
（工程２から得た）３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルのＣＣｌ４溶液（０．１４Ｍ）に、結晶化された直後のＮＢＳ（１．１当量）を、室温で、１時間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（×３）及びチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（×２）で洗浄した。相カットの後、水相をＥｔＯＡｃで逆洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。熱いＤＣＭ中に、得られた茶色の固体を溶解し、溶出液としてＤＣＭを使用して、シリカゲルのパッド上で素早くろ過し、固体として表題化合物（４９．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３２−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．９９（ｍ，７Ｈ），２．６９−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ７，６，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
工程４：３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＥ及びＥｔＯＨ（０．２Ｍ、３：１、ｖ／ｖ）中の（工程３から得た）２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、フェニル−ボロン酸（１．２当量）、続いて、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８．５当量）を添加した。超音波で混合物を３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を添加し、超音波で混合物をさらに３０分間脱気した。窒素下、９０℃で６時間、反応物を撹拌した後、室温まで冷却した。水を添加し、ろ過によって固体を除去した。Ｅｔ２Ｏで固体を洗浄して、表題化合物を得た（４９％）。反応溶媒とともに、合わせた母液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、相カットの後、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させ、乾燥状態になるまで蒸発させた。残った固体を、沸騰しているＣＨＣｌ３から結晶化して、さらなる表題化合物を得た（３８％、総収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２１−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
工程５：３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中に、（工程４から得られた）３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを溶解し、ＫＯＨ水溶液（２当量、１Ｍ溶液）で処理した。得られた混合物を、８０℃まで４時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。塩酸（１Ｍ）を用いて、ｐＨ２まで水相を酸性化した後、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥及び蒸発によって、灰色の粉末が残存し、この粉末をＤＣＭ（０．３Ｍ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を一度に添加し、混合物を一晩撹拌した。この時点で、前記イミドカルバメート２当量をさらに添加し、不均一な混合物をさらに２４時間撹拌した。蒸発によって白色粉末が得られ、この白色粉末を、シリカゲルを含有するカラム上にかけた。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）での溶出によって、灰白色の固体として表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．３０−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．７４−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２，９５（ｔ，Ｊ１２．４，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
工程６：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
（工程５から得られた）３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＤＭＦ（０．１８Ｍ）中に溶解した。ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、１．５当量）を添加し、得られた混合物を、室温で５分間撹拌した後、５０℃でさらに５分間撹拌した。溶液を室温とした後、無水２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．６当量）を滴加した。１時間後、分析用ＲＰ ＨＰＬＣによって、出発材料が完全に変換されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水（３×）及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥及び蒸発によって、無色の固体が得られ、ＰＥ／ＥｔＯＡＣ（３：１、次いで２：１）を溶出液として使用したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、無色の固体を精製した。ＤＣＭ及びＴＦＡ（０．０５Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に、得られた無色の固体を直ちに溶解した。室温で３０分間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、高真空下での乾燥後、淡黄色の泡として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１２−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ．１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ６．４，２Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ，）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
工程７：（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中に、１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸を溶解した。ＨＡＴＵ（１当量）及びトリエチルアミン（３当量）を添加した後、桂皮酸エチル（０．９５当量）を添加した。得られた混合物を、４０℃で４８時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、得られた油をＥｔＯＡｃ中に採取し、ＨＣｌ（３×、１Ｍ）、水、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×）及び塩水で溶液を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥及び蒸発によって、オレンジ色の固体が得られ、ＰＥ／ＥｔＯＡＣ（２．５：１、１％ＥｔＯＨ含有）を溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、オレンジ色の固体を精製した。得られた固体をＤＣＭ（０．１Ｍ）中に直ちに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（５当量）を室温で滴加した。室温で５分後、赤い混合物を、ＮａＨＣＯ３の水溶液中に注いだ。有機相を分離し、ＤＣＭ（４×）で水相を抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により、灰白色の固体として表題化合物を得て、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２６（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），１．４８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ１６，０，１Ｈ），６，６０−７．３０（ｂｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ８．５，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ８．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
工程８：（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
（工程６から得られた）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（２当量）、ＨＡＴＵ（１．１当量）及び（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル（工程７から得た、１．１当量）で処理した。溶液を、２５℃で１２時間撹拌した後、５０℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＨＣｌ（２×、１Ｎ）、ＮａＯＨ（２×、１Ｎ）及び塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して油を得て、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ（０．５Ｍ、２：１、ｖ／ｖ）の混合物中にこの油を溶解した。ＮａＯＨ（２当量、１Ｎ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＨＣｌ（２×、１Ｎ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発によって、灰白色の泡が得られ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ミクロン；流速２０ｍＬ／分）によって灰白色の泡を精製し、凍結乾燥後に白色粉末として表題化合物（４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１１−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．９６（ｍ，１１Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２，２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ６．４，２Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
第２の画分として、（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸メチル（４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．９７（ｍ，１１Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ６．５，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７，８０（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０１１２】
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸の調製
実施例１に記載されている手順に従うが、工程６における２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに４−（クロロアセチル）モルホリンを使用して、凍結乾燥後に無色の粉末として、表題化合物（４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ）δ１．１５−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．９５（ｍ，１１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ７．４，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ８，４，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０１１３】
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸の調製
工程１：２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）を、ＮａＨ（１．３当量）によって、０℃で処理した後、２５℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）で溶液を処理し、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）及び塩水で順次洗浄した。乾燥された有機相を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５：９５ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって残留物を精製し、無色の固体として表題化合物（８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３１−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．６４−２．０２（ｍ，７Ｈ），２．７７−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ８．４，１．２，１Ｈ），７．８４（ｄ．Ｊ８．４，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ１．２，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
工程２：１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＥ及びＥｔＯＨ（５：２）中の（工程１から得た）２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液(０．１Ｍ)を、４−メトキシフェニルボロン酸（１．５当量）で処理した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、８．５当量）を添加し、溶液を脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）で処理した。混合物を８０℃で２時間加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃ及び塩水で希釈した。有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカを通したろ過（５：９５ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって、残留物を精製し、表題化合物（８１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１３−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．９６（ｍ，７Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ．Ｊ８．６，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ８．４，１．１，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ１．１，１Ｈ）。
【０１１５】
工程３：［３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
ＣＨ３Ｃｌ２／ＴＦＡの１：１混合物中の（工程２から得た）１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液（０．４Ｍ）を、２５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで残留物を倍散して、固体として表題化合物（９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１３−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．９５（ｍ，７Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３，８９（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ８．５，１．２，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ１．２，１Ｈ），１２．９８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
工程４：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２中の（工程３から得た）［３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸の溶液（０．０４Ｍ）を、ＤＩＰＥＡ（４当量）、ＨＡＴＵ（２当量）及びジメチルアミン塩酸塩（１．５当量）で処理した。溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＯＨ（２Ｎ）及び塩水で順次洗浄した。乾燥された有機層を濃縮し、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの１：１混合物中に残留物を溶解した。得られた溶液（０．０５Ｍ）を、ＫＯＨ水溶液（１Ｎ、４当量）で処理した後、７０℃で１６時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮して、残留物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥された有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮して、固体として表題化合物（９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１４−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．９８（ｍ，７Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
工程５：（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸
ＤＭＦ中の（工程４から得た）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の溶液（０．０４Ｍ）を、ＤＩＰＥＡ（３当量）、ＨＡＴＵ（２当量）及び（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル（１．１当量）で処理した。溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＯＨ（２Ｎ）及び塩水で順次洗浄した。乾燥された有機層を濃縮し、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの溶液１：１中に残留物を溶解した。得られた溶液を、ＬｉＯＨ一水和物（３当量）で処理し、５０℃で５時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮して、残留物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理した。ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ １９×３００ｍｍ）による精製によって、固体として表題化合物（１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１１−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．９１（ｍ，１１Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ．３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ８，３，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ８．３，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ．１Ｈ），１２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１１８】
（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸
工程１：（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル
メタノール／ＤＣＭ（１：１、ｖ／ｖ、０．０９Ｍ）の混合物中の４−クロロ−３−ニトロ桂皮酸の溶液に、黄色が持続するまで（ジアゾメタンが過剰であることを示す。）ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン（４当量）の２Ｍ溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を蒸発させた。残留物にＰＥを添加し、得られた沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、固体として表題化合物（９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
工程２：（２Ｅ）−３−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチルの調製
１４０℃のＤＭＳＯ（０．４Ｍ）中の（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（工程１から得たもの、１当量）の溶液に、アンモニア気体を６時間通気した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素で脱気し、氷冷水中に注いだ。形成された沈殿をろ過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、固体として表題化合物（８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７，８２−７，８６（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２０】
工程３：（２Ｅ）−３−（３，４−ジアミノフェニル）アクリル酸メチルの調製
エタノール（０．２Ｍ）中の（２Ｅ）−３−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（工程２から得たもの、１当量）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．７５当量）を添加した。この反応混合物を加熱して、８時間還流した。この時点で、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液をゆっくり添加した。混合物を２０分間撹拌し、塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＰＥ中７０％ＥｔＯＡｃ）によって、残留物を精製し、表題化合物を得た（５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ３．６７（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ１５．６，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ８．０，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ１５，６，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
工程４：１−｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝シクロペンタンアミニウムトリフルオロアセタート
（２Ｅ）−３−（３，４−ジアミノフェニル）アクリル酸メチル（工程３から得たもの、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（０．０２Ｍ）中の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（１当量）、ＨＡＴＵ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。撹拌しながら、一晩、室温で反応混合物を放置した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ（１Ｎ）の間に分配した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させ、分離し、真空中で蒸発させて、（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸メチルを得、さらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。酢酸（０．１６Ｍ）の存在下、６５℃で先述の産物を加熱することによって、先述の産物を脱水した；反応残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８カラム、７ミクロン、１９×３００ｍｍ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：Ａ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ；７０％ Ａ イソクラティック２分間、１６分で２０％Ａまで線形、０．５分イソクラティック、１０％Ａまで線形２分間）。純粋な産物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸メチル。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ−Ｈ）−。（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸メチル（１当量）に、室温で、トリフルオロ酢酸とＤＣＭの混合物（０．０５Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）を添加した。反応物を、室温で３０分間放置した後、真空中で溶媒を蒸発させて、固体として表題化合物を得た（定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．９４（ｂｓ，４Ｈ），２．１０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２，３１−２，３５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
工程５：（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸の調製
１−｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝シクロペンタンアミニウムトリフルオロアセタート（工程４から得たもの、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（０．０２Ｍ）中の３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（実施例１、工程６から得たもの、１当量）、ＨＡＴＵ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。撹拌しながら、一晩、室温で反応混合物を放置した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと塩酸の間に分配した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸メチルを得て、さらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
混合物ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．０６Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中に先述の産物を溶解した後、ＬｉＯＨ一水和物（２．５当量）を添加した。反応混合物を、６０℃で２時間加熱した。冷却した溶液に、ｐＨが酸性になるまでＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、調製用ＨＰＬＣによって産物を精製した（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｘ−Ｔｅｒｒａ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８カラム、５ミクロン、１９×１００ｍｍ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：Ａ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ；７０％ Ａ イソクラティック２分間、１２分で１０％Ａまで線形、１分間イソクラティック）。純粋な産物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して表題化合物（５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１，１９−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．６５−１，９４（ｍ，１１Ｈ），２．４７−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．３２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．７−７．８５（ｍ，６Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８，９８（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１２４】
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸の調製
工程１：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの調製
実施例３、工程１に記載のとおりであるが、アルキル化工程において２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用して調製された、ジオキサン（０．０６Ｍ）中の２−ブロモ−１３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１当量）の溶液に、ビストリフェインルホスフィン−二塩化パラジウム（０．２当量）を添加した。室温で、窒素雰囲気下に１５分間、反応混合物を放置して、この時点で、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）、（２．９３ｅｑ）の水溶液及び２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（２．５当量）を添加した。反応混合物を加熱して、２時間還流した後、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて表題化合物（８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２０−１，２８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，７Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２，８（ｓ，３Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７，６７（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
工程２：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の調製
３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（工程１から得たもの、１当量）を、混合物ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．０７Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中に溶解した後、ＬｉＯＨ一水和物（３当量、０．２１Ｍ）の水溶液を添加した。反応混合物を、６０℃で４時間加熱した。これを室温まで冷却した後、塩酸を添加した。形成された沈殿をろ過によって集めて、真空中で乾燥し、表題化合物（９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１７−１．２８（ｍ，３Ｈ），１，６５−１．８６（ｍ，７Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），６，９７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ８．４，Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８，１１（ｓ，１Ｈ），１２，６（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
工程３：（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸
実施例１、工程８の手順に従って、凍結乾燥後に、無色の固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２４−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，１１Ｈ），１．８６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７，７９（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．１−８．１１（ｄ，Ｊ４，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９，６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１２７】
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸の調製
工程１：３−シクロヘキシル−２−ビニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ジオキサン（０．１５Ｍ）中の（実施例１、工程３から得た）２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、トリ−ｎ−ブチルビニルスズ（１．１当量）、続いて、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を添加した。窒素下、１００℃で３時間、反応物を撹拌した後、室温まで冷却した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水（３×）で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥し、乾燥状態になるまで蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって、残留物質を精製した。産物画分を蒸発し、ＰＥを加えたＤＣＭから残留物質を再結晶した。産物を、黄色結晶物質（６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ，１．３７−１．４５（ｍ，３Ｈ）；１．６６−１．９０（２ｍ，７Ｈ）；２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ）；３，８４（ｓ，３Ｈ）；５．３６（ｄ，Ｊ１１．６，１Ｈ）；５．８３（ｄ，Ｊ１７．３，１Ｈ）；６．９２−６．９９（ｄｄ，Ｊａ１１．６，Ｊｂ１７．５，１Ｈ）；７．５３（ｄ．Ｊ８．５，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；１１．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
工程２：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−ビニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の（工程１から得た）３−シクロヘキシル−２−ビニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、ＮａＨ（１．２当量；鉱物油中６０％）を添加した。気体の発生が終了した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミド（１．３当量）を滴加した。混合物を一晩撹拌した後、全ての揮発性物質を蒸発させ、残留物質をＤＣＭ中に採取した。１Ｎ ＨＣｌ（１×）、塩水（２×）で溶液を洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発し、ＰＥを加えたＤＣＭから残留物質を結晶化した。産物を、黄色固体（６８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３６−１３８（ｍ，３Ｈ）；１．６９−１．９６（３ｍ，７Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．９１−２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；５．４１（ｄ，Ｊ１７．８，１Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ１１．６，１Ｈ）；６．７１−６．７８（ｄｄ，Ｊａ１１，６，Ｊｂ１７．８，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
工程３：３−シクロヘキシル−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＴＨＦ／アセトン（０．２Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中の（工程２から得た）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−ビニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．２当量）を添加した。得られた懸濁液に、水を添加した後（１容量部）、四酸化オスミウムの水溶液（０．１当量、４％溶液）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、一晩、室温で放置した。一晩後、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、混合物を、撹拌しながら３０分間放置した。溶液を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）及びＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物質をＤＣＭ中に溶解し、ＰＥで沈殿させた。灰色を帯びた泡（９１％）として産物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２５−１．３７（ｍ，３Ｈ）；１．７３−１．８９（ｍ．７Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．９２−２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１４（ｓ，３Ｈ）；３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．５３−３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．７８−４．８１（ｍ，１Ｈ）；４．９６−４．９８（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｄ，Ｊ１７．５，１Ｈ）；５．４２（ｄ，Ｊ１７．５，１Ｈ）；５．５９（ｄ，Ｊ３．７，１Ｈ）；７，５７（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ）；７，８４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２５．６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１３０】
工程４：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
０℃まで冷却したＴＨＦ／水（０．０５Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中の（工程３から得た）３−シクロヘキシル−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、さらに３時間撹拌して放置した。ＥｔＯＡｃ及び５％クエン酸水溶液で、混合物を希釈した。相を分離し、ＥｔＯＡｃで水相を抽出した。クエン酸水溶液（２％溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水を用いて、合わせた有機相を抽出した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥し、真空中で蒸発させた。次いで、ＰＥを加えたＥｔＯＡｃから残留物質を結晶化した。産物を、灰白色の固体（８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．４３−１．４８（ｍ，３Ｈ）；１．６５−１．９８（３ｍ，７Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；３．４４−３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；５．５１（ｓ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；１０．２０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
工程５：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）中の（工程４から得た）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０５当量）及びイソシアン化トシルメチル（１．０５当量）を添加した。得られた溶液を、窒素下で１．５時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）及び塩水で有機相を抽出した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥し、真空中で蒸発させて、きれいな産物（定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２１−１．３８（ｍ，３Ｈ）；１．６５−１．９８（ｍ，７Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
工程６：３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．０５Ｍ、１：１：１、ｖ：ｖ：ｖ）中の（工程５から得た）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液に、ＫＯＨ（５当量）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、塩酸（１Ｎ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発によって、灰白色の泡が得られ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ミクロン；流速２０ｍＬ／分）によって灰白色の泡を精製し、凍結乾燥後に白色粉末として表題化合物（５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２１−１．３８（ｍ，３Ｈ）；１．６５−１．９８（ｍ，７Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９６．５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
工程７：（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸
ＤＭＦ中の（工程６から得られた）３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の溶液（０．０４Ｍ）を、ＤＩＰＥＡ（３当量）、ＨＡＴＵ（２当量）及び（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル（実施例１、工程７から得たもの、１．１当量）で処理した。溶液を、２５℃で１２時間撹拌した後、真空中で蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２、次いで、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ９：１）によって、残留物質を精製した。産物画分を蒸発させ、次いで、得られた物質をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解した。得られた溶液を、ＬｉＯＨ一水和物（３当量）で処理し、室温で一晩撹拌した。調製用ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ、５ミクロン；流速２０ｍＬ／分）によって産物を単離した。凍結乾燥後、無色の非晶質固体（９８％）として産物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２３−１．３４（ｍ，３Ｈ）；１．６８−１．８７（ｍ，１１Ｈ）；２．０６−２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．３１−２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，４Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；６．３８（ｄ，Ｊ１５．８，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ１５．８，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；９．６６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６５２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０１３４】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル］アミノ］フェニル｝アクリル酸の調製
工程１：３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−［２−（ジメチルアミノ）２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
トルエン（０．２４Ｍ）中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（公開された国際特許出願ＷＯ２００４／０８７７１４号のとおりに調製）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．３当量）を添加した後、リン酸カリウム（３．５当量）を添加した。混合物を脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．２当量）を添加した。窒素下、１００℃で１．５時間、反応物を撹拌した後、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、水及び塩水で有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させると残留物が残存し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／１）によって残留物を精製して、表題化合物（７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ０．９１−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．２５（ｍ，９Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
工程２：（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
（工程１から得た）３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを、ＤＣＭ（０．２Ｍ）中に溶解した。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液、２．０当量）を０℃で添加し、得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をＭｅＣＮ中へ採取し、ＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。溶媒を除去して、白色固体として酸を得、これをＤＭＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル（実施例１、工程７から得たもの、１当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（４当量）で処理し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで溶液を希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させると、残留物が残存し、この残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／１／１／、ｖ／ｖ／ｖ）中に溶解し、ＬｉＯＨで一晩処理した。次いで、真空中で溶媒を除去し、ＨＣｌ（１Ｎ）で残留物を酸性化し、ＭｅＣＮ中に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ミクロン；流速２０ｍＬ／分）によって精製し、凍結乾燥後に白色粉末として表題化合物（５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ０．５６−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．９４（ｍ，１２Ｈ），２，０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０８（ａ，１Ｈ），３，１７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．３６−６．４０（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．４７−７，５１（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，６Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．６，（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１３６】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
工程１：３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＤＣＭ（０．１９Ｍ）中の３−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１当量、実施例１、工程１に記載されているとおりに調製）の溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）で処理した。得られた透明な溶液を、還流して３６時間加熱した。反応を完結させるために、１６時間後に、イソ尿素のさらなる当量の添加が必要であった。冷却後、溶媒を蒸発させると残留物が得られ、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、３０：１）によってこの残留物を精製して、３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７５%)を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２２−１．５３（ｍ，５Ｈ），１，５４（ｓ，９Ｈ），１，７０−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
工程２：２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＣｌ４中の３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（０．１４Ｍ）に、ＮＢＳ（１．１当量）を、室温で、１時間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、反応混合物を１時間激しく撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（×３）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１）によって残留物を精製して、表題化合物（６８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３３−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．９９（ｍ，７Ｈ），２．７３−２，８１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
工程３：３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＥ及びＥｔＯＨＨ（０．２Ｍ、３：１、ｖ／ｖ）中の（工程２から得た）２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、フェニル−ボロン酸（１．２当量）、続いて、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８．５当量）を添加した。混合物をアルゴンで脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を添加し、アルゴン下、８０℃で１時間混合物を撹拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、×２）及び塩水で有機層を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２０：１）によって残留物を精製して、表題化合物（９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２１−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
工程４：３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
（工程３から得られた）３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＤＭＦ（０．１８Ｍ）中に溶解した。ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、１．５当量）を添加し、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。無水ブロモ酢酸メチル（１．５当量）を滴加した。１時間後、分析用ＲＰ ＨＰＬＣによって、出発材料が完全に変換されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水（３×）及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥及び蒸発によって残留物が得られ、この残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．１７Ｍ、４：１ ｖ／ｖ）中に溶解し、ＬｉＯＨヨ一水和物（１．３当量）で、室温で４時間処理した。この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。未精製物質（分析用ＨＰＬＣにより、９０％超純粋）を無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３当量）、ＨＡＴＵ（２当量）及びＮ−メチルピペラジン（１．５当量）で処理し、得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、ＨＣｌ（２×、１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）及び塩水で有機層を洗浄した。有機層の乾燥及び蒸発によって得られた残留物を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．０５Ｍ、１：１ ｖ／ｖ）で、１．５時間、室温で処理した。揮発性物質の蒸発によって、黄色の泡として、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１７−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．７３（５Ｈ，ｍ），１．８０−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈｄ，Ｊ８．４），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｂｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
工程５：（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
（工程４から得られた）３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（４当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及び（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル（１．１当量、実施例１、工程７に記載されているとおりに調製した。）で処理した。溶液を、２５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＨＣｌ（２×、１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）及び塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ４ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して油を得て、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０５Ｍ、４：１：１、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物中にこの油を溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（１．３当量）を添加し、得られた混合物を４０℃で５時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）で反応混合物を酸性化し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ミクロン；流速１７ｍＬ／分）によって精製して、凍結乾燥後に白色粉末として表題化合物（２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３４０Ｋ）δ１．１１−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８７（ｍ，１１Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２，３８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．９０−３，４０（ｍ，８Ｈ，水によって部分的に遮蔽），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ６．４，２Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
表１は、さらなる実施例を含む。
【０１４２】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
（式中、
Ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又は少なくとも１つの芳香環を含有する部分であり、およびＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個の複素原子を必要に応じて含有する５、６、９若しくは１０環原子を有し、前記環は、置換可能な全ての位置において、基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣｎＨ２ｎＮＲａＲｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＲａＲｂ、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎＣＯＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎアリール、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨＲｃＲｄであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２若しくは３であり；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立に、水素及びＣ１−４アルコキシから選択され；
又はＲｃ及びＲｄは、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成するために、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される複素原子によって連結されており、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
並びに、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、必要に応じて、ハロゲン若しくはヒドロキシによって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲン若しくはヒドロキシによって必要に応じて置換されており；
又はＱ１及びＱ２は、結合により若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択される複素原子により連結されて４ないし７個の原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル（前記Ｃ１−６アルキル及びＣ２−６アルケニル基は、Ｃ１−４アルコキシ又は最大５個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている。）又は３ないし８環原子の非芳香環（前記環は、二重結合を含有してもよく、及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含有してもよく、並びに、前記環は、最大２個の炭素原子の１若しくは２個のアルキル基によって、又は１ないし８個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている。）又は４ないし８個の環原子の非芳香族二環式部分（該環は、フッ素又はヒドロキシによって必要に応じて置換されてもよい。）であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｒ８から選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｅＲｆ又はＨｅｔであり；
Ｈｅｔは、４ないし７環原子の複素脂肪族環であり、該環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１、２若しくは３個の複素原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含有してもよく；
Ｒｅ及びＲｆは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲｅ、Ｒｆ及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し；
並びにＲ１及びＲ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルによって必要に応じて置換されており；
又はＲ１、Ｒ２及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し、該環はＯ及びＳから選択される１、２若しくは３個の追加の複素原子若しくは基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＲｇ（Ｒｇは、Ｃ１−４アルキル又はヘテロアリールである。）を必要に応じて含有し、又は前記複素脂肪族環は、５員若しくは６員の含窒素複素脂肪族環に縮合され若しくは５員若しくは６員の含窒素複素脂肪族環によって置換されており（該複素脂肪族環は、必要に応じてスピロ縮合されており、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｈＲｉ、アリール、ヘテロアリール、又は−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２ＣＨ２−アルキレン架橋によって必要に応じて置換されており、アリール及びヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されている。）；
Ｒｈ及びＲｉは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲｈ、Ｒｉ及びこれらが結合されている窒素原子は、Ｃ１−４アルキルによって必要に応じて置換された４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、
【化２】
（Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル若しくはＣ１−４アルコキシから選択され；
又は、Ｒ５及びＲ６は、連結されてＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ７は、Ｒ５及び／又はＲ６に連結されて５ないし１０員環を形成し、前記環は飽和、部分的に飽和若しくは不飽和であってもよく、および前記環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであり；
又はＲ７、Ｒ８及びこれらが結合している窒素原子は、５ないし１０員の単環若しくは二環式環系を形成し、前記環は飽和、部分的に飽和若しくは不飽和であってもよく、および前記環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ｄは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ２−４アルケニルによって必要に応じて置換されている。）
【請求項２】
Ｅが、少なくとも１つの芳香環を含有する部分であり、およびＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する５、６、９又は１０環原子を有し、前記環が、請求項１において定義されている基Ｑ１及びＱ２によって、任意の置換可能な位置において必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する５又は６員の芳香環であり、前記環が請求項１において定義されている基Ｑ１及びＱ２によって任意の置換可能な位置において必要に応じて置換されている、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−８シクロアルキルであり、Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されている、請求項１ないし３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｒ８（Ｒ８は、請求項１において定義されているとおりである。）である、請求項１ないし４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルである、請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２及びこれらが結合している窒素原子が５員又は６員の複素脂肪族環であり、この環が１つの追加の酸素原子又は基ＮＲｇ（Ｒｇは、請求項１において定義されているとおりである。）を必要に応じて含有し、この環が、（ＣＨ２）０−３ＮＲｈＲｉ（Ｒｈ及びＲｉは、請求項１において定義されているとおりである。）によって必要に応じて置換されている、請求項１ないし４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１ないし７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１ないし８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１ないし９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５及びＲ６が、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成するために連結されている、請求項１ないし９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換された、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ７アリール又はＣＯＮＲ７ヘテロアリールである、請求項１ないし１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄが結合、Ｃ１−４アルキレン又はＣ２−４アルケニレン又はヘテロアリールである、請求項１ないし１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化３】
（Ｑ１、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１において定義されているとおりである。）
【請求項１６】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−フェニル−アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸メチル、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛２−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［Ｎ−（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルグリシル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
５−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［［Ｎ−（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）グリシル］（メチル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
４−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−フロ酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（３−フリル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソピペリジン−１−イル｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（グリシル−アミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−オキソ−２−｛［（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（３−シクロヘキシル−１−｛２−［４−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］−アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［１−（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（３−シクロヘキシル−１−｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝−アミノ）フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロペンチル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル）アミノ］−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［１−（２−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛６−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸；
及び薬学的に許容されるこれらの塩、から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
治療において使用するための、請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
ヒト又は動物中のＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体とともに、請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物。
【請求項２０】
抗ウイルス剤などの、ウイルス感染症の治療用の１若しくは複数の他の薬剤又はα−、β−若しくはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤をさらに含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
症状に苦しむヒト又は動物対象に、請求項１９若しくは請求項２０に記載の薬学的組成物の、又は請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物の、又は薬学的に許容される該化合物の塩の治療的若しくは予防的有効量を投与すること含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害し、及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる病気を治療又は予防する方法。
【請求項２２】
少なくとも１つの、請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、１又は複数の、薬学的に許容される佐剤、希釈剤もしくは担体と、及び／又は１もしくは複数の、治療的に若しくは予防的に活性な他の薬剤と混合することを含む、薬学的組成物の調製方法。
【請求項２３】
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
（Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されているとおりである。）
と反応させることを含む、請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
（式中、
Ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又は少なくとも１つの芳香環を含有する部分であり、およびＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個の複素原子を必要に応じて含有する５、６、９若しくは１０環原子を有し、前記環は、置換可能な全ての位置において、基Ｑ１及びＱ２によって必要に応じて置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣｎＨ２ｎＮＲａＲｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＲａＲｂ、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎＣＯＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎアリール、−Ｏ−ＣｎＨ２ｎヘテロアリール、−Ｏ−ＣＨＲｃＲｄであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２若しくは３であり；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立に、水素及びＣ１−４アルコキシから選択され；
又はＲｃ及びＲｄは、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成するために、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される複素原子によって連結されており、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
並びに、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、必要に応じて、ハロゲン若しくはヒドロキシによって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲン若しくはヒドロキシによって必要に応じて置換されており；
又はＱ１及びＱ２は、結合により若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択される複素原子により連結されて４ないし７個の原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル（前記Ｃ１−６アルキル及びＣ２−６アルケニル基は、Ｃ１−４アルコキシ又は最大５個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている。）又は３ないし８環原子の非芳香環（前記環は、二重結合を含有してもよく、及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含有してもよく、並びに、前記環は、最大２個の炭素原子の１若しくは２個のアルキル基によって、又は１ないし８個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている。）又は４ないし８個の環原子の非芳香族二環式部分（該環は、フッ素又はヒドロキシによって必要に応じて置換されてもよい。）であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｒ８から選択され；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｅＲｆ又はＨｅｔであり；
Ｈｅｔは、４ないし７環原子の複素脂肪族環であり、該環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１、２若しくは３個の複素原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含有してもよく；
Ｒｅ及びＲｆは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲｅ、Ｒｆ及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し；
並びにＲ１及びＲ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルによって必要に応じて置換されており；
又はＲ１、Ｒ２及びこれらが結合している窒素原子は、４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し、該環はＯ及びＳから選択される１、２若しくは３個の追加の複素原子若しくは基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＲｇ（Ｒｇは、Ｃ１−４アルキル又はヘテロアリールである。）を必要に応じて含有し、又は前記複素脂肪族環は、５員若しくは６員の含窒素複素脂肪族環に縮合され若しくは５員若しくは６員の含窒素複素脂肪族環によって置換されており（該複素脂肪族環は、必要に応じてスピロ縮合されており、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｈＲｉ、アリール、ヘテロアリール、又は−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２ＣＨ２−アルキレン架橋によって必要に応じて置換されており、アリール及びヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されている。）；
Ｒｈ及びＲｉは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
又はＲｈ、Ｒｉ及びこれらが結合されている窒素原子は、Ｃ１−４アルキルによって必要に応じて置換された４ないし７環原子の複素脂肪族環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、
【化２】
（Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル若しくはＣ１−４アルコキシから選択され；
又は、Ｒ５及びＲ６は、連結されてＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ７は、Ｒ５及び／又はＲ６に連結されて５ないし１０員環を形成し、前記環は飽和、部分的に飽和若しくは不飽和であってもよく、および前記環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであり；
又はＲ７、Ｒ８及びこれらが結合している窒素原子は、５ないし１０員の単環若しくは二環式環系を形成し、前記環は飽和、部分的に飽和若しくは不飽和であってもよく、および前記環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル若しくはＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されており；
Ｄは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ２−４アルケニルによって必要に応じて置換されている。）
【請求項２】
Ｅが、少なくとも１つの芳香環を含有する部分であり、およびＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する５、６、９又は１０環原子を有し、前記環が、請求項１において定義されている基Ｑ１及びＱ２によって、任意の置換可能な位置において必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を必要に応じて含有する５又は６員の芳香環であり、前記環が請求項１において定義されている基Ｑ１及びＱ２によって任意の置換可能な位置において必要に応じて置換されている、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−８シクロアルキルであり、Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換されている、請求項１ないし３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｒ８（Ｒ８は、請求項１において定義されているとおりである。）である、請求項１ないし４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルである、請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２及びこれらが結合している窒素原子が５員又は６員の複素脂肪族環であり、この環が１つの追加の酸素原子又は基ＮＲｇ（Ｒｇは、請求項１において定義されているとおりである。）を必要に応じて含有し、この環が、（ＣＨ２）０−３ＮＲｈＲｉ（Ｒｈ及びＲｉは、請求項１において定義されているとおりである。）によって必要に応じて置換されている、請求項１ないし４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１ないし７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１ないし８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１ないし９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５及びＲ６が、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成するために連結されている、請求項１ないし９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ１−４アルコキシによって必要に応じて置換された、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ７アリール又はＣＯＮＲ７ヘテロアリールである、請求項１ないし１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄが結合、Ｃ１−４アルキレン又はＣ２−４アルケニレン又はヘテロアリールである、請求項１ないし１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化３】
（Ｑ１、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１において定義されているとおりである。）
【請求項１６】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−フェニル−アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（２−｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸メチル、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛２−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［Ｎ−（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルグリシル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
５−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［［Ｎ−（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）グリシル］（メチル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
４−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−フロ酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（３−フリル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソピペリジン−１−イル｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（グリシル−アミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−オキソ−２−｛［（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（３−シクロヘキシル−１−｛２−［４−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］−アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［１−（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（３−シクロヘキシル−１−｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−１−（２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−オキソエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝−アミノ）フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロペンチル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［３−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル）アミノ］−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［１−（２−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛６−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛３−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸；
及び薬学的に許容されるこれらの塩、から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
治療において使用するための、請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
ヒト又は動物中のＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体とともに、請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物。
【請求項２０】
抗ウイルス剤などの、ウイルス感染症の治療用の１若しくは複数の他の薬剤又はα−、β−若しくはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤をさらに含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
症状に苦しむヒト又は動物対象に、請求項１９若しくは請求項２０に記載の薬学的組成物の、又は請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物の、又は薬学的に許容される該化合物の塩の治療的若しくは予防的有効量を投与すること含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害し、及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる病気を治療又は予防する方法。
【請求項２２】
少なくとも１つの、請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、１又は複数の、薬学的に許容される佐剤、希釈剤もしくは担体と、及び／又は１もしくは複数の、治療的に若しくは予防的に活性な他の薬剤と混合することを含む、薬学的組成物の調製方法。
【請求項２３】
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
（Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されているとおりである。）
と反応させることを含む、請求項１ないし１６の何れか１項に記載の化合物の調製方法。
【公表番号】特表２００８−５０１７６７（Ｐ２００８−５０１７６７Ａ）
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２６４２５（Ｐ２００７−５２６４２５）
【出願日】平成１７年６月８日（２００５．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５２６３１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２９９１２
【国際公開日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月８日（２００５．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５２６３１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２９９１２
【国際公開日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]