測定装置
【課題】イメージセンサに入射した光線の位置を精度良く測定することができる測定装置を提供する。
【解決手段】受光した光線の光量に応じた数の電子が蓄積される受光部が、少なくとも前記光線の位置の測定方向に沿って所定間隔毎に配置され、各受光部に蓄積された電子を読み出して各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報を出力するイメージセンサに位置の測定対象とする光線を入射させた状態で、前記情報を複数回出力させるようにイメージセンサを制御し、イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記所定間隔よりも高い分解能で光線の位置を測定する。
【解決手段】受光した光線の光量に応じた数の電子が蓄積される受光部が、少なくとも前記光線の位置の測定方向に沿って所定間隔毎に配置され、各受光部に蓄積された電子を読み出して各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報を出力するイメージセンサに位置の測定対象とする光線を入射させた状態で、前記情報を複数回出力させるようにイメージセンサを制御し、イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記所定間隔よりも高い分解能で光線の位置を測定する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、測定装置に係り、特に、イメージセンサに入射した光線の位置を測定する測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、受光した光線の光量に応じた数の電子が蓄積される複数の受光部が２次元状に配置されたＣＣＤ（Charge Coupled Devices）エリアイメージセンサなどのイメージセンサに光線を入射させて、イメージセンサより出力される画像情報に基づいてイメージセンサ上での光線の位置を測定する測定装置が知られている。
【０００３】
ところで、イメージセンサでは、入射するフォトンの統計的な変化（揺らぎ）によって各受光部でショットノイズ（Ｎｓ：shot Noise）が発生する。このショットノイズは、受光部に蓄積された電子数をＳとした場合、最大で√Ｓ程度含まれることが知られている。このため、イメージセンサより出力される画像情報には、ショットノイズによる影響が含まれている。
【０００４】
このショットノイズによる影響を低減させて受光部の間隔以下の間隔でイメージセンサに入射した光線の位置を測定する技術として、特許文献１には、画像情報に対してリカーシブフィルタなどの画質改善処理を施す技術が開示されている。
【特許文献１】特開平５−１８７１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、イメージセンサに入射した光線の位置を、例えば、１／１００画素単位などの高い分解能の測定しようとした場合、特許文献１に開示された画質改善処理では、ショットノイズの影響を十分に低減できないため、位置を精度良く測定できない場合がある、という問題点があった。
【０００６】
本発明は上記問題点を解消するためになされたものであり、イメージセンサに入射した光線の位置を精度良く測定することができる測定装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するため、請求項１に記載の発明は、受光した光線の光量に応じた数の電子が蓄積される受光部が、少なくとも前記光線の位置の測定方向に沿って所定間隔毎に配置され、各受光部に蓄積された電子を読み出して各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報を出力するイメージセンサと、位置の測定対象とする光線を前記イメージセンサに入射させた状態で、前記情報を複数回出力させるように前記イメージセンサを制御する制御手段と、前記イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記所定間隔よりも高い分解能で前記光線の位置を測定する測定手段と、を備えている。
【０００８】
請求項１記載の発明は、イメージセンサに、受光した光線の光量に応じた数の電子が蓄積される受光部が、少なくとも前記光線の位置の測定方向に沿って所定間隔毎に配置されており、各受光部に蓄積された電子を読み出して各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報がイメージセンサから出力されるものとされており、制御手段により、位置の測定対象とする光線をイメージセンサに入射させた状態で、前記情報を複数回出力させるように前記イメージセンサが制御される。なお、上記相関値は、蓄積された電子数に相関する値であれば何れであってよく、例えば、濃度値や階調値、光量等であってもよく、電子数自体であってもよい。
【０００９】
そして、本発明は、測定手段により、イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記所定間隔よりも高い分解能で前記光線の位置が測定される。
【００１０】
このように請求項１記載の発明によれば、位置の測定対象とする光線をイメージセンサに入射させた状態で、イメージセンサから当該イメージセンサの各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報を複数回出力させ、イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて受光部の間隔よりも高い分解能で光線の位置を測定するので、イメージセンサに入射した光線の位置を精度良く測定することができる。
【００１１】
なお、請求項１記載の発明の測定手段は、請求項２記載の発明ように、前記合算によって得られた各受光部毎の相関値を、前記測定方向に対する受光部の配置位置順に配置した相関値分布における重心の位置を求めることにより、前記光線の位置を測定してもよい。
【００１２】
また、請求項１又は請求項２記載の発明は、請求項３記載の発明ように、前記イメージセンサが、各受光部毎に異なる波長の光線を受光するものとし、各受光部で受光される光線の波長を示す受光波長情報を予め記憶した記憶手段と、前記記憶手段に記憶された受光波長情報に基づいて、前記測定手段により測定された位置に対応する光線の波長を導出する波長導出手段と、をさらに備えるものとしてもよい。
【００１３】
また、請求項１又は請求項２記載の発明は、請求項４記載の発明ように、前記イメージセンサが、各受光部毎に、被測定面において反射された反射角度の異なる光線を受光するものとし、各受光部で受光される光線の反射角度を示す受光反射角度情報を予め記憶した記憶手段と、前記記憶手段に記憶された受光反射角度情報に基づいて、前記測定手段により測定された位置に対応する光線の反射角度を導出する反射角度導出手段と、をさらに備えるものとしてもよい。
【００１４】
また、請求項４記載の発明は、請求項５記載の発明ように、前記測定手段が、前記光線の位置に代えて、前記合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記被測定面での全反射減衰によって生じた暗線の位置を測定するものとし、前記反射角度導出手段が、前記記憶手段に記憶された受光反射角度情報に基づいて、前記測定手段により測定された暗線の位置に対応する暗線の反射角度を導出してもよい。
【００１５】
また、本発明の制御手段は、請求項６記載の発明ように、前記測定手段での位置を測定する１分解能当たりの電子数が所定個以上となる回数だけ前記情報を出力させるように前記イメージセンサを制御することが好ましい。
【００１６】
さらに、請求項６記載の発明の前記所定個は、請求項７記載の発明ように、１００００個以上であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
このように、本発明によれば、位置の測定対象とする光線をイメージセンサに入射させた状態で、イメージセンサから当該イメージセンサの各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報を複数回出力させ、イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて受光部の間隔よりも高い分解能で光線の位置を測定するので、イメージセンサに入射した光線の位置を精度良く測定することができる、という効果が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、図面を参照しながら本発明の実施の形態について説明する。
【００１９】
［第１の実施の形態］
第１の実施の形態では、本発明を表面プラズモン共鳴現象（Surface Plasmon Resonance：ＳＰＲ）を利用して検体物質の特性を測定するバイオセンサーに適用した場合について説明する。
【００２０】
本実施の形態に係る測定装置としてのバイオセンサー１０は、金属膜の表面に発生する表面プラズモン共鳴現象を利用して、タンパクＴａと試料Ａとの相互作用を測定する、いわゆる表面プラズモンセンサーである。
【００２１】
図１〜図４に示すように、バイオセンサー１０は、下部筐体１１及び上部筐体１２を備えている。上部筐体１２は、断熱部材で構成されており、バイオセンサー１０の上半分全体を覆っている。上部筐体１２内と、外部及び下部筐体１１内との間は、断熱されている。上部筐体１２の手前側は、上方へ開放可能とされており、把手１３が取り付けられている。上部筐体１２の外側には、ディスプレイ１４及び入力部１６が設置されている。
【００２２】
図２は、上部筐体１２を取り去って、図１の奥側からみたバイオセンサー１０の内部を示す図であり、図３は筐体の内部を上面からみた図、図４は図２の手前側からみた内部の側面図である。
【００２３】
上部筐体１２の内部には、分注ヘッド２０、測定部３０、試料ストック部４０、ピペットチップストック部４２、バッファストック部４４、保冷部４６、測定チップストック部４８、ラジエータ６０、ラジエータ送風ファン６２、水平方向送風ファン６４が備えられている。
【００２４】
試料ストック部４０は、試料積層部４０Ａ及び試料セット部４０Ｂで構成されている。試料積層部４０Ａには、個々のセルに検体物質の特性の測定に用いる試料として各々異なるアナライト溶液をストックする試料プレート４０Ｐが、Ｚ方向（鉛直方向）に積層されて収容されている。試料セット部４０Ｂには、１枚の試料プレート４０Ｐが、図示しない搬送機構により試料積層部４０Ａから搬送されてセットされる。
【００２５】
ピペットチップストック部４２は、ピペットチップ積層部４２Ａ及びピペットチップセット部４２Ｂで構成されている。ピペットチップ積層部４２Ａには、複数のピペットチップを保持するピペットチップストッカー４２Ｐが、Ｚ方向に積層されて収容されている。ピペットチップセット部４２Ｂには、１枚のピペットチップストッカー４２Ｐが、図示しない搬送機構によりピペットチップ積層部４２Ａから搬送されてセットされる。
【００２６】
バッファストック部４４は、ボトル収容部４４Ａ及びバッファ供給部４４Ｂで構成されている。ボトル収容部４４Ａには、測定の基準となる基準試料としてのバッファー液が貯留された複数本のボトル４４Ｃが収容されている。バッファ供給部４４Ｂには、バッファプレート４４Ｐがセットされている。バッファプレート４４Ｐは、複数筋に区画されており、各々の区画には濃度の異なるバッファー液が貯留されている。また、バッファプレート４４Ｐの上部には、分注ヘッド２０のアクセス時にピペットチップＣＰが挿入される孔Ｈが構成されている。バッファプレート４４Ｐへは、ホース４４Ｈによりボトル４４Ｃからバッファ液が供給される。
【００２７】
バッファ供給部４４Ｂの隣には、補正用プレート４５が配置され、その隣に保冷部４６が配置されている。補正用プレート４５は、バッファー液の濃度調整を行うためのプレートであり、マトリクス状に複数セルが構成されている。保冷部４６には、冷蔵の必要な試料が配置される。保冷部は低温とされており、この上で試料は低温状態に保たれる。
【００２８】
測定チップストック部４８には、測定チップ収容プレート４８Ｐがセットされている。測定チップ収容プレート４８Ｐには、測定チップ５０が複数本収納されている。
【００２９】
測定チップストック部４８と測定部３０との間には、測定チップ搬送機構４９が備えられている。測定チップ搬送機構４９は、測定チップ５０を両側から挟み込んで保持する保持アーム４９Ａ、回転により保持アーム４９ＡをＹ方向に移動させるボールねじ４９Ｂ、Ｙ方向に配置され、測定チップ５０が載せられる搬送レール４９Ｃ、を含んで構成されている。測定の際には、１本の測定チップ５０が測定チップ搬送機構４９により測定チップ収容プレート４８Ｐから搬送レール４９Ｃ上に載せられ、保持アーム４９Ａにより挟持されつつ測定部３０へ移動してセットされる。
【００３０】
測定チップ５０は、図５及び図６に示すように、誘電体ブロック５２、流路部材５４、及び、保持部材５６、で構成されている。
【００３１】
誘電体ブロック５２は、光ビームに対して透明な透明樹脂等で構成されており、断面が台形の棒状とされたプリズム部５２Ａ、及び、プリズム部５２Ａの両端部にプリズム部５２Ａと一体的に形成された被保持部５２Ｂを備えている。プリズム部５２Ａの互いに平行な２面の内の広い側の上面には、金属性の薄膜５７が形成されている。誘電体ブロック５２は、いわゆるプリズムとして機能し、バイオセンサー１０での測定の際には、プリズム部５２Ａの対向する互いに平行でない２つの側面の内の一方から光ビームが入射され、他方から薄膜５７との界面で全反射された光ビームが出射される。
【００３２】
薄膜５７の表面には、測定対象とする検体物質としてタンパクＴａを薄膜５７上に付着させるための、リンカー層５７Ａが形成されている。このリンカー層５７Ａ上にタンパクＴａが付着される。
【００３３】
プリズム部５２Ａの両側面には、上側の端辺に沿って保持部材５６と係合される係合凸部５２Ｃが形成されている。また、プリズム部５２Ａの下側には、側端辺に沿って搬送レール４９Ｃと係合されるフランジ部５２Ｄが形成されている。
【００３４】
図６に示すように、流路部材５４は、６個のベース部５４Ａを備え、ベース部５４Ａの各々に４本の円筒部材５４Ｂが立設されている。ベース部５４Ａは、３個のベース部５４Ａ毎に、立設された円筒部材５４Ｂのうちの１本の上部が連結部材５４Ｄによって連結されている。流路部材５４は、軟質で弾性変形可能な材料、例えば非晶質ポリオフィレンエラストマーで構成されている。このように、流路部材５４を弾性変形可能な材料で構成することにより、誘電体ブロック５２との密着性を高め、誘電体ブロック５２との間に構成される液体流路５５の密閉性を確保している。
【００３５】
保持部材５６は、長尺とされ、上面部材５６Ａ及び２枚の側面板５６Ｂが蓋状に構成された形状とされている。側面板５６Ｂには、誘電体ブロック５２の係合凸部５２Ｃと係合される係合孔５６Ｃ、及び、上記光ビームの光路に対応する部分に窓５６Ｄが形成されている。保持部材５６は、係合孔５６Ｃと係合凸部５２Ｃとが係合されて、誘電体ブロック５２に取り付けられる。流路部材５４は、保持部材５６と一体成形されており、保持部材５６と誘電体ブロック５２の間に配置される。上面部材５６Ａには、流路部材５４の円筒部材５４Ｂに対応する位置に、受部５９が形成されている。受部５９は略円筒状とされている。
【００３６】
ベース部５４Ａには、図７に示すように、底面側に略Ｓ字状の２本の流路溝５４Ｃが形成されている。流路溝５４Ｃは、端部の各々が１の円筒部材５４Ｂの中空部と連通されている。ベース部５４Ａは、底面が誘電体ブロック５２の上面と密着され、流路溝５４Ｃと誘電体ブロック５２の上面との間に構成される空間と前記中空部とで、液体流路５５が構成される。なお、本実施の形態に係る液体流路５５の容量は、７μｌとされている。
【００３７】
１個のベース部５４Ａには、２本の液体流路５５が構成される。各々の液体流路５５において、円筒部材５４Ｂの上端面に液体流路５５の出入口５３が構成される。
【００３８】
ここで、２本の液体流路５５のうち、１本は測定流路５５Ａとして用いられ、他の１本は参照流路５５Ｒとして用いられる。測定流路５５Ａの薄膜５７上（リンカー層５７Ａ上）にはタンパクＴａを付着させ、参照流路５５Ｒの薄膜５７上（リンカー層５７Ａ上）にはタンパクＴａを付着させない状態で測定が行われる。
【００３９】
測定流路５５Ａ及び参照流路５５Ｒには、図７に示すように、各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射される。光ビームＬ１、Ｌ２は、図８に示すように、ベース部５４Ａの中心線Ｍ上に配置されるＳ字の屈曲部分に照射される。以下、測定流路５５Ａにおける光ビームＬ１の照射領域を測定領域Ｅ１、参照流路５５Ｒにおける光ビームＬ２の照射領域を参照領域Ｅ２という。参照領域Ｅ２は、タンパクＴａが付着した測定領域Ｅ１から得られるデータを補正するための測定を行う領域である。
【００４０】
図９には、分注ヘッド２０の詳細な構成が示されている。
【００４１】
分注ヘッド２０は、１２本の分注管２０Ａを備えている。各分注管２０Ａは、Ｘ方向と直交する矢印Ｙ方向に沿って１列に配置されるように保持部材２０Ｂにより保持されている。分注管２０Ａは、隣り合う２本で一対とされ、一方が液体供給用、他方が液体排出用とされている。分注管２０Ａの先端部には、ピペットチップＣＰが取り付けられる。ピペットチップＣＰは、ピペットチップストッカー４２Ｐにストックされており、必要に応じて交換可能とされている。
【００４２】
図２に示すように、分注ヘッド２０は、上部筐体１２内の上部に設けられ、水平駆動機構２２により矢印Ｘ方向に移動可能とされている。水平駆動機構２２は、ボールねじ２２Ａ、モータ２２Ｂ、ガイドレール２２Ｃにより構成されている。ボールねじ２２Ａ及びガイドレール２２Ｃは、Ｘ方向に配置されている。ガイドレール２２Ｃは平行に２本配置され、そのうちの１本はボールねじ２２Ａの下側に所定間隔離れて配置されている。分注ヘッド２０は、モータ２２Ｂの回転駆動によってボールねじ２２Ａが回転することにより、ガイドレール２２Ｃに沿ってＸ方向に移動される。このＸ方向移動により、分注ヘッド２０は、保冷部４６、補正用プレート４５、バッファ供給部４４Ｂ（バッファプレート４４Ｐ）、測定部３０（測定チップ５０）、試料セット部４０Ｂ（試料プレート４０Ｐ）、及びピペットチップセット部４２Ｂ（ピペットチップストッカー４２Ｐ）に対向する位置にそれぞれ移動可能とされている。
【００４３】
また、図９に示すように、分注ヘッド２０には、分注ヘッド２０を矢印Ｚ方向に移動させる鉛直駆動機構２４が設けられている。鉛直駆動機構２４は、モータ２４Ａ及びＺ方向に配置された駆動軸２４Ｂを含んで構成され、モータ２４Ａの回転駆動によって駆動軸２４Ｂが回転することにより、分注ヘッド２０をＺ方向に移動させる。このＺ方向移動により、分注ヘッド２０は、ピペットチップセット部４２Ｂにセットされたピペットチップストッカー４２Ｐ、試料セット部４０Ｂにセットされた試料プレート４０Ｐ、バッファ供給部４４Ｂにセットされたバッファプレート４４Ｐ、補正用プレート４５、保冷部４６にセットされたプレート、及び測定部３０にセットされた測定チップ５０などにアクセス可能となっている。
【００４４】
図１０に示されるように、分注ヘッド２０には、吸排駆動部２６が接続されている。吸排駆動部２６は、第１ポンプ２７、第２ポンプ２８を備えている。第１ポンプ２７及び第２ポンプ２８は、前述の一対の分注管２０Ａに各々対応して設けられている。第１ポンプ２７は、シリンジポンプで構成されており、第１シリンダ２７Ａ、第１ピストン２７Ｂ、及び、第１ピストン２７Ｂを駆動させる第１モータ２７Ｃを備えている。第１シリンダ２７Ａは、配管２７Ｈを介して分注ヘッド２０と接続されている。また、第２ポンプ２８も、シリンジポンプで構成されており、第２シリンダ２８Ａ、第２ピストン２８Ｂ、及び、第２ピストン２８Ｂを駆動させる第２モータ２８Ｃを備えている。第２シリンダ２８Ａは、配管２８Ｈを介して分注ヘッド２０と接続されている。
【００４５】
分注ヘッド２０は、第１モータ２７Ｃ及び第２モータ２８Ｃの回転駆動が各々制御されて第１ピストン２７Ｂ及び第２ピストン２８Ｂの駆動が制御されることにより、吸引、排出する溶液の液量、及び吸引、排出する際の溶液の速度が調整可能とされている。
【００４６】
測定時には、分注管２０Ａにより、測定チップ５０へ試料やバッファー液が供給される。これらの液体の供給は、分注ヘッド２０を、保冷部４６、試料セット部４０Ｂ、バッファ供給部４４Ｂ上へ移動させ、液体供給用の６本の分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰで試料やバッファー液を吸引する。このときの吸引量は、２本分の流路に供給するための量である。そして、試料やバッファー液を吸引した６本の分注管２０Ａ側のピペットチップＣＰを、測定チップ５０の測定流路５５Ａ側の片方の出入口５３（以下「供給口５３Ａ」という）へ挿入すると共に、排出用の列の６本の分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰを他方の出入口５３（以下「排出口５３Ｂ」という）へ挿入する。そして、供給口５３Ａ側の分注管２０Ａから半量の液体を吐出すると共に、排出口５３Ｂ側の分注管２０Ａで液体を吸入することにより行われる。続いて、参照流路５５Ｒ側へも、同様にしてピペットチップＣＰの残り半量の液体が供給される。
【００４７】
一方、図４に示すように、測定部３０は、光学定盤３２、光出射部３４、受光部３６を含んで構成されている。光学定盤３２には、側方向から見て、上部中央の水平平面で構成される上部台３２Ａ、上部台３２Ａから離れる方向に向かって低くなる出射傾斜部３２Ｂ、上部台３２Ａを挟んで出射傾斜部３２Ｂと逆側に配置される受光傾斜部３２Ｃが形成されている。上部台３２Ａには、Ｙ方向沿って測定チップ５０がセットされるものとされている。光学定盤３２の出射傾斜部３２Ｂには、測定チップ５０へ向かって光ビームＬ１、Ｌ２を出射する光出射部３４が設置されている。また、受光傾斜部３２Ｃには、受光部３６が設置されている。光学定盤３２の隣には、光学定盤３２を冷却する水冷ジャケット３２Ｊが設けられている。
【００４８】
図１１に示すように、光出射部３４には、光源３４Ａ、レンズユニット３４Ｂが備えられている。また、受光部３６には、レンズユニット３６Ａ、ＣＣＤ３６Ｂが備えられている。
【００４９】
光源３４Ａからは、発散状態の光ビームＬが出射される。レンズユニット３４Ｂは、偏光ビームスプリッタを内蔵しており、光源３４Ａから入射する光ビームＬのＰ偏光成分とＳ偏光成分に分離し、光ビームＬのＰ偏光成分をＺ方向に対して一定の幅を持った比較的太い２本の平行な光ビームＬ１、Ｌ２に分ける。そして、レンズユニット３４Ｂは、この２本の平行な光ビームＬ１、Ｌ２を薄膜５７と誘電体ブロック５２との界面の測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２に対して全反射角以上の種々の入射角で測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２において収束光状態となるように入射させる。よって、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２に入射する光ビームＬ１、Ｌ２は、誘電体ブロック５２と薄膜５７との界面において種々の反射角で全反射される。この全反射された光ビームＬ１、Ｌ２は、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂに結像される。ＣＣＤ３６Ｂは、全反射された２本の光ビームＬ１、Ｌ２を共に受光可能な面積の受光面を有し、当該受光面に、受光する光の光量に応じた数の電子が蓄積される受光部が２次元状に配置されたエリアセンサとされており、各受光部に蓄積された電子を読み出して各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値として濃度値に変換した、受光面に結像した像を示す画像情報を生成して出力する。
【００５０】
図１２には、本実施の形態に係るバイオセンサー１０の電気系の構成が示されている。
【００５１】
同図に示すように、バイオセンサー１０は、ＣＰＵ７０Ａ、ＲＯＭ７０Ｂ、ＲＡＭ７０Ｃ、ＨＤＤ７０Ｄ等を含んで構成され、装置全体の動作を司る制御部７０と、上記モータ２２Ｂとモータ２４Ａの回転駆動、及び上記第１モータ２７Ｃと第２モータ２８Ｃの回転駆動を制御することにより、分注ヘッド２０のＸ方向及びＺ方向への移動及び分注ヘッド２０の各分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰへの試料やバッファ液の吸引や排出を制御する分注ヘッド駆動制御部７２と、保持アーム４９Ａを動作及びボールねじ４９Ｂを回転させるさせる不図示のモータの回転駆動を制御することにより、測定チップ搬送機構４９の動作を制御する測定チップ搬送制御部７４と、ＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御するＣＣＤ制御部７６と、光源３４Ａへの電力供給を制御することにより、光源３４Ａの点灯を制御する点灯制御部７８と、を備えている。
【００５２】
制御部７０には、分注ヘッド駆動制御部７２、測定チップ搬送制御部７４、ＣＣＤ制御部７６、点灯制御部７８、ディスプレイ１４、及び入力部１６が接続されている。
【００５３】
従って、制御部７０は、分注ヘッド駆動制御部７２を介した分注ヘッド２０の移動及びピペットチップＣＰへの試料やバッファ液の吸引や排出の制御と、測定チップ搬送制御部７４を介した測定チップ５０の搬送の制御と、ＣＣＤ制御部７６を介したＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御と、点灯制御部７８を介して光源３４Ａの点灯を制御と、ディスプレイ１４への操作画面、各種メッセージ等の各種情報の表示の制御と、を各々行うことができる。また、制御部７０は、入力部１６に対する操作内容を把握することができる。
【００５４】
制御部７０では、ＣＣＤ制御部７６を介して入力された画像情報に基づいて所定の処理を行なって、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２での屈折率変化データを導出する。
【００５５】
ここで、この屈折率変化データは、測定チップ５０に試料及びバッファー液をそれぞれ個別に供給してそれぞれ光出射部３４から光ビームＬを出射させて測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２に光ビームＬ１、Ｌ２を照射し、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において全反射された光ビームＬ１、Ｌ２に暗線が発生する反射角度をそれぞれ求めた場合の、測定領域Ｅ１において試料及びバッファー液で暗線が発生する反射角度の角度差と、参照領域Ｅ２において試料及びバッファー液で暗線が発生する反射角度の角度差との差に基づいて求められるものである。薄膜５７と誘電体ブロック５２との界面に特定の入射角で入射した光ビームＬ１、Ｌ２は、界面に表面プラズモンを励起させ、これにより、特定の入射角で入射した光ビームＬ１、Ｌ２の反射光の強度が鋭く低下して暗線として観察される。この暗線となる光ビームＬ１、Ｌ２の入射角が全反射減衰角θＳＰであり、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において検出される全反射減衰角θＳＰの変化（角度差）の差が屈折率変化データとなる。
【００５６】
次に、暗線位置の検出を行なう際の本実施の形態に係るバイオセンサー１０の作用について説明する。
【００５７】
屈折率変化データの導出を行なう場合、制御部７０は、最初に、分注ヘッド駆動制御部７２を介して分注ヘッド２０を制御して、測定対象とする測定チップ５０に分注ヘッド２０からバッファー液を供給し、測定チップ搬送制御部７４を介して測定チップ搬送機構４９を制御して、当該測定チップ５０を上部台３２Ａに搬送して測定対象とする測定流路５５Ａの測定領域Ｅ１及び参照流路５５Ｒの参照領域Ｅ２を各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射する位置に配置する。
【００５８】
そして、制御部７０は、点灯制御部７８を制御して光源３４Ａの点灯させ、光出射部３４から光ビームを出射させて測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２の各々に、光ビームＬ１、Ｌ２を各々照射させる。これらの光ビームＬ１、Ｌ２は、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２で全反射され、発散しながら誘電体ブロック５２のプリズム面を通って外部に出射される。外部に出射された光ビームＬ１、Ｌ２は、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像される。
【００５９】
図１３には、ＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像した像の光強度分布を導出する際に制御部７０により実行される強度分布導出処理の流れを示すフローチャートが示されている。以下、同図を参照して、当該強度分布導出処理について説明する。
【００６０】
同図のステップ１００では、ＣＣＤ制御部７６に対して撮像指示を出力する。
【００６１】
ＣＣＤ制御部７６は、制御部７０より撮像指示が入力すると、ＣＣＤ３６Ｂを制御して受光面に結像した像の撮像を行わせ、当該像を示す画像情報をＣＣＤ３６Ｂから出力させる。出力された画像情報はＣＣＤ制御部７６に入力する。ＣＣＤ制御部７６は入力した画像情報を制御部７０へ出力する。
【００６２】
なお、本実施の形態に係るＣＣＤ制御部７６は、撮像指示が１回入力すると、ＣＣＤ３６Ｂを制御して複数回（ここでは、１３回）撮像を行わせ、ＣＣＤ３６から複数回出力された各画像情報により示される各受光部毎の濃度値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の濃度値を撮像回数（ここでは、１３）で除算して濃度値を平均化した画像情報を制御部７０へ出力する。
【００６３】
次のステップ１０２では、ＣＣＤ制御部７６より入力した画像情報をＲＡＭ７０Ｃに記憶させる。
【００６４】
次のステップ１０４では、ＣＣＤ制御部７６に対して撮像指示を所定回（例えば、１００回）出力したか否かを判定し、肯定判定となった場合はステップ１０６へ移行する一方、否定判定となった場合はステップ１００へ移行する。
【００６５】
ステップ１０６では、ＲＡＭ７０Ｃに記憶された各画像情報を読み出し、読出した各画像情報により示される各受光部毎の濃度値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の濃度値を、撮像指示を出力した上記所定回で除算して濃度値を平均化した画像情報を生成する。
【００６６】
すなわち、本実施の形態に係るＣＣＤ制御部７６では、１３回の撮像により得られた画像情報を平均化しており、制御部７０では、ＣＣＤ制御部７６で平均化された画像情報を１００回取得して平均化しているため、ＨＤＤに記憶された画像情報は１３００回の撮像によって得られた画像情報を平均化したものである。
【００６７】
次のステップ１０８では、上記ステップ１０６において生成した画像情報により示される画像に対してそれぞれ畳み込み演算を行なって光ビームＬ１、Ｌ２の１次元の光強度分布を示す分布情報をそれぞれ導出する。なお、図１４（Ａ）に示されるように、画像情報により示される画像には、界面において全反射された２本の光ビームＬ１、Ｌ２の像が含まれている。このため、画像情報により示される画像の光ビームＬ１の像が含まれる領域Ａの画像及び光ビームＬ２の像が含まれる領域Ｂの画像に対してそれぞれ畳み込み演算を行なって光ビームＬ１、Ｌ２の１次元の光強度分布を示す分布情報をそれぞれ導出する。
【００６８】
図１４（Ｂ）には、領域Ｂの画像に対して畳み込み演算を行なって導出された分布情報により示される光ビームＬ２の１次元の光強度分布が示されている。なお、図１４（Ｂ）では、横軸が反射角度方向を示しており、横軸の各位置が反射角度に対応している。
【００６９】
次のステップ１１０では、導出した光ビームＬ１、Ｌ２の分布情報をＨＤＤ７０Ｄに記憶させ、処理終了となる。
【００７０】
これにより、ＨＤＤ７０Ｄには、測定対象とする測定チップ５０にバッファー液を供給して測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において全反射された光ビームＬ１、Ｌ２の分布情報が記憶される。
【００７１】
制御部７０は、次に、分注ヘッド駆動制御部７２を介して分注ヘッド２０を制御して、上記測定対象とする測定チップ５０に分注ヘッド２０から試料を供給し、測定チップ搬送制御部７４を介して測定チップ搬送機構４９を制御して、上述したバッファー液の場合と同様に、当該測定チップ５０の測定対象とする測定流路５５Ａの測定領域Ｅ１及び参照流路５５Ｒの参照領域Ｅ２を各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射する位置に配置する。
【００７２】
そして、制御部７０は、点灯制御部７８を制御して光源３４Ａの点灯させ、光出射部３４から光ビームを出射して測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２の各々に、光ビームＬ１、Ｌ２を各々照射する。これらの光ビームＬ１、Ｌ２は、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２で全反射され、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像される。
【００７３】
制御部７０は、上述した強度分布導出処理（図１３参照）を実行して、ＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像した像の光強度分布を導出する。
【００７４】
これにより、ＨＤＤ７０Ｄには、測定対象とする測定チップ５０に試料を供給して測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において全反射された光ビームＬ１、Ｌ２の分布情報が記憶される。
【００７５】
制御部７０は、測定対象とする測定チップ５０にバッファ液及び資料を供給した際の分布情報がそれぞれＨＤＤ７０Ｄに記憶されると、以下の屈折率変化データ導出処理を行なって屈折率変化データを導出する。
【００７６】
図１５には、制御部７０により実行される屈折率変化データ導出処理の流れを示すフローチャートが示されている。以下、同図を参照して、当該屈折率変化データ導出処理について説明する。
【００７７】
同図のステップ１５０では、ＨＤＤ７０Ｄから測定対象とする測定チップ５０に試料及びバッファー液をそれぞれ供給した際の測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２での分布情報をそれぞれ読み出す。
【００７８】
次のステップ１５２では、読み出した各分布情報により示される光強度分布からそれぞれ暗線位置の検出を行なう。
【００７９】
なお、本ステップ１５２では、図１６（Ａ）〜（Ｅ）に示される処理を行なうことにより暗線位置の検出を行なう。
【００８０】
すなわち、まず、読み出した分布情報により示される光強度分布（図１６（Ａ））に対して平滑化処理を行なって平滑化した光強度分布を求める（図１６（Ｂ））。次に、分布情報により示される光強度分布から平滑化した光強度分布を減算して差分強度分布を導出する（図１６（Ｃ））。そして、導出した差分強度分布により示される各強度に所定の閾値を加算する（図１６（Ｄ））。最後に、閾値を加算した差分強度分布において強度がゼロ以下となる領域を特定し（図１６（Ｆ））、強度がゼロ以下となる領域の面積の重心位置を求めることにより、暗線位置を検出する。
【００８１】
次のステップ１５４では、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２毎に、上記ステップ１５２の処理により検出されたバッファー液を供給した際の分布情報により示される光強度分布の暗線位置と試料を供給した際の分布情報により示される光強度分布の暗線位置の差分を求める。
【００８２】
次のステップ１５６では、測定領域Ｅ１での暗線位置の差分と参照領域Ｅ２での暗線位置の差分との差を屈折率変化データとして導出し、当該導出した屈折率変化データをＨＤＤ７０Ｄに記憶させて、本屈折率変化データ導出処理を終了する。
【００８３】
制御部７０は、ＨＤＤ７０Ｄに記憶した屈折率変化データにより示される測定領域Ｅ１での暗線位置の差分と参照領域Ｅ２での暗線位置の差分との差に基づいて、タンパクＴａと試料Ａとの反応状態を測定し、測定結果をディスプレイ１４に表示させる。
【００８４】
ここで、本実施の形態に係るバイオセンサー１０において、以下のような条件で、強度分布導出処理のステップ１０４でのＣＣＤ制御部７６に対して撮像を指示する回数を、１回、３回、１０回、３０回、１００回、３００回と変えて、暗線の位置を一定状態である光強度分布を５０回計測して暗線位置を導出した結果が図１７に示されており、５０回導出された暗線位置の標準偏差が図１８に示されている。
【００８５】
（１）ＣＣＤ３６Ｂの各受光部の飽和電子数＝３０万エレクトロン
（２）受光部での電子の蓄積レベル 飽和電子数の７５％
（３）１回の撮像指示でのＣＣＤ制御部７６による撮像回数 １３回 （（１）〜（３）よりＣＣＤ３６Ｂでの合算後の１画素当たりの蓄積電子数は約３００万電子となる）
（４）暗線位置の分解能、ＣＣＤ１受光部（画素）当たり １５０ＲＵ（１ＲＵ＝屈折率10-6≒反射面上の暗線角度で１／１００００゜）
図１８に示されるように、暗線位置測定の誤差を０．１ＲＵ以下に抑えるためには、１００回程度の加算と、０．０１ＲＵ程度の計算分解能が必要となることが分かる。
【００８６】
また、図１９には、ＣＣＤ制御部７６に対して撮像を指示する回数毎の、計算分解能（０．０１ＲＵ）当たりの蓄積電子数が示されている。
【００８７】
このように、撮像指示する回数が１００回となると、１分解能あたり１万電子を越えるため、ショットノイズの影響が抑えられて、十分な精度を得ることができる。
【００８８】
以上のように本実施の形態によれば、ショットノイズは、ランダムに発生するため、複数回撮像を行って得られた画像情報を合算することにより、ショットノイズの影響を軽減されるため、複数回撮像を行ってＣＣＤ３６Ｂより画像情報を複数回出力させ、複数回出力された各画像情報により示される各受光部毎の濃度値を各受光部毎に合算し、当該合算によって濃度値を撮像回数で除算した画像情報に基づいて暗線位置を測定することにより、暗線の位置を精度良く測定することができる。
【００８９】
なお、上記第１の実施の形態では、合算によって得られた各受光部毎の濃度値を撮像回数で除算して平均化した画像情報に基づいて暗線位置を測定する場合について説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、合算によって得られた各受光部毎の濃度値を除算せずに、合算によって得られた各受光部毎の濃度値に基づいて暗線の位置を検出するものとしてもよい。
【００９０】
また、上記第１の実施の形態では、暗線位置を測定する場合について説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、イメージセンサに入射した光線の位置を測定する測定装置に適用してもよい。この場合は、光強度分布の重心、あるいは、光強度分布において光強度が所定の閾値以上となる部分の重心となる位置を光線の位置と測定するものとしてもよく、また、光強度分布のピークとなる位置の光強度とその周辺の位置の光強度を用いて放物線近似などに回帰させ、その頂点の位置を推定することにより、画素間隔以下の分解能で光線の位置と測定するものとしてもよい。
【００９１】
また、上記第１の実施の形態では、測定チップ５０に試料及びバッファー液をそれぞれ供給した際の測定領域Ｅ１での暗線位置の差分と参照領域Ｅ２での暗線位置の差分を測定する場合について説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、暗線が発生した反射角度を求めるものとしてもよい。この場合は、ＲＯＭ７０ＢやＨＤＤ７０Ｄなどにイメージセンサの各受光部で受光される光線の反射角度を示す受光反射角度情報を予め記憶させておき、当該受光反射角度情報に基づいて、測定された暗線の位置に対応する反射角度を導出するものとしてもよい。また、イメージセンサに入射した光線の反射角度を導出するものとしてもよい。
【００９２】
その他、上記第１の実施の形態の全反射減衰を利用する他のバイオセンサーとしては、漏洩モード検出器をあげることができる。漏洩モードセンサは、誘電体と、この上に順に層設されたクラッド層と光導波層とによって構成された薄膜とからなり、この薄膜の一方の面がセンサ面となり、他方の面が光入射面となる。光入射面に全反射条件を満たすように光を入射させると、その一部が前記クラッド層を透過して前記光導波層に取り込まれる。そして、この光導波層において、導波モードが励起されると、前記光入射面における反射光が大きく減衰する。導波モードが励起される入射角は、表面プラズモン共鳴角と同様に、センサ面上の媒質の屈折率に応じて変化する。この反射光の減衰を検出することにより、前記センサ面上の反応を測定することができる。
【００９３】
［第２の実施の形態］
第２の実施の形態では、回折格子が形成されたセンサ面に対して白色光を照射した場合に、センサ面近傍の屈折率に対応した特定の波長の光のみがセンサ面で反射する原理を利用して検体物質の状態を測定する測定装置に適用した場合について説明する。
【００９４】
図２０には、本実施の形態に係る測定装置２００の概略構成が示されている。
【００９５】
同図に示されるように、測定装置２００は、複数の波長の光を含んだ光ビームを出射する光源２１２と、光源２１２から出射された光ビームから設定された波長範囲の光を抽出する光抽出部２２０と、光抽出部２２０により抽出された光が入射されるプレート２３０と、プレート２３０に入射されて反射された反射光の波長を検出する波長検出部２４０と、を備えている。
【００９６】
なお、光源２１２は、複数の波長の光を含んだ白色光を出射するものとされており、光源２１２から出射された光ビームは、レンズ２１４を介して光抽出部２２０に入射する。
【００９７】
光抽出部２２０は、プリズム２２２と、レンズ２２４と、波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂと、レンズ２２８と、を含んで構成されている。
【００９８】
光抽出部２２０に入射した光ビームは、プリズム２２２に入射する。プリズム２２２は、入射した光ビームのスペクトル分解を行って、入射した光ビームに含まれる光の波長毎に、異なる角度で光を反射する。プリズム２２２によって反射された光は、レンズ２２４により平行光とされ、レンズ２２８により集光される。
【００９９】
レンズ２２４とレンズ２２８の間には、波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂが配置されている。波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂは、図示しないスリット搬送機構によりレンズ２２４とレンズ２２８の間の光路内に各々個別に挿入可能されている。光抽出部２２０では、波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂの光路内への挿入量を変えて波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂにより光路内の光の一部を遮ることにより、設定された波長範囲の光を抽出する。光抽出部２２０より抽出された光は、光ファイバプローブ２３２の一端に入射し、光ファイバプローブ２３２によってプレート２３０へ導かれる。
【０１００】
プレート２３０は、光透過性を有し、回折格子２３４が形成されると共に、当該回折格子２３４上の近傍に検体物質２３６が配置されている。
【０１０１】
光ファイバプローブ２３２の他端は、プレート２３０の回折格子２３４が形成された部分の面に対向配置されている。光ファイバプローブ２３２の一端に入射した光は、コリメータレンズ２３８を介して検体物質２３６に照射されるようにプレート２３０に入射する。
【０１０２】
プレート２３０では、入射した光のうち、検体物質２３６の変化による屈折率の変化に対応して特定の波長の光のみが反射される。反射された反射光は、光ファイバプローブ２３２の他端に入射し、光ファイバプローブ２３２の一端から波長検出部２４０へ出射される。
【０１０３】
波長検出部２４０は、プリズム２４２と、レンズ２４４と、ＣＣＤ２４６と、を含んで構成されている。
【０１０４】
プリズム２４２は、光ファイバプローブ２３２から入射した反射光のスペクトル分解を行って、反射光に含まれる光の波長毎に、異なる角度で光を反射する。
【０１０５】
ＣＣＤ２４６は、エリアセンサとされており、プリズム２４２によって反射された光は、レンズ２４４を介して、反射光に含まれる光の波長に応じてＣＣＤ２４６の受光面の異なる位置に結像される。すなわち、受光面での光が結像した位置から反射光の波長を求めることができる。
【０１０６】
ＣＣＤ２４６は、受光面に結像した像を示す画像情報を生成して出力する。
【０１０７】
また、本実施の形態に係る波長検出部２４０では、レンズ２４４は、図示しないレンズ搬送機構により光軸方向に移動可能とされており、レンズ２４４の位置を変えることにより、ＣＣＤ２４６の受光面に結像される像の倍率を変更可能とされている。
【０１０８】
図２１には、本実施の形態に係る測定装置２００の電気系の構成が示されている。
【０１０９】
同図に示されるように、測定装置２００は、光抽出制御部２５２と、波長検出制御部２５４と、制御部２５０と、を備えている。
【０１１０】
光抽出制御部２５２は、図示しないスリット搬送機構を制御して波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂの光路内への挿入量を調整することにより、光抽出部２２０により抽出される波長範囲を制御する。
【０１１１】
波長検出制御部２５４には、ＣＣＤ２４６と接続されてＣＣＤ２４６の撮像動作の制御しており、ＣＣＤ２４６より出力された画像情報が入力される。また、波長検出制御部２５４は、図示しないレンズ搬送機構を制御してレンズ２４４の光軸方向の位置を調整してＣＣＤ２４６の受光面に結像される像の倍率を調整することにより、波長検出部２４０の波長分解能を制御する。なお、本実施の形態に係る波長検出部２４０は、レンズ２４４の光軸方向の位置を調整することにより、波長分解能が低分解能（例えば、２０ｎｍ）と高分解能（例えば、１０ｎｍ）に変更可能とされているものとする。
【０１１２】
波長検出制御部２５４には、図示しないＲＯＭ等の記憶部を備えており、当該記憶部に波長検出部２４０において変更可能な波長分解能毎に、受光部で受光される光の波長を示す受光波長情報が予め記憶されている。波長検出制御部２５４は、波長検出部２４０で検出を行う波長分解能に対応した受光波長情報に基づき、入力した画像情報により示される受光面での光の結像位置及び光の強度から反射光のピークとなる波長を検出し、当該波長を示す波長情報を制御部２５０へ出力する。
【０１１３】
制御部２５０は、図示しないＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ、不揮発性メモリ等を含んで構成され、装置全体の動作を制御している。また、制御部２５０は、光源２１２と接続されており、光源２１２の点灯状態を制御している。
【０１１４】
制御部２５０は、反射光の波長の検出を行う際に、光源２１２の点灯状態を制御すると共に、光抽出制御部２５２に対して抽出する波長範囲を設定する指示情報を出力し、また、波長検出制御部２５４に対して波長分解能を設定する指示情報を出力する。
【０１１５】
次に、本実施の形態に係る測定装置２００の作用について説明する。
【０１１６】
図２２には、反射光の波長の検出を行う際に制御部２５０により実行される反射光波長検出制御処理の流れを示すフローチャートが示されている。以下、同図を参照して、当該反射光波長検出制御処理について説明する。
【０１１７】
同図のステップ３００では、光抽出制御部２５２に対して抽出する波長範囲を本測定装置２００において測定可能な最大の波長範囲と設定する指示情報を出力すると共に、波長検出制御部２５４に対して波長分解能を低分解能と設定する指示情報を出力する。
【０１１８】
これにより、光抽出制御部２５２は、図示しないスリット搬送機構を制御して波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂを光路内に挿入しない状態とすることにより、抽出する波長範囲を最も大きくする。
【０１１９】
波長検出制御部２５４は、図示しないレンズ搬送機構を制御してレンズ２４４の光軸方向の位置を調整して波長検出部２４０の波長分解能を低分解能とする。
【０１２０】
次のステップ３０２では、光源２１２の点灯を指示すると共に、波長検出制御部２５４に対して撮像指示を出力する。
【０１２１】
これにより、光源２１２が点灯して、光抽出部２２０に白色光の光ビームが入射し、光抽出部２２０により白色光に含まれる測定可能な全ての波長範囲の光が抽出されて光ファイバプローブ２３２を介してプレート２３０に入射される。
【０１２２】
そして、プレート２３０に入射した光のうち、反射された反射光が光ファイバプローブ２３２を介して波長検出部２４０へ出射され、ＣＣＤ２４６の受光面に結像される。
【０１２３】
波長検出制御部２５４は、低分解能とされている場合に、制御部１５０より撮像指示が入力すると、ＣＣＤ２４６を制御して受光面に結像した像の１回の撮像を行わせ、当該像を示す画像情報をＣＣＤ２４６から出力させる。出力された画像情報は波長検出制御部２５４に入力する。
【０１２４】
波長検出制御部２５４は、低分解能に対応した受光波長情報に基づき、画像情報により示される受光面での光の結像位置及び光の強度から反射光のピークとなる波長を検出する。検出された波長を示す波長情報は制御部２５０へ出力される。
【０１２５】
次のステップ３０４では、光抽出制御部２５２に対して抽出する波長範囲を、上記ステップ３０２において波長検出制御部２５４により検出された波長を中心した所定波長範囲（例えば、反射光のピークとなる波長を中心した±５０ｎｍ）と設定する指示情報を出力すると共に、波長検出制御部２５４に対して波長分解能を高分解能と設定する指示情報を出力する。
【０１２６】
これにより、光抽出制御部２５２は、図示しないスリット搬送機構を制御して波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂを光路内に挿入することにより、抽出対象とする波長範囲を指示情報により示される波長範囲とする。
【０１２７】
波長検出制御部２５４は、図示しないレンズ搬送機構を制御してレンズ２４４の光軸方向の位置を調整して波長検出部２４０の波長分解能を高分解能とする。
【０１２８】
次のステップ３０６では、光源２１２の点灯を指示すると共に、波長検出制御部２５４に対して撮像指示を出力する。
【０１２９】
これにより、光源２１２が点灯して、光抽出部２２０に白色光の光ビームが入射し、光抽出部２２０により上記所定波長範囲の光が抽出されて光ファイバプローブ２３２を介してプレート２３０に入射される。
【０１３０】
そして、プレート２３０に入射した光のうち、反射された反射光が光ファイバプローブ２３２を介して波長検出部２４０へ出射され、ＣＣＤ２４６の受光面に結像される。
【０１３１】
波長検出制御部２５４は、高分解能とされている場合に、制御部１５０より撮像指示が入力すると、ＣＣＤ２４６を制御して複数回（例えば、１３回）撮像を行わせる。当該像を示す画像情報をＣＣＤ２４６から出力させる。出力された画像情報は波長検出制御部２５４に入力する。
【０１３２】
波長検出制御部２５４は、ＣＣＤ２４６から複数回出力された各画像情報により示される各受光部毎の濃度値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の濃度値を撮像回数（ここでは、１３）で除算して濃度値を平均化した画像情報を求める。
【０１３３】
そして、波長検出制御部２５４は、高分解能に対応した受光波長情報に基づき、平均化した画像情報により示される受光面での光の結像位置及び光の強度から反射光がピークとなる波長を検出する。検出された波長を示す波長情報は制御部２５０へ出力される。
【０１３４】
制御部２５０は、波長検出制御部２５４より入力する波長情報に基づいて、検体物質２３６の状態を測定し、測定結果を図示しないディスプレイに表示させる。
【０１３５】
以上のように本実施の形態によれば、複数回撮像を行ってＣＣＤ２４６より画像情報を複数回出力させ、複数回出力された各画像情報を平均化した画像情報に基づいて反射光がピークとなる波長を検出しているので、波長を精度良く測定することができる。
【０１３６】
なお、上記各実施の形態では、イメージセンサとして、２次元状の受光面を有するエリアセンサを用いた場合にいて説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、受光部が、位置の測定方向に沿って配置されてばよく、ラインセンサを用いてもよい。
【０１３７】
その他、第１及び第２の実施の形態で説明した測定装置の構成（図１〜図１２及び図２０〜図２１参照。）は一例であり、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において適宜変更可能であることは言うまでもない。
【０１３８】
また、第１の実施の形態で説明した強度分布導出処理（図１３参照。）と屈折率変化データ導出処理（図１５参照）、及び第２の実施の形態で説明した反射光波長検出制御処理（図２２参照）の処理の流れも一例であり、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において適宜変更可能であることは言うまでもない。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】第１の実施の形態に係るバイオセンサー全体の斜視図である。
【図２】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの内部の斜視図である。
【図３】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの内部の上面図である。
【図４】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの内部の側面図である。
【図５】第１の実施の形態に係る測定チップの斜視図である。
【図６】第１の実施の形態に係る測定チップの分解斜視図である。
【図７】第１の実施の形態に係る測定チップの測定領域及び参照領域へ光ビームが入射している状態を示す図である。
【図８】第１の実施の形態に係る測定チップの流路部材を下側からみた図である。
【図９】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの分注ヘッドの鉛直駆動機構を示す斜視図である。
【図１０】第１の実施形態に係るバイオセンサーの液体吸排部の概略構成図である。
【図１１】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの光学測定部付近の概略図である。
【図１２】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの電気系の構成を示すブロック図である。
【図１３】第１の実施の形態に係る強度分布導出処理の流れを示すフローチャートである。
【図１４】（Ａ）は画像情報により示される２本の光ビームの像を含んだ画像の一例を示す図であり、（Ｂ）は光ビームの光強度分布の一例を示すグラフである。
【図１５】第１の実施の形態に係る屈折率変化データ導出処理の流れを示すフローチャートである。
【図１６】（Ａ）〜（Ｅ）は暗線を検出する際の流れを示す図である。
【図１７】撮像を指示する回数毎に暗線の位置を５０回計測した結果を示すグラフである。
【図１８】撮像を指示する回数毎の暗線位置の標準偏差を示す図である。
【図１９】撮像を指示する回数毎の計算分解能当たりの蓄積電子数を示す図である。
【図２０】第２の実施の形態に係る測定装置の構成を示す概略図である。
【図２１】第２の実施の形態に係る測定装置の電気系の構成を示すブロック図である。
【図２２】第２の実施の形態に係る反射光波長検出制御処理の流れを示すフローチャートである。
【符号の説明】
【０１４０】
１０ バイオセンサー（測定装置）
３６ ＣＣＤ（イメージセンサ）
７０ 制御部（制御手段、測定手段、反射角度導出手段）
７０Ｂ ＲＯＭ（記憶手段）
７０Ｄ ＨＤＤ（記憶手段）
７６ ＣＣＤ制御部（制御手段）
２００ 測定装置
２４６ ＣＣＤ（イメージセンサ）
２５４ 波長検出制御部（制御手段、測定手段、記憶手段、波長導出手段）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、測定装置に係り、特に、イメージセンサに入射した光線の位置を測定する測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、受光した光線の光量に応じた数の電子が蓄積される複数の受光部が２次元状に配置されたＣＣＤ（Charge Coupled Devices）エリアイメージセンサなどのイメージセンサに光線を入射させて、イメージセンサより出力される画像情報に基づいてイメージセンサ上での光線の位置を測定する測定装置が知られている。
【０００３】
ところで、イメージセンサでは、入射するフォトンの統計的な変化（揺らぎ）によって各受光部でショットノイズ（Ｎｓ：shot Noise）が発生する。このショットノイズは、受光部に蓄積された電子数をＳとした場合、最大で√Ｓ程度含まれることが知られている。このため、イメージセンサより出力される画像情報には、ショットノイズによる影響が含まれている。
【０００４】
このショットノイズによる影響を低減させて受光部の間隔以下の間隔でイメージセンサに入射した光線の位置を測定する技術として、特許文献１には、画像情報に対してリカーシブフィルタなどの画質改善処理を施す技術が開示されている。
【特許文献１】特開平５−１８７１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、イメージセンサに入射した光線の位置を、例えば、１／１００画素単位などの高い分解能の測定しようとした場合、特許文献１に開示された画質改善処理では、ショットノイズの影響を十分に低減できないため、位置を精度良く測定できない場合がある、という問題点があった。
【０００６】
本発明は上記問題点を解消するためになされたものであり、イメージセンサに入射した光線の位置を精度良く測定することができる測定装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するため、請求項１に記載の発明は、受光した光線の光量に応じた数の電子が蓄積される受光部が、少なくとも前記光線の位置の測定方向に沿って所定間隔毎に配置され、各受光部に蓄積された電子を読み出して各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報を出力するイメージセンサと、位置の測定対象とする光線を前記イメージセンサに入射させた状態で、前記情報を複数回出力させるように前記イメージセンサを制御する制御手段と、前記イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記所定間隔よりも高い分解能で前記光線の位置を測定する測定手段と、を備えている。
【０００８】
請求項１記載の発明は、イメージセンサに、受光した光線の光量に応じた数の電子が蓄積される受光部が、少なくとも前記光線の位置の測定方向に沿って所定間隔毎に配置されており、各受光部に蓄積された電子を読み出して各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報がイメージセンサから出力されるものとされており、制御手段により、位置の測定対象とする光線をイメージセンサに入射させた状態で、前記情報を複数回出力させるように前記イメージセンサが制御される。なお、上記相関値は、蓄積された電子数に相関する値であれば何れであってよく、例えば、濃度値や階調値、光量等であってもよく、電子数自体であってもよい。
【０００９】
そして、本発明は、測定手段により、イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記所定間隔よりも高い分解能で前記光線の位置が測定される。
【００１０】
このように請求項１記載の発明によれば、位置の測定対象とする光線をイメージセンサに入射させた状態で、イメージセンサから当該イメージセンサの各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報を複数回出力させ、イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて受光部の間隔よりも高い分解能で光線の位置を測定するので、イメージセンサに入射した光線の位置を精度良く測定することができる。
【００１１】
なお、請求項１記載の発明の測定手段は、請求項２記載の発明ように、前記合算によって得られた各受光部毎の相関値を、前記測定方向に対する受光部の配置位置順に配置した相関値分布における重心の位置を求めることにより、前記光線の位置を測定してもよい。
【００１２】
また、請求項１又は請求項２記載の発明は、請求項３記載の発明ように、前記イメージセンサが、各受光部毎に異なる波長の光線を受光するものとし、各受光部で受光される光線の波長を示す受光波長情報を予め記憶した記憶手段と、前記記憶手段に記憶された受光波長情報に基づいて、前記測定手段により測定された位置に対応する光線の波長を導出する波長導出手段と、をさらに備えるものとしてもよい。
【００１３】
また、請求項１又は請求項２記載の発明は、請求項４記載の発明ように、前記イメージセンサが、各受光部毎に、被測定面において反射された反射角度の異なる光線を受光するものとし、各受光部で受光される光線の反射角度を示す受光反射角度情報を予め記憶した記憶手段と、前記記憶手段に記憶された受光反射角度情報に基づいて、前記測定手段により測定された位置に対応する光線の反射角度を導出する反射角度導出手段と、をさらに備えるものとしてもよい。
【００１４】
また、請求項４記載の発明は、請求項５記載の発明ように、前記測定手段が、前記光線の位置に代えて、前記合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記被測定面での全反射減衰によって生じた暗線の位置を測定するものとし、前記反射角度導出手段が、前記記憶手段に記憶された受光反射角度情報に基づいて、前記測定手段により測定された暗線の位置に対応する暗線の反射角度を導出してもよい。
【００１５】
また、本発明の制御手段は、請求項６記載の発明ように、前記測定手段での位置を測定する１分解能当たりの電子数が所定個以上となる回数だけ前記情報を出力させるように前記イメージセンサを制御することが好ましい。
【００１６】
さらに、請求項６記載の発明の前記所定個は、請求項７記載の発明ように、１００００個以上であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
このように、本発明によれば、位置の測定対象とする光線をイメージセンサに入射させた状態で、イメージセンサから当該イメージセンサの各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報を複数回出力させ、イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて受光部の間隔よりも高い分解能で光線の位置を測定するので、イメージセンサに入射した光線の位置を精度良く測定することができる、という効果が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、図面を参照しながら本発明の実施の形態について説明する。
【００１９】
［第１の実施の形態］
第１の実施の形態では、本発明を表面プラズモン共鳴現象（Surface Plasmon Resonance：ＳＰＲ）を利用して検体物質の特性を測定するバイオセンサーに適用した場合について説明する。
【００２０】
本実施の形態に係る測定装置としてのバイオセンサー１０は、金属膜の表面に発生する表面プラズモン共鳴現象を利用して、タンパクＴａと試料Ａとの相互作用を測定する、いわゆる表面プラズモンセンサーである。
【００２１】
図１〜図４に示すように、バイオセンサー１０は、下部筐体１１及び上部筐体１２を備えている。上部筐体１２は、断熱部材で構成されており、バイオセンサー１０の上半分全体を覆っている。上部筐体１２内と、外部及び下部筐体１１内との間は、断熱されている。上部筐体１２の手前側は、上方へ開放可能とされており、把手１３が取り付けられている。上部筐体１２の外側には、ディスプレイ１４及び入力部１６が設置されている。
【００２２】
図２は、上部筐体１２を取り去って、図１の奥側からみたバイオセンサー１０の内部を示す図であり、図３は筐体の内部を上面からみた図、図４は図２の手前側からみた内部の側面図である。
【００２３】
上部筐体１２の内部には、分注ヘッド２０、測定部３０、試料ストック部４０、ピペットチップストック部４２、バッファストック部４４、保冷部４６、測定チップストック部４８、ラジエータ６０、ラジエータ送風ファン６２、水平方向送風ファン６４が備えられている。
【００２４】
試料ストック部４０は、試料積層部４０Ａ及び試料セット部４０Ｂで構成されている。試料積層部４０Ａには、個々のセルに検体物質の特性の測定に用いる試料として各々異なるアナライト溶液をストックする試料プレート４０Ｐが、Ｚ方向（鉛直方向）に積層されて収容されている。試料セット部４０Ｂには、１枚の試料プレート４０Ｐが、図示しない搬送機構により試料積層部４０Ａから搬送されてセットされる。
【００２５】
ピペットチップストック部４２は、ピペットチップ積層部４２Ａ及びピペットチップセット部４２Ｂで構成されている。ピペットチップ積層部４２Ａには、複数のピペットチップを保持するピペットチップストッカー４２Ｐが、Ｚ方向に積層されて収容されている。ピペットチップセット部４２Ｂには、１枚のピペットチップストッカー４２Ｐが、図示しない搬送機構によりピペットチップ積層部４２Ａから搬送されてセットされる。
【００２６】
バッファストック部４４は、ボトル収容部４４Ａ及びバッファ供給部４４Ｂで構成されている。ボトル収容部４４Ａには、測定の基準となる基準試料としてのバッファー液が貯留された複数本のボトル４４Ｃが収容されている。バッファ供給部４４Ｂには、バッファプレート４４Ｐがセットされている。バッファプレート４４Ｐは、複数筋に区画されており、各々の区画には濃度の異なるバッファー液が貯留されている。また、バッファプレート４４Ｐの上部には、分注ヘッド２０のアクセス時にピペットチップＣＰが挿入される孔Ｈが構成されている。バッファプレート４４Ｐへは、ホース４４Ｈによりボトル４４Ｃからバッファ液が供給される。
【００２７】
バッファ供給部４４Ｂの隣には、補正用プレート４５が配置され、その隣に保冷部４６が配置されている。補正用プレート４５は、バッファー液の濃度調整を行うためのプレートであり、マトリクス状に複数セルが構成されている。保冷部４６には、冷蔵の必要な試料が配置される。保冷部は低温とされており、この上で試料は低温状態に保たれる。
【００２８】
測定チップストック部４８には、測定チップ収容プレート４８Ｐがセットされている。測定チップ収容プレート４８Ｐには、測定チップ５０が複数本収納されている。
【００２９】
測定チップストック部４８と測定部３０との間には、測定チップ搬送機構４９が備えられている。測定チップ搬送機構４９は、測定チップ５０を両側から挟み込んで保持する保持アーム４９Ａ、回転により保持アーム４９ＡをＹ方向に移動させるボールねじ４９Ｂ、Ｙ方向に配置され、測定チップ５０が載せられる搬送レール４９Ｃ、を含んで構成されている。測定の際には、１本の測定チップ５０が測定チップ搬送機構４９により測定チップ収容プレート４８Ｐから搬送レール４９Ｃ上に載せられ、保持アーム４９Ａにより挟持されつつ測定部３０へ移動してセットされる。
【００３０】
測定チップ５０は、図５及び図６に示すように、誘電体ブロック５２、流路部材５４、及び、保持部材５６、で構成されている。
【００３１】
誘電体ブロック５２は、光ビームに対して透明な透明樹脂等で構成されており、断面が台形の棒状とされたプリズム部５２Ａ、及び、プリズム部５２Ａの両端部にプリズム部５２Ａと一体的に形成された被保持部５２Ｂを備えている。プリズム部５２Ａの互いに平行な２面の内の広い側の上面には、金属性の薄膜５７が形成されている。誘電体ブロック５２は、いわゆるプリズムとして機能し、バイオセンサー１０での測定の際には、プリズム部５２Ａの対向する互いに平行でない２つの側面の内の一方から光ビームが入射され、他方から薄膜５７との界面で全反射された光ビームが出射される。
【００３２】
薄膜５７の表面には、測定対象とする検体物質としてタンパクＴａを薄膜５７上に付着させるための、リンカー層５７Ａが形成されている。このリンカー層５７Ａ上にタンパクＴａが付着される。
【００３３】
プリズム部５２Ａの両側面には、上側の端辺に沿って保持部材５６と係合される係合凸部５２Ｃが形成されている。また、プリズム部５２Ａの下側には、側端辺に沿って搬送レール４９Ｃと係合されるフランジ部５２Ｄが形成されている。
【００３４】
図６に示すように、流路部材５４は、６個のベース部５４Ａを備え、ベース部５４Ａの各々に４本の円筒部材５４Ｂが立設されている。ベース部５４Ａは、３個のベース部５４Ａ毎に、立設された円筒部材５４Ｂのうちの１本の上部が連結部材５４Ｄによって連結されている。流路部材５４は、軟質で弾性変形可能な材料、例えば非晶質ポリオフィレンエラストマーで構成されている。このように、流路部材５４を弾性変形可能な材料で構成することにより、誘電体ブロック５２との密着性を高め、誘電体ブロック５２との間に構成される液体流路５５の密閉性を確保している。
【００３５】
保持部材５６は、長尺とされ、上面部材５６Ａ及び２枚の側面板５６Ｂが蓋状に構成された形状とされている。側面板５６Ｂには、誘電体ブロック５２の係合凸部５２Ｃと係合される係合孔５６Ｃ、及び、上記光ビームの光路に対応する部分に窓５６Ｄが形成されている。保持部材５６は、係合孔５６Ｃと係合凸部５２Ｃとが係合されて、誘電体ブロック５２に取り付けられる。流路部材５４は、保持部材５６と一体成形されており、保持部材５６と誘電体ブロック５２の間に配置される。上面部材５６Ａには、流路部材５４の円筒部材５４Ｂに対応する位置に、受部５９が形成されている。受部５９は略円筒状とされている。
【００３６】
ベース部５４Ａには、図７に示すように、底面側に略Ｓ字状の２本の流路溝５４Ｃが形成されている。流路溝５４Ｃは、端部の各々が１の円筒部材５４Ｂの中空部と連通されている。ベース部５４Ａは、底面が誘電体ブロック５２の上面と密着され、流路溝５４Ｃと誘電体ブロック５２の上面との間に構成される空間と前記中空部とで、液体流路５５が構成される。なお、本実施の形態に係る液体流路５５の容量は、７μｌとされている。
【００３７】
１個のベース部５４Ａには、２本の液体流路５５が構成される。各々の液体流路５５において、円筒部材５４Ｂの上端面に液体流路５５の出入口５３が構成される。
【００３８】
ここで、２本の液体流路５５のうち、１本は測定流路５５Ａとして用いられ、他の１本は参照流路５５Ｒとして用いられる。測定流路５５Ａの薄膜５７上（リンカー層５７Ａ上）にはタンパクＴａを付着させ、参照流路５５Ｒの薄膜５７上（リンカー層５７Ａ上）にはタンパクＴａを付着させない状態で測定が行われる。
【００３９】
測定流路５５Ａ及び参照流路５５Ｒには、図７に示すように、各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射される。光ビームＬ１、Ｌ２は、図８に示すように、ベース部５４Ａの中心線Ｍ上に配置されるＳ字の屈曲部分に照射される。以下、測定流路５５Ａにおける光ビームＬ１の照射領域を測定領域Ｅ１、参照流路５５Ｒにおける光ビームＬ２の照射領域を参照領域Ｅ２という。参照領域Ｅ２は、タンパクＴａが付着した測定領域Ｅ１から得られるデータを補正するための測定を行う領域である。
【００４０】
図９には、分注ヘッド２０の詳細な構成が示されている。
【００４１】
分注ヘッド２０は、１２本の分注管２０Ａを備えている。各分注管２０Ａは、Ｘ方向と直交する矢印Ｙ方向に沿って１列に配置されるように保持部材２０Ｂにより保持されている。分注管２０Ａは、隣り合う２本で一対とされ、一方が液体供給用、他方が液体排出用とされている。分注管２０Ａの先端部には、ピペットチップＣＰが取り付けられる。ピペットチップＣＰは、ピペットチップストッカー４２Ｐにストックされており、必要に応じて交換可能とされている。
【００４２】
図２に示すように、分注ヘッド２０は、上部筐体１２内の上部に設けられ、水平駆動機構２２により矢印Ｘ方向に移動可能とされている。水平駆動機構２２は、ボールねじ２２Ａ、モータ２２Ｂ、ガイドレール２２Ｃにより構成されている。ボールねじ２２Ａ及びガイドレール２２Ｃは、Ｘ方向に配置されている。ガイドレール２２Ｃは平行に２本配置され、そのうちの１本はボールねじ２２Ａの下側に所定間隔離れて配置されている。分注ヘッド２０は、モータ２２Ｂの回転駆動によってボールねじ２２Ａが回転することにより、ガイドレール２２Ｃに沿ってＸ方向に移動される。このＸ方向移動により、分注ヘッド２０は、保冷部４６、補正用プレート４５、バッファ供給部４４Ｂ（バッファプレート４４Ｐ）、測定部３０（測定チップ５０）、試料セット部４０Ｂ（試料プレート４０Ｐ）、及びピペットチップセット部４２Ｂ（ピペットチップストッカー４２Ｐ）に対向する位置にそれぞれ移動可能とされている。
【００４３】
また、図９に示すように、分注ヘッド２０には、分注ヘッド２０を矢印Ｚ方向に移動させる鉛直駆動機構２４が設けられている。鉛直駆動機構２４は、モータ２４Ａ及びＺ方向に配置された駆動軸２４Ｂを含んで構成され、モータ２４Ａの回転駆動によって駆動軸２４Ｂが回転することにより、分注ヘッド２０をＺ方向に移動させる。このＺ方向移動により、分注ヘッド２０は、ピペットチップセット部４２Ｂにセットされたピペットチップストッカー４２Ｐ、試料セット部４０Ｂにセットされた試料プレート４０Ｐ、バッファ供給部４４Ｂにセットされたバッファプレート４４Ｐ、補正用プレート４５、保冷部４６にセットされたプレート、及び測定部３０にセットされた測定チップ５０などにアクセス可能となっている。
【００４４】
図１０に示されるように、分注ヘッド２０には、吸排駆動部２６が接続されている。吸排駆動部２６は、第１ポンプ２７、第２ポンプ２８を備えている。第１ポンプ２７及び第２ポンプ２８は、前述の一対の分注管２０Ａに各々対応して設けられている。第１ポンプ２７は、シリンジポンプで構成されており、第１シリンダ２７Ａ、第１ピストン２７Ｂ、及び、第１ピストン２７Ｂを駆動させる第１モータ２７Ｃを備えている。第１シリンダ２７Ａは、配管２７Ｈを介して分注ヘッド２０と接続されている。また、第２ポンプ２８も、シリンジポンプで構成されており、第２シリンダ２８Ａ、第２ピストン２８Ｂ、及び、第２ピストン２８Ｂを駆動させる第２モータ２８Ｃを備えている。第２シリンダ２８Ａは、配管２８Ｈを介して分注ヘッド２０と接続されている。
【００４５】
分注ヘッド２０は、第１モータ２７Ｃ及び第２モータ２８Ｃの回転駆動が各々制御されて第１ピストン２７Ｂ及び第２ピストン２８Ｂの駆動が制御されることにより、吸引、排出する溶液の液量、及び吸引、排出する際の溶液の速度が調整可能とされている。
【００４６】
測定時には、分注管２０Ａにより、測定チップ５０へ試料やバッファー液が供給される。これらの液体の供給は、分注ヘッド２０を、保冷部４６、試料セット部４０Ｂ、バッファ供給部４４Ｂ上へ移動させ、液体供給用の６本の分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰで試料やバッファー液を吸引する。このときの吸引量は、２本分の流路に供給するための量である。そして、試料やバッファー液を吸引した６本の分注管２０Ａ側のピペットチップＣＰを、測定チップ５０の測定流路５５Ａ側の片方の出入口５３（以下「供給口５３Ａ」という）へ挿入すると共に、排出用の列の６本の分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰを他方の出入口５３（以下「排出口５３Ｂ」という）へ挿入する。そして、供給口５３Ａ側の分注管２０Ａから半量の液体を吐出すると共に、排出口５３Ｂ側の分注管２０Ａで液体を吸入することにより行われる。続いて、参照流路５５Ｒ側へも、同様にしてピペットチップＣＰの残り半量の液体が供給される。
【００４７】
一方、図４に示すように、測定部３０は、光学定盤３２、光出射部３４、受光部３６を含んで構成されている。光学定盤３２には、側方向から見て、上部中央の水平平面で構成される上部台３２Ａ、上部台３２Ａから離れる方向に向かって低くなる出射傾斜部３２Ｂ、上部台３２Ａを挟んで出射傾斜部３２Ｂと逆側に配置される受光傾斜部３２Ｃが形成されている。上部台３２Ａには、Ｙ方向沿って測定チップ５０がセットされるものとされている。光学定盤３２の出射傾斜部３２Ｂには、測定チップ５０へ向かって光ビームＬ１、Ｌ２を出射する光出射部３４が設置されている。また、受光傾斜部３２Ｃには、受光部３６が設置されている。光学定盤３２の隣には、光学定盤３２を冷却する水冷ジャケット３２Ｊが設けられている。
【００４８】
図１１に示すように、光出射部３４には、光源３４Ａ、レンズユニット３４Ｂが備えられている。また、受光部３６には、レンズユニット３６Ａ、ＣＣＤ３６Ｂが備えられている。
【００４９】
光源３４Ａからは、発散状態の光ビームＬが出射される。レンズユニット３４Ｂは、偏光ビームスプリッタを内蔵しており、光源３４Ａから入射する光ビームＬのＰ偏光成分とＳ偏光成分に分離し、光ビームＬのＰ偏光成分をＺ方向に対して一定の幅を持った比較的太い２本の平行な光ビームＬ１、Ｌ２に分ける。そして、レンズユニット３４Ｂは、この２本の平行な光ビームＬ１、Ｌ２を薄膜５７と誘電体ブロック５２との界面の測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２に対して全反射角以上の種々の入射角で測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２において収束光状態となるように入射させる。よって、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２に入射する光ビームＬ１、Ｌ２は、誘電体ブロック５２と薄膜５７との界面において種々の反射角で全反射される。この全反射された光ビームＬ１、Ｌ２は、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂに結像される。ＣＣＤ３６Ｂは、全反射された２本の光ビームＬ１、Ｌ２を共に受光可能な面積の受光面を有し、当該受光面に、受光する光の光量に応じた数の電子が蓄積される受光部が２次元状に配置されたエリアセンサとされており、各受光部に蓄積された電子を読み出して各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値として濃度値に変換した、受光面に結像した像を示す画像情報を生成して出力する。
【００５０】
図１２には、本実施の形態に係るバイオセンサー１０の電気系の構成が示されている。
【００５１】
同図に示すように、バイオセンサー１０は、ＣＰＵ７０Ａ、ＲＯＭ７０Ｂ、ＲＡＭ７０Ｃ、ＨＤＤ７０Ｄ等を含んで構成され、装置全体の動作を司る制御部７０と、上記モータ２２Ｂとモータ２４Ａの回転駆動、及び上記第１モータ２７Ｃと第２モータ２８Ｃの回転駆動を制御することにより、分注ヘッド２０のＸ方向及びＺ方向への移動及び分注ヘッド２０の各分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰへの試料やバッファ液の吸引や排出を制御する分注ヘッド駆動制御部７２と、保持アーム４９Ａを動作及びボールねじ４９Ｂを回転させるさせる不図示のモータの回転駆動を制御することにより、測定チップ搬送機構４９の動作を制御する測定チップ搬送制御部７４と、ＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御するＣＣＤ制御部７６と、光源３４Ａへの電力供給を制御することにより、光源３４Ａの点灯を制御する点灯制御部７８と、を備えている。
【００５２】
制御部７０には、分注ヘッド駆動制御部７２、測定チップ搬送制御部７４、ＣＣＤ制御部７６、点灯制御部７８、ディスプレイ１４、及び入力部１６が接続されている。
【００５３】
従って、制御部７０は、分注ヘッド駆動制御部７２を介した分注ヘッド２０の移動及びピペットチップＣＰへの試料やバッファ液の吸引や排出の制御と、測定チップ搬送制御部７４を介した測定チップ５０の搬送の制御と、ＣＣＤ制御部７６を介したＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御と、点灯制御部７８を介して光源３４Ａの点灯を制御と、ディスプレイ１４への操作画面、各種メッセージ等の各種情報の表示の制御と、を各々行うことができる。また、制御部７０は、入力部１６に対する操作内容を把握することができる。
【００５４】
制御部７０では、ＣＣＤ制御部７６を介して入力された画像情報に基づいて所定の処理を行なって、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２での屈折率変化データを導出する。
【００５５】
ここで、この屈折率変化データは、測定チップ５０に試料及びバッファー液をそれぞれ個別に供給してそれぞれ光出射部３４から光ビームＬを出射させて測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２に光ビームＬ１、Ｌ２を照射し、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において全反射された光ビームＬ１、Ｌ２に暗線が発生する反射角度をそれぞれ求めた場合の、測定領域Ｅ１において試料及びバッファー液で暗線が発生する反射角度の角度差と、参照領域Ｅ２において試料及びバッファー液で暗線が発生する反射角度の角度差との差に基づいて求められるものである。薄膜５７と誘電体ブロック５２との界面に特定の入射角で入射した光ビームＬ１、Ｌ２は、界面に表面プラズモンを励起させ、これにより、特定の入射角で入射した光ビームＬ１、Ｌ２の反射光の強度が鋭く低下して暗線として観察される。この暗線となる光ビームＬ１、Ｌ２の入射角が全反射減衰角θＳＰであり、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において検出される全反射減衰角θＳＰの変化（角度差）の差が屈折率変化データとなる。
【００５６】
次に、暗線位置の検出を行なう際の本実施の形態に係るバイオセンサー１０の作用について説明する。
【００５７】
屈折率変化データの導出を行なう場合、制御部７０は、最初に、分注ヘッド駆動制御部７２を介して分注ヘッド２０を制御して、測定対象とする測定チップ５０に分注ヘッド２０からバッファー液を供給し、測定チップ搬送制御部７４を介して測定チップ搬送機構４９を制御して、当該測定チップ５０を上部台３２Ａに搬送して測定対象とする測定流路５５Ａの測定領域Ｅ１及び参照流路５５Ｒの参照領域Ｅ２を各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射する位置に配置する。
【００５８】
そして、制御部７０は、点灯制御部７８を制御して光源３４Ａの点灯させ、光出射部３４から光ビームを出射させて測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２の各々に、光ビームＬ１、Ｌ２を各々照射させる。これらの光ビームＬ１、Ｌ２は、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２で全反射され、発散しながら誘電体ブロック５２のプリズム面を通って外部に出射される。外部に出射された光ビームＬ１、Ｌ２は、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像される。
【００５９】
図１３には、ＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像した像の光強度分布を導出する際に制御部７０により実行される強度分布導出処理の流れを示すフローチャートが示されている。以下、同図を参照して、当該強度分布導出処理について説明する。
【００６０】
同図のステップ１００では、ＣＣＤ制御部７６に対して撮像指示を出力する。
【００６１】
ＣＣＤ制御部７６は、制御部７０より撮像指示が入力すると、ＣＣＤ３６Ｂを制御して受光面に結像した像の撮像を行わせ、当該像を示す画像情報をＣＣＤ３６Ｂから出力させる。出力された画像情報はＣＣＤ制御部７６に入力する。ＣＣＤ制御部７６は入力した画像情報を制御部７０へ出力する。
【００６２】
なお、本実施の形態に係るＣＣＤ制御部７６は、撮像指示が１回入力すると、ＣＣＤ３６Ｂを制御して複数回（ここでは、１３回）撮像を行わせ、ＣＣＤ３６から複数回出力された各画像情報により示される各受光部毎の濃度値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の濃度値を撮像回数（ここでは、１３）で除算して濃度値を平均化した画像情報を制御部７０へ出力する。
【００６３】
次のステップ１０２では、ＣＣＤ制御部７６より入力した画像情報をＲＡＭ７０Ｃに記憶させる。
【００６４】
次のステップ１０４では、ＣＣＤ制御部７６に対して撮像指示を所定回（例えば、１００回）出力したか否かを判定し、肯定判定となった場合はステップ１０６へ移行する一方、否定判定となった場合はステップ１００へ移行する。
【００６５】
ステップ１０６では、ＲＡＭ７０Ｃに記憶された各画像情報を読み出し、読出した各画像情報により示される各受光部毎の濃度値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の濃度値を、撮像指示を出力した上記所定回で除算して濃度値を平均化した画像情報を生成する。
【００６６】
すなわち、本実施の形態に係るＣＣＤ制御部７６では、１３回の撮像により得られた画像情報を平均化しており、制御部７０では、ＣＣＤ制御部７６で平均化された画像情報を１００回取得して平均化しているため、ＨＤＤに記憶された画像情報は１３００回の撮像によって得られた画像情報を平均化したものである。
【００６７】
次のステップ１０８では、上記ステップ１０６において生成した画像情報により示される画像に対してそれぞれ畳み込み演算を行なって光ビームＬ１、Ｌ２の１次元の光強度分布を示す分布情報をそれぞれ導出する。なお、図１４（Ａ）に示されるように、画像情報により示される画像には、界面において全反射された２本の光ビームＬ１、Ｌ２の像が含まれている。このため、画像情報により示される画像の光ビームＬ１の像が含まれる領域Ａの画像及び光ビームＬ２の像が含まれる領域Ｂの画像に対してそれぞれ畳み込み演算を行なって光ビームＬ１、Ｌ２の１次元の光強度分布を示す分布情報をそれぞれ導出する。
【００６８】
図１４（Ｂ）には、領域Ｂの画像に対して畳み込み演算を行なって導出された分布情報により示される光ビームＬ２の１次元の光強度分布が示されている。なお、図１４（Ｂ）では、横軸が反射角度方向を示しており、横軸の各位置が反射角度に対応している。
【００６９】
次のステップ１１０では、導出した光ビームＬ１、Ｌ２の分布情報をＨＤＤ７０Ｄに記憶させ、処理終了となる。
【００７０】
これにより、ＨＤＤ７０Ｄには、測定対象とする測定チップ５０にバッファー液を供給して測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において全反射された光ビームＬ１、Ｌ２の分布情報が記憶される。
【００７１】
制御部７０は、次に、分注ヘッド駆動制御部７２を介して分注ヘッド２０を制御して、上記測定対象とする測定チップ５０に分注ヘッド２０から試料を供給し、測定チップ搬送制御部７４を介して測定チップ搬送機構４９を制御して、上述したバッファー液の場合と同様に、当該測定チップ５０の測定対象とする測定流路５５Ａの測定領域Ｅ１及び参照流路５５Ｒの参照領域Ｅ２を各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射する位置に配置する。
【００７２】
そして、制御部７０は、点灯制御部７８を制御して光源３４Ａの点灯させ、光出射部３４から光ビームを出射して測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２の各々に、光ビームＬ１、Ｌ２を各々照射する。これらの光ビームＬ１、Ｌ２は、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２で全反射され、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像される。
【００７３】
制御部７０は、上述した強度分布導出処理（図１３参照）を実行して、ＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像した像の光強度分布を導出する。
【００７４】
これにより、ＨＤＤ７０Ｄには、測定対象とする測定チップ５０に試料を供給して測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において全反射された光ビームＬ１、Ｌ２の分布情報が記憶される。
【００７５】
制御部７０は、測定対象とする測定チップ５０にバッファ液及び資料を供給した際の分布情報がそれぞれＨＤＤ７０Ｄに記憶されると、以下の屈折率変化データ導出処理を行なって屈折率変化データを導出する。
【００７６】
図１５には、制御部７０により実行される屈折率変化データ導出処理の流れを示すフローチャートが示されている。以下、同図を参照して、当該屈折率変化データ導出処理について説明する。
【００７７】
同図のステップ１５０では、ＨＤＤ７０Ｄから測定対象とする測定チップ５０に試料及びバッファー液をそれぞれ供給した際の測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２での分布情報をそれぞれ読み出す。
【００７８】
次のステップ１５２では、読み出した各分布情報により示される光強度分布からそれぞれ暗線位置の検出を行なう。
【００７９】
なお、本ステップ１５２では、図１６（Ａ）〜（Ｅ）に示される処理を行なうことにより暗線位置の検出を行なう。
【００８０】
すなわち、まず、読み出した分布情報により示される光強度分布（図１６（Ａ））に対して平滑化処理を行なって平滑化した光強度分布を求める（図１６（Ｂ））。次に、分布情報により示される光強度分布から平滑化した光強度分布を減算して差分強度分布を導出する（図１６（Ｃ））。そして、導出した差分強度分布により示される各強度に所定の閾値を加算する（図１６（Ｄ））。最後に、閾値を加算した差分強度分布において強度がゼロ以下となる領域を特定し（図１６（Ｆ））、強度がゼロ以下となる領域の面積の重心位置を求めることにより、暗線位置を検出する。
【００８１】
次のステップ１５４では、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２毎に、上記ステップ１５２の処理により検出されたバッファー液を供給した際の分布情報により示される光強度分布の暗線位置と試料を供給した際の分布情報により示される光強度分布の暗線位置の差分を求める。
【００８２】
次のステップ１５６では、測定領域Ｅ１での暗線位置の差分と参照領域Ｅ２での暗線位置の差分との差を屈折率変化データとして導出し、当該導出した屈折率変化データをＨＤＤ７０Ｄに記憶させて、本屈折率変化データ導出処理を終了する。
【００８３】
制御部７０は、ＨＤＤ７０Ｄに記憶した屈折率変化データにより示される測定領域Ｅ１での暗線位置の差分と参照領域Ｅ２での暗線位置の差分との差に基づいて、タンパクＴａと試料Ａとの反応状態を測定し、測定結果をディスプレイ１４に表示させる。
【００８４】
ここで、本実施の形態に係るバイオセンサー１０において、以下のような条件で、強度分布導出処理のステップ１０４でのＣＣＤ制御部７６に対して撮像を指示する回数を、１回、３回、１０回、３０回、１００回、３００回と変えて、暗線の位置を一定状態である光強度分布を５０回計測して暗線位置を導出した結果が図１７に示されており、５０回導出された暗線位置の標準偏差が図１８に示されている。
【００８５】
（１）ＣＣＤ３６Ｂの各受光部の飽和電子数＝３０万エレクトロン
（２）受光部での電子の蓄積レベル 飽和電子数の７５％
（３）１回の撮像指示でのＣＣＤ制御部７６による撮像回数 １３回 （（１）〜（３）よりＣＣＤ３６Ｂでの合算後の１画素当たりの蓄積電子数は約３００万電子となる）
（４）暗線位置の分解能、ＣＣＤ１受光部（画素）当たり １５０ＲＵ（１ＲＵ＝屈折率10-6≒反射面上の暗線角度で１／１００００゜）
図１８に示されるように、暗線位置測定の誤差を０．１ＲＵ以下に抑えるためには、１００回程度の加算と、０．０１ＲＵ程度の計算分解能が必要となることが分かる。
【００８６】
また、図１９には、ＣＣＤ制御部７６に対して撮像を指示する回数毎の、計算分解能（０．０１ＲＵ）当たりの蓄積電子数が示されている。
【００８７】
このように、撮像指示する回数が１００回となると、１分解能あたり１万電子を越えるため、ショットノイズの影響が抑えられて、十分な精度を得ることができる。
【００８８】
以上のように本実施の形態によれば、ショットノイズは、ランダムに発生するため、複数回撮像を行って得られた画像情報を合算することにより、ショットノイズの影響を軽減されるため、複数回撮像を行ってＣＣＤ３６Ｂより画像情報を複数回出力させ、複数回出力された各画像情報により示される各受光部毎の濃度値を各受光部毎に合算し、当該合算によって濃度値を撮像回数で除算した画像情報に基づいて暗線位置を測定することにより、暗線の位置を精度良く測定することができる。
【００８９】
なお、上記第１の実施の形態では、合算によって得られた各受光部毎の濃度値を撮像回数で除算して平均化した画像情報に基づいて暗線位置を測定する場合について説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、合算によって得られた各受光部毎の濃度値を除算せずに、合算によって得られた各受光部毎の濃度値に基づいて暗線の位置を検出するものとしてもよい。
【００９０】
また、上記第１の実施の形態では、暗線位置を測定する場合について説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、イメージセンサに入射した光線の位置を測定する測定装置に適用してもよい。この場合は、光強度分布の重心、あるいは、光強度分布において光強度が所定の閾値以上となる部分の重心となる位置を光線の位置と測定するものとしてもよく、また、光強度分布のピークとなる位置の光強度とその周辺の位置の光強度を用いて放物線近似などに回帰させ、その頂点の位置を推定することにより、画素間隔以下の分解能で光線の位置と測定するものとしてもよい。
【００９１】
また、上記第１の実施の形態では、測定チップ５０に試料及びバッファー液をそれぞれ供給した際の測定領域Ｅ１での暗線位置の差分と参照領域Ｅ２での暗線位置の差分を測定する場合について説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、暗線が発生した反射角度を求めるものとしてもよい。この場合は、ＲＯＭ７０ＢやＨＤＤ７０Ｄなどにイメージセンサの各受光部で受光される光線の反射角度を示す受光反射角度情報を予め記憶させておき、当該受光反射角度情報に基づいて、測定された暗線の位置に対応する反射角度を導出するものとしてもよい。また、イメージセンサに入射した光線の反射角度を導出するものとしてもよい。
【００９２】
その他、上記第１の実施の形態の全反射減衰を利用する他のバイオセンサーとしては、漏洩モード検出器をあげることができる。漏洩モードセンサは、誘電体と、この上に順に層設されたクラッド層と光導波層とによって構成された薄膜とからなり、この薄膜の一方の面がセンサ面となり、他方の面が光入射面となる。光入射面に全反射条件を満たすように光を入射させると、その一部が前記クラッド層を透過して前記光導波層に取り込まれる。そして、この光導波層において、導波モードが励起されると、前記光入射面における反射光が大きく減衰する。導波モードが励起される入射角は、表面プラズモン共鳴角と同様に、センサ面上の媒質の屈折率に応じて変化する。この反射光の減衰を検出することにより、前記センサ面上の反応を測定することができる。
【００９３】
［第２の実施の形態］
第２の実施の形態では、回折格子が形成されたセンサ面に対して白色光を照射した場合に、センサ面近傍の屈折率に対応した特定の波長の光のみがセンサ面で反射する原理を利用して検体物質の状態を測定する測定装置に適用した場合について説明する。
【００９４】
図２０には、本実施の形態に係る測定装置２００の概略構成が示されている。
【００９５】
同図に示されるように、測定装置２００は、複数の波長の光を含んだ光ビームを出射する光源２１２と、光源２１２から出射された光ビームから設定された波長範囲の光を抽出する光抽出部２２０と、光抽出部２２０により抽出された光が入射されるプレート２３０と、プレート２３０に入射されて反射された反射光の波長を検出する波長検出部２４０と、を備えている。
【００９６】
なお、光源２１２は、複数の波長の光を含んだ白色光を出射するものとされており、光源２１２から出射された光ビームは、レンズ２１４を介して光抽出部２２０に入射する。
【００９７】
光抽出部２２０は、プリズム２２２と、レンズ２２４と、波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂと、レンズ２２８と、を含んで構成されている。
【００９８】
光抽出部２２０に入射した光ビームは、プリズム２２２に入射する。プリズム２２２は、入射した光ビームのスペクトル分解を行って、入射した光ビームに含まれる光の波長毎に、異なる角度で光を反射する。プリズム２２２によって反射された光は、レンズ２２４により平行光とされ、レンズ２２８により集光される。
【００９９】
レンズ２２４とレンズ２２８の間には、波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂが配置されている。波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂは、図示しないスリット搬送機構によりレンズ２２４とレンズ２２８の間の光路内に各々個別に挿入可能されている。光抽出部２２０では、波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂの光路内への挿入量を変えて波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂにより光路内の光の一部を遮ることにより、設定された波長範囲の光を抽出する。光抽出部２２０より抽出された光は、光ファイバプローブ２３２の一端に入射し、光ファイバプローブ２３２によってプレート２３０へ導かれる。
【０１００】
プレート２３０は、光透過性を有し、回折格子２３４が形成されると共に、当該回折格子２３４上の近傍に検体物質２３６が配置されている。
【０１０１】
光ファイバプローブ２３２の他端は、プレート２３０の回折格子２３４が形成された部分の面に対向配置されている。光ファイバプローブ２３２の一端に入射した光は、コリメータレンズ２３８を介して検体物質２３６に照射されるようにプレート２３０に入射する。
【０１０２】
プレート２３０では、入射した光のうち、検体物質２３６の変化による屈折率の変化に対応して特定の波長の光のみが反射される。反射された反射光は、光ファイバプローブ２３２の他端に入射し、光ファイバプローブ２３２の一端から波長検出部２４０へ出射される。
【０１０３】
波長検出部２４０は、プリズム２４２と、レンズ２４４と、ＣＣＤ２４６と、を含んで構成されている。
【０１０４】
プリズム２４２は、光ファイバプローブ２３２から入射した反射光のスペクトル分解を行って、反射光に含まれる光の波長毎に、異なる角度で光を反射する。
【０１０５】
ＣＣＤ２４６は、エリアセンサとされており、プリズム２４２によって反射された光は、レンズ２４４を介して、反射光に含まれる光の波長に応じてＣＣＤ２４６の受光面の異なる位置に結像される。すなわち、受光面での光が結像した位置から反射光の波長を求めることができる。
【０１０６】
ＣＣＤ２４６は、受光面に結像した像を示す画像情報を生成して出力する。
【０１０７】
また、本実施の形態に係る波長検出部２４０では、レンズ２４４は、図示しないレンズ搬送機構により光軸方向に移動可能とされており、レンズ２４４の位置を変えることにより、ＣＣＤ２４６の受光面に結像される像の倍率を変更可能とされている。
【０１０８】
図２１には、本実施の形態に係る測定装置２００の電気系の構成が示されている。
【０１０９】
同図に示されるように、測定装置２００は、光抽出制御部２５２と、波長検出制御部２５４と、制御部２５０と、を備えている。
【０１１０】
光抽出制御部２５２は、図示しないスリット搬送機構を制御して波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂの光路内への挿入量を調整することにより、光抽出部２２０により抽出される波長範囲を制御する。
【０１１１】
波長検出制御部２５４には、ＣＣＤ２４６と接続されてＣＣＤ２４６の撮像動作の制御しており、ＣＣＤ２４６より出力された画像情報が入力される。また、波長検出制御部２５４は、図示しないレンズ搬送機構を制御してレンズ２４４の光軸方向の位置を調整してＣＣＤ２４６の受光面に結像される像の倍率を調整することにより、波長検出部２４０の波長分解能を制御する。なお、本実施の形態に係る波長検出部２４０は、レンズ２４４の光軸方向の位置を調整することにより、波長分解能が低分解能（例えば、２０ｎｍ）と高分解能（例えば、１０ｎｍ）に変更可能とされているものとする。
【０１１２】
波長検出制御部２５４には、図示しないＲＯＭ等の記憶部を備えており、当該記憶部に波長検出部２４０において変更可能な波長分解能毎に、受光部で受光される光の波長を示す受光波長情報が予め記憶されている。波長検出制御部２５４は、波長検出部２４０で検出を行う波長分解能に対応した受光波長情報に基づき、入力した画像情報により示される受光面での光の結像位置及び光の強度から反射光のピークとなる波長を検出し、当該波長を示す波長情報を制御部２５０へ出力する。
【０１１３】
制御部２５０は、図示しないＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ、不揮発性メモリ等を含んで構成され、装置全体の動作を制御している。また、制御部２５０は、光源２１２と接続されており、光源２１２の点灯状態を制御している。
【０１１４】
制御部２５０は、反射光の波長の検出を行う際に、光源２１２の点灯状態を制御すると共に、光抽出制御部２５２に対して抽出する波長範囲を設定する指示情報を出力し、また、波長検出制御部２５４に対して波長分解能を設定する指示情報を出力する。
【０１１５】
次に、本実施の形態に係る測定装置２００の作用について説明する。
【０１１６】
図２２には、反射光の波長の検出を行う際に制御部２５０により実行される反射光波長検出制御処理の流れを示すフローチャートが示されている。以下、同図を参照して、当該反射光波長検出制御処理について説明する。
【０１１７】
同図のステップ３００では、光抽出制御部２５２に対して抽出する波長範囲を本測定装置２００において測定可能な最大の波長範囲と設定する指示情報を出力すると共に、波長検出制御部２５４に対して波長分解能を低分解能と設定する指示情報を出力する。
【０１１８】
これにより、光抽出制御部２５２は、図示しないスリット搬送機構を制御して波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂを光路内に挿入しない状態とすることにより、抽出する波長範囲を最も大きくする。
【０１１９】
波長検出制御部２５４は、図示しないレンズ搬送機構を制御してレンズ２４４の光軸方向の位置を調整して波長検出部２４０の波長分解能を低分解能とする。
【０１２０】
次のステップ３０２では、光源２１２の点灯を指示すると共に、波長検出制御部２５４に対して撮像指示を出力する。
【０１２１】
これにより、光源２１２が点灯して、光抽出部２２０に白色光の光ビームが入射し、光抽出部２２０により白色光に含まれる測定可能な全ての波長範囲の光が抽出されて光ファイバプローブ２３２を介してプレート２３０に入射される。
【０１２２】
そして、プレート２３０に入射した光のうち、反射された反射光が光ファイバプローブ２３２を介して波長検出部２４０へ出射され、ＣＣＤ２４６の受光面に結像される。
【０１２３】
波長検出制御部２５４は、低分解能とされている場合に、制御部１５０より撮像指示が入力すると、ＣＣＤ２４６を制御して受光面に結像した像の１回の撮像を行わせ、当該像を示す画像情報をＣＣＤ２４６から出力させる。出力された画像情報は波長検出制御部２５４に入力する。
【０１２４】
波長検出制御部２５４は、低分解能に対応した受光波長情報に基づき、画像情報により示される受光面での光の結像位置及び光の強度から反射光のピークとなる波長を検出する。検出された波長を示す波長情報は制御部２５０へ出力される。
【０１２５】
次のステップ３０４では、光抽出制御部２５２に対して抽出する波長範囲を、上記ステップ３０２において波長検出制御部２５４により検出された波長を中心した所定波長範囲（例えば、反射光のピークとなる波長を中心した±５０ｎｍ）と設定する指示情報を出力すると共に、波長検出制御部２５４に対して波長分解能を高分解能と設定する指示情報を出力する。
【０１２６】
これにより、光抽出制御部２５２は、図示しないスリット搬送機構を制御して波長選択スリット２２６Ａ、２２６Ｂを光路内に挿入することにより、抽出対象とする波長範囲を指示情報により示される波長範囲とする。
【０１２７】
波長検出制御部２５４は、図示しないレンズ搬送機構を制御してレンズ２４４の光軸方向の位置を調整して波長検出部２４０の波長分解能を高分解能とする。
【０１２８】
次のステップ３０６では、光源２１２の点灯を指示すると共に、波長検出制御部２５４に対して撮像指示を出力する。
【０１２９】
これにより、光源２１２が点灯して、光抽出部２２０に白色光の光ビームが入射し、光抽出部２２０により上記所定波長範囲の光が抽出されて光ファイバプローブ２３２を介してプレート２３０に入射される。
【０１３０】
そして、プレート２３０に入射した光のうち、反射された反射光が光ファイバプローブ２３２を介して波長検出部２４０へ出射され、ＣＣＤ２４６の受光面に結像される。
【０１３１】
波長検出制御部２５４は、高分解能とされている場合に、制御部１５０より撮像指示が入力すると、ＣＣＤ２４６を制御して複数回（例えば、１３回）撮像を行わせる。当該像を示す画像情報をＣＣＤ２４６から出力させる。出力された画像情報は波長検出制御部２５４に入力する。
【０１３２】
波長検出制御部２５４は、ＣＣＤ２４６から複数回出力された各画像情報により示される各受光部毎の濃度値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の濃度値を撮像回数（ここでは、１３）で除算して濃度値を平均化した画像情報を求める。
【０１３３】
そして、波長検出制御部２５４は、高分解能に対応した受光波長情報に基づき、平均化した画像情報により示される受光面での光の結像位置及び光の強度から反射光がピークとなる波長を検出する。検出された波長を示す波長情報は制御部２５０へ出力される。
【０１３４】
制御部２５０は、波長検出制御部２５４より入力する波長情報に基づいて、検体物質２３６の状態を測定し、測定結果を図示しないディスプレイに表示させる。
【０１３５】
以上のように本実施の形態によれば、複数回撮像を行ってＣＣＤ２４６より画像情報を複数回出力させ、複数回出力された各画像情報を平均化した画像情報に基づいて反射光がピークとなる波長を検出しているので、波長を精度良く測定することができる。
【０１３６】
なお、上記各実施の形態では、イメージセンサとして、２次元状の受光面を有するエリアセンサを用いた場合にいて説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、受光部が、位置の測定方向に沿って配置されてばよく、ラインセンサを用いてもよい。
【０１３７】
その他、第１及び第２の実施の形態で説明した測定装置の構成（図１〜図１２及び図２０〜図２１参照。）は一例であり、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において適宜変更可能であることは言うまでもない。
【０１３８】
また、第１の実施の形態で説明した強度分布導出処理（図１３参照。）と屈折率変化データ導出処理（図１５参照）、及び第２の実施の形態で説明した反射光波長検出制御処理（図２２参照）の処理の流れも一例であり、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において適宜変更可能であることは言うまでもない。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】第１の実施の形態に係るバイオセンサー全体の斜視図である。
【図２】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの内部の斜視図である。
【図３】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの内部の上面図である。
【図４】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの内部の側面図である。
【図５】第１の実施の形態に係る測定チップの斜視図である。
【図６】第１の実施の形態に係る測定チップの分解斜視図である。
【図７】第１の実施の形態に係る測定チップの測定領域及び参照領域へ光ビームが入射している状態を示す図である。
【図８】第１の実施の形態に係る測定チップの流路部材を下側からみた図である。
【図９】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの分注ヘッドの鉛直駆動機構を示す斜視図である。
【図１０】第１の実施形態に係るバイオセンサーの液体吸排部の概略構成図である。
【図１１】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの光学測定部付近の概略図である。
【図１２】第１の実施の形態に係るバイオセンサーの電気系の構成を示すブロック図である。
【図１３】第１の実施の形態に係る強度分布導出処理の流れを示すフローチャートである。
【図１４】（Ａ）は画像情報により示される２本の光ビームの像を含んだ画像の一例を示す図であり、（Ｂ）は光ビームの光強度分布の一例を示すグラフである。
【図１５】第１の実施の形態に係る屈折率変化データ導出処理の流れを示すフローチャートである。
【図１６】（Ａ）〜（Ｅ）は暗線を検出する際の流れを示す図である。
【図１７】撮像を指示する回数毎に暗線の位置を５０回計測した結果を示すグラフである。
【図１８】撮像を指示する回数毎の暗線位置の標準偏差を示す図である。
【図１９】撮像を指示する回数毎の計算分解能当たりの蓄積電子数を示す図である。
【図２０】第２の実施の形態に係る測定装置の構成を示す概略図である。
【図２１】第２の実施の形態に係る測定装置の電気系の構成を示すブロック図である。
【図２２】第２の実施の形態に係る反射光波長検出制御処理の流れを示すフローチャートである。
【符号の説明】
【０１４０】
１０ バイオセンサー（測定装置）
３６ ＣＣＤ（イメージセンサ）
７０ 制御部（制御手段、測定手段、反射角度導出手段）
７０Ｂ ＲＯＭ（記憶手段）
７０Ｄ ＨＤＤ（記憶手段）
７６ ＣＣＤ制御部（制御手段）
２００ 測定装置
２４６ ＣＣＤ（イメージセンサ）
２５４ 波長検出制御部（制御手段、測定手段、記憶手段、波長導出手段）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
受光した光線の光量に応じた数の電子が蓄積される受光部が、少なくとも前記光線の位置の測定方向に沿って所定間隔毎に配置され、各受光部に蓄積された電子を読み出して各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報を出力するイメージセンサと、
位置の測定対象とする光線を前記イメージセンサに入射させた状態で、前記情報を複数回出力させるように前記イメージセンサを制御する制御手段と、
前記イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記所定間隔よりも高い分解能で前記光線の位置を測定する測定手段と、
を備えた測定装置。
【請求項２】
前記測定手段は、前記合算によって得られた各受光部毎の相関値を、前記測定方向に対する受光部の配置位置順に配置した相関値分布における重心の位置を求めることにより、前記光線の位置を測定する
請求項１記載の測定装置。
【請求項３】
前記イメージセンサは、各受光部毎に異なる波長の光線を受光するものとし、
各受光部で受光される光線の波長を示す受光波長情報を予め記憶した記憶手段と、
前記記憶手段に記憶された受光波長情報に基づいて、前記測定手段により測定された位置に対応する光線の波長を導出する波長導出手段と、
をさらに備えた請求項１又は請求項２記載の測定装置。
【請求項４】
前記イメージセンサは、各受光部毎に、被測定面において反射された反射角度の異なる光線を受光するものとし、
各受光部で受光される光線の反射角度を示す受光反射角度情報を予め記憶した記憶手段と、
前記記憶手段に記憶された受光反射角度情報に基づいて、前記測定手段により測定された位置に対応する光線の反射角度を導出する反射角度導出手段と、
をさらに備えた請求項１又は請求項２記載の測定装置。
【請求項５】
前記測定手段は、前記光線の位置に代えて、前記合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記被測定面での全反射減衰によって生じた暗線の位置を測定するものとし、
前記反射角度導出手段は、前記記憶手段に記憶された受光反射角度情報に基づいて、前記測定手段により測定された暗線の位置に対応する暗線の反射角度を導出する
請求項４記載の測定装置。
【請求項６】
前記制御手段は、前記測定手段での位置を測定する１分解能当たりの電子数が所定個以上となる回数だけ前記情報を出力させるように前記イメージセンサを制御する
請求項１から請求項５の何れか１項記載の測定装置。
【請求項７】
前記所定個は、１００００個以上である
請求項６記載の測定装置。
【請求項１】
受光した光線の光量に応じた数の電子が蓄積される受光部が、少なくとも前記光線の位置の測定方向に沿って所定間隔毎に配置され、各受光部に蓄積された電子を読み出して各受光部毎に蓄積された電子数に相関する相関値に変換した情報を出力するイメージセンサと、
位置の測定対象とする光線を前記イメージセンサに入射させた状態で、前記情報を複数回出力させるように前記イメージセンサを制御する制御手段と、
前記イメージセンサより複数回出力された各情報により示される各受光部毎の相関値を各受光部毎に合算し、当該合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記所定間隔よりも高い分解能で前記光線の位置を測定する測定手段と、
を備えた測定装置。
【請求項２】
前記測定手段は、前記合算によって得られた各受光部毎の相関値を、前記測定方向に対する受光部の配置位置順に配置した相関値分布における重心の位置を求めることにより、前記光線の位置を測定する
請求項１記載の測定装置。
【請求項３】
前記イメージセンサは、各受光部毎に異なる波長の光線を受光するものとし、
各受光部で受光される光線の波長を示す受光波長情報を予め記憶した記憶手段と、
前記記憶手段に記憶された受光波長情報に基づいて、前記測定手段により測定された位置に対応する光線の波長を導出する波長導出手段と、
をさらに備えた請求項１又は請求項２記載の測定装置。
【請求項４】
前記イメージセンサは、各受光部毎に、被測定面において反射された反射角度の異なる光線を受光するものとし、
各受光部で受光される光線の反射角度を示す受光反射角度情報を予め記憶した記憶手段と、
前記記憶手段に記憶された受光反射角度情報に基づいて、前記測定手段により測定された位置に対応する光線の反射角度を導出する反射角度導出手段と、
をさらに備えた請求項１又は請求項２記載の測定装置。
【請求項５】
前記測定手段は、前記光線の位置に代えて、前記合算によって得られた各受光部毎の相関値に基づいて前記被測定面での全反射減衰によって生じた暗線の位置を測定するものとし、
前記反射角度導出手段は、前記記憶手段に記憶された受光反射角度情報に基づいて、前記測定手段により測定された暗線の位置に対応する暗線の反射角度を導出する
請求項４記載の測定装置。
【請求項６】
前記制御手段は、前記測定手段での位置を測定する１分解能当たりの電子数が所定個以上となる回数だけ前記情報を出力させるように前記イメージセンサを制御する
請求項１から請求項５の何れか１項記載の測定装置。
【請求項７】
前記所定個は、１００００個以上である
請求項６記載の測定装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図１４】
【公開番号】特開２００８−２３２７４４（Ｐ２００８−２３２７４４Ａ）
【公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−７１０２５（Ｐ２００７−７１０２５）
【出願日】平成１９年３月１９日（２００７．３．１９）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月１９日（２００７．３．１９）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
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