説明

炎症性疾患の処置のためのＣ−Ｃケモカイン（ＣＣＲ２ＢおよびＣＣＲ５）のアンタゴニストとして有用なピペラジン化合物

ケモカイン仲介疾患または障害の処置に使用するための、式Ｉ
Ｐ−Ｗ−Ｃ(＝Ｘ)−Ｌ−Ｑ (Ｉ)
〔式中、Ｐは所望により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｗは所望により置換されていてよい６または７員脂肪族環であり、該環は酸素および窒素から独立して選択される環原子Ｙ１およびＹ２を含み、Ｘは酸素、窒素および硫黄から選択され；Ｌは所望のＣ１−４リンカーであり；そしてＱは所望により置換されていてよい４−７員脂肪族環である。〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＣＰ−１が既知リガンドの一つであるＣＣＲ２ｂ受容体の拮抗作用を介して作用し、従ってこれらの受容体が仲介する炎症性疾患の処置に使用し得る化合物を含む、医薬組成物に関する。これらの化合物は、環状芳香族性部分を含む。本発明は、さらに該組成物において使用するための新規化合物、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体および治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン類は、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症および他の自己免疫性病因、例えば炎症性腸疾患、糖尿病、喘息よびアレルギー性疾患を含む、種々の疾患および障害における免疫性および炎症性応答において重要な役割を有する。ケモカイン類はまた血管形成にも役割を有し、そしてケモカイン類の調節は癌の処置において有益であり得る。ケモカイン類は、保存された４個のシステインモチーフにより特徴付けられる、増え続けている８−１４kDaタンパク質のスーパーファミリーに属する小分泌性分子である。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフを示す２個の大きな群、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)ファミリーに分割できる。これらは、システイン残基のＮＨ−近位対の間の一アミノ酸挿入および配列類似性に基づき区別される。
【０００３】
Ｃ−Ｃケモカイン類は、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質、例えば単球化学誘引物質タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on activation, Normal T expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)を含む。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン類は、数種の好中球の化学誘引物質およびアクティベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)を含む。
【０００５】
研究は、ケモカイン類の作用が、Ｇ−タンパク質共役受容体のサブファミリーより仲介され、その中で、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５およびＣＸ３ＣＲ１と命名された受容体が存在する。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が上記のような障害および疾患の処置に有用であるため、薬剤開発の良好な標的を代表する。
【０００６】
出願人は、Ｃ−Ｃケモカイン受容体および特にＣＣＲ２ｂ受容体の良好な拮抗作用を有する、環状部分を含む化合物のクラスを発見した。
【０００７】
ＷＯ０２／０６９９７３は、神経伝達物質受容のリガンドとして有用なピペリジン−ピペラジン化合物を開示している。
【０００８】
Purandare et al in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 16, 204-207は、ＣＣＲ４アンタゴニストとして有用な置換ピペラジン化合物を開示する。最も好ましい化合物８ｃは、とりわけＣＣＲ２ケモカイン受容体に対して＞１０００倍の選択性を示す。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、ここで、式Ｉ
Ｐ−Ｗ−Ｃ(＝Ｘ)−Ｑ (Ｉ)
〔式中、
Ｐは、２０環原子までの単環式もしくは二環式Ｃ５−１０アリールまたはヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、カルボキシ、カルボキシＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＯ２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよく；そして、ここで、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよく、そして、ここで、該フェニルまたはフェノキシ置換基は、次いで、Ｐについて上記の他の置換基の１個、２個または３個で置換されていてよく；
Ｗは、環原子Ｙ１およびＹ２を含み、そしてＹ１およびＹ２により各々基ＰおよびＣ(＝Ｘ)に結合している６または７員脂肪族環であり、Ｙ１はＮまたはＣであり、そしてＹ２はＮであり、ここで、
(ｉ) ここで、Ｙ１およびＹ２が両方ともＮであるならば、Ｗは、所望により任意の環炭素原子上をＣ１−４アルキル、＝Ｏおよびハロゲンから成る群から独立して選択される基で置換されていてよく、そして
(ii) Ｙ１がＣであり、そしてＹ２がＮであるならば、Ｙ１は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてよく；および／または該脂肪族環が、所望によりＹ１に隣接してヒドロキシ置換基を有してよく、そして任意の環炭素原子上にＣ１−４アルキル、＝Ｏおよびハロゲンから独立して選択される置換基を有してよく、そして該脂肪族環はまたＹ１に隣接して１個の炭素−炭素二重結合を含んでもよく；
【００１０】
ＸはＯ、または、各々単結合により−Ｃ(＝Ｘ)−の炭素原子に結合している２個の水素原子であり；そして、Ｙ２が炭素であるならば、−Ｃ(＝Ｘ)はまた−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−(ここで、Ｒは水素またはＣ１−４アルキルである)であり得て；
Ｑは、１個の窒素原子と、さらなる所望の環員としてＮ、ＯまたはＳ原子またはＳＯまたはＳＯ２基を含む４−７員脂肪族環であり、そしてＱは−Ｃ(＝Ｘ)−に環炭素原子を介して結合しており、このような脂肪族環は、１個以上の窒素原子上を
(ｉ) Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルケニル基(これらの各々は、さらに、所望によりジフルオロメチル、トリフルオロメチル、７環原子まで、および３個までの各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む単環式(ヘテロ)脂肪族もしくは(ヘテロ)芳香環によりさらに置換されていてよく、そして該環は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＯ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、そしてＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよい)；
(ii) ７環原子まで、および３個までの各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む単環式(ヘテロ)脂肪族または(ヘテロ)芳香環(該環は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＯ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、そして、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよい)；
(iii) １２個までの環原子を含み、その中の３個までがＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子であってよい(ヘテロ)アリール−Ｃ１−４アルキル基(このような基は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、Ｃ１−４チオアルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３およびＮＯ２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよく、そして、該フェニルまたはフェノキシ置換基は、次に、１個、２個または３個の上記の他の置換基で置換されていてよい)；
(iv) 所望により二重または三重(treble)炭素−炭素結合を含み、そしてさらに所望によりヒドロキシ、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＮＲ１Ｒ２(ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＱについで上に挙げた任意の環置換基である)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい、８個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基
により置換されているか；
【００１１】
または、該脂肪族環は、
(ｉ) １個以上の環炭素原子上をハロゲン、−ＣＮまたはＣ１−４アルキル基(これは、所望によりヒドロキシまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されていてよい)で一置換または二置換されている、および／または
(ii) 環炭素原子上をＣ１−４アルキル基で、または７個までの環原子を有し、その中の１個が所望によりＯ、Ｓ、またはＮであってよい１個のスピロ基(このような基は、所望によりヒドロキシルまたはａ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されていてよい)で二置換されている、および／または
(iii) 環炭素原子上をヒドロキシ基、および７個までの環原子であり、３個までの各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む単環式ヘテロ芳香環で二置換されている；
ただし
(ｉ) Ｑがピペリジンであり、ＸがＯであり、そして該ピペリジン環窒素がシクロプロピルで置換されているならば、Ｐは非置換２−ピリジル、非置換２−ピラジニルまたは置換フェニル、２−ピリジル、４−ピリジル、他環に縮合した４−ピリジル、または４−ピリミジル(ここで、いずれの場合も、置換基は１個のオルト位メトキシ、トリフルオロメチルまたはシアノ置換基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
式Ｉの化合物は、ケモカイン受容体がＣ−Ｃ受容体サブファミリーに属する疾患の処置に使用でき、より好ましくは標的ケモカイン受容体はＣＣＲ２受容体である。
【００１３】
ＣＣＲ２は、単球化学誘引物質タンパク質−１(ＭＣＰ−１)の受容体である。ＭＣＰ−１は、白血球走化性および活性化を仲介する炎症促進性タンパク質のケモカインファミリーのメンバーである。ＭＣＰ−１は、強力なＴ細胞および単球化学誘引物質であるＣ−Ｃケモカインである。ＭＣＰ−１は、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症および炎症性腸疾患を含む、多数の炎症性疾患の病態生理学に関与している。
【００１４】
ＭＣＰ−１はＣＣＲ２受容体を介して作用する。ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４は、少なくとも一部、この受容体を介して作用する。それ故に、本明細書において、“ＭＣＰ−１の阻害または拮抗作用”または“ＭＣＰ−１仲介作用”に言及するとき、これは、ＭＣＰ−２および／またはＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４がＣＣＲ２受容体を介して作用するとき、ＭＣＰ−２および／またはＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４仲介作用の阻害または拮抗作用を含む。
【００１５】
加えて、我々は、ある種の式Ｉの化合物がＣＣＲ５受容体の機能を調節することを発見した。ＣＣＲ５受容体はＴ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリアおよび他の細胞型上に発現する。これらは数種のケモカイン類、主に“regulated on activation normal T-cell expressed and secreted”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βおよび単球化学誘引物質タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を検出し、それらに応答する。
【００１６】
これは、免疫系の細胞の疾患部位への集合をもたらす。多くの疾患において、直接的または関節的に組織損傷に関与するのはＣＣＲ５を発現する細胞である。結果として、これらの細胞の集合の阻止は、広範囲の疾患において有益である。
【００１７】
ＣＣＲ５はまたＨＩＶ−１および他のウイルスの共受容体とも呼ばれ、これらのウイルスが細胞内に入ることを可能にする。ＣＣＲ５アンタゴニストでの該受容体の遮断、またはＣＣＲ５アゴニストでの受容体内在化の誘導は、細胞をウイルス感染から保護する。
【００１８】
簡便には、式Ｉの化合物において、各置換基は、独立して、以下に明示の値から、またはそれらの任意の組合せから選択される：
Ｐが１２環原子までの単環式もしくは二環式Ｃ５−１０アリール基またはヘテロアリール基であり、その各々は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、カルボキシ、カルボキシＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＯ２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして、ここで、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよく、そして、ここで、該フェニルまたはフェノキシ置換基は、次いで、Ｐについて上記の他の置換基の１個、２個または３個で置換されていてよく；
【００１９】
Ｗが、環原子Ｙ１およびＹ２を含み、そしてＹ１およびＹ２により各々基ＰおよびＣ(＝Ｘ)に結合している６員脂肪族環であり、Ｙ１およびＹ２が独立してＮおよびＣから選択され、そして、ここで、
(ｉ) Ｙ１およびＹ２が両方ともＮであるならば、Ｗは、所望により任意の環炭素原子上をＣ１−４アルキル、＝Ｏおよびハロゲンから成る群から独立して選択される基で置換されていてよく、そして
(ii) Ｙ１がＣであり、そしてＹ２がＮであるならば、Ｙ１は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてよく；および／または該脂肪族環が、所望によりＹ１に隣接してヒドロキシ置換基を有してよく、そして任意の環炭素原子上にＣ１−４アルキル、＝Ｏおよびハロゲンから独立して選択される置換基を有してよく、そして該脂肪族環はまたＹ１に隣接して１個の炭素−炭素二重結合を含んでもよく；
【００２０】
ＸがＯ、または各々単結合により−Ｃ(＝Ｘ)−の炭素原子に結合している水素原子であり；ここで、Ｙ２が炭素であるならば、−Ｃ(＝Ｘ)−はまた−Ｏ−または−Ｓ−であってもよく；
【００２１】
Ｑが、１個の窒素原子と、さらなる所望の環員としてＮ、ＯまたはＳ原子またはＳＯまたはＳＯ２基を含む５または６員脂肪族環であり、そしてＱが−Ｃ(＝Ｘ)−に環炭素原子を介して結合しており、このような環は
(ｉ) Ｃ１−４アルキル基(これは、所望によりジフルオロメチル、トリフルオロメチル、７環原子まで、および３個までの各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む単環式脂肪族もしくは(ヘテロ)芳香環でさらに置換されていてよく、そして該環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＯ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、そしてＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよい)で所望により１個またはそれ以上の環窒素原子を一置換されている；および／または
(ii) ７環原子まで、および３個までの各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む単環式(ヘテロ)脂肪族または(ヘテロ)芳香環(該環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＯ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい)で所望により１個またはそれ以上の環窒素原子を一置換されている；および／または
(iii) Ｑは、８個までの環原子を含み、そのうちの３個までがＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子であり得る(ヘテロ)アリール−Ｃ１−４アルキル基(このような基は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、Ｃ１−４チオアルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３およびＮＯ２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよく、そして、ここで、該フェニルまたはフェノキシ置換基は、次に、１個、２個または３個の上記の他の置換基で置換されていてよい)で所望により１個またはそれ以上の環窒素原子を置換されており；および／または
(iv) Ｑは、所望により二重または三重(treble)炭素−炭素結合を含み、そしてさらに所望によりヒドロキシ、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＮＲ１Ｒ２(ここで、Ｒ１およびＲ２は水素またはＱについで上に挙げた任意の環置換基から独立して選択される)から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてよい、８個まで(例えば６個)の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基で所望により１個またはそれ以上の環窒素原子を置換されており；および／または
(ｖ) ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１−４アルキル基(これは、所望によりヒドロキシまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されていてよい)で所望により１個またはそれ以上の環炭素原子を一置換されている、および／または
(vi) Ｃ１−４アルキル基または５個までの炭素原子を有する１個のスピロ基(このような基は、所望により−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されていてよい)で所望により環炭素原子を二置換されている。
【００２２】
さらに簡便な式Ｉの化合物において、各置換基は、独立して、以下に明示の値から、またはそれらの任意の組合せから選択される：
Ｐが、１０個までの環原子のフェニルまたはナフチルまたはヘテロアリール基、例えばフェニル、ピリジル(例えば２−ピリジルまたは４−ピリジル)、キノリル(例えば２−キノリルまたは４−キノリニル)、キナゾリニル(例えば２−キナゾリニル)、キノキサリニル(例えば２−キノキサリニル)、ピラジニル(例えば２−ピラジニル)；１,８−ナフチリジニル(例えば２−(１,８−ナフチリジニル))であり、この各々は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチルまたはイソプロピル)、シアノ、所望により３個までのハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェノキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル(例えばメトキシまたはエトキシ)、Ｃ１−４チオアルキル(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキルアミノ(例えばメチルアミノまたはエチルアミノ)およびＮＯ２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして、ここで、該フェニルまたはフェノキシ置換基は、次に、Ｐについて上記の他の置換基の１個または２個で置換されていてよく；
【００２３】
Ｗが、所望により任意の環炭素原子を、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏおよびハロゲンから独立して選択される基により置換されていてよい、ピペラジンまたはホモピペラジン環であるか、または
Ｗが、ピペリジン環であって、所望により該環とＰを結合する炭素原子を、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲンで、および任意の他の環炭素原子を、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてよく；そして該環はまた該環をＰと結合する炭素原子に隣接して二重結合を有してもよく；
【００２４】
ＸがＯ、または各々単結合により−Ｃ(＝Ｘ)−の炭素原子に結合している水素原子であり；
【００２５】
Ｑが、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニル環であり、−Ｃ(＝Ｘ)−に環炭素原子を介して結合しており、このような環は、所望により、１個以上の環窒素原子上をメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピル基により一置換されていてよく、その各々は、さらに所望によりフェニルで置換されていてよく、該フェニルそれ自体、所望によりＣ１−４アルキル、所望により３個までのハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−４アルキル、またはハロゲンで置換されていてよく；
および／または所望により、１個以上の環窒素原子を、所望により二重または三重(treble)炭素−炭素結合を含んでよく、そしてさらに所望によりヒドロキシおよび−ＮＲ１Ｒ２(ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＱについて上に挙げた任意の環置換基から選択される)から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてよい、４個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されており；
および／または所望により１個の環炭素原子をＣ１−４アルキル基で置換されている。
【００２６】
さらに簡便な化合物は、Ｘが酸素であり、そしてＱが、２個の窒素原子を含む置換脂肪族環であり；Ｘが、各々単結合により−Ｃ(＝Ｘ)の炭素原子に結合している２個の水素原子であり、そしてＱが、１個の窒素原子を含む、置換脂肪族環である。
【００２７】
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は、非炭素原子、例えば酸素、窒素または硫黄原子を意味する。
【００２８】
用語‘アルキル’は、単独で、または接尾辞として使用するとき、いずれも、直鎖および分枝鎖構造を意味する。これらの基は１０個まで、簡便には６個まで、およびより簡便には４個までの炭素原子を含み得る。同様に、用語“アルケニル”および“アルキニル”は、例えば２から１０個、好ましくは２から６個の炭素原子を含む、不飽和直鎖および分枝鎖構造を意味する。シクロアルキルまたはシクロアルケニルのような環状部分は、本質的に類似しているが、少なくとも３個の炭素原子を有する。それらは架橋していてよい。“アルコキシ”および“アルカノイル”のような用語は、適当な官能性に結合し、上記で定義のアルキル部分を有する。
【００２９】
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。アリール基への言及は、フェニルおよびナフチルのような芳香族性炭素環基を意味する。
【００３０】
用語“そして、ここで、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよく”は、このような基において、７個まで、例えば５個まで、３個まで、２個までまたは１個の水素原子がフッ素原子で置換され得ることを意味する。このような基の簡便な例はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシである。
【００３１】
用語“ヘテロシクリル”は、例えば４−２０個、例えば１０個までの環原子、または５−１０個の環原子、例えば５−７個の環原子を含み、その中の少なくとも１個がヘテロ原子、例えば酸素、硫黄または窒素である、芳香族性または非芳香環、または部分的に不飽和環系を含む。環は単、二または三環式であり得る。それらはまた架橋、特にアルキル架橋を含んでよい。このような基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソ(ios)キノリニル、キノキサリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル、クロマニル、ピペリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、インドーリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジオキソラン、ベンゾジオキソラン、４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１,４−ベンゾチアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニルオキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、オキセパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,４−チアジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルまたはチオモルホリニルを含む。
【００３２】
“ヘテロアリール”は、芳香族性特性を有する、上記のヘテロシクリル基を意味する。用語“アラルキル”は、ベンジルのようなアリール置換アルキル基を意味する。用語“アリール”および“ヘテロアリール”は、ビフェニルのような非縮合環系を含む。
【００３３】
本明細書において使用する他の表現は、炭素および水素原子を含む任意の構造を意味する“ヒドロカルビル”を含む。例えば、これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり得る。
【００３４】
式Ｉの化合物は、以下の通り製造できる：
式IIの化合物と式IIIの化合物を反応させ：
【化１】

〔式中、Ｐ、Ｗ、およびＸは式Ｉに関して定義の通りであり、Ｑ'は環窒素原子が非置換である以外、Ｑについて定義の４−７員脂肪族環であり、Ｑ”は、Ｑについて(ｉ)、(ii)、(iii)、または(iv)のいずれか１個において定義の通り窒素原子置換基を含み、ここで、Ｑ'およびＱ”は反応してＱを形成する。〕
続いて、使用したならば全ての保護基を除去する経路Ａ。
【００３５】
経路Ａ１は、経路Ａの変法であり、Ｑ”上の求電子カルボニル基との反応のために、Ｑ'上の窒素原子を使用する還元的アミノ化である。
【００３６】
いくつかの場合、本反応を有機酸、特にカルボニル基が、トリメチルシリル保護ヘミケタールの形であるとき、例えば酢酸の存在下、アルコール性溶媒、例えばメタノール中で行うことが適当である。本還元は、適当な還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライドのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)溶液と共に、高温で実施し得る。
【００３７】
あるいは、反応を、有機溶媒、例えばジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンまたはＴＨＦ中、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンおよび適当に選択された還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、環境温度で行うことができる。
【００３８】
経路Ａ２は、経路Ａの変法であり、式II(ここで、Ｐ、Ｗ、およびＸが式Ｉに付いて定義の通りであり、そしてＱ'が上記で定義の通りである)の化合物を、式III(ここで、Ｑ”が上記で定義の通りである)の化合物と反応させる、アルキル化反応である(所望により、その後任意の保護基を除去する)。Ｑ”は、Ｑを生じるためにＱ'における遊離窒素との反応のために、簡便には脱離基、例えばハロゲンまたはメシレートを含む。
【００３９】
本反応は、適当には、有機溶媒例えば、アセトンおよびアルカリ金属カーボネート塩基、例えば炭酸カリウム中、高温で行う。この方法の変法として、本反応を、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアルカリ金属カーボネート塩基、例えば炭酸カリウム中、環境温度でも適応に行われる。
【００４０】
経路Ａ３は、経路Ａの変法であり、Ｑ'の窒素と、Ｑ”に含まれるカルボン酸または酸ハライド(例えばＣｌまたはＢｒ)または酸アジドのようなその誘導体の間のアミド結合の形成である。本反応は、有機溶媒、例えばＴＨＦ中、適当に選択されれたカップリング剤、例えばＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)および有機塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、環境温度で適当に行われる。
アミドカルボニルを、その後、適当な還元剤、例えばボランを、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランＴＨＦ中使用して、高温で還元してＱを得る。
【００４１】
式Ｉの化合物の他の式Ｉの化合物への相互変換による経路Ｂ。例えば−Ｃ(＝Ｘ)−がカルボニルであるならば、これを、適当な還元剤、例えばボランで、有機溶媒、例えばＴＨＦ中、高温で−ＣＨ２−に還元できる。
【００４２】
式IVの化合物と式Ｖの化合物の反応による経路Ｃ
【化２】

〔式中、ＰおよびＷは式Ｉに関して上記で定義の通りであり、Ｌは脱離基であり、そしてＱ”'は、カルボン酸基またはその誘導体を含むＱの所望により保護された形である〕。簡便な誘導体は、クロライド、ブロマイドまたはアジドまたは酸の他の活性な形を含み、保護基はｔ−Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)およびベンジルを含み、この保護基は、当業者には明白であるが、酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理または(ｔ−Ｂｏｃ以外)触媒、典型的には活性化パラジウム／炭の存在下水素での処理を含み得る、適当な脱保護条件下に除去して、式Ｉの化合物を得る。
【００４３】
簡便な脱離基は、強酸の共役塩基、例えばＩ−(ＨＩ)、ＨＳＯ４−(Ｈ２ＳＯ４)、Ｂｒ−(ＨＢｒ)、Ｃｌ−(ＨＣｌ)、Ｈ２Ｏ(Ｈ３Ｏ＋)、ＣＨ３ＳＯ３−、(ＣＨ３ＳＯ３Ｈ)を含む；“Organic Chemistry, Structure and Function”, Ed. K.P.C. Vollhardt & N.E. Schore, Fourth Edition, W.H. Freeman & Coの２２４−２２６頁参照。
【００４４】
経路Ｃ１は、経路Ｃの変法であり、Ｑ”'に含まれるカルボン酸または誘導体との反応のためにＷの窒素原子を使用する、アミドカップリングである。本反応は、有機溶媒、例えばＴＨＦ中、適当に選択されたカップリング剤、例えばＨＡＴＵおよび有機塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、環境温度で適当に行われる。所望の保護基を使用するとき、これは式Ｉの化合物を得るために当業者に明白な条件を使用して除去でき、これは、酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理または(ｔ−Ｂｏｃ以外)触媒、典型的には活性化パラジウム／炭の存在下水素での処理を含み得る、適当な脱保護条件下に除去して、式Ｉの化合物を得る。
【００４５】
式VIの化合物と式VIIの化合物を反応させ
【化３】

〔式中、Ｐ、Ｗ、Ｘは式Ｉに関して定義の通りであり、Ｌは脱離基であり、そしてＱ”'は上記で定義の通りである。〕
続いて、使用したならば全ての保護基を除去する経路Ｄ。
【００４６】
経路Ｄ１は、経路Ｄの変法であり、Ｗ上の窒素、すなわちＹ１を使用したＰ上の脱離基の除去である。本反応は、有機溶媒、例えばメタノール中、そして所望により酸、例えば濃塩酸により触媒して適当に行い、高温で、所望によりマイクロ波容器中で行う。
【００４７】
中間体
式IIの化合物は新規であり、簡便には、式IVの化合物と式Ｖの化合物の反応により得る
【化４】

〔式中、Ｐ、ＷおよびＸは式Ｉに関して定義の通りであり、Ｌは脱離基であり、そしてＱ”'は、Ｑの所望により保護されている変異体であり、そして、カルボン酸または酸ハライド(例えばＣｌまたはＢｒ)または酸アジドのようなその誘導体を含む。〕。
【００４８】
式IIIの化合物は、とりわけ、Aldrich Chemical Company, Inc., 3b Medical Systems, Inc. およびEnnova MedChem Group, Inc. から市販されている。
【００４９】
式IVの化合物は、例えばAldrich Chemical Company, Inc. およびLancaster Synthesis, Limitedから市販されている。あるいは、式IVの化合物は、式VIおよびVIII(ここで、Ｐ−ＬおよびＷ'は、商業的供給源から得られ、Ｗ'はＷの所望により保護されている変異体である)の化合物から簡便に得ることができる。
【化５】

【００５０】
式Ｖの化合物は、市販の適当に、所望により一保護された化合物から、有機ハライド、例えばアルキル、アラルキル、アルケニルまたはアルキニルハライドとの反応により製造できる。本反応は、有機溶媒、例えばエタノール中、アルカリ金属カーボネート塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、高温で適当に行われ、そして、熱的にまたはマイクロ波容器中で行い得る。あるいは、上記の一保護された化合物を市販のカルボニル化合物と反応させる。本反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンまたはＴＨＦ中、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンおよび適当に選択した還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、環境温度で行い得る。
【００５１】
式VIの化合物は、例えばAldrich Chemical Company Inc. およびLancaster Synthesis Limitedから市販されている。
【００５２】
式VIの化合物は新規であり、簡便には、式VIIIの化合物と式IXの化合物の反応により得る。
【化６】

〔式中、Ｗ'が上記で定義の通りであり、そして例えばAldrich Chemical Company Inc。から市販されている。〕。式IXの化合物はアルデヒドを含み得て、それは次いで簡便には、例えばAldrich Chemical Company Inc. から市販されている適当に保護された前駆体から製造できる。
【００５３】
式VIIIの化合物は、例えばAldrich Chemical Company Inc. およびLancaster Synthesis Limitedから市販されている。
【００５４】
式IXの化合物は、例えばAldrich Chemical Company Inc. から市販されている適当に保護された前駆体から簡便に製造できる。
【００５５】
保護された中間体
本発明のさらなる局面において、我々は、以下の式のＮ保護された誘導体を提供する：
Ｐ−Ｗ−Ｃ(＝Ｘ)−Ｑ”'(ここで、Ｐ、ＷおよびＸは式Ｉに関して定義の通りであり、そしてＱ”'が一保護された環(上記で定義の通り)である)
Ｐ−Ｗ−Ｃ(＝Ｘ)−Ｑ”'(ここで、Ｐ、ＷおよびＸは式Ｉに関して定義の通りであり、そしてＱ”'が二保護された環(上記で定義の通り)である)
Ｑ”'が１個の窒素原子(例えばピペリジン)を有するならば、これは一保護されている。環Ｑ”'が２個の窒素原子を有するならば(例えばピペラジン)、これは一保護されているかまたは二保護されている。
簡便な保護基は、３級−ブチルオキシカルボニル(ｔ−Ｂｏｃ)、ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)およびベンジルを含む。
【００５６】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、以下のものの処置に有用である：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方のおよび全ての重症度の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、および気道過敏反応性の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスの感染を含む、急性ウイルス感染；
【００５７】
２. 骨および関節：原発性のおよび、例えば、先天的股関節異形成症に二次的な骨関節症／骨関節症と関連する、またはそれらを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；肺血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む、炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身的合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００５８】
３. 傷害[例えばスポーツ傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００５９】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００６０】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００６１】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症を含む大腸炎；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００６２】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００６３】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００６４】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜または輸血後の、急性および慢性の拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００６５】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(急性、間欠性または持続性の、中枢または末梢起源いずれかの)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００６６】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００６７】
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；ＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００６８】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；静脈炎、ならびに深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【００６９】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫のような一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００７０】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００７１】
本発明は、さらに、炎症性疾患のようなＣ−Ｃ−ケモカイン仲介疾患の処置に使用するための、上記で定義の式Ｉの化合物を提供する。この方法で使用するとき、本化合物は、適当には、さらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に製剤され、これは本発明のさらなる局面を形成する。本化合物は、簡便にはＣＣＲ２ｂ仲介炎症性疾患および／またはＣＣＲ５仲介炎症性疾患の処置に使用する。
【００７２】
さらに、本発明は、Ｃ−Ｃケモカイン仲介疾患の処置用、および特にＣＣＲ２Ｂ仲介炎症性疾患処置用医薬の製造における、上記で定義の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７３】
さらに、本発明は、ＣＣＲ５仲介疾患状態処置用医薬の製造における、上記で定義の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７４】
本発明は、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、１種以上の列記した状態の処置のための１種以上の薬剤と同時にまたは連続的に、または組合せ製剤として投与することを含む、組合せ治療に関する。
【００７５】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような炎症性疾患(これらに限定しない)の処置のために、本発明の化合物は、以下の医薬と組合せ得る。
【００７６】
局所的に投与するものであれ全身的に投与するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；一酸化窒素ドナーを阻害するシクロオキシゲナーゼ(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００７７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路上に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【００７８】
加えて、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球を標的とするモノクローナル抗体(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)の組合せに関する。
【００７９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組合せに関する。
【００８０】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含むマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せに関する。
【００８１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５の組合せに関する。
【００８２】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢＩＩＬ ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ ｘ ７１９５から成る群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００８３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組合せに関する。
【００８４】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組合せに関する。
【００８５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００８６】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組合せに関する。
【００８７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組合せに関する。
【００８８】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せに関する。
【００８９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそれらのキラルエナンチオマーの組合せに関する。
【００９０】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
【００９１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組合せに関する。
【００９２】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲ、例えばロシグリタゾンの組合せに関する。
【００９３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)を調節するアンタゴニストまたは抗体との組合せに関する。
【００９４】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、他の全身または局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
【００９５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレートとスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組合せとの組合せに関する。
【００９６】
本発明は、さらに本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツとの組合せに関する。
【００９７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組合せに関する。
【００９８】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
【００９９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛の処置用薬剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、ギャバペンチン、プレガバリン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組合せに関する。
【０１００】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組合せを含む。
【０１０１】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
【０１０２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)を調節する薬剤、(xxvi)プリン受容体の活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳとの組合せに関する。
【０１０３】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせて使用でき、例えば適当な薬剤は、以下を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻止する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１０４】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子を阻止するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機能で作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば上記の標的の一つに向かうもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するアプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用する薬剤；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチに使用する薬剤。
【０１０５】
式Ｉの化合物のいくつかは、キラル中心を有する。本発明は、すべてのこのような光学異性体およびジアステレオ異性体ならびにこれらの形態のいずれかの式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物を含む医薬組成物の使用を包含することは理解すべきである。
【０１０６】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性体形およびそれらを含む医薬組成物にも関する。
【０１０７】
ある種の式Ｉの化合物は、溶媒和されたならびに溶媒和されていない形、例えば、例えば、水和された形で存在できることも理解すべきである。本発明は、すべてのこのような溶媒和された形およびそれらを含む医薬組成物を包含することは理解すべきである。
【０１０８】
本発明の組成物は経口使用(例えば錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルとして)、局所使用(例えばクリーム、軟膏、ゲル、または水性または油性溶液または懸濁液として)、吸入での投与(例えば微粉末または液体エアロゾル)、吹き入れ(insufflation)での投与(例えば微粉末)または非経腸投与(例えば静脈内、皮下、筋肉内(intermuscular)または筋肉内投与用滅菌水性または油性溶液としてまたは直腸投与用坐薬として)に適する形であり得る。
【０１０９】
本発明の組成物は、当分野で既知の慣用法方法で、慣用の医薬賦形剤を使用して得ることができる。故に、経口投与を意図する組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または防腐剤を含み得る。
【０１１０】
錠剤製剤のための適当な薬学的に許容される賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒および崩壊剤、例えばコーンデンプンまたはアルギニン(algenic)酸；結合剤、例えばデンプン；平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；防腐剤、例えばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、および抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を含む。錠剤製剤は、コートされていないか、または、それらの崩壊と続く活性成分の胃腸管内での吸収を修飾するため、またはそれらの安定性および／または見かけを改善するためにコーティングされていてよく、いずれの場合も、慣用のコーティング剤および当分野で既知の方法を使用する。
【０１１１】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル、または活性成分が水または油、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルの形であり得る。
【０１１２】
水性懸濁液は、一般に、微粉砕された活性成分を、１種以上の懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散または湿潤剤、例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタドデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの形の縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの形の縮合産物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと共に含む。水性懸濁液はまた１種以上の防腐剤(例えばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸)、着色剤、香味剤、および／または甘味剤(例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテーム)も含み得る。
【０１１３】
油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油)または鉱油(例えば液体パラフィン)に懸濁することにより製剤できる。本油性懸濁液はまた濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールも含み得る。甘味剤、例えば上記のもの、および香味剤を添加して、味のよい経口製剤を提供し得る。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により防腐し得る。
【０１１４】
水の添加により水性懸濁液の製造に適当な分散性粉末および顆粒は、一般に、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤と共に含む。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、上記で既に例示されているものである。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在し得る。
【０１１５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形でもあり得る。油性相は植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの任意の混合物であり得る。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するフォスファチド、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)および該部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた甘味剤、香味剤および防腐剤も含み得る。
【０１１６】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースと製剤してよく、粘滑剤、防腐剤、香味剤および／または着色剤も含み得る。
【０１１７】
医薬組成物はまた滅菌注射用水性または油性懸濁液の形でもあり得て、それは、１種以上の適当な上記の分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の方法に従い、製剤できる。滅菌注射用製剤もまた非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液であり得る。
【０１１８】
坐薬製剤は、活性成分と、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸で融解して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤との混合により製剤できる。適当な賦形剤は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１１９】
局所製剤、例えばクリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油性溶液または懸濁液は、一般に、活性成分と、慣用の、局所的許容される媒体または希釈剤を、当分野で既知の慣用法を使用して製剤することにより得ることができる。
【０１２０】
吹き入れによる投与のための組成物は、平均直径、例えば、３０μまたはそれより小さい粒子を含む微粉末の形であってよく、該粉末それ自体、活性成分を単独で含むか、または１種以上の生理学的に許容される担体、例えばラクトースで希釈されている。次いで、吹き入れのための粉末を、クロモグリク酸ナトリウムのような既知薬剤の吹き入れに使用するような、ターボインヘイラーデバイスと使用するための、例えば、１から５０mgの活性成分を含むカプセルに保持する。
【０１２１】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を微粉砕固体または液滴を含むエアロゾルのいずれかとして分配するために計画された慣用の加圧エアロゾルの形であり得る。慣用のエアロゾル噴射剤、例えば揮発性フッ化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアロゾルデバイスは、一定量の活性成分を分配するために簡便には計画される。
【０１２２】
製剤のさらなる情報に関して、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照のこと。
【０１２３】
一投与形態を製造するために１種以上の賦形剤と組み合わせるべき活性成分の量は、処置すべき宿主、および特定の投与経路に依存して必ず変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般に、例えば、組成物の約５から約９８重量％で変化し得る適当なおよび簡便な量の賦形剤と混合し、０.５mgから２ｇの活性剤を含む。投与単位形態は、一般に、約１mgから約５００mgの活性成分を含む。投与経路および投与レジメンのさらなる情報に関して、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照のこと。
【０１２４】
式Ｉの化合物の治療または予防目的での投与の量は、本質的に、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別および投与経路に依存して、既知の医学の原理に従って、変化し得る。
【０１２５】
治療および予防目的での式Ｉの化合物の使用に際して、一般に、例えば、０.５mgから７５mg／kg 体重の範囲の１日量を受けるように投与し、必要であれば分割量で与える。一般に、非経腸経路を用いるとき、低用量で投与する。故に、例えば、静脈内投与のために、例えば、０.５mgから３０mg／kg 体重の投与量を使用する。同様に、吸入での投与のために、例えば、０.５mgから２５mg／kg 体重の投与量を使用する。しなしながら、経口投与が好ましい。
【０１２６】
式Ｉの化合物
さらなる局面において、本発明は、上記の、または上記の医薬組成物を投与することによる、炎症性疾患の処置方法を提供する。
【０１２７】
本発明、以下の生物学的アッセイおよび実施例によりさらに説明するがそれらに限定せず、ここで、以下の一般法を特記しない限り使用した：
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)をAldrich SURESEALTMボトルから得た。他の市販試薬および溶媒は、特記しない限りさらに精製せずに使用した。有機溶媒抽出物は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。１Ｈ、１３Ｃおよび１９Ｆ ＮＭＲを、特記しない限り、適当にＭｅ４ＳｉまたはＣＣｌ３Ｆを内部標準として仕様して、Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６を使用して、Bruker WM200、WM250、WM300またはWM400装置で測定した。化学シフトはｄ(ppm)であり、ピーク多重度は以下の通り割り当てる：ｓ、１重項；ｄ、２重項；ｄｄ、２重の２重項；ｔ、３重項；ｄｔ、２重の３重項；ｑ、４重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード。マススペクトルを、VG 12-12四重極、VG 70-250 SE、VG ZAB 2-SEまたはVG改変AEI/Kratos MS9分光計で記録した。ＴＬＣ分析について、Merck予コートＴＬＣプレート(シリカゲル６０ Ｆ２５４、ｄ＝０.２５mm)を使用した。フラッシュクロマトグラフィーをシリカで行った(Merck Kieselgel:Art.9385)。融点測定はKofler blockまたはBuechi融点装置で行い、未補正である。全ての温度は摂氏度である。ＥＤＣＩは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドである。ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【０１２８】
ｈＭＣＰ−１アンタゴニストについての生物学的アッセイ
ａ)ｈＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ｉ)ｈＭＣＰ−１受容体のクローニングおよび発現
ＭＣＰ−１受容体Ｂ(ＣＣＲ２Ｂ)ｃＤＮＡを、公開されたＭＣＰ−１受容体配列(Charo et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752)を基に、適当なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ＴＨＰ−１細胞ＲＮＡからＰＣＲによりクローン化した。得られたＰＣＲ産物をベクターＰＣＲ−IITM(InVitrogen, San Diego, CA.)にクローン化した。無エラーＣＣＲ２Ｂ ｃＤＮＡをHind III-Not Iフラグメントとして、真核発現ベクターｐＣＤＮＡ３(InVitrogen)にサブクローニングして、ｐＣＤＮＡ３／ＣＣ−ＣＫＲ２ＡおよびｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂを各々産生した。
【０１２９】
直線化ｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂ ＤＮＡをリン酸カルシウム沈殿(Wigler et al., 1979, Cell, 16, 777)によりＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクトした。トランスフェクト細胞を、細胞がトランスフェクトされて２４時間後、硫酸ジェネテシン(G418, Gibco BRL)を１mg／ml添加することにより選択した。ＲＮＡの調製およびノーザンブロッティングは、以前に記載の通り行った(Needham et al., 1995, Prot. Express. Purific., 6, 134)。ＣＨＯ−Ｋ１クローン７(ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ)が、最大のＭＣＰ−１受容体Ｂ発現体であることが同定された。
【０１３０】
ii)膜フラグメントの調製
ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mM グルタミン、１ｘ 非必須アミノ酸、１ｘ ヒポキサンチンおよびチミジン・サプリメントおよびペニシリン−ストレプトマイシン(５０μg ストレプトマイシン／mlで、Gibco BRL)を補ったＤＭＥＭで増殖させた。膜フラグメントを、先に記載の通り細胞融解／差示的遠心分離法を使用して調製した(Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658)。タンパク質濃度を、製造者の指示に従い、ＢＣＡタンパク質アッセイ(Pierce, Rockford, Illinois)により概算した。
【０１３１】
iii)アッセイ
１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１を、BoltonおよびHunterコンジュゲーションを使用して調製した(Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529;Amersham International plc)。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、さらにアッセイ緩衝液(５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＣａＣｌ２、５nM ＭｇＣｌ２、０.０３％ＢＳＡ、ｐＨ７.２)で希釈して、１０uMの最大最終濃度で開始される濃度範囲とする。全てのインキュベーションは１００ul 最終容量および１％のＤＭＳＯ濃度であった。インキュベーションは２００pM １２５Ｉ標識ＭＣＰ−１(Amersham Pharmacia)、２.５mg／ml シンチレーション近接アッセイビーズ(Amersham Pharmacia RPNQ)および約５ug ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜を含んだ。非特異的結合を、試験化合物の代わりに１uM 非標識ＭＣＰ−１を入れることにより測定した。全結合を、化合物無しの１％ＤＭＳＯの存在下に決定した。インキュベーションを密封optiplatesで行い、室温で１６時間維持し、その後プレートをPackard TopCount(Packard TopCountTM)で計測した。用量応答曲線を二重のデータ点から作成し、ＩＣ５０値をGraphPad Prizm(登録商標)ソフトウエアを使用して計算した。阻害パーセントを、以下の式１００−((化合物結合−非特異的結合)／(全結合−非特異的結合)×１００)を使用して、化合物の一濃度について計算した。
上記アッセイにおいて、以下の実施例に記載の各化合物は、２０μmolより良好なＩＣ５０値を示した。
【０１３２】
ｂ)ＭＩＰ−１αの結合を阻害する化合物の能力についての生物学的アッセイ
この能力は、インビトロ放射リガンド結合アッセイを使用して評価する。膜を、組み換えヒトＣＣＲ５受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から調製する。これらの膜を０.１nM ヨウ素化ＭＩＰ−１α、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明の化合物と共に９６ウェルプレートでインキュベートする。次いで、受容体に結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αの量を、シンチレーション計測により決定する。競合曲線を化合物について得て、５０％の結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αを置換する化合物の濃度を計算する(ＩＣ５０)。
上記アッセイにおいて、実施例に記載の化合物のいくつかは、１０μmolより良好なＩＣ５０値を示す。
【実施例】
【０１３３】
【表１】

【０１３４】
【表２】

【０１３５】
【表３】

【０１３６】
【表４】

【０１３７】
【表５】

【０１３８】
【表６】

【０１３９】
【表７】

【０１４０】
【表８】

【０１４１】
【表９】

【０１４２】
【表１０】

【０１４３】
【表１１】

【０１４４】
【表１２】

【０１４５】
【表１３】

【０１４６】
【表１４】

【０１４７】
【表１５】

【０１４８】
【表１６】

【０１４９】
【表１７】

【０１５０】
【表１８】

【０１５１】
【表１９】

【０１５２】
【表２０】

【０１５３】
【表２１】

【０１５４】
【表２２】

【０１５５】
【表２３】

【０１５６】
【表２４】

【０１５７】
【表２５】

【０１５８】
【表２６】

【０１５９】
【表２７】

【０１６０】
【表２８】

【０１６１】
【表２９】

【０１６２】
【表３０】

【０１６３】
【表３１】

【０１６４】
【表３２】

【０１６５】
【表３３】

【０１６６】
【表３４】

【０１６７】
【表３５】

【０１６８】
実施例の中間体の表
【表３６】

【０１６９】
【表３７】

【０１７０】
【表３８】

【０１７１】
【表３９】

【０１７２】
【表４０】

【０１７３】
【表４１】

【０１７４】
【表４２】

【０１７５】
【表４３】

【０１７６】
【表４４】

【０１７７】
【表４５】

【０１７８】
【表４６】

【０１７９】
【表４７】

【０１８０】
【表４８】

【０１８１】
実施例化合物の合成およびそれらの製造に使用する一定の中間体の化学反応経路を以下にさらに説明する。
【０１８２】
経路Ａ１
実験
【化７】

(３Ｒ,Ｓ)−１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン
１−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピペリジン−３−イルカルボニル)ピペラジン(０.７０３ｇ)をメタノール(１０ml)に溶解した。次いで新たに乾燥させた３Åモレキュラー・シーブ(０.７ｇ)、その後氷酢酸(０.４１ml)および１−エトキシシクロプロポキシトリメチルシラン(２.４６ml)を添加した。この溶液に、１Ｍ ナトリウムシアノボロハイドライドのＴＨＦ溶液(９.２４ml)を添加し、反応を２時間加熱還流し、室温に冷却した。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、１：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液で洗浄し、濾液を蒸発乾固して、オフホワイト色ガム状物を得た。次いで、これを２Ｍ ＮａＯＨに溶解し、２回ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、オフホワイト色ガム状物を得て、それをIscoTM Companion(４０ｇ カラム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を、オフホワイト色泡状物として得た(５７９mg)。
LCMS M/z(+)383.07(M+H+)
1H-NMR(CDCl3):0.33-0.52(m, 4H), 1.53(t, 2H), 1.71-1.84(m, 2H), 2.18(t, 1H), 2.40(t, 1H), 2.69-2.78(m, 1H), 3.00-3.29(m, 4H), 3.60-3.80(m, 4H), 6.72(dd, 1H), 6.95(d, 1H)および7.29(d, 1H)。
【０１８３】
経路Ａを介して上記分子を製造するのに使用した１−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピペリジン−３−イルカルボニル)ピペラジンは、以下の方法を使用して製造した。
【化８】

(３Ｒ,Ｓ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピペリジン−３−イルカルボニル)ピペラジン
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペリジン−１−カルボキシレート(１.００２ｇ)のＤＣＭ(１０ml)溶液にＴＦＡ(１０ml)を添加した。反応物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭおよび２Ｍ ＮａＯＨに分配し、２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、生成物、１−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピペリジン−３−イルカルボニル)ピペラジンを黄色泡状物として得た(７０３mg)。
ＬＣＭＳ Ｍ／ｚ(＋)３４３.００(Ｍ＋Ｈ＋)
【０１８４】
【化９】

(３Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌しているＮ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン(１.００ｇ)のＤＭＦ(５０ml)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.２６ml)、１−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−ピペリジンカルボン酸(１.０９１ｇ)およびＨＡＴＵ(１.８１０ｇ)を添加し、反応物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を次いで減圧下除去した。得られたガム状物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発させた。得られたガム状物をIscoTM Companion(４０ｇ カラム：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物を琥珀色ガム状物として得た(２.０９９ｇ、溶媒含有！)。
ＬＣＭＳ Ｍ／ｚ(＋)３４２.３８(Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ)。
1H-NMR(CDCl3):1.47(s, 9H), 1.73(m, 3H), 1.89(m, 1H), 2.67(m, 2H), 2.85(bs, 1H), 3.16(m, 4H), 3.75(bs, 4H), 4.12(m, 2H), 6.74(dd, 1H), 6.96(s, 1H)および7.29(d, 1H)。
【０１８５】
１−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−ピペリジンカルボン酸は市販されており、Aldrich Chemical Company Inc.から購入した。
【０１８６】
経路Ａ１
【化１０】

１−ベンジル−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン
１−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピペラジン−２−イルカルボニル)ピペラジンジヒドロクロライド(１５０mg)、Ｎ,Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(０.１８９mL)およびジクロロメタン(１０ml)の混合物を室温でアルゴン下撹拌した。５分後、ベンズアルデヒド(０.０４ml)、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１５３mg)を添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いでメタノールおよびその後ＮＨ３のメタノール中７Ｍ溶液で溶出するＳＣＸ−２カラムを通して濾過した。塩基性フラクションを減圧下濃縮した。残渣を５−９５％アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、次いでメタノールおよびその後ＮＨ３のメタノール中７Ｍ溶液で溶出するＳＣＸ−２カラムを通して濾過した。塩基性フラクションを減圧下濃縮した。これにより、１−ベンジル−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジンを無色ガム状物として得た(１２５mg)。
LCMS M/z(+)432.83(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.95-2.04(m, 2H), 2.78(d, 1H), 2.84(d, 1H), 2.88-3.00(m, 2H), 3.04-3.16(m, 4H), 3.46-3.59(m, 3H), 3.63-3.78(m, 3H), 3.82(dd, 1H), 6.69-6.74(m, 1H), 6.92(d, 1H), 7.24-7.37(m, 6H)
【０１８７】
経路Ｂ
【化１１】

(３Ｒ,Ｓ)−１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)メチル]−４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン
撹拌している(３Ｒ,Ｓ)−１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン(０.５５５ｇ)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、ボランのＴＨＦ中１Ｍ溶液(８.７１ml)を添加し、反応を４時間加熱還流した。冷却した反応混合物をメタノールの添加により注意深くクエンチし、溶媒を真空で除去して、白色固体を得た。これに、メタノール中飽和ＨＣｌ(２０ml)を添加し、溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、２Ｍ ＮａＯＨおよびＤＣＭに分配し、２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて無色油状物を得て、それをIscoTM Companion(１２ｇカラム：７.５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(４２５mg)。
LCMS M/z(+)370.38(M+H+)
1H-NMR(CDCl3):0.41(m, 4H), 0.91(m, 1H), 1.46-1.82(m, 6H), 2.11(m, 1H), 2.19(m, 2H), 2.54(m, 4H), 2.96(d, 1H), 3.09(d, 1H), 3.15(t, 4H), 6.71(dd, 1H), 6.94(d, 1H), および7.24(s, 1H)。
【０１８８】
経路Ｃ１
【化１２】

(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−({４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)ピペラジン
１−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ピペラジン(１７０mg)および(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−２−カルボン酸(２００mg)を乾燥ＴＨＦ(１０ml)に溶解し、その後Ｎ'Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン(０.１５ml)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(３０７mg)を添加し、反応を４時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、ＤＣＭ(５０ml)に再溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)で洗浄した。有機層を相分離カートリッジで分離し、蒸発させた。クロマトグラフィー(３−１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)での精製により、粗生成物(２３１mg)を泡状物として得て、それをＴＦＡ／ＤＣＭ(１：１、１０ml)に溶解し、３０分撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を１Ｍ 水性ＮａＯＨ(３０ml)に取り込み、ＤＣＭ(２×３０ml)で抽出した。有機層を相分離カートリッジで分離し、蒸発させた。クロマトグラフィー(５−２５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)での精製により、表題化合物(１００mg)を白色泡状物として得た。
LCMS M/z(+)386(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.00(m, 6H), 2.08(m, 2H,), 2.66(m, 3H), 2.77(d, 1H), 2.95(d, 1H), 3.70(m, 11H), 6.98(d, 1H), 7.82(dd, 1H,), 8.42(d, 1H)。
【０１８９】
他の化合物(表参照)は、類似の２工程法を使用して、アリールピペラジンに対応するそれぞれの(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−アルキルピペラジン−２−カルボン酸から出発して製造した。(使用したアリールピペラジンが塩であるとき、等モルより余分のＮ'Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミンを使用して反応を塩基性に維持した)。５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールトリフルオロ酢酸塩を、これらの中間体の製造を適用して、後に記載の経路Ａ２の辺法により製造した。
【０１９０】
【化１３】

(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−２−カルボン酸
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(４.５ｇ)およびＮａ２ＣＯ３(８.３２ｇ)に乾燥ＥｔＯＨ(１３５ml)およびイソプロピルアイオダイド(２.１６ml)を添加し、混合物を、１８時間アルゴン下で加熱還流した。溶媒を次いで減圧下除去し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(５０ml)を添加し、混合物を１時間栓付き(ｓｔｏｐｐｅｒｅｄ)フラスコ中で撹拌し、濾過し、ＤＣＭ(２×１０ml)で徹底的に洗浄した。濾液を直接１２０ｇ−シリカRedisep(登録商標)カートリッジに載せ、１０−７０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製した。蒸発後、生成物を白色泡状物として単離し(４.５０ｇ)、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO)0.95(m, 6H), 1.40(2x s, 9H), 2.30(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.95(t, 1H), 3.12(t, 1H,), 3.70(m, 1H), 4.48(d, 1H), 12.60(br. s, 1H)。
【０１９１】
【化１４】

(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−エチルピペラジン−２−カルボン酸
上記と同様の方法で、(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(１.４０６ｇ)から表題化合物を白色泡状物として得て(１.００ｇ)、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO)0.95(3H, t), 1.35 + 1.42(2 x s(ロータメリック), 9H), 1.81(m, 1H), 2.03(m, 1H), 2.29(m, 2H), 2.78(m, 1H), 3.02 + 3.16(2 x t, ロータメリック 1H,), 3.28(m, 1H), 3.63(appt. d, 1H,), 4.35 + 4.42(2 x appt. s., ロータメリック, 1H,), 13.00(br. s, 1H)
【０１９２】
【化１５】

(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−メチルピペラジン−２−カルボン酸
上記と同様の方法で、(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(０.４６ｇ)から表題化合物を白色泡状物として得て(１.００ｇ)、それをさらに精製することなく使用した。
LCMS M/z(-)243.32(M-H-)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.43(9H, 2 x s), 1.83(1H, dt), 2.07(1H, m), 2.16(3H, s), 2.70(1H, t), 3.01(1H, t), 3.16(2H, 不明瞭), 3.65(1H, d), 4.41(1H, d)
【０１９３】
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸はEnnova MedChem Group Inc., New Jersey, USAから購入した。
【０１９４】
【化１６】

(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(プロプ−２−エン−１−イル)ピペラジン−２−カルボン酸
上記と同様の方法で、(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(０.９２ｇ)から表題化合物を白色泡状物として得て(１.０８ｇ)、それをさらに精製することなく使用した。
LCMS M/z(-)269.38(M-H-)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.34, 1.38(9H, 2 x s), 1.83(1H, dt), 1.97(1H, m), 2.71(1H, brt), 2.88(2H, m), 3.05, 3.22, 3.31(2H, 回転異性体, 不明瞭), 3.62(1H, d), 4.28(1H, brd), 5.11(1H, dd), 5.17(1H, dd), 5.73(1H, m)。
【０１９５】
【化１７】

(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２−メチルプロプ−２−エン−１−イル)ピペラジン−２−カルボン酸
上記と同様の方法で、(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(０.９２ｇ)から表題化合物を灰色泡状物として得て(０.９１ｇ)、それをさらに精製することなく使用した。
LCMS M/z(-)283.39(M-H-)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.38, 1.42(9H, 2 x s), 1.66(3H, s), 1.95(2H, m), 2.72(2H, m), 2.93(1H, dd), 3.03(1H, dt), 3.2(不明瞭), 3.67(1H, d), 4.43(1H, d), 4.85(2H, d)。
【０１９６】
以下のアリールピペラジン中間体は市販されておらず、経路Ｄの変法により合成した
【化１８】

５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ(２mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(７２mg)のＤＣＭ(２mL)溶液に添加し、反応を１時間撹拌した。溶媒を、次いで、高真空下で１時間蒸発させて、表題化合物をガム状物として得て、それをさらに分析せずに使用した。
LCMS M/z(+)237, 239(M+H+)。
【０１９７】
【化１９】

ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート
２,５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１００mg、Synth. Commun, 1998, 28, 9, 1703-12)およびＢｏｃ−ピペラジン(１５０mg)に、乾燥ＥｔＯＨ(５mL)および次いでトリエチルアミン(０.１１２mL)を添加し、反応をマイクロ波中、１５０℃で１時間加熱した。反応を次いでさらに２.５時間、１７０℃で加熱した。溶媒を、次いで、真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー３０−１００％ＥｔＯＡＣ：ヘキサンで精製して、表題化合物(７２mg)を無色油状物として得た。
LCMS M/z(+)337, 339(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.48(s, 9H), 3.52(brs, 8H), 7.02(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.27(s, 1H)。
【０１９８】
【化２０】

経路Ｃ１後の脱保護、下記参照
(２Ｒ,Ｓ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピペラジン−２−イルカルボニル)ピペラジン
(２Ｒ,Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート(３００mg)のジクロロメタン(１０ml)溶液を室温で撹拌した。ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液(５ml)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、メタノールおよびその後ＮＨ３のメタノール中７Ｍ溶液で溶出するＳＣＸ−２カラムを通して濾過した。塩基性フラクションを減圧下濃縮した。これにより、表題化合物を白色ガム状物として得た(１９０mg)。
LCMS M/z(+)342.87(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO)2.39-2.49(m, 2H), 2.54-2.71(m, 3H), 2.76-2.88(m, 2H), 3.49-3.76(m, 5H), 3.10-3.38(m, 5H), 6.96(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 7.41(d, 1H)。
【０１９９】
上記分子の製造に使用したジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１,４−ジカルボキシレートは、以下の方法を使用して製造した。
【０２００】
【化２１】

(２Ｒ,Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート
１−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン(３.０ｇ)、１,４−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(Arch Corporation(Ennova MedChem Group, Inc.)から入手可能、４.３ｇ)およびＮ,Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(４.５ml)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２００ml)溶液を室温で撹拌した。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(５.４ｇ)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を３回塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(１２０ml)からの再結晶により精製した。これにより、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１,４−ジカルボキシレートを白色固体として得た(５.３７ｇ)。
ＬＣＭＳ Ｍ／ｚ(＋)５４２.８５(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２０１】
【化２２】

(３Ｒ)−１−シクロプロピル−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジンの製造に使用したｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−シクロプロピル−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレートは、以下の方法で製造した：
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−シクロプロピル−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート
経路Ａ１およびｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート(１９５mg)を使用して、０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフ精製の後、表題中間体(５５mg)を得た。
LCMS M/z(+)483.36(M+H+)
1H NMR(399.902 MHz, DMSO):0.19(1H, m), 0.32(1H, m), 0.41(2H, m), 1.37(9H, m), 1.66(1H, m), 2.56(1H, m), 2.82(1H, m), 3.04(1H, m), 3.21(4H, m), 3.45(1H, m), 3.59(6H, m), 4.76(1H, m), 6.92(1H, m), 7.10(1H, m), 7.38(1H, d)
【０２０２】
例えば経路Ａのための中間体への一脱保護経路
【化２３】

ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１,４−ジカルボキシレートおよび２,６−ルチジンのジクロロメタン溶液に、氷浴温度で、アルゴン下ＴＢＤＭＳＯＴｆ(総量０.４mL)を、反応をｔｌｃおよびｌｃ−ｍｓで完了まで追跡しながら添加した。氷浴を除去し、反応を飽和水性塩化アンモニウムで、環境温度でクエンチした。混合物を水およびジクロロメタンに分配し、有機層を塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解し、氷浴温度に冷却した。水(０.５mL)を添加し、その後ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ)を滴下した。混合物を再び環境温度に温め、ジクロロメタンおよび水に分配した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣(６４７mg)を、０−１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出する、Isco Companion(４０ｇカラム)のシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題中間体(２０４mg)を得る。さらなる量の不純化合物(４８mg)もまた単離した。
ＬＣＭＳ Ｍ／ｚ(＋)マスイオンは見られなかった
1H NMR(399.902 MHz, DMSO):1.40(9H, s), 2.51(1H, m), 2.91(2H, m), 3.09(1H, m), 3.28(5H, m), 3.62(5H, m), 4.71(1H, m), 6.91(1H, m), 7.11(1H, s), 7.37(1H, m)(1H 不明瞭)。
【０２０３】
【化２４】

ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレートの製造に使用したジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１,４−ジカルボキシレートは、(２Ｒ)−ピペラジン−２−カルボン酸(５００mg)から、ジ−ｔ−ＢＯＣ誘導体を介して、ラセミ物質のように経路Ｃ１を使用して製造した(実施例３２について記載の前駆体を参照)。これにより、表題中間体(４９９mg)を得た。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO):1.36(19H, m), 2.97(5H, m), 3.67(7H, m), 4.07(1H, m), 4.88(1H, m), 6.98(1H, m), 7.23(1H, s), 7.43(1H, d)
ＬＣＭＳ Ｍ／ｚ(＋)マスイオンは見られなかった
【０２０４】
(２Ｒ)−ピペラジン−２−カルボン酸は、3b Medical Systems Inc.から入手可能。
１−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンの製造に使用した１−[(１−エチルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンは、以下の方法を使用して製造した(経路Ａ２で開始)。
【０２０５】
【化２５】

１−[(１−エチルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン
１−(ピペリジン−３−イルカルボニル)−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンヒドロクロライド(６００mg)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)の混合物を室温で撹拌した。炭酸カリウム(８００mg)、その後臭化エチル(１５８mg)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を焼結物を介して、次いで、メタノールおよび次いでＮＨ３のメタノール中７Ｍ溶液で溶出するＳＣＸ−２カラムで濾過した。塩基性フラクションを減圧下濃縮した。これにより、１−[(１−エチルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンを無色油状物として得た(４２０mg)
LCMS M/z(+)369.91(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.09(t, 3H), 1.47-1.86(m, 4H), 1.92(dt, 1H), 2.17(t, 1H), 2.45(sextet, 2H), 2.83(tt, 1H), 2.92-2.99(m, 2H), 3.21(bs, 4H), 3.74(d, 4H), 7.04-7.08(m, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.37(t, 1H)
【０２０６】
【化２６】

１−(ピペリジン−３−イルカルボニル)−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル３−({４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１.５ｇ)のジクロロメタン(１０ml)溶液を室温で撹拌した。ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液(２０ml)を添加し、混合物を３０分撹拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタン、次いでジエチルエーテルで洗浄した。これにより、１−(ピペリジン−３−イルカルボニル)−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンヒドロクロライドを白色固体として得た(１.３ｇ)。
LCMS M/z(+)341.97(M+H+)。
【０２０７】
【化２７】

ｔｅｒｔ−ブチル３−({４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
１−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン(１ｇ)(Aldrich Chemical Company, Inc.)、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸(９０９mg)(Aldrich Chemical Company, Inc.から入手可能)およびＮ,Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(１.３８ml)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ml)の混合物を室温で撹拌した。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１.６６ｇ)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を３回水、次いで１回塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーｏｎ IscoTM Companion(０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−({４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)ピペリジン−１−カルボキシレートを明黄色油状物として得た(１.７４ｇ)。
LCMS M/z(+)385.73(M-tBu+H+)。
【０２０８】
経路Ｄ
【化２８】

(３Ｒ,Ｓ)−１−({１−[２−フェニル]エチル}ピペリジン−３−イルメチル)−４−(２−キノリニル)ピペラジン
１−{[(３Ｒ,Ｓ)−１−フェニルエチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン(６０mg)、２−クロロキノリン(３８mg)、メタノール(５ml)および濃塩酸(ガラスピペットから５滴)をマイクロ波容器に密封し、２００℃で６０分マイクロ波処理した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム(２０ml)および酢酸エチル(２ｘ３５ml)に分配した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、０−７.５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のためにシリカに吸着させた。これにより、表題化合物を白色固体として得た(９mg)。
LCMS M/z(+)415.34(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO)1.9(m, 5H), 2. 4-3.4(m, 14H), 3.7(m, 4H), 7.2(m, 7H), 7.5(m, 2H), 7.7(d, 1H), 8.0(d, 1H)。
【０２０９】
他の化合物(前記の実施例の表参照)を、類似の方法で、対応する１−(ピペリジン−３−イルメチル)ピペラジンから出発して製造した。
【０２１０】
例えば、上記分子の(３Ｒ)−エナンチオマーを経路Ｄを介して製造するのに使用した１−{[(３Ｒ)−１−({２−フェニル}エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジンは、以下の方法を使用して製造した。
【化２９】

１−{[(３Ｒ)−１−({２−フェニル}エチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン
水(５ml)、１０％パラジウム／炭素(９００mg)およびエタノール(５０ml)をベンジル４−{[(３Ｒ)−１−(２−フェニル)エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート(９５０mg)にアルゴン雰囲気下添加した。混合物を、一晩、水素充填バルーン下に撹拌した。触媒をセライトを通す濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、１回トルエンと共沸して、表題中間体を黄色油状物として得た(６５０mg)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.4(5H, m), 2.0 to 4.0(18H, m), 7.2(5H, m)。
【０２１１】
【化３０】

ベンジル４−{[(３Ｒ)−１−(２−フェニル)エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキシレートジヒドロクロライド(１.５ｇ)をＴＨＦ(４５ml)に懸濁し、室温で撹拌した。ジ−イソプロピルエチルアミン(３.３ml)、その後フェニルアセトアルデヒド(０.９ml)および硫酸マグネシウム(３００mg)を添加した。２０分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.６ｇ)を添加し、撹拌を一晩続けた。無機残渣を濾過により除去し、濾液を０−７％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のためにシリカに吸着させた。これにより、表題中間体を薄黄色ガム状物として得た(９６０mg)。
LCMS M/z(+)422.02(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.1(1H, m), 2.3(7H, m), 2.5 to 3.5(11H, m), 5.05(2H, s), 7.3(10H, m)。
【０２１２】
【化３１】

ベンジル４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−{[(３Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート(４.４６ｇ)を、トリフルオロ酢酸(２０ml)およびジクロロメタン(２００ml)の混合物中、２時間、室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(２００ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(５００ml)に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た(３.６ｇ)。
【０２１３】
【化３２】

ベンジル４−{[(３Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(２.３１ｇ)およびDess-Martinペルヨージナン(５.０ｇ)を、ジクロロメタン(３０ml)中、２時間、室温で撹拌した。２Ｎ 水性水酸化ナトリウム(１００ml)を添加し、混合物を１０分撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過した。ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートのこの溶液を、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート(２.３６ｇ)のジクロロメタン(７０ml)溶液に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５.６７ｇ)を添加し、反応を室温で１８時間撹拌し続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５００ml)を添加し、ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、表題化合物(４.４６ｇ)。
LCMS M/z(+)418.33(M+H+)。
【０２１４】
上記方法に使用したｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートは市販されており、Arch Chemical Corporation, New Jerseyから購入した。
【０２１５】
１経路Ｄに使用した−{[(３Ｒ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジンは、以下の方法を使用して製造した。
【化３３】

１−{[(３Ｒ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン
ベンジル４−{[(３Ｒ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート(４５mg)をエタノール(６ml)に溶解した。１０％パラジウム／炭素(Degussa)(７２mg)を添加し、混合物を６０時間、室温で水素雰囲気下撹拌した。さらなる量の触媒(６０mg)を添加し、混合物を４０時間、室温で水素雰囲気下撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(２７.５mg)。
LCMS M/z(+)224.41(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.45(4H, m), 0.9(1H 不明瞭, m), 1.45-1.58(2H, m), 1.68(1H, m), 1.74-1.85(3H, m), 2.07-2.55(10H, m), 2.89(2H, m), 2.99(1H, d), 3.09(1H, d)。
【０２１６】
【化３４】

ベンジル４−{[(３Ｒ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキシレートジヒドロクロライド(３８９mg)をＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、ジ−イソプロピルエチルアミン(０.５２mL)をアルゴン下添加した。新たに乾燥させた３Åモレキュラー・シーブ(４１３mg)、続いて連続的に氷酢酸(０.２mL)、１−エトキシ−１−トリメチルシリルオキシシクロプロパン(１.２mL)およびＴＨＦ中１Ｍ溶液としてのナトリウムシアノボロハイドライド(４.５mL)を添加した。混合物を８１℃で２時間加熱し、冷却し、セライトを通して濾過し、１：１ ＭｅＯＨ−ＴＨＦ(１０mL)で洗浄し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび１Ｍ 水性水酸化ナトリウム溶液に分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を０から１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(２２２mg、６２％)。
LCMS M/z(+)358.41(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.46(4H, m), 0.9-1.1(1H 不明瞭, m), 1.5-1.7(4H, m), 1.7-1.8(3H, m), 2.14(2H, d), 2.23-2.43(4H, m), 3.02(1H, d), 3.12(1H, d), 3.50(4H, m), 5.13(2H, s), 7.28-7.38(5H, m)。
【０２１７】
経路Ｃ１
【化３５】

(３Ｒ)−３−{[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
撹拌している(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−２−カルボン酸(０.０７８ｇ、０.２９mmol、ＮＭＲにより５０％強度)、１−(４−フルオロフェニル)−ピペラジン(０.０３１ｇ、０.１７４mmol)、ＨＯＢＴ(０.０２４ｇ、０.１７４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０９１ml、０.５２mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液に、ＥＤＣＩ(０.０３３ｇ、０.１７４mmol)を添加した、反応を、室温で週末にわたり撹拌した。溶媒を次いで真空で除去し、残渣をＤＣＭ／水に分配し、２回ＤＣＭで抽出し、有機物を相分離カートリッジを通し、減圧下濃縮して、無色ガム状物を得た。これを、次いで、分取ＨＰＬＣ(ベーシック、ハイ・スループット機)で精製して、白色固体を得た。これを、次いで、ＤＣＭ(２ml)に溶解し、ＴＦＡ(２ml)を添加し、反応を一晩、室温で撹拌した。溶媒を次いで減圧下除去して、褐色ガム状物を得た。これをＤＣＭおよび２Ｍ ＮａＯＨに分配し、２回ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を相分離カートリッジを通し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色ガム状物として得た(１２mg、０.０３６mmol、２工程で１２％)。
LCMS M/z(+)335.44(M+H+)。
【０２１８】
他の化合物(表参照)は、類似の１工程法を使用して、対応する市販のアリールピペラジンから出発して製造した。
【０２１９】
実施例８７のためのキラル分離
【表４９】

【０２２０】
実施例８０のためのキラル分離
１０％メタノールのアセトニトリル溶液を使用するChiral ADカラム
他のＮ−アルキル−ピペラジンアミド類(表参照)と同様、実施例８７および９０を、各々１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−ピペラジン−２−カルボン酸および１−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジンから同様の２工程法で製造した。
【０２２１】
【化３６】

１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボン酸
表題化合物を、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンから、我々の公開特許出願ＷＯ２００６／０６７４０１に記載の通り合成した。後者の市販の１−ベンジルピペラジンからの３工程での製造もその中に記載されている。
【０２２２】
【化３７】

１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２−メチルブタン−２−イル)ピペラジン−２−カルボン酸
表題化合物を、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２−メチルブタン−２−イル)ピペラジンから、我々の公開特許出願ＷＯ２００６／０６７４０１の上記の化合物について記載のものと同様の方法で合成した。
【０２２３】
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２−メチルブタン−２−イル)ピペラジンの製造は、J. Med Chem., 2004. 47(11), 2833-2838に記載されている。
【０２２４】
実施例９４
４−((３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)−１−ピリジン−２−イルシクロヘキサノール
【化３８】

ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−(４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル)ピペラジン−１−カルボキシレート(４５mg)の速く溶出する異性体をジクロロメタン(６ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(１ml)を添加し、溶液を室温で２時間撹拌し、週末の間静置した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(１０ml)およびジクロロメタン(２ｘ１００ml)に分配し、合わせた有機物を真空で濃縮し、０−１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のためにシリカに吸着させた。これにより、４−((３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)−１−ピリジン−２−イルシクロヘキサノールの１個の異性体が明褐色固体として得られる(３１％、８５％)。
ＬＣＭＳ Ｍ／ｚ(＋)５１７.８３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSOd6)1.4(m, 2H), 1.6(m, 2H), 1.8(m, 4H), 2.2(m, 1H), 2.35(t, 2H), 2.7(m, 2H), 2.9(t, 2H), 3.2(m, 6H), 3.6(m, 4H), 4.95(s, 1H), 6.9(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.2(m, 1H), 7.4(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.75 t, 1H), 8.5(d, 1H)。
【０２２５】
実施例９４の合成に使用した４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキサノン
【化３９】

の製造は、ＷＯ２００４０５００２４(Incyte)に記載されている。
【０２２６】
中間体３１
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−(４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル)ピペラジン−１−カルボキシレート
【化４０】

ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート(２７８mg)をＴＨＦ(２５ml)に溶解し、室温で撹拌した。ＤＩＰＥＡ(０.３２ml)、その後４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキサノン(１２０mg)および硫酸マグネシウム(３０mg)を添加した。４５分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２６６mg)を添加し、撹拌を一晩続けた。メタノール(１０ml)を添加し、混合物を、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のためにシリカに吸着させた。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−(４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル)ピペラジン−１−カルボキシレートの速く溶出する異性体が、無色ガラスとして(PH16781-089-01、５０mg、１３％)、遅く溶出する異性体もまた無色ガラスとして(PH16781-089-02、８０mg、２１％)得られた。PH16781-089-01について：
ＬＣＭＳ Ｍ／ｚ(＋)６１７.８２(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSOd6)1.3(s, 9H), 1.8(m, 8H), 2.2-3.7(m, 16H), 4.8(m, 1H), 6.9(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.4(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.8(m, 1H), 8.5(m, 1H)。
【０２２７】
４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキサノン
【化４１】

８−ピリジン−２−イル−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オール(１.４４ｇ)をテトラヒドロフラン(２５ml)に溶解した。２Ｍ 塩酸(２５ml)を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残った溶液を２Ｍ 水性水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン(２ｘ１００ml)に分配した。合わせた有機物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮して、４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキサノンをオフホワイト色固体として得た(１.０７ｇ、９２％)。
LCMS M/z(+)192.04(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSOd6)1.9(m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.3(m, 2H), 2.7(m, 2H), 5.6(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.8(m, 2H), 8.5(d, 1H)。
【０２２８】
８−ピリジン−２−イル−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オール
【化４２】

ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、８.８ml)および無水エーテル(２０ml)の混合物を、−７８℃で、アルゴン下撹拌し、２−ブロモピリジン(１.２２ml)の無水エーテル(２０ml)溶液を１０分にわたり滴下した。得られた深赤色溶液を１０分撹拌し、次いでシクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(２ｇ)のテトラヒドロフラン(２０ml)溶液を１０分にわたり滴下した。得られた緑色懸濁液を−７８℃で１時間維持し、次いで−２０℃に温め、さらに１時間撹拌し、その後黄色溶液が形成された。反応を飽和水性塩化アンモニウム(６０ml)でクエンチし、層を分離した。水性物をジクロロメタン(２ｘ８０ml)に分配し、合わせた有機物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮して、黄色油状物を得た。これを、０−１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のためにシリカに吸着させて、８−ピリジン−２−イル−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オールを薄黄色固体として得た(１.４５ｇ、４８％)。
LCMS M/z(+)236.04(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSOd6)1.55(d, 4H), 1.9(m, 2H), 2.2(m, 2H), 3.85(s, 4H), 5.05(s, 1H), 7.2(m, 1H), 7.65(d, 1H), 7.75(t, 1H), 8.45(d, 1H)。
【０２２９】
特定の本発明の化合物は：
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ピペラジン
４−{４−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]ピペラジン−１−イル}−２−メチルピリミジン
１−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]ピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)メチル]−４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)メチル]−４−(３,５−ジクロロフェニル)ピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)メチル]−４−ピリジン−４−イルピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)メチル]−４−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)メチル]−４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ピペラジン
１−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン
１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−４−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)メチル]−４−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−({４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジメチルフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(５−クロロピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
２−(４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３−クロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
【０２３０】
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
２−(４−{[(２Ｒ)−４−エチルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)キノリン
(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−({４−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(４−クロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−メチルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−エチルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(４−クロロフェニル)ピペリジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(４−クロロフェニル)−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
２−(４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−クロロ−２−(４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
(２Ｒ,Ｓ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピペラジン−２−イルカルボニル)ピペラジン
(３Ｒ)−１−シクロプロピル−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン
(２Ｒ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[ピペラジン−２−イルカルボニル]ピペラジン
２−(４−{[(２Ｒ)−４−エチルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)−１,３−ベンゾチアゾール
(３Ｒ,Ｓ)−１−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン
(３Ｒ,Ｓ)−１−ベンジル−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン
(３Ｒ,Ｓ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
【０２３１】
(３Ｒ)−１−(シクロプロピルメチル)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン
(３Ｒ)−１−シクロヘキシル−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン
(３Ｒ)−１−シクロペンチル−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン
２−[３−((３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)プロピル]−５−フルオロピリミジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−(１−エチルプロピル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−(１−メチルブチル)ピペラジン
(３Ｒ,Ｓ)−１−({１−[２−フェニル]エチル}ピペリジン−３−イルメチル)−４−(２−キノリニル)ピペラジン
(３Ｒ)−１−({１−[２−フェニル]エチル}ピペリジン−３−イルメチル)−４−(２−キノリニル)ピペラジン
(３Ｒ)−４−(６−ブロモキナゾリン−２−イル)−１−({１−[２−フェニル]エチル}ピペリジン−３−イルメチル)ピペラジン
(３Ｒ)−４−(６−ブロモキノリン−２−イル)−１−({１−[２−フェニル]エチル}ピペリジン−３−イルメチル)ピペラジン
(３Ｒ)−４−(３−メチルキノリン−２−イル)−１−({１−[２−フェニル]エチル}ピペリジン−３−イルメチル)ピペラジン
(３Ｒ)−４−(８−クロロキノリン−２−イル)−１−({１−[２−フェニル]エチル}ピペリジン−３−イルメチル)ピペラジン
【０２３２】
(３Ｒ)−４−(キノキサリン−２−イル)−１−({１−[２−フェニル]エチル}ピペリジン−３−イルメチル)ピペラジン
(３Ｒ)−４−(３−メチルキノキサリン−２−イル)−１−({１−[２−フェニル]エチル}ピペリジン−３−イルメチル)ピペラジン
(３Ｒ)−４−(１,８−ナフチリジン−２−イル)−１−({１−[２−フェニル]エチル}ピペリジン−３−イルメチル)ピペラジン
(３Ｒ)−１−({１−シクロプロピル}ピペリジン−３−イルメチル)−４−(２−キノリニル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−{[４−(３−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,５−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−{[４−(４−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン
(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−({４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−({４−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(２,４−ジフルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−({４−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−[(４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル)カルボニル]−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−({４−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(５−ブロモピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジフルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−[(４−フェニルピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(２−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−[(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン
２−(４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル
(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−{[４−(２−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン
【０２３３】
(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−({４−[２−(メチルチオ)フェニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(２,３−ジメチルフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
５−(４−エトキシフェニル)−２−(４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)ピリミジン
(３Ｒ)−１−イソプロピル−３−[(４−{３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−(プロプ−２−エン−１−イル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−(２−メチルプロプ−２−エン−１−イル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−(プロプ−２−イン−１−イル)ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３−クロロフェニル)−２−メチルピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(４−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−２−イル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−(イソプロピル)ピペラジン
(３Ｒ,３Ｓ)−３−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン
[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]−((２Ｒ,２Ｓ)−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル)メタノン
[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]−[(２Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル]メタノン
[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]−[(２Ｓ)−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル]メタノン
[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]−[(２Ｒ,２Ｓ)−４−(２−メチルブタン−２−イル)ピペラジン−２−イル]メタノン
[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]−[(２Ｓ)−４−(２−メチルブタン−２−イル)ピペラジン−２−イル]メタノン
[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]−[(２Ｒ)−４−(２−メチルブタン−２−イル)ピペラジン−２−イル]メタノン
[４−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)ピペラジン−１−イル]−((２Ｒ,２Ｓ)−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル)メタノン
４−((３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)−１−ピリジン−２−イルシクロヘキサノール
である。
【０２３４】
特定の中間体は：
２−{４−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]ピペラジン−１−イル}ピラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−(３,５−ジクロロフェニル)ピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−ピリジン−２−イルピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−ピリジン−４−イルピペラジン
４−{４−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]ピペラジン−１−イル}ベンゾニトリル
４−{４−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]ピペラジン−１−イル}−２−メチルキノリン
１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−４−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]ピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
１−[(１−シクロプロピルピペリジン−３−イル)カルボニル]−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(３,４−ジメトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−３−{[４−(５−エトキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−イソプロピルピペラジン
(３Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−(プロプ−２−エン−１−イル)ピペラジン
(３Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−(２−メチルプロプ−２−エン−１−イル)ピペラジン
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−(シクロプロピルメチル)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−シクロヘキシル−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−シクロペンチル−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−[３−(５−フルオロピリミジン−２−イル)プロピル]ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−(４,４,４−トリフルオロブチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−(１−エチルプロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−(１,Ｒ,Ｓ)−４−(１−メチルブチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−エチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−(プロプ−２−イン１−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ,２'−不特定−２−{[４−(３−クロロフェニル)−２'−メチルピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(４−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−２−イル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ,２Ｓ)−２−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ,２Ｓ)−２−[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボニル]−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ,２Ｓ)−２−[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボニル]−４−(２−メチルブタン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ,２Ｓ)−２−[４−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)ピペラジン−１−カルボニル]−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[４−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−４−(４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル)ピペラジン−１−カルボキシレート
である。
【０２３６】
医薬組成物
この実施例は、ヒトにおける治療または予防使用のための、ここで定義する本発明の代表的医薬投与形態(活性成分は“化合物Ｘ”と呼ぶ)を説明するが、限定する意図はない：
【０２３７】
実施例Ａ
【０２３８】
(ａ)
【表５０】

【０２３９】
(ｂ)
【表５１】

【０２４０】
(ｃ)
【表５２】

【０２４１】
(ｄ)
【表５３】

【０２４２】
(ｅ)
【表５４】

【０２４３】
(ｆ)
【表５５】

【０２４４】
(ｇ)
【表５６】

【０２４５】
(ｈ)
【表５７】

【０２４６】
(ｉ)
【表５８】

【０２４７】
(ｊ)
【表５９】

【０２４８】
(ｋ)
【表６０】

【０２４９】
(ｌ)
【表６１】

【０２５０】
注：
上記製剤の化合物Ｘは、ここに記載の化合物を含み得る。
上記製剤は医薬分野で既知の慣用法により得ることができる。錠剤(ａ)−(ｃ)は、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供するために、慣用の手段で腸溶性コーティングしてよい。エアロゾル製剤(ｈ)−(ｋ)は標準的な定量エアロゾルディスペンサーと組み合わせて使用でき、懸濁化剤ソルビタントリオレートおよびダイズレシチンを別の懸濁化剤、例えばソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８０、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸に置き換え得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
Ｐ−Ｗ−Ｃ(＝Ｘ)−Ｑ (Ｉ)
〔式中、
Ｐは、２０環原子までの単環式もしくは二環式Ｃ５−１０アリールまたはヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、カルボキシ、カルボキシＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＯ２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよく；そして、ここで、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよく、そして、ここで、該フェニルまたはフェノキシ置換基は、次いで、Ｐについて上記の他の置換基の１個、２個または３個で置換されていてよく；
Ｗは、環原子Ｙ１およびＹ２を含み、そしてＹ１およびＹ２により各々基ＰおよびＣ(＝Ｘ)に結合している６または７員脂肪族環であり、Ｙ１はＮまたはＣであり、そしてＹ２はＮであり、ここで、
(ｉ) Ｙ１およびＹ２が両方ともＮであるならば、Ｗは、所望により任意の環炭素原子上をＣ１−４アルキル、＝Ｏおよびハロゲンから成る群から独立して選択される基で置換されていてよく、そして
(ii) Ｙ１がＣであり、そしてＹ２がＮであるならば、Ｙ１は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてよく；および／または該脂肪族環が、所望によりＹ１に隣接してヒドロキシ置換基を有してよく、そして任意の環炭素原子上にＣ１−４アルキル、＝Ｏおよびハロゲンから独立して選択される置換基を有してよく、そして該脂肪族環はまたＹ１に隣接して１個の炭素−炭素二重結合を含んでもよく；
ＸはＯ、または、各々単結合により−Ｃ(＝Ｘ)−の炭素原子に結合している２個の水素原子であり；そして、Ｙ２が炭素であるならば、−Ｃ(＝Ｘ)はまた−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−(ここで、Ｒは水素またはＣ１−４アルキルである)であり得て；
Ｑは、１個の窒素原子と、さらなる所望の環員としてＮ、ＯまたはＳ原子またはＳＯまたはＳＯ２基を含む４−７員脂肪族環であり、そしてＱは−Ｃ(＝Ｘ)−に環炭素原子を介して結合しており、このような脂肪族環は、１個以上の窒素原子上を
(ｉ) Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルケニル基(これらの各々は、さらに、所望によりジフルオロメチル、トリフルオロメチル、７環原子まで、および３個までの各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む単環式(ヘテロ)脂肪族もしくは(ヘテロ)芳香環によりさらに置換されていてよく、そして該環は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＯ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、そしてＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよい)；
(ii) ７環原子まで、および３個までの各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む単環式(ヘテロ)脂肪族または(ヘテロ)芳香環(該環は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＯ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、そして、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよい)；
(iii) １２個までの環原子を含み、その中の３個までがＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子であってよい(ヘテロ)アリール−Ｃ１−４アルキル基(このような基は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、Ｃ１−４チオアルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３およびＮＯ２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよく、そして、該フェニルまたはフェノキシ置換基は、次に、１個、２個または３個の上記の他の置換基で置換されていてよい)；
(iv) 所望により二重または三重(treble)炭素−炭素結合を含み、そしてさらに所望によりヒドロキシ、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＮＲ１Ｒ２(ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＱについで上に挙げた任意の環置換基である)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい、８個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基
により置換されているか；
または、該脂肪族環は、
(ｉ) １個以上の環炭素原子上をハロゲン、−ＣＮまたはＣ１−４アルキル基(これは、所望によりヒドロキシまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されていてよい)で一置換または二置換されている、および／または
(ii) 環炭素原子上をＣ１−４アルキル基で、または７個までの環原子を有し、その中の１個が所望によりＯ、Ｓ、またはＮであってよい１個のスピロ基(このような基は、所望によりヒドロキシルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されていてよい)で二置換されている、および／または
(iii) 環炭素原子上をヒドロキシ基、および７個までの環原子であり、３個までの各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む単環式ヘテロ芳香環で二置換されている；
ただし
(ｉ) Ｑがピペリジンであり、ＸがＯであり、そして該ピペリジン環窒素がシクロプロピルで置換されているならば、Ｐは非置換２−ピリジル、非置換２−ピラジニルまたは置換フェニル、２−ピリジル、４−ピリジル、他環に縮合した４−ピリジル、または４−ピリミジル(ここで、いずれの場合も、置換基は１個のオルト位メトキシ、トリフルオロメチルまたはシアノ置換基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｐが１２環原子までの単環式もしくは二環式Ｃ５−１０アリール基またはヘテロアリール基であり、その各々は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、カルボキシ、カルボキシＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＯ２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして、ここで、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４チオアルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子で置換されていてよく、そして、ここで、該フェニルまたはフェノキシ置換基は、次いで、Ｐについて上記の他の置換基の１個、２個または３個で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｗが６員脂肪族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯ、または各々単結合により−Ｃ(＝Ｘ)−の炭素原子に結合している水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、１個または２個の窒素原子を含む、５または６員脂肪族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
治療に使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ケモカイン仲介疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項１から６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
ａ) 式IIの化合物と式IIIの化合物を反応させ：
【化１】

〔式中、Ｐ、Ｗ、およびＸは式Ｉに関して定義の通りであり、Ｑ'は環窒素原子が非置換である点を除き、Ｑについて定義の４−７員脂肪族環であり、Ｑ”は、Ｑについて(ｉ)、(ii)、(iii)、または(iv)のいずれか１個において定義の通り窒素原子置換基を含み、ここで、Ｑ'およびＱ”は反応してＱを形成する。〕
続いて、使用したならば全ての保護基を除去するか；または
ｂ) 式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に相互変換するか；または
ｃ) 式IVの化合物と式Ｖの化合物を反応させるか：
【化２】

〔式中、ＰおよびＷは式Ｉに関して上記で定義の通りであり、Ｌは脱離基であり、そしてＱ”'は、カルボン酸基または誘導体を含むＱの所望により保護された形である。〕
；または
ｄ) 式VIの化合物と式VIIの化合物を反応させ：
【化３】

〔式中、Ｐ、Ｗ、Ｘは式Ｉに関して定義の通りであり、Ｌは脱離基であり、そしてＱ”'は上記で定義の通りである。〕
続いて、使用したならば全ての保護基を除去すること
を含む、方法。
【請求項９】
式II
Ｐ−Ｗ−Ｃ(＝Ｘ)−Ｑ'
〔式中、Ｐ、Ｗ、ＸおよびＱ'は請求項８で定義の通り。〕
の中間体化合物。
【請求項１０】
式VII
Ｗ−Ｃ(＝Ｘ)−Ｑ”'
〔式中、Ｗ、ＸおよびＱ”'は請求項８で定義の通り。〕
の中間体化合物。
【請求項１１】
ケモカイン仲介疾患または障害の処置方法であって、ヒトまたは動物に治療的有効量の請求項１から６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１から６のいずれかに記載の式Ｉの化合物を含む、医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５２０７８１（Ｐ２００９−５２０７８１Ａ）
【公表日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４６５８３（Ｐ２００８−５４６５８３）
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００４７３２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７１９５２
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ　ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】

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