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神経障害治療に有用な組合せ
説明

神経障害治療に有用な組合せ

【課題】
本発明は、ヒトなどの哺乳動物の神経障害を治療する方法を提供する。
【解決手段】
該方法は、それを必要とする哺乳動物に、効果的な、無毒な、及び医薬として許容し得
る量の少なくとも1つのQC-インヒビターを、任意に、PEP-インヒビター, DP IV/DP IV-
様酵素のインヒビター, NPY-レセプターリガンド, NPY アゴニスト, NPY アンタゴニスト
, ACE-インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレターゼのインヒビター, ガンマ
セクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群か
ら選択された少なくとも1つの薬剤と組み合わせて投与することを含む。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも1つのQC-インヒビターを含む組成物であって、任意に、PEP-インヒビター,
ジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター, NPY-レセプター リガンド, NPY アゴ
ニスト, NPY アンタゴニスト, ACE インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレタ
ーゼのインヒビター, ガンマセクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼ
のインヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤を組み合わせた、前記組
成物。
【請求項2】
少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、PEP-インヒビ
ター, DP IV/DP IV-様酵素のインヒビター, NPY-レセプターリガンド, NPY アゴニスト,
NPY アンタゴニスト, ACE インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレターゼのイ
ンヒビター, ガンマセクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼのインヒ
ビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤、及び少なくとも1つの医薬とし
て許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。
【請求項3】
少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1
つのPIMT エンハンサー、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合
わせた、前記組成物。
【請求項4】
少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1
つのベータセクレターゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキ
ャリアを組み合わせた、前記組成物。
【請求項5】
少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1
つのガンマセクレターゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキ
ャリアを組み合わせた、前記組成物。
【請求項6】
少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1
つのプロリルエンドペプチダーゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として許容
し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。
【請求項7】
少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1
つのジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として
許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。
【請求項8】
前記ジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビターが、DP IV 及び/又は DP IV-様酵
素のインヒビターである、請求項7記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記DP IV 及び/又は DP IV-様酵素のインヒビターが、下記からなる群から選択された
もの、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアである、請求項8記載の医薬
組成物:L-トレオ-イソロイシルピロリジン, L-アロ-イソロイシルチアゾリジン, L-アロ
-イソロイシルピロリジン, バリン ピロリジン, NVP-DPP728A (1-[[[2-[{5-シアノピリジ
ン-2-イル}アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン) LAF-237 (1-[(3
-ヒドロキシ-アダマント-1-イルアミノ)-アセチル]-ピロリジン-2(S)-カルボニトリル);
TSL-225 (トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸), 又はFE-9
99011 ( [(2S)-1-([2’S]-2’-アミノ-3’,3’ジメチル-ブタノイル)-ピロリジン-2-カル
ボニトリル] ), MK-0431 ( (2R)-4-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,
2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-2
-アミン)、及びこれらの医薬として許容し得る塩である。
【請求項10】
前記キャリアが、非経口的、又は経腸的に適用するためのものである、請求項2〜9の
いずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記キャリアが、経口的に適用するためのものである、請求項2〜10のいずれか1項
記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記キャリアが、経鼻的に適用するためのものである、請求項2〜10のいずれか1項
記載の医薬組成物。
【請求項13】
哺乳動物の神経疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項記載
の組成物の使用。
【請求項14】
前記神経疾患が、下記からなる群から選択された神経障害からなる群から選択されたも
のである、請求項13記載の使用:アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハン
チントン病、病原性精神病、統合失調症、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性
調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、調節障害、体液、高血圧症、発熱、睡
眠調節不全、食欲不振、うつ病を含む不安関連疾患、てんかん性, 薬剤脱離症状, 及びア
ルコール依存症を含む発作、認知機能障害, 及び痴呆を含む神経変性障害。
【請求項15】
前記神経疾患が、アルツハイマー病である、請求項13、又は14記載の使用。
【請求項16】
哺乳動物の神経疾患の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に、効果的な、無
毒な、及び医薬として許容し得る量の少なくとも1つのQC-インヒビターを、PEP-インヒ
ビター, DP IV/DP IV-様酵素のインヒビター, NPY-レセプター リガンド, NPY アゴニス
ト, NPY アンタゴニスト ACE インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレターゼの
インヒビター, ガンマセクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼのイン
ヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤と任意に組み合わせて投与する
ことを含む、前記方法。
【請求項17】
前記神経障害が、下記からなる群から選択されたものである、請求項16記載の方法:
アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハンチントン病、病原性精神病、統合失
調症、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモン
バランス障害、調節障害、体液、高血圧症、発熱、睡眠調節不全、食欲不振、うつ病を含
む不安関連疾患、てんかん性, 薬剤脱離症状, 及びアルコール依存症を含む発作、認知機
能障害, 及び痴呆を含む神経変性障害。
【請求項18】
前記DP IV/DP IV-様酵素のインヒビターが、下記からなる群から選択されたものである
、請求項16、又は17記載の方法:L-トレオ-イソロイシルピロリジン, L-アロ-イソロ
イシルチアゾリジン, L-アロ-イソロイシルピロリジン, バリン ピロリジン, NVP-DPP728
A (1-[[[2-[{5-シアノピリジン-2-イル}アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-
ピロリジン) LAF-237 (1-[(3-ヒドロキシ-アダマント-1-イルアミノ)-アセチル]-ピロリ
ジン-2(S)-カルボニトリル); TSL-225 (トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン-3-カルボン酸), 又はFE-999011 ( [(2S)-1-([2’S]-2’-アミノ-3’,3’ジメチル-
ブタノイル)-ピロリジン-2-カルボニトリル] ), MK-0431 ( (2R)-4-オキソ-4-[3-(トリフ
ルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]-1-(2,4,5-
トリフルオロフェニル)ブタン-2-アミン ), 及びこれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項19】
前記NPYアンタゴニストが、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンゾ[e]インドール-2-イル
アミン-誘導化合物, BIBP3226, 及び(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロ
キシ-フェニル)エチル]アルギニンアミドからなる群から選択されたものである、請求項
16、又は17記載の方法。
【請求項20】
前記PEP-インヒビターが、下記からなる群から選択されたものである、請求項16、又
は17記載の方法:プロリンの化学的誘導体、又は末端プロリンを含む小ペプチド、例え
ば、ベンジルオキシカルボニル-プロリル-プロリナール、N-末端置換L-プロリン、又はL-
プロリルピロリジン、カルボキシ末端にプロリナールを含む置換N-ベンジルオキシカルボ
ニル(Z)ジペプチド、置換チオプロリン、置換チアゾリジン、置換オキソピロリジン、フ
ッ素化ケトン誘導体を含むカルボキシ末端改質プロリン、アシル-プロリン、又はアシル
ペプチド-プロリン(Z-Gly-Pro-CH2Cl)のクロロメチルケトン誘導体、及び2-アシルピロリ
ジン誘導体。
【請求項21】
前記PEP-インヒビターが、Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, 及びS-170
92からなる群から選択されたものである、請求項16、又は17記載の方法。
【請求項22】
前記ACE-インヒビターが、(リバスティグミン(+)-(S)-N-エチル-3-[(1-ジメチルアミ
ノ)エチル]-N-メチルフェニルカルバメート酒石酸水素である、請求項16、又は17記
載の方法。
【請求項23】
前記PIMT エンハンサーが、下記一般式の10-アミノアリファチル-ジベンゾ[b, f] オキ
セピンである、請求項16、又は17記載の方法:
【化1】

(式中、アルクは、二価脂肪族ラジカルであり、Rは、非置換アミノ基、或いは一価脂肪
族及び/又はアラリファティックラジカルにより一、若しくは二置換されたアミノ基、又
は、二価脂肪族ラジカルにより二置換されたアミノ基であり、かつR1, R2, R3, 及びR4
、各々、他のものとは独立に、水素原子, 低アルキル, 低アルコキシ, ハロゲン, 又はト
リフルオロメチルである。)。
【請求項24】
前記ガンマセクレターゼインヒビターが、下記式を有する(5S)-(t-ブトキシカルボニル
アミノ)-6-フェニル-(4R)ヒドロキシ-(2R)ベンジルヘキサノイル)-L-leu-L-phe-アミドで
ある、請求項16、又は17記載の方法:
【化2】


【請求項25】
前記ベータセクレターゼインヒビターが、下記式を有するPNU-33312である、請求項1
6、又は17記載の方法:
【化3】



【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【公開番号】特開2012−72159(P2012−72159A)
【公開日】平成24年4月12日(2012.4.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−246076(P2011−246076)
【出願日】平成23年11月10日(2011.11.10)
【分割の表示】特願2006−537220(P2006−537220)の分割
【原出願日】平成16年10月29日(2004.10.29)
【出願人】(505403119)プロビオドルグ エージー (39)
【Fターム(参考)】