脂肪酸アミドヒドロラーゼの三環系阻害剤
２位にアルファケト側鎖および５位に芳香族、ヘテロ芳香族またはヘテロ環の置換基を有する一連の置換オキサゾール化合物が開示される。これらの化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害を示し、その酵素を含む悪性状態の治療に有用である。一つの態様において、本発明は、ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を患っているまたはそれらと診断される対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは薬学的に活性な代謝産物を投与する工程を含む方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１５１】
［式中、Ａｒは、オキサゾールへのその結合点として炭素を有する５員または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＮ、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−ＳＯ２Ｒａからなる群から独立して選択され；
ここで、ＲａおよびＲｂは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＮ、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃからなる群から独立して選択され；
ここで、ＲｃおよびＲｄは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ａｒ１は、
【化１５２】
からなる基の群から選択され；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる二価基の群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、−ＮＨＢＯＣ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ５−からなる二価基の群から選択され；
ｍは０から６の整数であり；
ｎは０から６の整数であり；
ただし：
ｍが０である場合、ｎは０であることができず；
Ｘが−ＣＨ２−である場合、Ａｒ１はフェニルであることができない］
を有する化合物、および式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項２】
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリミジンジオン、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、以下：
【化１５３】
【化１５４】
［式中、Ｒ６＝（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）］
に表された基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−Ｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造：
【化１５５】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造：
【化１５６】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造：
【化１５７】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造：
【化１５８】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化１５９】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造：
【化１６０】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造：
【化１６１】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造：
【化１６２】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の構造：
【化１６３】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造：
【化１６４】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の構造：
【化１６５】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の構造：
【化１６６】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の構造：
【化１６７】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の構造：
【化１６８】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の構造：
【化１６９】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の構造：
【化１７０】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の構造：
【化１７１】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の構造：
【化１７２】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の構造：
【化１７３】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３０】
以下の構造：
【化１７４】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３１】
以下の構造：
【化１７５】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３２】
脂肪酸アミドヒドロラーゼの触媒活性を阻害する方法であって、前記脂肪酸アミドヒドロラーゼを阻害濃度の請求項１に記載の化合物を有する溶液と接触させる工程を含む方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物を別のＦＡＡＨ調節因子または別の生物学的に活性な薬剤と組み合わせて含む薬学的組合せ。
【請求項３５】
前記活性成分が、オピオイド、ＮＳＡＩＤ、ガバペンチン、プレガバリン、トラマドール、アセトアミノフェン、またはアスピリンである、請求項３４に記載の薬学的組合せ。
【請求項１】
以下の構造：
【化１５１】
［式中、Ａｒは、オキサゾールへのその結合点として炭素を有する５員または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＮ、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−ＳＯ２Ｒａからなる群から独立して選択され；
ここで、ＲａおよびＲｂは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＮ、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃからなる群から独立して選択され；
ここで、ＲｃおよびＲｄは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ａｒ１は、
【化１５２】
からなる基の群から選択され；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる二価基の群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、−ＮＨＢＯＣ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ５−からなる二価基の群から選択され；
ｍは０から６の整数であり；
ｎは０から６の整数であり；
ただし：
ｍが０である場合、ｎは０であることができず；
Ｘが−ＣＨ２−である場合、Ａｒ１はフェニルであることができない］
を有する化合物、および式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項２】
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリミジンジオン、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、以下：
【化１５３】
【化１５４】
［式中、Ｒ６＝（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）］
に表された基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−Ｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造：
【化１５５】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造：
【化１５６】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造：
【化１５７】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造：
【化１５８】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化１５９】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造：
【化１６０】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造：
【化１６１】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造：
【化１６２】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の構造：
【化１６３】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造：
【化１６４】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の構造：
【化１６５】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の構造：
【化１６６】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の構造：
【化１６７】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の構造：
【化１６８】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の構造：
【化１６９】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の構造：
【化１７０】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の構造：
【化１７１】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の構造：
【化１７２】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の構造：
【化１７３】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３０】
以下の構造：
【化１７４】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３１】
以下の構造：
【化１７５】
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３２】
脂肪酸アミドヒドロラーゼの触媒活性を阻害する方法であって、前記脂肪酸アミドヒドロラーゼを阻害濃度の請求項１に記載の化合物を有する溶液と接触させる工程を含む方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物を別のＦＡＡＨ調節因子または別の生物学的に活性な薬剤と組み合わせて含む薬学的組合せ。
【請求項３５】
前記活性成分が、オピオイド、ＮＳＡＩＤ、ガバペンチン、プレガバリン、トラマドール、アセトアミノフェン、またはアスピリンである、請求項３４に記載の薬学的組合せ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２０１０−５３３６４５（Ｐ２０１０−５３３６４５Ａ）
【公表日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０３６８（Ｐ２０１０−５１０３６８）
【出願日】平成２０年５月３０日（２００８．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６９１３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５０４９２
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０１２４４２２２）ザ スクリプス リサーチ インスティテュート (33)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月３０日（２００８．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６９１３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５０４９２
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０１２４４２２２）ザ スクリプス リサーチ インスティテュート (33)
【Ｆターム（参考）】
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