血管損傷剤として使用する３，４−ジ置換マレイミド
本発明は、血管損傷剤として使用される新規な式（Ｉ）
の化合物に関し、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ｐ、ｑおよびｒは本明細書に記載したとおりである。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法、医薬としてのそれらの使用（血管新生または血管新生に関連する疾患状態の処置方法も含む）、および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にも関する。
の化合物に関し、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ｐ、ｑおよびｒは本明細書に記載したとおりである。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法、医薬としてのそれらの使用（血管新生または血管新生に関連する疾患状態の処置方法も含む）、および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にも関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は血管損傷剤およびそれらの使用に関する。特に、本発明は、血管損傷剤として使用されうる特定の化合物、当該化合物の調製方法、医薬としてのそれらの使用（血管新生または血管新生に関連する疾患状態の処置方法を含む）およびそれらを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、抗血管新生効果および／または抗血管効果の創出のための医薬の製造における当該化合物の使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚発育、創傷治癒、およびいくつかの女性生殖機能の要素を含む種々のプロセスにおいて重要な役割を果たしている。望まれないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リュウマチ、アテローマ、カポジ肉腫および血管腫を含む多くの疾患状態と関連する（Ｆａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、第１６巻、第５７〜６６頁；Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９５年、第１巻、第２７〜３１頁）。血管新生による新たな血管系の形成は、幾つかの疾患の病理学的特色の鍵となる（Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第３３３巻、第１７５７−１７６３頁（１９９５年））。例えば、充実性腫瘍が増殖するためには、酸素および栄養素の供給のために決定的に依存する独自の血液供給を発達させなければならない；この血液供給が機械的に遮断されると、その腫瘍は壊死する。新生血管形成は、乾癬における皮膚病変、関節リウマチ患者の関節における浸潤性パンヌス、およびアテローム硬化斑の臨床特色でもある。網膜の新生血管形成は、黄斑変性症および糖尿病性網膜障害の病理状態である。
【０００３】
したがって、新たに形成された血管の内皮を損傷させることにより新生血管形成を退行させることは有益な療法効果をもつと期待される。当該血管損傷活性は、血管新生に関連する疾病状態、たとえば癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能障害性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置において、明らかに有用である。
【０００４】
インビトロおよび細胞に傷害を与えない濃度で、内皮細胞の増殖、すなわち、細胞の剥離［Ｂｌａｋｅｙ Ｄ Ｃら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４１巻、第３２９号、２０００年、アブストラクト第２０８６頁］および細胞の形状の変化［Ｄａｖｉｓ Ｐ Ｄら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４１巻、第３２９号、２０００年、アブストラクト第２０８５頁；Ｃｈａｐｌｉｎ Ｄ ＪおよびＤｏｕｇｈｅｒｔｙ Ｇ Ｊ、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、第８０巻、Ｓｕｐｐｌ １，第５７−６４頁、１９９９年］に効果を生じさせる、腫瘍血管系の選択的破壊を生じさせる特定の既知の化合物が報告されている。したがって、これらの化合物が、例えば腫瘍の血管系などの新たに形成される血管系に損傷効果を有するであろうことが期待されうる。例えば、それらが、インビトロおよびインビボの両方で腫瘍血管系の選択的破壊を生じさせうるであろうことが、合理的に予想されうる。腫瘍血管系の破壊は、次に、腫瘍の血液流量の減少、酸素および栄養素の窮乏による腫瘍細胞死、すなわち抗腫瘍活性を生じさせる［Ｄａｖｉｓ Ｐ Ｄら；Ｃｈａｐｌｉｎ Ｄ ＪおよびＤｏｕｇｈｅｒｔｙ Ｇ Ｊ；Ｂｌａｋｅｙ Ｄ Ｃら、すべて上掲］。
【０００５】
この活性を有する化合物はまた、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、国際特許出願ＷＯ００／４０５２９（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）および国際特許出願ＷＯ００／４１６６９（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載されている。
【０００６】
我々は、血管損傷活性を有する１群のマレイミド化合物を同定している。したがって、本発明の第１の特徴によれば、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、Ａｒ１は、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；
Ａｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールから選択され；
Ａｒ３は、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む単環ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２および−ＣＨ２−Ｒ２から選択され、ここで、前記基Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２は、４〜６員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ホスホノキシ、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル−、アリールおよびアリールＣ１−４アルキル−から選択され、ここで、Ｒ２中の、アルキルまたはアルケニル鎖、またはカルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、Ｒ３から選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、−ＳＯ３、ホスホノキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され、ここで、前記基−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５は、４〜６員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（カルボキシまたはアミノにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよく、および前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ８は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、および前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ９は、シアノ、ハロおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
ｐは、０〜３の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ｒは、１〜３の整数である］
の化合物、またはその塩が提供される。
【０００９】
疑義をさけるために、ｐが０の場合、前記ＡＲ１環上のすべての位置は水素により置換されており、類似の表記法は、ｑが０の場合のＡＲ２およびＡＲ３に適用される。
疑義を避けるために、Ｐが１〜３の場合の用語（Ｒ７）ｐの使用は、１、２または３のＲ７置換基がＡｒ１環上に存在し、Ｐが２または３の場合、それは同一であっても異なってもよいことを意味する。例えば、（Ｒ７）ｐが３，４−ジクロロの場合、ｐは２であり、Ａｒ１環は、Ａｒ１基がピロール−２，５−ジオン基に結合する位置に対して、３位にクロロ基をおよび４位にクロロ基を有する。
【００１０】
本発明の化合物の医薬として許容な塩が好ましい一方で、本発明の化合物の医薬として許容ではないその他の塩もまた、例えば、本発明の化合物の医薬として許容な塩の調製において有用であり得る。
【００１１】
本発明の第１の特徴の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、および医薬として許容な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の第１の特徴の更なる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と混合された、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、その血管損傷活性に基づく抗血管新生活性を有する。従って、本発明の第２の特徴によれば、血管新生の症状および／または血管新生に関する任意の疾患状態の阻害および／または回復および／または緩和のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、そのプロドラッグまたはその溶媒和物の使用が提供される。
【００１３】
本発明の第２の特徴の更なる側面において、温血動物における、血管新生の症状および／または血管新生に関する任意の疾患状態の阻害および／または回復および／または緩和のための処置方法であって、前記温血動物に治療有効量（予防有効量を含む）の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を投与することを含む前記方法が提供される。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、チューブリンの重合を阻害することにより血管損傷活性をもたらすと考えられる。従って、本発明の第２の特徴の更なる側面によれば、チューブリン重合の阻害のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物の使用が提供される。
【００１５】
本発明の第２の側面の更なる特徴によれば、温血動物における、チューブリン重合阻害による処置方法であって、前記温血動物に治療有効量（予防有効量を含む）の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を投与することを含む前記方法が提供される。
【００１６】
好ましくは、温血動物はヒトである。
血管新生に関する疾患状態の例は、充実性腫瘍、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能障害性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患である。好ましくは、血管新生に関する疾患状態は充実性腫瘍である。好ましくは、充実性腫瘍には、大腸癌、肺癌、乳癌、脳腫瘍、子宮癌、前立腺癌、皮膚癌および肝転移などの転移性腫瘍が含まれる。
【００１７】
本発明の第３の特徴によれば、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される５までのヘテロ原子を含む、４〜１０員の芳香族単環式または二環式環であって、環炭素原子または環窒素原子（窒素からの結合が可能な場合、例えば、ピリジン環の窒素の結合は不可能だが、ピラゾール環の１−窒素を通しての結合は可能である）を介して連結する前記環を意味する。好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される５までのヘテロ原子を含む、５〜１０員の芳香族単環式または二環式環であって、環炭素原子または環窒素原子（窒素からの結合が可能な場合、例えば、ピリジン環の窒素の結合は不可能だが、ピラゾール環の１−窒素を通しての結合は可能である）を介して連結する前記環を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される５までのヘテロ原子を含む、５または６員の芳香族単環式または二環式環であって、環炭素原子または環窒素原子（窒素からの結合が可能な場合、例えば、ピリジン環の窒素の結合は不可能だが、ピラゾール環の１−窒素を通しての結合は可能である）を介して連結する前記環を意味する。５または６員ヘテロアリール環系の例には、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，４−トリアゾールおよびチオフェンが含まれる。５または６員ヘテロアリール環系の特定の例には、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾールおよびチオフェンが含まれる。より特定すれば、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される５までのヘテロ原子を含む、９または１０員の芳香族単環式または二環式環であって、環炭素原子または環窒素原子（窒素からの結合が可能な場合、例えば、ピリジン環の窒素の結合は不可能だが、ピラゾール環の１−窒素を通しての結合は可能である）を介して連結する前記環を意味する。９または１０員の芳香族二環式ヘテロアリール環系は、５員環または別の６員環のいずれかと縮合した６員環を含む芳香族二環式環系である。５／６および６／６二環式環系の例には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズチオフェン、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、１，３−ベンゾジオキソール、インドール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリンおよびナフチリジンが含まれる。５／６および６／６二環式環系の特定の例には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズチオフェン、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、インドール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリンおよびナフチリジンが含まれる。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」は、環炭素原子または環窒素原子から連結する、窒素、酸素または硫黄から選択される５までのヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和または部分飽和の単環式もしくは二環式環を意味する。「ヘテロシクリル」の例には、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロー４Ｈ−ピラン、ピロリニル、ピロリジニル、１，３−チアゾリジン、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルおよびアゼパンが含まれる。「ヘテロシクリル」の特定の例には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニルおよびジヒドロピリミジニルが含まれる。
【００１９】
用語「カルボシクリル」は、全体的に飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または三環式３〜１０員炭素環を意味する。カルボシクリル環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロオクタン、アダマンチルまたは２，３−ジヒドロインデンである。
【００２０】
用語「アリール」はフェニルまたはナフチルを意味する。
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「カルバモイル」は基−ＣＯＮＨ２を意味する。
【００２１】
アミノ酸残基は、アミド結合を介するアミノ基とＬ−アミノ酸とのカップリングから誘導されるものとして定義される。この結合は、アミノ酸骨格上のカルボキシレート基を介して、または側鎖のカルボキシレート基を介してのいずれかで形成されうるものであり、好ましくは、アミノ酸骨格上のカルボキシレート基を介する。アミノ酸残基には、天然または非天然アミノ酸、好ましくは天然アミノ酸から誘導されるものが含まれ、α−アミノ酸、β−アミノ酸およびγ−アミノ酸が含まれる。疑義を避けるために、アミノ酸には、一般的構造
【００２２】
【化２】
【００２３】
［式中、Ｒはアミノ酸側鎖である］
を有するものが含まれる。アミノ酸の定義にはまた、アミノ酸骨格中に追加のメチレン基を有するアミノ酸類縁体、例えば、β−アラニン、およびシクロヘキシルアラニンなどの天然には存在しないアミノ酸が含まれる。
【００２４】
好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニンおよびオルニチンが含まれる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニンおよびリシンが含まれる。特に好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリンおよびグリシンが含まれる。
【００２５】
Ｒ７におけるエステル化基は、約ｐＨ＝７のｐＨでの水中での分子の溶解性を増加させるエステル化基である。当該基には、イオン化基を有する基、例えば酸性の官能基、塩基性の官能基、および親水性の官能基を含む基が含まれる。塩基性の官能基には、アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、アミノ酸およびイミダゾリノが含まれる。酸性の官能基には、カルボキシ、スルホン酸、ホスフェート、スルフェートおよびテトラゾールなどの酸模倣基が含まれる。親水性基にはヒドロキシが含まれる。
【００２６】
水酸基がエステル化された好適なＲ７基には、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシが含まれ、ここで、Ｒ１基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシ、カルボキシフェニル、ホスホノ、ホスホノＣ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルＣ１−４アルカノイルアミノ、カルバモイルヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルを含む任意の置換基は、さらに、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルおよびホルミルにより置換されていてもよく、ここで、前記カルバモイルおよびアミノの任意置換基は、さらに、Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ジ−（ヒドロキシＣ１−４アルキル）、カルボキシＣ１−４アルキルによりＮ−置換されていてもよく、およびここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよい］から選択される１〜３の基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１がＣ１−６アルカノイルオキシまたはアリールカルボニルオキシの場合、Ｒ１は無置換ではなく、およびＲ１はＣ１−４アルキルにより置換されていない。
【００２７】
ヒドロキシ基がエステル化されている場合のより好ましいＲ７には、カルボキシペンタノイルオキシ、４−カルボキシフェニルプロパノイルオキシ、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、４−（ピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、４−［Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノメチル］フェニルカルボニルオキシ、３−（Ｎ−アセチルピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、３−［Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノメチル］フェニルカルボニルオキシ、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルプロパノイルアミノ）フェニルカルボニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシ、Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシ、ピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシ、（Ｎ−アセチルピペリジン−１−イル）カルボニルプロパノイルオキシ、（Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシ、および４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルカルボニルオキシが含まれる。
【００２８】
ヒドロキシがエステル化されているさらに好ましいＲ７基には、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルプロパノイルアミノ）フェニルカルボニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシおよびＮ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシが含まれる。
【００２９】
本明細書において、用語Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルとして使用される一般的用語「アルキル」には、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。しかし、「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖型のみを特定する。類似の慣習が他の一般的用語にも適用される。Ｃ１−６アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；アミノＣ１−４アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチルまたはアミノプロピルが含まれ；ヒドロキシＣ１−４アルキルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルが含まれ；アリールＣ１−４アルキルの例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれ；シクロアルキルＣ１−４アルキルの例には、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルおよびシクロヘキシルプロピルが含まれ；ヘテロシクリルＣ１−４アルキルの例には、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルメチルまたはモルホリニルエチルが含まれ；Ｃ２−６アルケニルの例には、アリルおよび２−ブテニルが含まれ；Ｃ１−４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれ；Ｃ１−４アルカノイルの例には、ホルミルまたはプロパノイルが含まれ；Ｃ１−６アルカノイルオキシの例には、プロパノイルオキシまたはブタノイルオキシが含まれる。
【００３０】
本発明の異なる特徴における化合物の特定のものが、１以上の不斉炭素のために光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状を阻害および／または回復および／または緩和する特性を有する当該光学活性体またはラセミ体のいずれもその定義に含むことが了解される。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的技術、例えば、光学活性な出発物質からの合成、またはラセミ体の分割により実施されうる。同様に、これらの化合物の活性は、以下に言及する標準的実験技術を使用して、評価されうる。
【００３１】
本発明はまた、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状を阻害および／または回復および／または緩和する特性を有する、本発明の異なる特徴の化合物の任意およびすべての互変異性体に関する。
【００３２】
本発明の特定の化合物が、溶媒和物（例えば、水和物）ならびに非溶媒和物として存在しうることもまた了解されるであろう。本発明は、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状を阻害および／または回復および／または緩和する特性を有する当該溶媒和物のすべてを包含する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の生体内で分解し、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与されうる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルが含まれる。
【００３４】
プロドラッグの種々の形態は当該技術分野において既知である。当該プロドラッグ誘導体の例として、以下のものを参照されたい：
ａ） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４２巻、第３０９−３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編集（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；
ｂ） Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、第５章“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、第１１３−１９１頁（１９９１年）；
ｃ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第８巻、第１−３８頁（１９９２年）；
ｄ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７７巻、第２８５頁（１９８８年）；および
ｅ） Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ、第３２巻、第６９２頁（１９８４年）。
【００３５】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解性のエステルは、例えば、ヒトまたは動物の生体内で加水分解して、元の酸またはアルコールを生じる医薬として許容なエステルである。カルボキシについて医薬として許容な好適なエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００３６】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解性のエステルには、例えば、ホスフェートエステル（ホスホルアミド環状エステルを含む）などの無機エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルのインビボ加水分解の結果、分解して元のヒドロキシ基（複数でもよい）を与える関連する化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメトキシプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについてインビボ加水分解性のエステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カーバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【００３７】
本発明の化合物の好適な医薬として許容な塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性の本発明のベンズオキサジノン誘導体の好適な医薬として許容な塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩などの、生理的に許容なカチオンを与える有機塩基との塩である。
【００３８】
本発明の各特徴におけるＡＲ１の意義の好ましい群には、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクリルが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ１の意義のさらに好ましい群には、フェニル、６員ヘテロアリールまたは６員ヘテロシクリルが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ１の意義のさらに好ましい群には、フェニル、６員ヘテロアリールまたは６員ヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素から選択される１〜２のヘテロ原子を含む）が含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ１の意義のさらに好ましい群には、フェニル、ピリジルおよびピペリジニルが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ１の意義の最も好ましい群はフェニルである。
【００３９】
本発明の各特徴におけるＡＲ２の意義の好ましい群には、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ２の意義のさらに好ましい群には、フェニル、または６員ヘテロアリールが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ２の意義のさらに好ましい群には、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール（ここで、当該ヘテロアリール環は、窒素から選択される１〜２のヘテロ原子を含む）が含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ２の意義のさらに好ましい群には、フェニル、およびピリジルが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ２の最も好ましい意義はフェニルである。
【００４０】
本発明の各特徴におけるＡＲ３の意義の好ましい群には、フェニル、または６員単環式ヘテロアリールが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ３の意義のさらに好ましい群には、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ３の最も好ましい意義はフェニルである。
【００４１】
本発明の各特徴におけるＲ１の意義の好ましい群には、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２、−ＣＨ２−Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２が含まれる。本発明の各特徴におけるＲ１の意義のより好ましい群には、水素および−ＣＨ２−Ｒ２が含まれる。最も好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００４２】
本発明の各特徴におけるＲ２の意義の好ましい群は、水素、Ｃ１−６アルキル（Ｒ３から選択される１以上の基により置換されていてもよい）、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ１−４アルキルである。本発明の各特徴におけるＲ２の意義のさらに好ましい群は、水素、Ｃ１−６アルキル（Ｒ３から選択される１以上の基により置換されていてもよい）、６員ヘテロシクリルおよび６員ヘテロシクリルＣ１−４アルキルである。本発明の各特徴におけるＲ２の意義のさらに好ましい群は、水素、Ｃ１−４アルキル（Ｒ３により置換されていてもよい）またはヘテロシクリルＣ１−４アルキルである。本発明の各特徴におけるＲ２の意義の最も好ましい群は、水素、１つのＲ３基により置換されているメチル、ｔ−ブチルまたはピペリジン−１−イルメチルである。
【００４３】
本発明の各特徴におけるＲ３の意義の好ましい群は、アミノ、ヒドロキシおよびホスホノキシである。Ｒ３の最も好ましい意義はホスホノキシである。
本発明の各特徴におけるＲ４の意義の好ましい群は、水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
【００４４】
本発明の各特徴におけるＲ５の意義の好ましい群は、水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
本発明の各特徴におけるＲ６の意義の好ましい群は、水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
【００４５】
本発明の各特徴におけるＲ７の意義の好ましい群は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシであり、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよく、および前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよい。本発明の各特徴におけるＲ７の意義のさらに好ましい群は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシであり、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよい。本発明の各特徴におけるＲ７の意義のさらに好ましい群は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、グルタミル−ＮＨ−、セリル−ＮＨ−、アラニル−ＮＨ−またはグリシル−ＮＨ−である。本発明の各特徴におけるＲ７の意義のさらに好ましい群は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはグルタミル−ＮＨ−である。最も好ましくは、Ｒ７は水素である。
【００４６】
Ｒ７がアミノ酸残基により置換されているアミノ基の場合、本発明の各特徴におけるアミノ酸の好ましい群には、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニンおよびリシンが含まれる。
【００４７】
本発明の各特徴におけるＲ８の意義の好ましい群は、水素またはメチルから選択され、好ましくは水素である。
本発明の各特徴におけるＲ９の意義の好ましい群は、水素またはメチルから選択され、好ましくは水素である。
【００４８】
本発明の各特徴におけるＲ１０の意義の好ましい群は、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。本発明の各特徴におけるＲ１０の意義のさらに好ましい群は、水素またはメチルから選択される。本発明の各特徴におけるＲ１０の最も好ましい意義は水素である。
【００４９】
本発明の各特徴におけるｐの意義の好ましい群は、０、１または２であり、さらに好ましくはｐは１または２であり、最も好ましくはｐは１である。
本発明の各特徴におけるｑの意義の好ましい群は、０または１であり、最も好ましくはｐは０である。
【００５０】
本発明の各特徴におけるｒの意義の好ましい群は、１または２であり、最も好ましくはｒは１である。
明細書に記載される本発明の各特徴の化合物の好ましい群は、式（ＩＩ）
【００５１】
【化３】
【００５２】
［式中、Ａｒ１は、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；
Ａｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールから選択され；
Ａｒ３は、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２および−ＣＨ２−Ｒ２、から選択され、ここで、前記基Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２は、４〜６員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ホスホノキシ、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル−、アリールおよびアリールＣ１−４アルキル−から選択され、ここで、Ｒ２中のアルキルまたはアルケニル鎖、またはカルボシクリル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、Ｒ３から選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、−ＳＯ３、ホスホノキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され、ここで、前記基−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５は、４〜６員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（カルボキシまたはアミノにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、および前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ８は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、および前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ９は、シアノ、ハロおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され；
Ｙは、−Ｏ−であり；
ｐは、０〜３の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ｒは、０、１または２の整数である］
の化合物またはその塩が含まれる。
【００５３】
明細書に記載される本発明の各特徴の化合物の好ましい群は、式（ＩＩＩ）
【００５４】
【化４】
【００５５】
［式中、Ａｒ１は、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
Ａｒ２は、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルおよびホスホノキシＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ホスホノキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択され、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され；
Ｙは−Ｏ−から選択され；
ｐは、０〜３の整数である］
の化合物またはその塩が含まれる。
【００５６】
本発明の更なる特徴によれば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物または医薬として許容なその塩、および医薬として許容な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の更なる特徴によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と混合された式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００５７】
本発明の更なる特徴によれば、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状の阻害および／または回復および／または緩和のための医薬の製造のための、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００５８】
本発明の更なる特徴によれば、温血動物における、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状の阻害および／または回復および／または緩和のための処置方法であって、前記温血動物に治療有効量（予防有効量を含む）の式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法が提供される。
【００５９】
本発明の更なる特徴によれば、チューブリン重合の阻害のための医薬の製造における、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００６０】
本発明の更なる特徴によれば、温血動物における、チューブリン重合阻害による処置方法であって、前記温血動物に治療有効量（予防有効量を含む）の式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法が提供される。
【００６１】
本発明の各特徴の化合物の好ましい群には、
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ホスホノキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−アミノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−［３−（α−グルタミルアミノ）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
１−ヒドロキシエチル−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
１−（ホスホノキシエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
の化合物またはその塩が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物または医薬として許容なその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られた任意の製法により調製されうる。当該方法は、本発明の化合物またはその塩の調製に使用される場合、本発明の更なる特徴として提供され、以下の代表例により説明される（式中、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑおよびｒは特に特定がなければ上記に定義したとおりである）。読者は、反応条件および試薬の一般的手引きとして、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ編集、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ発行、１９９２年を参照されたい。読者は、保護基の一般的手引きとして、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第２版、Ｇｒｅｅｎら編集、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ発行を参照されたい。
【００６３】
従って、本発明の第４の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法であって、当該方法（式中、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑおよびｒは特に特定がなければ上記に定義したとおりである）が：
ａ）式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物との反応
【００６４】
【化５】
【００６５】
［式中、Ｚ１は脱離基である］
ｂ）Ｒ１が水素以外である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素である）と式Ｒ１−Ｚ２の化合物（式中、Ｚ２は脱離基である）との反応
ｃ）式（Ｃ）の化合物と式（Ｄ）の化合物との反応（式中：
（ｉ）Ｚ３は−Ｙ−Ｈであり、Ｚ４は脱離基である；または
（ｉｉ）Ｚ３は脱離基であり、Ｚ４は−Ｙ−Ｈである
【００６６】
【化６】
【００６７】
ｄ）Ｒ７基が、アミノ酸残基で置換されたアミノ基である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｅ）の化合物とアミノ酸または保護されたアミノ酸との反応
【００６８】
【化７】
【００６９】
ｅ）Ｒ７基がホスホノキシである式（Ｉ）の化合物について、式（Ｆ）の化合物と保護された活性化ホスフェート誘導体との反応
【００７０】
【化８】
【００７１】
ｆ）Ｒ７基がエステル化されたヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｆ）の化合物とカルボン酸または活性化カルボン酸誘導体との反応
ｇ）式（Ｇ）の化合物と式（Ｈ）の化合物との反応（式中、
（ｉ）Ｚ５は水素であり、Ｚ６は脱離基である；または
（ｉｉ）Ｚ５は脱離基であり、Ｚ４は水素である
【００７２】
【化９】
【００７３】
およびその後必要であれば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
ｉｉ）任意の保護基を除去すること
ｉｉｉ）塩を形成すること
を含む、前記方法が提供される。
【００７４】
上記反応についての具体的な反応条件は以下の通りである：
工程ａ）式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物との反応は、アルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはメチレンクロリドなどの好適な溶媒の存在下で、０〜１５０℃の温度で行われうる。
【００７５】
工程ｂ）式Ｒ１−Ｚ２の化合物と反応させることができる式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素である）の反応は、
（ｉ）例えばトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤまたはＤＴＡＤの存在下、メチレンクロリドなどの好適な溶媒中室温での光延反応を経由して；または
（ｉｉ）Ｚ２がハロの場合、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、メチレンクロリドまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中室温〜８０℃の温度での反応により
のいずれかで行われうる。
【００７６】
工程ｃ）式（Ｃ）の化合物は、メチレンクロリド、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの好適な溶媒の存在下、室温〜１５０℃の温度で、式（Ｄ）の化合物と反応させることができる。
工程ｄ）式（Ｅ）の化合物は、好適なアミド結合形成反応を使用して、アミノ酸または保護されたアミノ酸と反応させることができる。アミド結合形成反応は当該技術分野において周知であり、例えば、カルボジイミドカップリング反応は、ＥＤＣＩを用いて、ＤＭＡＰの存在下、メチレンクロリド、クロロホルムまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中で室温で行うことができる。
【００７７】
工程ｅ）式（Ｆ）の化合物は、メチレンクロリドなどの好適な溶媒中、ＭＣＢＤＡの存在下、−６０℃〜室温の温度で約２時間、保護された活性化ホスフェート誘導体と反応させることができる。保護された活性化ホスフェート誘導体の例には、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホルアミダイトが含まれる。
【００７８】
工程ｆ）ヒドロキシ基とカルボン酸または活性化カルボン酸の間のエステルの形成方法は、当該技術分野において周知である。例えば、この反応において、酸クロリドは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アルコールと反応することができる。カルボン酸誘導体は、好適な条件下でヒドロキシと反応させた場合エステル結合を形成するであろうカルボン酸の任意の誘導体である。カルボン酸誘導体の例には酸クロリドが含まれる。
【００７９】
工程ｇ）式（Ｇ）の化合物の式（Ｈ）の化合物との反応は、０℃〜１００℃の温度で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で行うことができる。
工程ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）およびｇ）についての中間体はスキーム１に概説されるように調製されうる：
反応条件（ｉ）ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの好適な溶媒中の室温〜１００℃の温度でのアンモニアの使用。
【００８０】
反応条件（ｉｉ）ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、−１０℃〜６０℃の温度で。
反応条件（ｉｉｉ）メチレンクロリドまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中室温で、スルホニルクロリドの存在下。
【００８１】
【化１０】
【００８２】
上記反応の出発点として使用される化合物は、購入により入手可能であるか、またはそれらは既知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野において知られた方法により調製される。
【００８３】
ここで言及される反応のいくつかにおいて、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要である／好ましい場合があることもまた理解されるであろう。保護が必要または望ましい場合、および保護のための好適な方法は当該技術分野の当業者にとって既知である。慣用の保護基は標準的実務に従って使用される（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１年を参照されたい）。従って、反応がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、ここで言及する反応のいくつかにおいては当該基を保護することが望ましい場合がある。
【００８４】
アミノ基またはアルキルアミノ基についての好ましい保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、またはアロイル基（例えば、ベンゾイル基））などである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理により除去されうるものであり、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により、または例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸による処理により除去されうる。１級アミンの好適な代替の保護基は、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミン、またはヒドラジンなどによる処理により除去されうるフタロイル基などである。
【００８５】
ヒドロキシ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基（例えば、ベンゾイル基））またはアリールメチル基（例えば、ベンジル基）である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる。
【００８６】
カルボキシ基についての好適な保護基は、例えばメチルまたはエチル基（例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去されうる）または例えばｔ−ブチル基（例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸による処理により除去されうる）または例えばベンジル基（例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる）などのエステル化基である。
【００８７】
保護基は、化学の技術分野において周知の慣用技術を使用して、合成における任意の便宜的な段階において除去されうる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩をヒトを含む哺乳類の治療的処置（予防的処置を含む）のために使用するために、通常、標準的医薬実務に従って医薬組成物として製剤される。
【００８８】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性または油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の溶液剤もしくは懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微砕性散剤または液体エアゾール剤として）、通気による投与（例えば、微砕性散剤として）、または腸管外投与（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内投薬用の無菌の水性または油性溶液剤として、または直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であってよい。
【００８９】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られた慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手法により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤、および／または保存剤を含有してよい
錠剤製剤に適した医薬として許容される賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのような保存剤、および、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、または、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、またはその安定性および／または外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤および手順を使用する。
【００９０】
経口用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水または落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤としての形態であってもよい。
【００９１】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸およびヘキシトールより誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、または、脂肪酸およびヘキシトール無水物より誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤または湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、香味剤、および／または甘味剤（ショ糖、サッカリンまたはアスパルテームのような）を含有してよい。
【００９２】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油のような）または鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【００９３】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤は、一般に、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤または湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、香味剤、および着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油または落花生油のような植物油、または例えば流動パラフィンのような鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸および無水へキシトールより誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、エチレンオキシドと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、香味剤および保存剤を含有してよい。
【００９５】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤も含有してよい。
【００９６】
本医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液剤の形態であってもよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手法に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【００９７】
坐剤製剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体になる、直腸中で融けて薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と有効成分を混合することによって調製することができる。好適な賦形剤には、例えば、ココアバターとポリエチレングリコールが含まれる。
【００９８】
一般に、クリーム剤、軟膏剤、ジェル剤、および水性または油性の溶液剤または懸濁液剤のような局所製剤は、当該技術分野でよく知られた慣用法を使用して、慣用の、局所的に許容される担体（ｖｅｈｉｃｌｅ）または希釈剤とともに有効成分を製剤化することによって入手することができる。
【００９９】
通気投与用の組成物は、例えば、３０μｍまたはずっと小さい平均径の粒子を含有する微砕性散剤の形態であってよく、散剤それ自体は有効成分を単独で、またはラクトースのような生理学的に許容される１以上の担体で希釈されて含んでなる。次いで、通気吸入用の散剤は、簡便には、例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含有し、既知のクロモグリク酸ナトリウム剤の通気吸入に使用されるようなターボ吸入デバイスで使用するカプセルに保持される。
【０１００】
吸入投与用の組成物は、微砕性固形物を含有するエアゾールかまたは液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素または炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、計量された量の有効成分を調合するように配置される。
【０１０１】
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集委員長）、ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．２章を参照のこと。
【０１０２】
１以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を製造するための活性成分の量は、治療する対象および具体的な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分を、全組成物の約５〜約９８重量パーセントまで変動し得る、適正で簡便な量の賦形剤と一般的に複合されて含みうる。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報については、読者は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集委員長）ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．３章を参照のこと。
【０１０３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の治療または予防の目的のための用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理により、状態の性質および重篤性、動物または患者の年齢および性別、および投与経路に従って変動するものである。
【０１０４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を治療または予防の目的に使用する場合、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で１日用量が服用されるようにそれを投与する。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量が投与されるであろう。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を概して使用する。しかし、典型的には、この発明の化合物の、患者当たり約１０ｍｇ〜５００ｍｇの静脈内投与用薬量の静脈内投与が好ましい。
【０１０５】
本発明の化合物は、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状を阻害するおよび／または回復させるおよび／または緩和するために使用される、その他の薬剤および治療と組み合わせて使用してもよい。当該疾患状態の例には、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能障害性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる。
【０１０６】
一定用量として製剤化されるならば、そのような組合せ製剤は、本発明の化合物を本明細書に記載の投与量範囲内で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲内で使用する。組合せ製剤が不適切であるときは、連続使用を考慮する。
【０１０７】
本明細書で定義される抗癌処置は単独療法として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。当該化学療法は、１以上の抗腫瘍剤の以下のカテゴリーを含んでもよい。
（ｉ）例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレアなど）；代謝拮抗剤（例えば、フルオロピリミジン（５−フルオロウラシルおよびテガフールなど）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどの葉酸拮抗剤など）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなど）；抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイドなど）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アンサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンなど）などの臨床腫瘍学において使用される抗増殖薬／抗腫瘍薬およびその組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエグゼメスタン）およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテインナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤（当該阻害剤は、例えば、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］および抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤）などを含む）；
（ｖ）血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害する薬剤（例えば、抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているような化合物）およびその他の作用機序により働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）などの血管新生阻害剤；
（ｖｉ）コンブレタスチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）例えば、上記のターゲットを目的とするものなど（例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスなど）のアンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法、ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ｐｒｏ−ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ）アプローチ、および例えば多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるアプローチなどを含む、遺伝子療法アプローチ；および
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるための生体外および生体内アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を使用するアプローチおよび抗−イディオタイプ抗体を使用するアプローチなどの、免疫療法アプローチ；
（ｘ）例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール）および細胞周期チェックポイント（例えば、チェックポイントキナーゼ）の阻害剤；オーロラキナーゼの阻害剤および有糸分裂および細胞分裂制御に関わるその他のキナーゼ（例えば、有糸分裂キナーゼ）の阻害剤；およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、細胞周期阻害剤。
【０１０８】
当該組み合わせ処置は、当該処置の個々の要素の、同時の、連続のまたは別々の投薬により達成されうる。当該組み合わせ製剤には、既に記載した薬量範囲内の本発明の化合物およびその認可された薬量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤が使用される。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、手術または放射線療法と組み合わせて使用されてもよい。
本発明の第５の特徴は、分割薬量（ｄｉｖｉｄｅｄ ｄｏｓｅｓ、ｓｐｌｉｔ ｄｏｓｅｓとしても知られている）で投与される場合、単回投与の場合と比べてより大きい抗腫瘍効果を生み出す医薬組成物の形態の、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
【０１１０】
抗腫瘍効果には、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退行、腫瘍の収縮、処置を停止した際の腫瘍の再増殖までの時間の延長、疾患進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。充実性腫瘍を伴う癌の処置を必要とするヒトなどの温血動物に本発明の化合物を投与すると、この処置方法は、例えば抗腫瘍効果の程度、応答速度、疾患進行時間および生存率のうち１以上により判定される効果をもたらすであろうことが期待される。
【０１１１】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の創出方法であって、前記動物に分割薬量で、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む前記方法が提供される。
【０１１２】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を含む癌の処置方法であって、前記動物に分割薬量で、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む前記方法が提供される。
【０１１３】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、好ましくは医薬組成物の形態の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の投薬量の２以上の分画物を含む医薬であって、前記分画物は一緒に合わせると日薬量の合計となり、治療によるヒトまたは動物の生体の処置方法において使用される分割薬量で投与される、前記医薬が提供される。
【０１１４】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、好ましくは医薬組成物の形態の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の投薬量の２以上の分画物を含むキットであって、前記分画物は一緒に合わせると日薬量の合計となる、前記キットが提供される。
【０１１５】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、
ａ）分割薬量で投与するための単位剤形の、一緒に合わせると日薬量の合計となる、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の投薬量の２以上の分画物；および
ｂ）前記剤形を含む包含手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｍｅａｎｓ）；
を含むキットが提供される。
【０１１６】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、
ａ）賦形剤または担体を伴う、単位剤形の、一緒に合わせると日薬量の合計となる、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の投薬量の２以上の分画物；および
ｂ）前記剤形を含む包含手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｍｅａｎｓ）；
を含むキットが提供される。
【０１１７】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、ヒトなどの温血動物での血管損傷効果の創出に使用するために分割薬量で投与するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０１１８】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用するために分割薬量で投与するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０１１９】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に使用するために分割薬量で投与するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０１２０】
分割薬量（ｄｉｖｉｄｅｄ ｄｏｓｅｓ、ｓｐｌｉｔ ｄｏｓｅｓとも呼ばれる）は、任意の１日の期間（例えば、午前０時から午前０時までの２４時間の１期間）において、ヒトなどの温血動物に投与するための合計薬量を、合計薬量の２以上の分画物に分け、これらの分画物を、、約０時間〜１０時間、好ましくは約１時間〜約６時間、より好ましくは約２時間〜約４時間の各分画物毎の間隔の時間を伴って投与することを意味する。合計薬量の分画物は、ほぼ等量であっても非等量であってもよい。
【０１２１】
好ましくは、合計薬量は、ほぼ等量であっても非等量であってもよい２つの部分に分割される。
投薬の間の間隔時間は、例えば、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間および約６時間から選択されうる。
【０１２２】
投薬の間の間隔時間は、０〜６００分（０分は含まない）、好ましくは４５〜３７５分（４５分および３７５分を含む）の任意の数（非整数を含む）であってもよい。２以上の投薬が行われる場合、各投薬の間の間隔時間はほぼ等量であっても非等量であってもよい。
【０１２３】
好ましくは、２回の投薬は、１時間以上、６時間未満の投与の間隔時間を伴って行われる。
より好ましくは、２回の投薬は、２時間以上、５時間未満の投与の間隔時間を伴って行われる。
【０１２４】
さらにより好ましくは、２回の投薬は、２時間以上、４時間以下の投与の間隔時間を伴って行われる。
特に、合計薬量は、２時間以上、４時間以下の投与の間隔時間を伴って、ほぼ当量であっても非等量であってもよい２つの部分に分けられる。
【０１２５】
さらに具体的に、合計薬量は、２時間以上、４時間以下の投与の間隔時間を伴って、ほぼ当量であってよい２つの部分に分けられる。
疑義を避けるために、期間の記載における用語「約」は、±１５分を加味した時間を意味し、例えば約１時間は、４５〜７５分、約１．５時間は７５〜１０５分を意味する。その他の場合は、用語「約」はその通常の辞書的な意味を有する。
【０１２６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は温血動物（ヒトを含む）において使用するための治療剤として主に価値を有するが、それらは、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状の阻害および／または回復および／または緩和が必要とされる場合はいつでも有用である。従って、新たな生物学的試験の開発および新たな薬剤の探索での使用のための薬理学的ツールとしてそれらは有用である。
【０１２７】
生物学的アッセイ
コルヒチン結合部位競合アッセイ
血管損傷活性の指標である、チューブリンのコルヒチン結合部位へ特異的に結合するリガンドの能力を、「Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ」（１６５０ Ｆｉｌｌｍｏｒｅ Ｓｔ． ＃２４０、Ｄｅｎｖｅｒ、ＣＯ ８０２０６、Ｕ．Ｓ．Ａ．、キットのカタログ番号：ＢＫ０２３）製のサイズ排除クロマトグラフィーアッセイキットを使用して評価した。
【０１２８】
以下の試薬を使用した：
チューブリンバッファー（０．１ｍＭ ＧＴＰ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、最終反応混合物でｐＨ６．９の４０ｍＭ ＰＩＰＥＳバッファー）；
チューブリンバッファー中の１ｍｇ／ｍＬのウシ脳由来の精製したチューブリンタンパク質；
チューブリンバッファー中の０．０２ｍＭ蛍光コルヒチン［ＦＩＴＣ（蛍光イソチオシアネート）標識化］；
チューブリンバッファー中の２ｍＭコルヒチン；
チューブリンバッファー中の０．２ｍＭビンブラスチン；
Ｇ−２５ ＳｅｐｈａｄｅｘＴＭＦｉｎｅ（粒径３４〜１３８μｍ）。
【０１２９】
反応は以下のように行った：
８μＬの試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）を１５０μＬのチューブリンと緩やかに混合した。その後、これを３７℃で３０分間インキュベーションした。その後、４μＬの蛍光コルヒチンを加え、インキュベーション混合物をボルテックスし、その後さらに３７℃で３０分間インキュベーションした。
【０１３０】
反応インキュベーションの終了時に、サイズ排除クロマトグラフィーを行い、蛍光コルヒチンが結合したチューブリンを遊離の未結合のコルヒチンから分離した。もし試験化合物が蛍光コルヒチンの結合を阻害していれば、シグナルの減少が観察され、当該化合物がコルヒチン部位結合部分として確認される。
【０１３１】
サイズ排除クロマトグラフィーは、３ｍＬのＧ−２５ ＳｅｐｈａｄｅｘＴＭＦｉｎｅスラリーを充填したクロマトグラフィーカラムを使用して以下のように行った。インキュベーション混合物をピペットでカラム上に移し、１２の溶出物（１６０μＬ）を回収した。チューブリンを含むフラクションの蛍光を、４８５ｎｍで励起し５３５ｎｍで放射する分光光度計で検出した。
【０１３２】
コントロールのインキュベーションはまた、インキュベーション混合物の８μＬの試験化合物の代わりに、８μＬのＤＭＳＯ（ネガティブコントロール）および８μＬコルヒチン（ポジティブの競合コントロール）を使用して行った。
【０１３３】
非ラベル化コルヒチンまたは試験化合物のいずれかにより結合するコルヒチンの競合の程度を、ＤＭＳＯネガティブコントロールに対して算出した。
例えば、上記アッセイにおいて、実施例１は１０μＭの濃度で８０％までコルヒチンの結合を阻害し、実施例９は１０μＭで８５％までコルヒチンの結合を阻害する。
【０１３４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、血管損傷剤および血管損傷剤のプロドラッグを包含する。血管損傷剤のプロドラッグは、インビボで開裂すると考えられている。理論的な考察に束縛されないが、これらのプロドラッグは、細胞系の試験またはインビボでそれらの化合物の活性を測定した場合に予想される活性よりも、インビトロのコルヒチン結合部位競合アッセイにおいてより低活性である。
【０１３５】
本発明は、ここで、以下の非限定的実施例により説明され、ここで、特に言及がなければ、
（ｉ）エバポレーションはロータリーエバポレーターにより減圧下で行われ、ワークアップの手順は、濾過により乾燥剤などの固体残留物を除去した後に行われた。
（ｉｉ）操作は、１８〜２５℃の範囲の周囲温度で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行われた。
【０１３６】
（ｉｉｉ）収率は例示としてのみ示し、必ずしも到達可能な最大値ではない。
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析技術により確認した。プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定され、ピークの多重度は以下のように示す：ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード；ｑ，カルテット；ｑｕｉｎ，クインテット。
【０１３７】
（ｖ）中間体は概して充分に特性を明らかにしておらず、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）およびＮＭＲ分析により評価した。
（ｖｉ）フラッシュクロマトグラフィーはシリカ（Ｍｅｒｃｋ Ｋｅｉｓｅｌｇｅｌ：Ａｒｔ．９３８５）により行った。
【０１３８】
（ｖｉｉ）ＯＡＳＩＳＴＭは、バランスの取れた比の親油性のジビニルベンゼンと親水性のＮ−ビニルピロリドンから作成される、親水性化合物の精製のための多孔質共重合体である。ＯＡＳＩＳＴＭは、以下の特許：米国特許Ｎｏ．５８８２５２１、米国特許Ｎｏ．５９７６３７６および米国特許Ｎｏ．６１０６７２１に記載されている。ＯＡＳＩＳＴＭサンプル抽出製品は、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）から入手した。
【０１３９】
（ｖｉｉｉ）セライトは珪藻土を意味する。
略称
メタクロロ過安息香酸 ｍＣＰＢＡ
ジクロロメタン ＤＣＭ
ジメチルアセトアミド ＤＭＡ
４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＡＰ
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンソキノン ＤＤＱ
ジメチルホルムアミド ＤＭＦ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル アゾジカルボキシレート ＤＴＡＤ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩
ＥＤＣＩ
ジメチル スルホキシド ＤＭＳＯ
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル） Ｎ−ＦＭＯＣ
Ｎ−メチルピロリジン ＮＭＰ
テトラヒドロフラン ＴＨＦ
【０１４０】
実施例１
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１４１】
【化１１】
【０１４２】
シクロヘキサノール（５ｍｌ）中の２（１．８４ｇ；８．９０ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーに、３−クロロ−４−フェニルピロール−２，５−ジオン（１．８０ｇ；８．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で摩砕した。析出物を濾過により回収し、エーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、実施例１を得た。
【０１４３】
収率：９１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．６４（ｄ、１Ｈ）；６．８５（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９９（ｍ、２Ｈ）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．２５（ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．５６（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７６（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４４】
出発物質は以下のように調製した。
【０１４５】
【化１２】
【０１４６】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１１．９ｇ；８５．０ｍｍｏｌ）および２−シアノフェノール（１０．０ｇ；８４．０ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーに、Ｋ２ＣＯ３（１５．１ｇ；１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、生成物を水（２５０ｍｌ）中に析出させた。固体を濾過で回収し、冷却したエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、１を得た。
【０１４７】
収率：９３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄ、１Ｈ）；７．４９（ｔ、１Ｈ）；７．８５（ｔ、１Ｈ）；８．０３（ｄｄ、１Ｈ）；８．３４（ｄ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ、１０：１）中の１（２２．３ｇ；９２．９ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（２．２３ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、１気圧の水素に２．５時間さらした。触媒をセライトの塊を通しての濾過により除去し、濾液を濃縮して、２を白色固体として得た。
【０１４９】
収率：７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．１４（ｂｓ、２Ｈ）；６．６５（ｄ、２Ｈ）；６．８６（ｄ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、２Ｈ）；７．１９（ｔ、１Ｈ）；７．６１（ｔ、１Ｈ）；７．８３（ｄｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例２
１−メチル−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１５１】
【化１３】
【０１５２】
ＤＭＦ（０．２００ｍｌ）中の実施例１（０．１００ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、ＮａＨを６０％の油中分散物（０．０１１ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）として加えた。発泡がおさまった後に、ＭｅＩ（０．０３５ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を、ペンタン／ＣＨ２Ｃｌ２ ８０／２０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、実施例２を得た。
【０１５３】
収率：３７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．０１（ｓ、３Ｈ）；６．６３（ｄ、１Ｈ）；６．８０（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９７（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）； ７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）：９．７３（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１５４】
実施例３
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−メトキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１５５】
【化１４】
【０１５６】
シクロヘキサノール（０．５０ｍｌ）中の５（０．２０ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に、２（０．１９ｇ；０．９３ｍｍｏｌ）［実施例１を参照］を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、実施例３を橙色の固体として得た。
【０１５７】
収率：３５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．５３（ｓ、３Ｈ）；６．４０（ｓ、１Ｈ）；６．６１（ｄ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、１Ｈ）；６．７６（ｄｄ、１Ｈ）；６．８４（ｍ、４Ｈ）；７．１３（ｔ、１Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、１Ｈ）；９．７６（ｂｓ、１Ｈ）；１０．３４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４１０［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１５８】
出発物質は以下のように調製した。
【０１５９】
【化１５】
【０１６０】
０℃のエーテル（２０ｍｌ）中の３−メトキシフェニルアセチルクロリド（３．００ｇ；１６．２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、アンモニアガスを１０分間バブリングした。形成した固体を濾過により回収し、熱水（１００ｍｌ）から再結晶し、３を白色の結晶性固体として得た。
【０１６１】
収率：４４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．３４（ｓ、３Ｈ）；３．７４（ｓ、２Ｈ）；６．８５（ｍ、３Ｈ）；７．２１（ｔ、１Ｈ）；７．４３（ｂｓ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
−１０℃のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３（１．００ｇ；６．１０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（０．９７ｇ；６．７０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８２ｇ；６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらに、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液により溶液のｐＨを１まで低下させた。得られた析出物を濾過により回収し、水（５０ｍｌ）、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、４を得た。
【０１６３】
収率：７７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．７８（ｓ、１Ｈ）；６．８９（ｄｄ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、１Ｈ）；７．５７（ｍ、２Ｈ）；１０．６７（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の４（１．００ｇ；４．５０ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（２．００ｍｌ）の攪拌中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（３．５９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。固体は１時間で溶解し、得られた橙色溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残った残渣を、ペンタン／ＣＨ２Ｃｌ２ ５０／５０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として５を得た。
【０１６５】
収率：４９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．７８（ｓ、３Ｈ）；７．１４（ｄｄ、１Ｈ）；７．３６（ｍ、２Ｈ）；７．７５（ｔ、１Ｈ）；１１．５３（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６６】
実施例４
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１６７】
【化１６】
【０１６８】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（５０ｍｌ、１０：１）中の１１（１．００ｇ；２．１０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、パールマン触媒（０．５０ｇ）を加えた。懸濁液を１気圧の水素に５時間さらした。セライトを通しての濾過により触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、橙色の固体として実施例４を得た。
【０１６９】
収率：６５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．３９（ｄ、１Ｈ）；６．４４（ｓ、１Ｈ）；６．５６（ｄ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、１Ｈ）；６．８９（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９５（ｔ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．８６（ｄｄ、１Ｈ）；９．２５（ｂｓ、１Ｈ）；９．５０（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
出発物質は以下のように調製した：
【０１７１】
【化１７】
【０１７２】
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の４−ヒドロキシフェニル酢酸（２５．０ｇ；１６４ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、濃硫酸（１ｍｌ）を加えた。溶液を５時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶解し、水（５ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで濃縮し、暗褐色の油状物として６を得た。
【０１７３】
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．５８（ｓ、２Ｈ）；３．６２（ｓ、３Ｈ）；６．６８（ｍ、３Ｈ）；７．１１（ｔ、１Ｈ）；９．３９（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
６（２３．１ｇ；１３９ｍｍｏｌ）に濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮し、残渣をＡｃＯＨで中和した。得られた固体を熱した酢酸ｎ−ブチル（１００ｍｌ）から再結晶し、オフホワイトの固体として７を得た。
【０１７５】
収率：６０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．３５（ｓ、２Ｈ）；６．６８（ｍ、３Ｈ）；６．８５（ｂｓ、１Ｈ）；７．１０（ｔ、１Ｈ）；７．４１（ｂｓ、１Ｈ）；９．２９（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の７（５．００ｇ；３３．０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（５．９３ｇ；３４．７ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に固体の炭酸カリウム（６．８４ｇ；４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を一晩室温で攪拌した。当該懸濁液を水（１００ｍｌ）で摩砕し、得られた析出物を濾過で回収し、水（１００ｍｌ）および冷却したエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、白色の固体として８を得た。
【０１７７】
収率：９９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）５．０９（ｓ、２Ｈ）；６．８９（ｍ、２Ｈ）；６．９５（ｍ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、１Ｈ）；７．５０−７．３６（ｍ、５Ｈ）；９．２９（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の８（６．００ｇ；２４．９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（４．００ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３５ｇ；２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらに固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。水（３００ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液で当該溶液のｐＨを１まで下げた。得られた析出物を濾過により回収し、水（３ｘ５０ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、９を得た。
【０１７９】
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．１１（ｓ、２Ｈ）；６．９７（ｄｄ、１Ｈ）；７．３６（ｍ、２Ｈ）；７．４３（ｔ、２Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）；７．５８（ｄ、１Ｈ）；７．６６（ｍ、１Ｈ）；１０．６５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の９（５．００ｇ；１６．９ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１０．１ｇ；８４．７ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液にＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。固体は１時間で溶解し、得られた橙色の溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、エーテル（１００ｍｌ）で摩砕した。固体を濾過により回収し、冷却したエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、１０を得た。
【０１８１】
収率：６３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．１７（ｓ、２Ｈ）；７．２１（ｄｄ、１Ｈ）；７．３６−７．５０（ｍ、８Ｈ）；１１．５３（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８２】
シクロヘキサノール（５ｍｌ）中の１０（２．００ｇ；６．４０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に２（１．４８ｇ；７．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１１を橙色の固体として得た。
【０１８３】
収率：７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．８０（ｓ、２Ｈ）；６．５３（ｓ、１Ｈ）；６．６２（ｄ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、１Ｈ）；６．８４（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；７．１０（ｔ、１Ｈ）；７．２１（ｔ、１Ｈ）；７．３２（ｍ、１Ｈ）；７．３６（ｍ、３Ｈ）；７．５７（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、１Ｈ）；９．５３（ｂｓ、１Ｈ）；１１．２２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例５
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ホスホノキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１８５】
【化１８】
【０１８６】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１２（０．４７ｇ；０．８０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、ニートのＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。得られた暗橙色の溶液を室温まで昇温し、１時間攪拌した。乾固するまで溶媒を留去し、残渣をＭｅＣＮ（２．００ｍｌ）に溶解し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ３０／７０で溶出するＯＡＳＩＳ樹脂を使用して精製した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残った水性液体のｐＨを７に調整した。当該溶液を凍結乾燥し、実施例５を黄色の固体として得た。
【０１８７】
収率：４９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６−ＴＦＡ）：６．６６（ｄ、１Ｈ）；６．６８（ｓ、１Ｈ）；６．７８（ｔ、１Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９５（ｄ、１Ｈ）；７．１４（ｔ、１Ｈ）；７．２３（ｔ、１Ｈ）；７．６８（ｔ、１Ｈ）；７．８３（ｄｄ、１Ｈ）；１３．１２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
出発物質は以下のように調製した：
【０１８９】
【化１９】
【０１９０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例４（０．５５ｇ；１．４０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホルアミダイト（０．６６ｇ；２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を室温で２時間攪拌した。橙色の溶液を−６０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のｍＣＰＢＡ（０．６３ｇ；３．６０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１０ｍｌ）の１０％（ｗ／ｖ）水溶液および水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、約２ｍｌまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１２を橙色の固体として得た。
【０１９１】
収率：５７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．４３（ｓ、１８Ｈ）；６．６７（ｍ、３Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．８７（ｄ、１Ｈ）；７．１５（ｓ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、１Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．６７（ｂｓ、１Ｈ）；１０．８２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５８８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９２】
実施例６
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ニトロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１９３】
【化２０】
【０１９４】
シクロヘキサノール（３ｍｌ）中の１５（１．００ｇ；３．９０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に、２（０．８３ｇ；３．９０ｍｍｏｌ）［実施例１を参照］を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、エーテル（１０ｍｌ）で摩砕した。得られた析出物をエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、暗褐色の固体として実施例６を得た。
【０１９５】
収率：７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．５３（ｄ、１Ｈ）；６．８４（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；７．２５（ｔ、１Ｈ）；７．４０（ｍ、１Ｈ）；７．４７（ｔ、１Ｈ）；７．６５（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｍ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）；８．０４（ｄｄ、１Ｈ）；９．９１（ｂｓ、１Ｈ）；１０．９４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
出発物質は以下のように調製した：
【０１９７】
【化２１】
【０１９８】
３−ニトロフェニル酢酸エチル（６．００ｇ；２８．７ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーに濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。形成した結晶性固体を濾過により回収し、水（１００ｍｌ）、エーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧オーブンで重量が一定になるまで乾燥し、１３を得た。
【０１９９】
収率：５２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．３６（ｓ、２Ｈ）；７．０２（ｂｓ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、１Ｈ）；８．１４（ｄｄ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：１７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２００】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１３（２．００ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１．７８ ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４８ｇ；１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらに、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。水（２００ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液により当該溶液のｐＨを１まで低下させた。得られた析出物を濾過により回収し、水（３ｘ５０ｍｌ）、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、１４を得た。
【０２０１】
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７１（ｔ、１Ｈ）；８．１０（ｄｄ、１Ｈ）；８．４５（ｄ、１Ｈ）；８．８９（ｓ、１Ｈ）；１０．７１（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０２０２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の１４（２．００ｇ；８．５０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５．０８ｇ；４２．７ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液にＤＭＦ（１．００ｍｌ）を加えた。固体は１時間で溶解し、得られた橙色の溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）で摩砕した。固体を濾過により回収し、冷却したエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、１５を得た。
【０２０３】
収率：６３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．９０（ｔ、１Ｈ）；８．２６（ｄ、１Ｈ）；８．４１（ｄｄ、１Ｈ）；８．６３（ｓ、１Ｈ）；１１．７０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０４】
実施例７
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−アミノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２０５】
【化２２】
【０２０６】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３３ｍｌ、１０：１）中の実施例６（１．００ｇ；２．３０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（０．１００ｇ）を加えた。得られた懸濁液を１気圧の水素に１時間さらした。セライトを通しての濾過により触媒を除去し、ロータリーエバポレーターで濾液を約１０ｍＬまで濃縮した。当該溶液をエーテル（３０ｍｌ）で摩砕し、固体を濾過により回収し、エーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、実施例７を得た。
【０２０７】
収率：６９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．９３（ｂｓ、２Ｈ）；６．２６（ｄ、１Ｈ）；６．３８（ｄｄ、１Ｈ）；６．８１（ｍ、７Ｈ）；７．２４（ｔ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．８５（ｄｄ、１Ｈ）；９．４３（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例８
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−［３−（α−グルタミルアミノ）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２０９】
【化２３】
【０２１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の１７（０．３６ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にＨＣｌガスを室温で４時間バブリングした。反応を停止し、ジオキサン（２０ｍｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を加え、当該懸濁液を一晩０℃に保った。固体を濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）により十分に洗浄した。固体を水（５ｍｌ）に溶解し、溶液をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ３０／７０で溶出するＯＡＳＩＳ樹脂を使用して精製した。ロータリーエバポレーターにより有機溶媒を除去し、残った水性液体のｐＨを２に調節した。当該溶液を凍結乾燥し、実施例８を橙色の固体として得た。
【０２１１】
収率：３０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．９７（ｍ、２Ｈ）；２．３１（ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｔ、１Ｈ）；６．５３（ｄ、１Ｈ）；６．５６（ｄ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、２Ｈ）；６．８２（ｄ、２Ｈ）；７．０８（ｔ、１Ｈ）；７．２１（ｔ、１Ｈ）；７．３９（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．８２（ｄｄ、１Ｈ）；９．３７（ｂｓ、１Ｈ）；１０．４５（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７６（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１２】
出発物質は以下のように調製した：
【０２１３】
【化２４】
【０２１４】
ＤＭＦ（０．５０ｍｌ）中の実施例７（０．３０ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にＤＭＡＰ（０．０５ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯＨ（０．２５ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、固体のＥＤＣＩ（０．１９ｇ；０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、実施例１７を黄色の泡状物として得た。
【０２１５】
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３７（ｓ、１８Ｈ）；１．７２−１．９１（ｍ、２Ｈ）；２．２１（ｍ、２Ｈ）；４．０７（ｍ、１Ｈ）；６．５４（ｄ、１Ｈ）；６．８４（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９７（ｄ、１Ｈ）；７．０８（ｔ、１Ｈ）；７．２２（ｔ、１Ｈ）；７．３５（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、１Ｈ）；９．５４（ｂｓ、１Ｈ）；９．８６（ｂｓ、１Ｈ）；１０．４５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例９
１−（１−ヒドロキシエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２１７】
【化２５】
【０２１８】
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の１８（０．５０ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．２５ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、実施例９を橙色の固体として得た。
【０２１９】
収率：９６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．５９（ｍ、４Ｈ）；４．８７（ｔ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９６（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
出発物質は以下のように調製した：
【０２２１】
【化２６】
【０２２２】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例１（０．５０ｇ；１．３０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（０．３８ｇ；１．４４ｍｍｏｌ）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（０．１９ｇ；１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（５．００ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアジド カルボキシレート（０．３３ｇ；１．４４ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。得られた暗褐色の溶液を室温まで昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を約５ｍｌまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１８を橙色の固体として得た。
【０２２３】
収率：８６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．４６−１．７３（ｍ、６Ｈ）；３．６１−３．８０（ｍ、６Ｈ）；４．６３（ｍ、１Ｈ）；６．６５（ｄ、１Ｈ）；６．８１（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９６（ｍ、２Ｈ）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．７６（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５０８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２４】
実施例１０
１−（１−ホスホノキシエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２２５】
【化２７】
【０２２６】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１９（０．４９ｇ；０．７９ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、ニートのＴＦＡ（５０ｍｌ）を加えた。得られた暗褐色の溶液を室温まで昇温し、１時間攪拌した。溶液を乾固するまで濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ４５／５５で溶出するＯＡＳＩＳ樹脂を使用して精製した。ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去し、残った水性液体のｐＨを７に調節した。当該溶液を凍結乾燥し、実施例１０を黄色の固体として得た。
【０２２７】
収率：２８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６−ＴＦＡ）：３．７６（ｔ、２Ｈ）；４．０５（ｍ、２Ｈ）；６．６５（ｄ、１Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９５（ｍ、２Ｈ）；７．１７（ｍ、３Ｈ）；７．２２（ｔ、１Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．８２（ｄｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５０４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２８】
出発物質は以下のように調製した：
【０２２９】
【化２８】
【０２３０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例９（０．４０ｇ；０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホルアミダイト（０．２２ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。橙色の溶液を−６０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｍＣＰＢＡ（０．２１ｇ；１．２２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の１０％（ｗ／ｖ）水溶液（１０ｍｌ）および水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、約２ｍｌまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体として１９を得た。
【０２３１】
収率：８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３９（ｓ、１８Ｈ）；３．７８（ｔ、２Ｈ）；４．０９（ｍ、２Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；６．８１（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９５（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）；７．６８（ｔ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）；９．７６（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６１６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３２】
実施例１１
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−ピリド−３−イル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２３３】
【化２９】
【０２３４】
メタノール（５ｍｌ）中の２２（０．２０ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に２（０．１７ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。得られた橙色の懸濁液を室温まで冷却し、乾固するまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９６／４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の結晶性固体として実施例１１を得た。
【０２３５】
収率：４３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．８４（ｄｄ、１Ｈ）；６．９３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；７．２８（ｔ、１Ｈ）；７．６９−７．７８（ｍ、３Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）；８．２９（ｓ、１Ｈ）；８．６０（ｄ、１Ｈ）；１０．１８（ｂｓ、１Ｈ）；１１．１０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
出発物質は以下のように調製した：
【０２３７】
【化３０】
【０２３８】
３−ピリジル酢酸エチル（５．００ｇ；３０．２ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーに濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。溶液を乾固するまで濃縮し、固体を得て、それをＭｅＣＮ−エーテル（１００ｍｌ、３：１）で洗浄し、重量が一定になるまで減圧オーブンで乾燥し、２０を白色の固体として得た。
【０２３９】
収率：７６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．４３（ｓ、２Ｈ）；６．９８（ｂｓ、１Ｈ）；７．３３（ｍ、１Ｈ）；７．５２（ｂｓ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、１Ｈ）；８．４６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：１３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２０（３．００ｇ；２２．１ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３．５５ｇ；２４．０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９７ｇ；２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。水（３００ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液で溶液のｐＨを１まで低下させた。得られた析出物を濾過により回収し、水（５ｘ５０ｍｌ）、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、塩酸塩として２１を得た。
【０２４１】
収率：７８％。
ＭＳ−ＥＳＩ：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の２１（１．００ｇ；４．４０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２．６３ｇ；２２．１ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液にＤＭＦ（２ｍｌ）を加えた。固体は２時間で溶解し、得られた橙色の溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で摩砕した。固体を濾過により回収し、冷却したＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、２２を得た。
【０２４３】
収率：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．８４（ｍ、１Ｈ）；８．４２（ｄ、１Ｈ）；８．８４（ｄｄ、１Ｈ）；９．０３（ｓ、１Ｈ）；１１．７５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例１２
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−ピペリジン−１−イル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２４５】
【化３１】
【０２４６】
ＤＭＦ（０．２０ｍｌ）中の２５（０．１０ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にピペリジン（０．０７ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ ８０／２０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、赤色の油状物として遊離の塩基を得た。当該油状物をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（１ｍｌ）を加えた。析出物を濾過により回収し、エーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、ＨＣｌ塩として実施例１２を得た。
【０２４７】
収率：４２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３９（ｍ、４Ｈ）；１．４６（ｍ、２Ｈ）；３．３８（ｍ、４Ｈ）；６．７９（ｍ、３Ｈ）；７．０３（ｄ、２Ｈ）；７．１９（ｔ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ）；７．６２（ｂｓ、１Ｈ）；７．８５（ｄｄ、１Ｈ）；１０．２４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
出発物質は以下のように調製した：
【０２４９】
【化３２】
【０２５０】
ＮＭＰ（１ｍｌ）中のマレイミド（１．００ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に２（２．１６ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）［実施例１を参照］を加えた。溶液を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として２３を得た。
【０２５１】
収率：９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．５９（ｍ、１Ｈ）；６．２０（ｄ、１Ｈ）；６．７５（ｄ、２Ｈ）；６．８１（ｄ、１Ｈ）；７．００（ｄ、２Ｈ）；７．２１（ｔ、１Ｈ）；７．６３（ｔ、１Ｈ）；７．８５（ｄｄ、１Ｈ）；１１．３２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の２３（１．００ｇ；３．３０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にＤＤＱ（０．７４ｇ；３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９６／４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として２４を得た。
【０２５３】
収率：３５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．６２（ｓ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、２Ｈ）；７．３１（ｔ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、２Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、１Ｈ）；９．６４（ｂｓ、１Ｈ）；１１．３２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２４（１．１８ｇ；３．９０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（０．６２ｇ；３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、錆色の固体として２５を得た。
【０２５５】
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．９６（ｄ、１Ｈ）；７．１４（ｄ、２Ｈ）；７．２５−７．２９（ｍ、３Ｈ）；７．６８（ｔ、１Ｈ）；７．８９（ｄｄ、１Ｈ）；９．６８（ｂｓ、１Ｈ）；１１．１２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例１３
３−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリド−３−イルアミノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２５７】
【化３３】
【０２５８】
シクロヘキサノール（２ｍｌ）中の２７（０．２０ｇ；０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーに３−クロロ−４−フェニルピロール−２，５−ジオン（０．１９ｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ ８０／２０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体として実施例１３を得た。
【０２５９】
収率：３７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．８３（ｄ、１Ｈ）；６．９１（ｄ、２Ｈ）；７．０５（ｄｄ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｄｄ、１Ｈ）；７．３４（ｔ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．７４（ｔ、１Ｈ）；７．８９（ｄｄ、１Ｈ）；９．５５（ｂｓ、１Ｈ）；１０．３４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
出発物質は以下のように調製した：
【０２６１】
【化３４】
【０２６２】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．００ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）および２−シアノフェノール（１．５０ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーにＫ２ＣＯ３（２．２１ｇ；１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。当該懸濁液を室温まで冷却し、生成物を水（１００ｍｌ）中に析出させた。当該固体を濾過し、冷却したエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、２６を得た。
【０２６３】
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：７．５１−７．５６（ｍ、３Ｈ）；７．８４（ｔ、１Ｈ）；８．０１（ｄｄ、１Ｈ）；８．７４（ｄｄ、１Ｈ）；９．０７（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（１００ｍｌ、１０：１）中の２６（２．５０ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に１０％炭素担持パラジウムを加えた。得られた懸濁液を１気圧の水素に１．５時間さらした。セライトの塊を通しての濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮し、白色の固体として２７を得た。
【０２６５】
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．２６（ｂｓ、２Ｈ）；６．９６（ｄ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｄｄ、１Ｈ）；７．３０（ｔ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、１Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１４
１−（１−アミノエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２６７】
【化３５】
【０２６８】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２８（０．２５ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、ニートのＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えた。得られた暗黄色の溶液を室温まで昇温し、１時間攪拌した。溶液を乾固するまで濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−ＮＨ３ ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の油状物として遊離塩基を得た。当該油状物をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（１．００ｍｌ）を加えた。得られた析出物を濾過により回収し、重量が一定になるまで乾燥し、実施例１４をＨＣｌ塩として得た。
【０２６９】
収率：９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．０９（ｔ、２Ｈ）；３．７９（ｔ、２Ｈ）；６．６４（ｄ、１Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９７（ｍ、２Ｈ）；７．２０（ｍ、３Ｈ）；７．２８（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８６（ｂｓ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４２３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７０】
出発物質は以下のように調製した：
【０２７１】
【化３６】
【０２７２】
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の実施例１（０．４０ｇ；１．０４ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（０．３０ｇ；１．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カーバメート（０．１７ｇ；１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−１０℃まで冷却し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＤＴＡＤ（０．２７ｇ；１．１６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。得られた暗褐色の溶液を室温まで昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を約５ｍｌまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２８を暗黄色の固体として得た。
【０２７３】
収率：７３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３９（ｍ、９Ｈ）；３．１７（ｑ、２Ｈ）；３．５７（ｔ、２Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９７（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．７０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１５
１−（１−ピペリジン−１−イルエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２７５】
【化３７】
【０２７６】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の実施例１（０．２０ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（０．１５３ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）および１−ピペリジンエタノール（０．０７ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−１０℃まで冷却し、ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＤＴＡＤ（０．１３ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。得られた暗褐色の溶液を室温まで昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を約１．００ｍｌまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として実施例１５を得た。
【０２７７】
収率：５２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３９（ｍ、２Ｈ）；１．４７（ｍ、４Ｈ）；２．４７（ｍ、４Ｈ）；２．５０（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｔ、２Ｈ）；６．６４（ｄ、１Ｈ）；６．８５（ｄ、２Ｈ）；６．９８（ｍ、１Ｈ）；７．１８（ｍ、２Ｈ）；７．２５（ｔ、１Ｈ）；７．５６−７．６９（ｍ、４Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）；９．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４９１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７８】
実施例１６
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２７９】
【化３８】
【０２８０】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（２０ｍｌ、１０：１）中の３２（０．５０ｇ；１．００ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にパールマン触媒（０．１０ｇ）を加えた。当該懸濁液を１気圧の水素に２．５時間さらした。セライトを通しての濾過により触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で摩砕した。濾過により固体を回収し、減圧オーブン中で重量が一定になるまで乾燥し、橙色の固体として実施例１６を得た。
【０２８１】
収率：７６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．５３（ｄ、２Ｈ）；６．６３（ｄ、１Ｈ）；６．８２（ｍ、６Ｈ）；７．２２（ｔ、１Ｈ）；７．７３（ｔ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、１Ｈ）；９．２９（ｂｓ、１Ｈ）；９．４４（ｂｓ、１Ｈ）；１０．３４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
出発物質は以下のように調製した：
【０２８３】
【化３９】
【０２８４】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−ヒドロキシフェニルアセトアミド（５．００ｇ；３３．０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（５．９３ｇ；３４．７ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に固体の炭酸カリウム（３．８６ｇ；３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌した。懸濁液を水（１００ｍｌ）で摩砕し、得られた析出物を濾過により回収し、水（１００ｍｌ）および冷却したエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、白色の固体として２９を得た。
【０２８５】
収率：９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．３０（ｓ、２Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；６．８２（ｂｓ、２Ｈ）；６．９６（ｄ、２Ｈ）；７．１９（ｄ、２Ｈ）；７．４５（ｍ、５Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２９（５．７０ｇ；２３．７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３．８０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９３ｇ；２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらに固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分攪拌した。水（３００ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液により当該溶液のｐＨを１まで低下させた。得られた析出物を濾過により回収し、水（３ｘ５０ｍｌ）、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、３０を得た。
【０２８７】
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．１４（ｓ、２Ｈ）；７．０９（ｄ、２Ｈ）；７．３４−７．４８（ｍ、５Ｈ）；７．９７（ｄ、２Ｈ）；１０．５７（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２９５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８８】
ＭｅＣＮ（２００ｍｌ）中の３０（４．１４ｇ；１４．０ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（２０ｍｌ）の攪拌中の懸濁液に固体のトリフェニルホスフィン（１１．０ｇ；４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。固体は１時間で溶解し、得られた橙色の溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン ５０／５０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として３１を得た。
【０２８９】
収率：７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．２１（ｓ、２Ｈ）；７．１９（ｄ、２Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；７．４３（ｍ、２Ｈ）；７．４９（ｄ、２Ｈ）；７．８８（ｄ、２Ｈ）；１１．４０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９０】
シクロヘキサノール（５ｍｌ）中の３１（１．００ｇ；３．２０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に２（０．６７ｇ；３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体として３２を得た。
【０２９１】
収率：４８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．０４（ｓ、２Ｈ）；６．７１（ｄ、２Ｈ）；６．８１（ｍ、５Ｈ）；６．８４（ｄ、２Ｈ）；７．１９（ｔ、１Ｈ）；７．３５（ｍ、５Ｈ）；７．６１（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、１Ｈ）；９．０３（ｂｓ、１Ｈ）；１１．０５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例１７
３−［４−（４−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２９３】
【化４０】
【０２９４】
シクロヘキサノール（５ｍｌ）中の３−クロロ−４−フェニルピロール−２，５−ジオン（０．２０ｇ；０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に３４（０．２２ｇ；１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体として実施例１７を得た。
【０２９５】
収率：５７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．８２（ｄ、２Ｈ）；６．８４（ｄ、２Ｈ）；６．９６（ｍ、４Ｈ）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．８７（ｄ、２Ｈ）；９．５７（ｂｓ、１Ｈ）；１０．６２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
出発物質は以下のように調製した。
【０２９７】
【化４１】
【０２９８】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．９３ｇ；２７．７ｍｍｏｌ）および４−シアノフェノール（３．００ｇ；２５．２ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーにＫ２ＣＯ３（４．５３ｇ；３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、生成物を水（５０ｍｌ）中で析出させた。固体を濾過し、冷却したエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、３３を得た。
【０２９９】
収率：９３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：７．３５（ｍ、４Ｈ）；７．９８（ｄ、２Ｈ）；８．３３（ｄ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（５５ｍｌ、１０：１）中の３３（５．００ｇ；９２．９ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に１０％炭素担持パラジウム（０．５０ｇ）を加えた。得られた懸濁液を１気圧の水素に１．５時間さらした。セライトの塊を通しての濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮し、白色の固体として３４を得た。
【０３０１】
収率：７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．１３（ｂｓ、２Ｈ）；６．６５（ｄ、２Ｈ）；６．８４（ｄ、２Ｈ）；７．００（ｄ、２Ｈ）；７．７９（ｄ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１８
３−［４−（３−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０３０３】
【化４２】
【０３０４】
シクロヘキサノール（５ｍｌ）中の３−クロロ−４−フェニルピロール−２，５−ジオン（０．２０ｇ；０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に３６（０．２２ｇ；１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体として実施例１８を得た。
【０３０５】
収率：６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．７２（ｄ、２Ｈ）；６．８２（ｄ、２Ｈ）；６．９６（ｍ、２Ｈ）；７．２２（ｍ、５Ｈ）；７．６１（ｍ、２Ｈ）；９．５４（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
出発物質は以下のように調製した。
【０３０７】
【化４３】
【０３０８】
出発物質は以下のように調製した。
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．９３ｇ；２７．７ｍｍｏｌ）および３−シアノフェノール（３．００ｇ；２５．２ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーにＫ２ＣＯ３（４．５３ｇ；３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、生成物を水（５０ｍｌ）中で析出させた。固体を濾過し、冷却したエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、３５を得た。
【０３０９】
収率：９６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：７．２６（ｄ、２Ｈ）；７．５９（ｄｄ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．７９（ｍ、２Ｈ）；８．３１（ｄ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（５５ｍｌ、１０：１）中の３５（５．００ｇ；９２．９ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に１０％炭素担持パラジウムを加えた。得られた懸濁液を１気圧の水素に１．５時間さらした。セライトの塊を通しての濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として３６を得た。
【０３１１】
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．１０（ｂｓ、２Ｈ）；６．８１（ｄ、２Ｈ）；６．８４（ｄ、２Ｈ）；７．２１（ｄｄ、１Ｈ）；７．２７（ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１９
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０３１３】
【化４４】
【０３１４】
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の実施例１（１．００ｇ；２．６２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５８ｇ；２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌した。溶液を、ペンタン／ＣＨ２Ｃｌ２ ５０／５０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、実施例１９を得た。
【０３１５】
収率：６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）１．５６（ｓ、９Ｈ）；６．６２（ｄ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、２Ｈ）；６．８６（ｄ、２Ｈ）；６．９７（ｍ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、３Ｈ）；７．２８（ｔ、１Ｈ）；７．６８（ｔ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）：９．９０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１６】
実施例２０
３−［Ｎ−メチル−４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０３１７】
【化４５】
【０３１８】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３７（０．１２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、暗赤色の固体として実施例２０を得た。
【０３１９】
収率：４３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）３．５２（ｓ、３Ｈ）；６．５３（ｄ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、２Ｈ）；７．１２（ｍ、４Ｈ）；７．２５（ｍ、４Ｈ）；７．６５（ｔ、１Ｈ）；７．８５（ｄｄ、１Ｈ）：１０．３４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２０】
出発物質は以下のように調製した。
【０３２１】
【化４６】
【０３２２】
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例１９（０．２０ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、鉱油中の６０％分散物としてのＮａＨ（０．０１７ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。硫酸ジメチル（０．０６４ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３７を得た。
【０３２３】
収率：５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）１．５２（ｓ、９Ｈ）；３．５２（ｓ、３Ｈ）；６．４８（ｄ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、２Ｈ）；７．１１（ｄ、２Ｈ）；７．１２−７．２９（ｍ、６Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９６［Ｍ（−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例２１
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０３２５】
【化４７】
【０３２６】
シクロヘキサノール（０．２０ｍｌ）中の４２（０．０５ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に２（０．０４ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として実施例２２を得た。
【０３２７】
収率：４２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．６７（ｄ、１Ｈ）；６．８７−６．９５（ｍ、５Ｈ）；７．０８（ｓ、１Ｈ）；７．２８（ｔ、１Ｈ）；７．４４（ｄ、１Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．７９（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７９（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
出発物質は以下のように調製した。
【０３２９】
【化４８】
【０３３０】
ＤＭＦ（０．５０ｍｌ）中の３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．５０ｇ；２．４０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液にＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ；２．９７ｍｍｏｌ）およびジメチル硫酸（０．３８ｇ；２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。析出物を濾過により回収し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧オーブンで重量が一定になるまで乾燥し、白色の固体として４０を得た。
【０３３１】
収率：４８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．４２（ｓ、２Ｈ）；６．９８（ｂｓ、１Ｈ）；７．２６（ｄｄ、１Ｈ）；７．５３（ｂｓ、２Ｈ）；７．５８（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３２】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４０（０．１５ｇ；０．７４ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（０．１２ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらに固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液により溶液のｐＨを１まで低下させた。得られた析出物を濾過により回収し、水（３ｘ５ｍｌ）、冷却したエーテル（１ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、４１を得た。
【０３３３】
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５８（ｄ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、１Ｈ）；８．３０（ｓ、１Ｈ）；１０．２３（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の４１（０．１４ｇ；０．５６ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（０．１８ｇ；２．８０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液にＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。固体は２時間で溶解し、得られた黄色の溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（０．５０ｍｌ）に溶解した。水（５ｍｌ）を加え、得られた析出物を濾過により回収し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、４２を得た。
【０３３５】
収率：５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７９（ｄ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、１Ｈ）；８．０２（ｓ、１Ｈ）；１１．７０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２７４［Ｍ−Ｈ］−。
【発明の開示】
【０００１】
本発明は血管損傷剤およびそれらの使用に関する。特に、本発明は、血管損傷剤として使用されうる特定の化合物、当該化合物の調製方法、医薬としてのそれらの使用（血管新生または血管新生に関連する疾患状態の処置方法を含む）およびそれらを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、抗血管新生効果および／または抗血管効果の創出のための医薬の製造における当該化合物の使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚発育、創傷治癒、およびいくつかの女性生殖機能の要素を含む種々のプロセスにおいて重要な役割を果たしている。望まれないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リュウマチ、アテローマ、カポジ肉腫および血管腫を含む多くの疾患状態と関連する（Ｆａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、第１６巻、第５７〜６６頁；Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９５年、第１巻、第２７〜３１頁）。血管新生による新たな血管系の形成は、幾つかの疾患の病理学的特色の鍵となる（Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第３３３巻、第１７５７−１７６３頁（１９９５年））。例えば、充実性腫瘍が増殖するためには、酸素および栄養素の供給のために決定的に依存する独自の血液供給を発達させなければならない；この血液供給が機械的に遮断されると、その腫瘍は壊死する。新生血管形成は、乾癬における皮膚病変、関節リウマチ患者の関節における浸潤性パンヌス、およびアテローム硬化斑の臨床特色でもある。網膜の新生血管形成は、黄斑変性症および糖尿病性網膜障害の病理状態である。
【０００３】
したがって、新たに形成された血管の内皮を損傷させることにより新生血管形成を退行させることは有益な療法効果をもつと期待される。当該血管損傷活性は、血管新生に関連する疾病状態、たとえば癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能障害性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置において、明らかに有用である。
【０００４】
インビトロおよび細胞に傷害を与えない濃度で、内皮細胞の増殖、すなわち、細胞の剥離［Ｂｌａｋｅｙ Ｄ Ｃら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４１巻、第３２９号、２０００年、アブストラクト第２０８６頁］および細胞の形状の変化［Ｄａｖｉｓ Ｐ Ｄら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４１巻、第３２９号、２０００年、アブストラクト第２０８５頁；Ｃｈａｐｌｉｎ Ｄ ＪおよびＤｏｕｇｈｅｒｔｙ Ｇ Ｊ、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、第８０巻、Ｓｕｐｐｌ １，第５７−６４頁、１９９９年］に効果を生じさせる、腫瘍血管系の選択的破壊を生じさせる特定の既知の化合物が報告されている。したがって、これらの化合物が、例えば腫瘍の血管系などの新たに形成される血管系に損傷効果を有するであろうことが期待されうる。例えば、それらが、インビトロおよびインビボの両方で腫瘍血管系の選択的破壊を生じさせうるであろうことが、合理的に予想されうる。腫瘍血管系の破壊は、次に、腫瘍の血液流量の減少、酸素および栄養素の窮乏による腫瘍細胞死、すなわち抗腫瘍活性を生じさせる［Ｄａｖｉｓ Ｐ Ｄら；Ｃｈａｐｌｉｎ Ｄ ＪおよびＤｏｕｇｈｅｒｔｙ Ｇ Ｊ；Ｂｌａｋｅｙ Ｄ Ｃら、すべて上掲］。
【０００５】
この活性を有する化合物はまた、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、国際特許出願ＷＯ００／４０５２９（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）および国際特許出願ＷＯ００／４１６６９（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載されている。
【０００６】
我々は、血管損傷活性を有する１群のマレイミド化合物を同定している。したがって、本発明の第１の特徴によれば、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、Ａｒ１は、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；
Ａｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールから選択され；
Ａｒ３は、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む単環ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２および−ＣＨ２−Ｒ２から選択され、ここで、前記基Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２は、４〜６員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ホスホノキシ、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル−、アリールおよびアリールＣ１−４アルキル−から選択され、ここで、Ｒ２中の、アルキルまたはアルケニル鎖、またはカルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、Ｒ３から選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、−ＳＯ３、ホスホノキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され、ここで、前記基−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５は、４〜６員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（カルボキシまたはアミノにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよく、および前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ８は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、および前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ９は、シアノ、ハロおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
ｐは、０〜３の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ｒは、１〜３の整数である］
の化合物、またはその塩が提供される。
【０００９】
疑義をさけるために、ｐが０の場合、前記ＡＲ１環上のすべての位置は水素により置換されており、類似の表記法は、ｑが０の場合のＡＲ２およびＡＲ３に適用される。
疑義を避けるために、Ｐが１〜３の場合の用語（Ｒ７）ｐの使用は、１、２または３のＲ７置換基がＡｒ１環上に存在し、Ｐが２または３の場合、それは同一であっても異なってもよいことを意味する。例えば、（Ｒ７）ｐが３，４−ジクロロの場合、ｐは２であり、Ａｒ１環は、Ａｒ１基がピロール−２，５−ジオン基に結合する位置に対して、３位にクロロ基をおよび４位にクロロ基を有する。
【００１０】
本発明の化合物の医薬として許容な塩が好ましい一方で、本発明の化合物の医薬として許容ではないその他の塩もまた、例えば、本発明の化合物の医薬として許容な塩の調製において有用であり得る。
【００１１】
本発明の第１の特徴の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、および医薬として許容な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の第１の特徴の更なる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と混合された、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、その血管損傷活性に基づく抗血管新生活性を有する。従って、本発明の第２の特徴によれば、血管新生の症状および／または血管新生に関する任意の疾患状態の阻害および／または回復および／または緩和のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、そのプロドラッグまたはその溶媒和物の使用が提供される。
【００１３】
本発明の第２の特徴の更なる側面において、温血動物における、血管新生の症状および／または血管新生に関する任意の疾患状態の阻害および／または回復および／または緩和のための処置方法であって、前記温血動物に治療有効量（予防有効量を含む）の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を投与することを含む前記方法が提供される。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、チューブリンの重合を阻害することにより血管損傷活性をもたらすと考えられる。従って、本発明の第２の特徴の更なる側面によれば、チューブリン重合の阻害のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物の使用が提供される。
【００１５】
本発明の第２の側面の更なる特徴によれば、温血動物における、チューブリン重合阻害による処置方法であって、前記温血動物に治療有効量（予防有効量を含む）の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を投与することを含む前記方法が提供される。
【００１６】
好ましくは、温血動物はヒトである。
血管新生に関する疾患状態の例は、充実性腫瘍、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能障害性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患である。好ましくは、血管新生に関する疾患状態は充実性腫瘍である。好ましくは、充実性腫瘍には、大腸癌、肺癌、乳癌、脳腫瘍、子宮癌、前立腺癌、皮膚癌および肝転移などの転移性腫瘍が含まれる。
【００１７】
本発明の第３の特徴によれば、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される５までのヘテロ原子を含む、４〜１０員の芳香族単環式または二環式環であって、環炭素原子または環窒素原子（窒素からの結合が可能な場合、例えば、ピリジン環の窒素の結合は不可能だが、ピラゾール環の１−窒素を通しての結合は可能である）を介して連結する前記環を意味する。好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される５までのヘテロ原子を含む、５〜１０員の芳香族単環式または二環式環であって、環炭素原子または環窒素原子（窒素からの結合が可能な場合、例えば、ピリジン環の窒素の結合は不可能だが、ピラゾール環の１−窒素を通しての結合は可能である）を介して連結する前記環を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される５までのヘテロ原子を含む、５または６員の芳香族単環式または二環式環であって、環炭素原子または環窒素原子（窒素からの結合が可能な場合、例えば、ピリジン環の窒素の結合は不可能だが、ピラゾール環の１−窒素を通しての結合は可能である）を介して連結する前記環を意味する。５または６員ヘテロアリール環系の例には、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，４−トリアゾールおよびチオフェンが含まれる。５または６員ヘテロアリール環系の特定の例には、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾールおよびチオフェンが含まれる。より特定すれば、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される５までのヘテロ原子を含む、９または１０員の芳香族単環式または二環式環であって、環炭素原子または環窒素原子（窒素からの結合が可能な場合、例えば、ピリジン環の窒素の結合は不可能だが、ピラゾール環の１−窒素を通しての結合は可能である）を介して連結する前記環を意味する。９または１０員の芳香族二環式ヘテロアリール環系は、５員環または別の６員環のいずれかと縮合した６員環を含む芳香族二環式環系である。５／６および６／６二環式環系の例には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズチオフェン、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、１，３−ベンゾジオキソール、インドール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリンおよびナフチリジンが含まれる。５／６および６／６二環式環系の特定の例には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズチオフェン、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、インドール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリンおよびナフチリジンが含まれる。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」は、環炭素原子または環窒素原子から連結する、窒素、酸素または硫黄から選択される５までのヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和または部分飽和の単環式もしくは二環式環を意味する。「ヘテロシクリル」の例には、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロー４Ｈ−ピラン、ピロリニル、ピロリジニル、１，３−チアゾリジン、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルおよびアゼパンが含まれる。「ヘテロシクリル」の特定の例には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニルおよびジヒドロピリミジニルが含まれる。
【００１９】
用語「カルボシクリル」は、全体的に飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または三環式３〜１０員炭素環を意味する。カルボシクリル環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロオクタン、アダマンチルまたは２，３−ジヒドロインデンである。
【００２０】
用語「アリール」はフェニルまたはナフチルを意味する。
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「カルバモイル」は基−ＣＯＮＨ２を意味する。
【００２１】
アミノ酸残基は、アミド結合を介するアミノ基とＬ−アミノ酸とのカップリングから誘導されるものとして定義される。この結合は、アミノ酸骨格上のカルボキシレート基を介して、または側鎖のカルボキシレート基を介してのいずれかで形成されうるものであり、好ましくは、アミノ酸骨格上のカルボキシレート基を介する。アミノ酸残基には、天然または非天然アミノ酸、好ましくは天然アミノ酸から誘導されるものが含まれ、α−アミノ酸、β−アミノ酸およびγ−アミノ酸が含まれる。疑義を避けるために、アミノ酸には、一般的構造
【００２２】
【化２】
【００２３】
［式中、Ｒはアミノ酸側鎖である］
を有するものが含まれる。アミノ酸の定義にはまた、アミノ酸骨格中に追加のメチレン基を有するアミノ酸類縁体、例えば、β−アラニン、およびシクロヘキシルアラニンなどの天然には存在しないアミノ酸が含まれる。
【００２４】
好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニンおよびオルニチンが含まれる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニンおよびリシンが含まれる。特に好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリンおよびグリシンが含まれる。
【００２５】
Ｒ７におけるエステル化基は、約ｐＨ＝７のｐＨでの水中での分子の溶解性を増加させるエステル化基である。当該基には、イオン化基を有する基、例えば酸性の官能基、塩基性の官能基、および親水性の官能基を含む基が含まれる。塩基性の官能基には、アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、アミノ酸およびイミダゾリノが含まれる。酸性の官能基には、カルボキシ、スルホン酸、ホスフェート、スルフェートおよびテトラゾールなどの酸模倣基が含まれる。親水性基にはヒドロキシが含まれる。
【００２６】
水酸基がエステル化された好適なＲ７基には、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシが含まれ、ここで、Ｒ１基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシ、カルボキシフェニル、ホスホノ、ホスホノＣ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルＣ１−４アルカノイルアミノ、カルバモイルヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルを含む任意の置換基は、さらに、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルおよびホルミルにより置換されていてもよく、ここで、前記カルバモイルおよびアミノの任意置換基は、さらに、Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ジ−（ヒドロキシＣ１−４アルキル）、カルボキシＣ１−４アルキルによりＮ−置換されていてもよく、およびここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよい］から選択される１〜３の基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１がＣ１−６アルカノイルオキシまたはアリールカルボニルオキシの場合、Ｒ１は無置換ではなく、およびＲ１はＣ１−４アルキルにより置換されていない。
【００２７】
ヒドロキシ基がエステル化されている場合のより好ましいＲ７には、カルボキシペンタノイルオキシ、４−カルボキシフェニルプロパノイルオキシ、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、４−（ピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、４−［Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノメチル］フェニルカルボニルオキシ、３−（Ｎ−アセチルピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、３−［Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノメチル］フェニルカルボニルオキシ、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルプロパノイルアミノ）フェニルカルボニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシ、Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシ、ピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシ、（Ｎ−アセチルピペリジン−１−イル）カルボニルプロパノイルオキシ、（Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシ、および４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルカルボニルオキシが含まれる。
【００２８】
ヒドロキシがエステル化されているさらに好ましいＲ７基には、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルプロパノイルアミノ）フェニルカルボニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシおよびＮ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシが含まれる。
【００２９】
本明細書において、用語Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルとして使用される一般的用語「アルキル」には、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。しかし、「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖型のみを特定する。類似の慣習が他の一般的用語にも適用される。Ｃ１−６アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；アミノＣ１−４アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチルまたはアミノプロピルが含まれ；ヒドロキシＣ１−４アルキルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルが含まれ；アリールＣ１−４アルキルの例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれ；シクロアルキルＣ１−４アルキルの例には、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルおよびシクロヘキシルプロピルが含まれ；ヘテロシクリルＣ１−４アルキルの例には、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルメチルまたはモルホリニルエチルが含まれ；Ｃ２−６アルケニルの例には、アリルおよび２−ブテニルが含まれ；Ｃ１−４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれ；Ｃ１−４アルカノイルの例には、ホルミルまたはプロパノイルが含まれ；Ｃ１−６アルカノイルオキシの例には、プロパノイルオキシまたはブタノイルオキシが含まれる。
【００３０】
本発明の異なる特徴における化合物の特定のものが、１以上の不斉炭素のために光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状を阻害および／または回復および／または緩和する特性を有する当該光学活性体またはラセミ体のいずれもその定義に含むことが了解される。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的技術、例えば、光学活性な出発物質からの合成、またはラセミ体の分割により実施されうる。同様に、これらの化合物の活性は、以下に言及する標準的実験技術を使用して、評価されうる。
【００３１】
本発明はまた、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状を阻害および／または回復および／または緩和する特性を有する、本発明の異なる特徴の化合物の任意およびすべての互変異性体に関する。
【００３２】
本発明の特定の化合物が、溶媒和物（例えば、水和物）ならびに非溶媒和物として存在しうることもまた了解されるであろう。本発明は、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状を阻害および／または回復および／または緩和する特性を有する当該溶媒和物のすべてを包含する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の生体内で分解し、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与されうる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルが含まれる。
【００３４】
プロドラッグの種々の形態は当該技術分野において既知である。当該プロドラッグ誘導体の例として、以下のものを参照されたい：
ａ） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４２巻、第３０９−３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編集（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；
ｂ） Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、第５章“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、第１１３−１９１頁（１９９１年）；
ｃ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第８巻、第１−３８頁（１９９２年）；
ｄ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７７巻、第２８５頁（１９８８年）；および
ｅ） Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ、第３２巻、第６９２頁（１９８４年）。
【００３５】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解性のエステルは、例えば、ヒトまたは動物の生体内で加水分解して、元の酸またはアルコールを生じる医薬として許容なエステルである。カルボキシについて医薬として許容な好適なエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００３６】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解性のエステルには、例えば、ホスフェートエステル（ホスホルアミド環状エステルを含む）などの無機エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルのインビボ加水分解の結果、分解して元のヒドロキシ基（複数でもよい）を与える関連する化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメトキシプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについてインビボ加水分解性のエステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カーバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【００３７】
本発明の化合物の好適な医薬として許容な塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性の本発明のベンズオキサジノン誘導体の好適な医薬として許容な塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩などの、生理的に許容なカチオンを与える有機塩基との塩である。
【００３８】
本発明の各特徴におけるＡＲ１の意義の好ましい群には、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクリルが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ１の意義のさらに好ましい群には、フェニル、６員ヘテロアリールまたは６員ヘテロシクリルが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ１の意義のさらに好ましい群には、フェニル、６員ヘテロアリールまたは６員ヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素から選択される１〜２のヘテロ原子を含む）が含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ１の意義のさらに好ましい群には、フェニル、ピリジルおよびピペリジニルが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ１の意義の最も好ましい群はフェニルである。
【００３９】
本発明の各特徴におけるＡＲ２の意義の好ましい群には、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ２の意義のさらに好ましい群には、フェニル、または６員ヘテロアリールが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ２の意義のさらに好ましい群には、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール（ここで、当該ヘテロアリール環は、窒素から選択される１〜２のヘテロ原子を含む）が含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ２の意義のさらに好ましい群には、フェニル、およびピリジルが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ２の最も好ましい意義はフェニルである。
【００４０】
本発明の各特徴におけるＡＲ３の意義の好ましい群には、フェニル、または６員単環式ヘテロアリールが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ３の意義のさらに好ましい群には、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルが含まれる。本発明の各特徴におけるＡＲ３の最も好ましい意義はフェニルである。
【００４１】
本発明の各特徴におけるＲ１の意義の好ましい群には、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２、−ＣＨ２−Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２が含まれる。本発明の各特徴におけるＲ１の意義のより好ましい群には、水素および−ＣＨ２−Ｒ２が含まれる。最も好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００４２】
本発明の各特徴におけるＲ２の意義の好ましい群は、水素、Ｃ１−６アルキル（Ｒ３から選択される１以上の基により置換されていてもよい）、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ１−４アルキルである。本発明の各特徴におけるＲ２の意義のさらに好ましい群は、水素、Ｃ１−６アルキル（Ｒ３から選択される１以上の基により置換されていてもよい）、６員ヘテロシクリルおよび６員ヘテロシクリルＣ１−４アルキルである。本発明の各特徴におけるＲ２の意義のさらに好ましい群は、水素、Ｃ１−４アルキル（Ｒ３により置換されていてもよい）またはヘテロシクリルＣ１−４アルキルである。本発明の各特徴におけるＲ２の意義の最も好ましい群は、水素、１つのＲ３基により置換されているメチル、ｔ−ブチルまたはピペリジン−１−イルメチルである。
【００４３】
本発明の各特徴におけるＲ３の意義の好ましい群は、アミノ、ヒドロキシおよびホスホノキシである。Ｒ３の最も好ましい意義はホスホノキシである。
本発明の各特徴におけるＲ４の意義の好ましい群は、水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
【００４４】
本発明の各特徴におけるＲ５の意義の好ましい群は、水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
本発明の各特徴におけるＲ６の意義の好ましい群は、水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
【００４５】
本発明の各特徴におけるＲ７の意義の好ましい群は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシであり、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよく、および前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよい。本発明の各特徴におけるＲ７の意義のさらに好ましい群は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシであり、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよい。本発明の各特徴におけるＲ７の意義のさらに好ましい群は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、グルタミル−ＮＨ−、セリル−ＮＨ−、アラニル−ＮＨ−またはグリシル−ＮＨ−である。本発明の各特徴におけるＲ７の意義のさらに好ましい群は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはグルタミル−ＮＨ−である。最も好ましくは、Ｒ７は水素である。
【００４６】
Ｒ７がアミノ酸残基により置換されているアミノ基の場合、本発明の各特徴におけるアミノ酸の好ましい群には、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニンおよびリシンが含まれる。
【００４７】
本発明の各特徴におけるＲ８の意義の好ましい群は、水素またはメチルから選択され、好ましくは水素である。
本発明の各特徴におけるＲ９の意義の好ましい群は、水素またはメチルから選択され、好ましくは水素である。
【００４８】
本発明の各特徴におけるＲ１０の意義の好ましい群は、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。本発明の各特徴におけるＲ１０の意義のさらに好ましい群は、水素またはメチルから選択される。本発明の各特徴におけるＲ１０の最も好ましい意義は水素である。
【００４９】
本発明の各特徴におけるｐの意義の好ましい群は、０、１または２であり、さらに好ましくはｐは１または２であり、最も好ましくはｐは１である。
本発明の各特徴におけるｑの意義の好ましい群は、０または１であり、最も好ましくはｐは０である。
【００５０】
本発明の各特徴におけるｒの意義の好ましい群は、１または２であり、最も好ましくはｒは１である。
明細書に記載される本発明の各特徴の化合物の好ましい群は、式（ＩＩ）
【００５１】
【化３】
【００５２】
［式中、Ａｒ１は、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；
Ａｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールから選択され；
Ａｒ３は、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２および−ＣＨ２−Ｒ２、から選択され、ここで、前記基Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２は、４〜６員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ホスホノキシ、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル−、アリールおよびアリールＣ１−４アルキル−から選択され、ここで、Ｒ２中のアルキルまたはアルケニル鎖、またはカルボシクリル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、Ｒ３から選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、−ＳＯ３、ホスホノキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され、ここで、前記基−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５は、４〜６員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（カルボキシまたはアミノにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、および前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ８は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、および前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ９は、シアノ、ハロおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され；
Ｙは、−Ｏ−であり；
ｐは、０〜３の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ｒは、０、１または２の整数である］
の化合物またはその塩が含まれる。
【００５３】
明細書に記載される本発明の各特徴の化合物の好ましい群は、式（ＩＩＩ）
【００５４】
【化４】
【００５５】
［式中、Ａｒ１は、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
Ａｒ２は、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルおよびホスホノキシＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ホスホノキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択され、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され；
Ｙは−Ｏ−から選択され；
ｐは、０〜３の整数である］
の化合物またはその塩が含まれる。
【００５６】
本発明の更なる特徴によれば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物または医薬として許容なその塩、および医薬として許容な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の更なる特徴によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と混合された式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００５７】
本発明の更なる特徴によれば、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状の阻害および／または回復および／または緩和のための医薬の製造のための、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００５８】
本発明の更なる特徴によれば、温血動物における、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状の阻害および／または回復および／または緩和のための処置方法であって、前記温血動物に治療有効量（予防有効量を含む）の式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法が提供される。
【００５９】
本発明の更なる特徴によれば、チューブリン重合の阻害のための医薬の製造における、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００６０】
本発明の更なる特徴によれば、温血動物における、チューブリン重合阻害による処置方法であって、前記温血動物に治療有効量（予防有効量を含む）の式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法が提供される。
【００６１】
本発明の各特徴の化合物の好ましい群には、
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ホスホノキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−アミノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−［３−（α−グルタミルアミノ）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
１−ヒドロキシエチル−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
１−（ホスホノキシエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
の化合物またはその塩が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物または医薬として許容なその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られた任意の製法により調製されうる。当該方法は、本発明の化合物またはその塩の調製に使用される場合、本発明の更なる特徴として提供され、以下の代表例により説明される（式中、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑおよびｒは特に特定がなければ上記に定義したとおりである）。読者は、反応条件および試薬の一般的手引きとして、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ編集、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ発行、１９９２年を参照されたい。読者は、保護基の一般的手引きとして、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第２版、Ｇｒｅｅｎら編集、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ発行を参照されたい。
【００６３】
従って、本発明の第４の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法であって、当該方法（式中、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑおよびｒは特に特定がなければ上記に定義したとおりである）が：
ａ）式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物との反応
【００６４】
【化５】
【００６５】
［式中、Ｚ１は脱離基である］
ｂ）Ｒ１が水素以外である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素である）と式Ｒ１−Ｚ２の化合物（式中、Ｚ２は脱離基である）との反応
ｃ）式（Ｃ）の化合物と式（Ｄ）の化合物との反応（式中：
（ｉ）Ｚ３は−Ｙ−Ｈであり、Ｚ４は脱離基である；または
（ｉｉ）Ｚ３は脱離基であり、Ｚ４は−Ｙ−Ｈである
【００６６】
【化６】
【００６７】
ｄ）Ｒ７基が、アミノ酸残基で置換されたアミノ基である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｅ）の化合物とアミノ酸または保護されたアミノ酸との反応
【００６８】
【化７】
【００６９】
ｅ）Ｒ７基がホスホノキシである式（Ｉ）の化合物について、式（Ｆ）の化合物と保護された活性化ホスフェート誘導体との反応
【００７０】
【化８】
【００７１】
ｆ）Ｒ７基がエステル化されたヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｆ）の化合物とカルボン酸または活性化カルボン酸誘導体との反応
ｇ）式（Ｇ）の化合物と式（Ｈ）の化合物との反応（式中、
（ｉ）Ｚ５は水素であり、Ｚ６は脱離基である；または
（ｉｉ）Ｚ５は脱離基であり、Ｚ４は水素である
【００７２】
【化９】
【００７３】
およびその後必要であれば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
ｉｉ）任意の保護基を除去すること
ｉｉｉ）塩を形成すること
を含む、前記方法が提供される。
【００７４】
上記反応についての具体的な反応条件は以下の通りである：
工程ａ）式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物との反応は、アルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはメチレンクロリドなどの好適な溶媒の存在下で、０〜１５０℃の温度で行われうる。
【００７５】
工程ｂ）式Ｒ１−Ｚ２の化合物と反応させることができる式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素である）の反応は、
（ｉ）例えばトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤまたはＤＴＡＤの存在下、メチレンクロリドなどの好適な溶媒中室温での光延反応を経由して；または
（ｉｉ）Ｚ２がハロの場合、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、メチレンクロリドまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中室温〜８０℃の温度での反応により
のいずれかで行われうる。
【００７６】
工程ｃ）式（Ｃ）の化合物は、メチレンクロリド、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの好適な溶媒の存在下、室温〜１５０℃の温度で、式（Ｄ）の化合物と反応させることができる。
工程ｄ）式（Ｅ）の化合物は、好適なアミド結合形成反応を使用して、アミノ酸または保護されたアミノ酸と反応させることができる。アミド結合形成反応は当該技術分野において周知であり、例えば、カルボジイミドカップリング反応は、ＥＤＣＩを用いて、ＤＭＡＰの存在下、メチレンクロリド、クロロホルムまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中で室温で行うことができる。
【００７７】
工程ｅ）式（Ｆ）の化合物は、メチレンクロリドなどの好適な溶媒中、ＭＣＢＤＡの存在下、−６０℃〜室温の温度で約２時間、保護された活性化ホスフェート誘導体と反応させることができる。保護された活性化ホスフェート誘導体の例には、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホルアミダイトが含まれる。
【００７８】
工程ｆ）ヒドロキシ基とカルボン酸または活性化カルボン酸の間のエステルの形成方法は、当該技術分野において周知である。例えば、この反応において、酸クロリドは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アルコールと反応することができる。カルボン酸誘導体は、好適な条件下でヒドロキシと反応させた場合エステル結合を形成するであろうカルボン酸の任意の誘導体である。カルボン酸誘導体の例には酸クロリドが含まれる。
【００７９】
工程ｇ）式（Ｇ）の化合物の式（Ｈ）の化合物との反応は、０℃〜１００℃の温度で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で行うことができる。
工程ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）およびｇ）についての中間体はスキーム１に概説されるように調製されうる：
反応条件（ｉ）ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの好適な溶媒中の室温〜１００℃の温度でのアンモニアの使用。
【００８０】
反応条件（ｉｉ）ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、−１０℃〜６０℃の温度で。
反応条件（ｉｉｉ）メチレンクロリドまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中室温で、スルホニルクロリドの存在下。
【００８１】
【化１０】
【００８２】
上記反応の出発点として使用される化合物は、購入により入手可能であるか、またはそれらは既知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野において知られた方法により調製される。
【００８３】
ここで言及される反応のいくつかにおいて、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要である／好ましい場合があることもまた理解されるであろう。保護が必要または望ましい場合、および保護のための好適な方法は当該技術分野の当業者にとって既知である。慣用の保護基は標準的実務に従って使用される（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１年を参照されたい）。従って、反応がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、ここで言及する反応のいくつかにおいては当該基を保護することが望ましい場合がある。
【００８４】
アミノ基またはアルキルアミノ基についての好ましい保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、またはアロイル基（例えば、ベンゾイル基））などである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理により除去されうるものであり、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により、または例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸による処理により除去されうる。１級アミンの好適な代替の保護基は、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミン、またはヒドラジンなどによる処理により除去されうるフタロイル基などである。
【００８５】
ヒドロキシ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基（例えば、ベンゾイル基））またはアリールメチル基（例えば、ベンジル基）である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる。
【００８６】
カルボキシ基についての好適な保護基は、例えばメチルまたはエチル基（例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去されうる）または例えばｔ−ブチル基（例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸による処理により除去されうる）または例えばベンジル基（例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる）などのエステル化基である。
【００８７】
保護基は、化学の技術分野において周知の慣用技術を使用して、合成における任意の便宜的な段階において除去されうる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩をヒトを含む哺乳類の治療的処置（予防的処置を含む）のために使用するために、通常、標準的医薬実務に従って医薬組成物として製剤される。
【００８８】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性または油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の溶液剤もしくは懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微砕性散剤または液体エアゾール剤として）、通気による投与（例えば、微砕性散剤として）、または腸管外投与（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内投薬用の無菌の水性または油性溶液剤として、または直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であってよい。
【００８９】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られた慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手法により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤、および／または保存剤を含有してよい
錠剤製剤に適した医薬として許容される賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのような保存剤、および、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、または、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、またはその安定性および／または外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤および手順を使用する。
【００９０】
経口用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水または落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤としての形態であってもよい。
【００９１】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸およびヘキシトールより誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、または、脂肪酸およびヘキシトール無水物より誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤または湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、香味剤、および／または甘味剤（ショ糖、サッカリンまたはアスパルテームのような）を含有してよい。
【００９２】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油のような）または鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【００９３】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤は、一般に、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤または湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、香味剤、および着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油または落花生油のような植物油、または例えば流動パラフィンのような鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸および無水へキシトールより誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、エチレンオキシドと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、香味剤および保存剤を含有してよい。
【００９５】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤も含有してよい。
【００９６】
本医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液剤の形態であってもよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手法に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【００９７】
坐剤製剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体になる、直腸中で融けて薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と有効成分を混合することによって調製することができる。好適な賦形剤には、例えば、ココアバターとポリエチレングリコールが含まれる。
【００９８】
一般に、クリーム剤、軟膏剤、ジェル剤、および水性または油性の溶液剤または懸濁液剤のような局所製剤は、当該技術分野でよく知られた慣用法を使用して、慣用の、局所的に許容される担体（ｖｅｈｉｃｌｅ）または希釈剤とともに有効成分を製剤化することによって入手することができる。
【００９９】
通気投与用の組成物は、例えば、３０μｍまたはずっと小さい平均径の粒子を含有する微砕性散剤の形態であってよく、散剤それ自体は有効成分を単独で、またはラクトースのような生理学的に許容される１以上の担体で希釈されて含んでなる。次いで、通気吸入用の散剤は、簡便には、例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含有し、既知のクロモグリク酸ナトリウム剤の通気吸入に使用されるようなターボ吸入デバイスで使用するカプセルに保持される。
【０１００】
吸入投与用の組成物は、微砕性固形物を含有するエアゾールかまたは液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素または炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、計量された量の有効成分を調合するように配置される。
【０１０１】
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集委員長）、ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．２章を参照のこと。
【０１０２】
１以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を製造するための活性成分の量は、治療する対象および具体的な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分を、全組成物の約５〜約９８重量パーセントまで変動し得る、適正で簡便な量の賦形剤と一般的に複合されて含みうる。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報については、読者は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集委員長）ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．３章を参照のこと。
【０１０３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の治療または予防の目的のための用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理により、状態の性質および重篤性、動物または患者の年齢および性別、および投与経路に従って変動するものである。
【０１０４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を治療または予防の目的に使用する場合、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で１日用量が服用されるようにそれを投与する。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量が投与されるであろう。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を概して使用する。しかし、典型的には、この発明の化合物の、患者当たり約１０ｍｇ〜５００ｍｇの静脈内投与用薬量の静脈内投与が好ましい。
【０１０５】
本発明の化合物は、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状を阻害するおよび／または回復させるおよび／または緩和するために使用される、その他の薬剤および治療と組み合わせて使用してもよい。当該疾患状態の例には、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能障害性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる。
【０１０６】
一定用量として製剤化されるならば、そのような組合せ製剤は、本発明の化合物を本明細書に記載の投与量範囲内で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲内で使用する。組合せ製剤が不適切であるときは、連続使用を考慮する。
【０１０７】
本明細書で定義される抗癌処置は単独療法として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。当該化学療法は、１以上の抗腫瘍剤の以下のカテゴリーを含んでもよい。
（ｉ）例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレアなど）；代謝拮抗剤（例えば、フルオロピリミジン（５−フルオロウラシルおよびテガフールなど）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどの葉酸拮抗剤など）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなど）；抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイドなど）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アンサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンなど）などの臨床腫瘍学において使用される抗増殖薬／抗腫瘍薬およびその組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエグゼメスタン）およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテインナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤（当該阻害剤は、例えば、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］および抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤）などを含む）；
（ｖ）血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害する薬剤（例えば、抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているような化合物）およびその他の作用機序により働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）などの血管新生阻害剤；
（ｖｉ）コンブレタスチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）例えば、上記のターゲットを目的とするものなど（例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスなど）のアンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法、ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ｐｒｏ−ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ）アプローチ、および例えば多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるアプローチなどを含む、遺伝子療法アプローチ；および
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるための生体外および生体内アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を使用するアプローチおよび抗−イディオタイプ抗体を使用するアプローチなどの、免疫療法アプローチ；
（ｘ）例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール）および細胞周期チェックポイント（例えば、チェックポイントキナーゼ）の阻害剤；オーロラキナーゼの阻害剤および有糸分裂および細胞分裂制御に関わるその他のキナーゼ（例えば、有糸分裂キナーゼ）の阻害剤；およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、細胞周期阻害剤。
【０１０８】
当該組み合わせ処置は、当該処置の個々の要素の、同時の、連続のまたは別々の投薬により達成されうる。当該組み合わせ製剤には、既に記載した薬量範囲内の本発明の化合物およびその認可された薬量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤が使用される。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、手術または放射線療法と組み合わせて使用されてもよい。
本発明の第５の特徴は、分割薬量（ｄｉｖｉｄｅｄ ｄｏｓｅｓ、ｓｐｌｉｔ ｄｏｓｅｓとしても知られている）で投与される場合、単回投与の場合と比べてより大きい抗腫瘍効果を生み出す医薬組成物の形態の、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
【０１１０】
抗腫瘍効果には、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退行、腫瘍の収縮、処置を停止した際の腫瘍の再増殖までの時間の延長、疾患進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。充実性腫瘍を伴う癌の処置を必要とするヒトなどの温血動物に本発明の化合物を投与すると、この処置方法は、例えば抗腫瘍効果の程度、応答速度、疾患進行時間および生存率のうち１以上により判定される効果をもたらすであろうことが期待される。
【０１１１】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の創出方法であって、前記動物に分割薬量で、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む前記方法が提供される。
【０１１２】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を含む癌の処置方法であって、前記動物に分割薬量で、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む前記方法が提供される。
【０１１３】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、好ましくは医薬組成物の形態の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の投薬量の２以上の分画物を含む医薬であって、前記分画物は一緒に合わせると日薬量の合計となり、治療によるヒトまたは動物の生体の処置方法において使用される分割薬量で投与される、前記医薬が提供される。
【０１１４】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、好ましくは医薬組成物の形態の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の投薬量の２以上の分画物を含むキットであって、前記分画物は一緒に合わせると日薬量の合計となる、前記キットが提供される。
【０１１５】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、
ａ）分割薬量で投与するための単位剤形の、一緒に合わせると日薬量の合計となる、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の投薬量の２以上の分画物；および
ｂ）前記剤形を含む包含手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｍｅａｎｓ）；
を含むキットが提供される。
【０１１６】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、
ａ）賦形剤または担体を伴う、単位剤形の、一緒に合わせると日薬量の合計となる、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の投薬量の２以上の分画物；および
ｂ）前記剤形を含む包含手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｍｅａｎｓ）；
を含むキットが提供される。
【０１１７】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、ヒトなどの温血動物での血管損傷効果の創出に使用するために分割薬量で投与するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０１１８】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用するために分割薬量で投与するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０１１９】
本発明の第５の特徴の更なる側面によれば、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に使用するために分割薬量で投与するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０１２０】
分割薬量（ｄｉｖｉｄｅｄ ｄｏｓｅｓ、ｓｐｌｉｔ ｄｏｓｅｓとも呼ばれる）は、任意の１日の期間（例えば、午前０時から午前０時までの２４時間の１期間）において、ヒトなどの温血動物に投与するための合計薬量を、合計薬量の２以上の分画物に分け、これらの分画物を、、約０時間〜１０時間、好ましくは約１時間〜約６時間、より好ましくは約２時間〜約４時間の各分画物毎の間隔の時間を伴って投与することを意味する。合計薬量の分画物は、ほぼ等量であっても非等量であってもよい。
【０１２１】
好ましくは、合計薬量は、ほぼ等量であっても非等量であってもよい２つの部分に分割される。
投薬の間の間隔時間は、例えば、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間および約６時間から選択されうる。
【０１２２】
投薬の間の間隔時間は、０〜６００分（０分は含まない）、好ましくは４５〜３７５分（４５分および３７５分を含む）の任意の数（非整数を含む）であってもよい。２以上の投薬が行われる場合、各投薬の間の間隔時間はほぼ等量であっても非等量であってもよい。
【０１２３】
好ましくは、２回の投薬は、１時間以上、６時間未満の投与の間隔時間を伴って行われる。
より好ましくは、２回の投薬は、２時間以上、５時間未満の投与の間隔時間を伴って行われる。
【０１２４】
さらにより好ましくは、２回の投薬は、２時間以上、４時間以下の投与の間隔時間を伴って行われる。
特に、合計薬量は、２時間以上、４時間以下の投与の間隔時間を伴って、ほぼ当量であっても非等量であってもよい２つの部分に分けられる。
【０１２５】
さらに具体的に、合計薬量は、２時間以上、４時間以下の投与の間隔時間を伴って、ほぼ当量であってよい２つの部分に分けられる。
疑義を避けるために、期間の記載における用語「約」は、±１５分を加味した時間を意味し、例えば約１時間は、４５〜７５分、約１．５時間は７５〜１０５分を意味する。その他の場合は、用語「約」はその通常の辞書的な意味を有する。
【０１２６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は温血動物（ヒトを含む）において使用するための治療剤として主に価値を有するが、それらは、血管新生および／または血管新生に関する任意の疾患状態の症状の阻害および／または回復および／または緩和が必要とされる場合はいつでも有用である。従って、新たな生物学的試験の開発および新たな薬剤の探索での使用のための薬理学的ツールとしてそれらは有用である。
【０１２７】
生物学的アッセイ
コルヒチン結合部位競合アッセイ
血管損傷活性の指標である、チューブリンのコルヒチン結合部位へ特異的に結合するリガンドの能力を、「Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ」（１６５０ Ｆｉｌｌｍｏｒｅ Ｓｔ． ＃２４０、Ｄｅｎｖｅｒ、ＣＯ ８０２０６、Ｕ．Ｓ．Ａ．、キットのカタログ番号：ＢＫ０２３）製のサイズ排除クロマトグラフィーアッセイキットを使用して評価した。
【０１２８】
以下の試薬を使用した：
チューブリンバッファー（０．１ｍＭ ＧＴＰ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、最終反応混合物でｐＨ６．９の４０ｍＭ ＰＩＰＥＳバッファー）；
チューブリンバッファー中の１ｍｇ／ｍＬのウシ脳由来の精製したチューブリンタンパク質；
チューブリンバッファー中の０．０２ｍＭ蛍光コルヒチン［ＦＩＴＣ（蛍光イソチオシアネート）標識化］；
チューブリンバッファー中の２ｍＭコルヒチン；
チューブリンバッファー中の０．２ｍＭビンブラスチン；
Ｇ−２５ ＳｅｐｈａｄｅｘＴＭＦｉｎｅ（粒径３４〜１３８μｍ）。
【０１２９】
反応は以下のように行った：
８μＬの試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）を１５０μＬのチューブリンと緩やかに混合した。その後、これを３７℃で３０分間インキュベーションした。その後、４μＬの蛍光コルヒチンを加え、インキュベーション混合物をボルテックスし、その後さらに３７℃で３０分間インキュベーションした。
【０１３０】
反応インキュベーションの終了時に、サイズ排除クロマトグラフィーを行い、蛍光コルヒチンが結合したチューブリンを遊離の未結合のコルヒチンから分離した。もし試験化合物が蛍光コルヒチンの結合を阻害していれば、シグナルの減少が観察され、当該化合物がコルヒチン部位結合部分として確認される。
【０１３１】
サイズ排除クロマトグラフィーは、３ｍＬのＧ−２５ ＳｅｐｈａｄｅｘＴＭＦｉｎｅスラリーを充填したクロマトグラフィーカラムを使用して以下のように行った。インキュベーション混合物をピペットでカラム上に移し、１２の溶出物（１６０μＬ）を回収した。チューブリンを含むフラクションの蛍光を、４８５ｎｍで励起し５３５ｎｍで放射する分光光度計で検出した。
【０１３２】
コントロールのインキュベーションはまた、インキュベーション混合物の８μＬの試験化合物の代わりに、８μＬのＤＭＳＯ（ネガティブコントロール）および８μＬコルヒチン（ポジティブの競合コントロール）を使用して行った。
【０１３３】
非ラベル化コルヒチンまたは試験化合物のいずれかにより結合するコルヒチンの競合の程度を、ＤＭＳＯネガティブコントロールに対して算出した。
例えば、上記アッセイにおいて、実施例１は１０μＭの濃度で８０％までコルヒチンの結合を阻害し、実施例９は１０μＭで８５％までコルヒチンの結合を阻害する。
【０１３４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、血管損傷剤および血管損傷剤のプロドラッグを包含する。血管損傷剤のプロドラッグは、インビボで開裂すると考えられている。理論的な考察に束縛されないが、これらのプロドラッグは、細胞系の試験またはインビボでそれらの化合物の活性を測定した場合に予想される活性よりも、インビトロのコルヒチン結合部位競合アッセイにおいてより低活性である。
【０１３５】
本発明は、ここで、以下の非限定的実施例により説明され、ここで、特に言及がなければ、
（ｉ）エバポレーションはロータリーエバポレーターにより減圧下で行われ、ワークアップの手順は、濾過により乾燥剤などの固体残留物を除去した後に行われた。
（ｉｉ）操作は、１８〜２５℃の範囲の周囲温度で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行われた。
【０１３６】
（ｉｉｉ）収率は例示としてのみ示し、必ずしも到達可能な最大値ではない。
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析技術により確認した。プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定され、ピークの多重度は以下のように示す：ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード；ｑ，カルテット；ｑｕｉｎ，クインテット。
【０１３７】
（ｖ）中間体は概して充分に特性を明らかにしておらず、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）およびＮＭＲ分析により評価した。
（ｖｉ）フラッシュクロマトグラフィーはシリカ（Ｍｅｒｃｋ Ｋｅｉｓｅｌｇｅｌ：Ａｒｔ．９３８５）により行った。
【０１３８】
（ｖｉｉ）ＯＡＳＩＳＴＭは、バランスの取れた比の親油性のジビニルベンゼンと親水性のＮ−ビニルピロリドンから作成される、親水性化合物の精製のための多孔質共重合体である。ＯＡＳＩＳＴＭは、以下の特許：米国特許Ｎｏ．５８８２５２１、米国特許Ｎｏ．５９７６３７６および米国特許Ｎｏ．６１０６７２１に記載されている。ＯＡＳＩＳＴＭサンプル抽出製品は、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）から入手した。
【０１３９】
（ｖｉｉｉ）セライトは珪藻土を意味する。
略称
メタクロロ過安息香酸 ｍＣＰＢＡ
ジクロロメタン ＤＣＭ
ジメチルアセトアミド ＤＭＡ
４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＡＰ
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンソキノン ＤＤＱ
ジメチルホルムアミド ＤＭＦ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル アゾジカルボキシレート ＤＴＡＤ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩
ＥＤＣＩ
ジメチル スルホキシド ＤＭＳＯ
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル） Ｎ−ＦＭＯＣ
Ｎ−メチルピロリジン ＮＭＰ
テトラヒドロフラン ＴＨＦ
【０１４０】
実施例１
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１４１】
【化１１】
【０１４２】
シクロヘキサノール（５ｍｌ）中の２（１．８４ｇ；８．９０ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーに、３−クロロ−４−フェニルピロール−２，５−ジオン（１．８０ｇ；８．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で摩砕した。析出物を濾過により回収し、エーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、実施例１を得た。
【０１４３】
収率：９１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．６４（ｄ、１Ｈ）；６．８５（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９９（ｍ、２Ｈ）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．２５（ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．５６（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７６（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４４】
出発物質は以下のように調製した。
【０１４５】
【化１２】
【０１４６】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１１．９ｇ；８５．０ｍｍｏｌ）および２−シアノフェノール（１０．０ｇ；８４．０ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーに、Ｋ２ＣＯ３（１５．１ｇ；１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、生成物を水（２５０ｍｌ）中に析出させた。固体を濾過で回収し、冷却したエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、１を得た。
【０１４７】
収率：９３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄ、１Ｈ）；７．４９（ｔ、１Ｈ）；７．８５（ｔ、１Ｈ）；８．０３（ｄｄ、１Ｈ）；８．３４（ｄ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ、１０：１）中の１（２２．３ｇ；９２．９ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（２．２３ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、１気圧の水素に２．５時間さらした。触媒をセライトの塊を通しての濾過により除去し、濾液を濃縮して、２を白色固体として得た。
【０１４９】
収率：７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．１４（ｂｓ、２Ｈ）；６．６５（ｄ、２Ｈ）；６．８６（ｄ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、２Ｈ）；７．１９（ｔ、１Ｈ）；７．６１（ｔ、１Ｈ）；７．８３（ｄｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例２
１−メチル−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１５１】
【化１３】
【０１５２】
ＤＭＦ（０．２００ｍｌ）中の実施例１（０．１００ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、ＮａＨを６０％の油中分散物（０．０１１ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）として加えた。発泡がおさまった後に、ＭｅＩ（０．０３５ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を、ペンタン／ＣＨ２Ｃｌ２ ８０／２０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、実施例２を得た。
【０１５３】
収率：３７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．０１（ｓ、３Ｈ）；６．６３（ｄ、１Ｈ）；６．８０（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９７（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）； ７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）：９．７３（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１５４】
実施例３
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−メトキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１５５】
【化１４】
【０１５６】
シクロヘキサノール（０．５０ｍｌ）中の５（０．２０ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に、２（０．１９ｇ；０．９３ｍｍｏｌ）［実施例１を参照］を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、実施例３を橙色の固体として得た。
【０１５７】
収率：３５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．５３（ｓ、３Ｈ）；６．４０（ｓ、１Ｈ）；６．６１（ｄ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、１Ｈ）；６．７６（ｄｄ、１Ｈ）；６．８４（ｍ、４Ｈ）；７．１３（ｔ、１Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、１Ｈ）；９．７６（ｂｓ、１Ｈ）；１０．３４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４１０［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１５８】
出発物質は以下のように調製した。
【０１５９】
【化１５】
【０１６０】
０℃のエーテル（２０ｍｌ）中の３−メトキシフェニルアセチルクロリド（３．００ｇ；１６．２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、アンモニアガスを１０分間バブリングした。形成した固体を濾過により回収し、熱水（１００ｍｌ）から再結晶し、３を白色の結晶性固体として得た。
【０１６１】
収率：４４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．３４（ｓ、３Ｈ）；３．７４（ｓ、２Ｈ）；６．８５（ｍ、３Ｈ）；７．２１（ｔ、１Ｈ）；７．４３（ｂｓ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
−１０℃のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３（１．００ｇ；６．１０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（０．９７ｇ；６．７０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８２ｇ；６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらに、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液により溶液のｐＨを１まで低下させた。得られた析出物を濾過により回収し、水（５０ｍｌ）、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、４を得た。
【０１６３】
収率：７７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．７８（ｓ、１Ｈ）；６．８９（ｄｄ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、１Ｈ）；７．５７（ｍ、２Ｈ）；１０．６７（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の４（１．００ｇ；４．５０ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（２．００ｍｌ）の攪拌中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（３．５９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。固体は１時間で溶解し、得られた橙色溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残った残渣を、ペンタン／ＣＨ２Ｃｌ２ ５０／５０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として５を得た。
【０１６５】
収率：４９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．７８（ｓ、３Ｈ）；７．１４（ｄｄ、１Ｈ）；７．３６（ｍ、２Ｈ）；７．７５（ｔ、１Ｈ）；１１．５３（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６６】
実施例４
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１６７】
【化１６】
【０１６８】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（５０ｍｌ、１０：１）中の１１（１．００ｇ；２．１０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、パールマン触媒（０．５０ｇ）を加えた。懸濁液を１気圧の水素に５時間さらした。セライトを通しての濾過により触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、橙色の固体として実施例４を得た。
【０１６９】
収率：６５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．３９（ｄ、１Ｈ）；６．４４（ｓ、１Ｈ）；６．５６（ｄ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、１Ｈ）；６．８９（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９５（ｔ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．８６（ｄｄ、１Ｈ）；９．２５（ｂｓ、１Ｈ）；９．５０（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
出発物質は以下のように調製した：
【０１７１】
【化１７】
【０１７２】
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の４−ヒドロキシフェニル酢酸（２５．０ｇ；１６４ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、濃硫酸（１ｍｌ）を加えた。溶液を５時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶解し、水（５ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで濃縮し、暗褐色の油状物として６を得た。
【０１７３】
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．５８（ｓ、２Ｈ）；３．６２（ｓ、３Ｈ）；６．６８（ｍ、３Ｈ）；７．１１（ｔ、１Ｈ）；９．３９（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
６（２３．１ｇ；１３９ｍｍｏｌ）に濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮し、残渣をＡｃＯＨで中和した。得られた固体を熱した酢酸ｎ−ブチル（１００ｍｌ）から再結晶し、オフホワイトの固体として７を得た。
【０１７５】
収率：６０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．３５（ｓ、２Ｈ）；６．６８（ｍ、３Ｈ）；６．８５（ｂｓ、１Ｈ）；７．１０（ｔ、１Ｈ）；７．４１（ｂｓ、１Ｈ）；９．２９（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の７（５．００ｇ；３３．０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（５．９３ｇ；３４．７ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に固体の炭酸カリウム（６．８４ｇ；４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を一晩室温で攪拌した。当該懸濁液を水（１００ｍｌ）で摩砕し、得られた析出物を濾過で回収し、水（１００ｍｌ）および冷却したエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、白色の固体として８を得た。
【０１７７】
収率：９９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）５．０９（ｓ、２Ｈ）；６．８９（ｍ、２Ｈ）；６．９５（ｍ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、１Ｈ）；７．５０−７．３６（ｍ、５Ｈ）；９．２９（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の８（６．００ｇ；２４．９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（４．００ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３５ｇ；２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらに固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。水（３００ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液で当該溶液のｐＨを１まで下げた。得られた析出物を濾過により回収し、水（３ｘ５０ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、９を得た。
【０１７９】
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．１１（ｓ、２Ｈ）；６．９７（ｄｄ、１Ｈ）；７．３６（ｍ、２Ｈ）；７．４３（ｔ、２Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）；７．５８（ｄ、１Ｈ）；７．６６（ｍ、１Ｈ）；１０．６５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の９（５．００ｇ；１６．９ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１０．１ｇ；８４．７ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液にＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。固体は１時間で溶解し、得られた橙色の溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、エーテル（１００ｍｌ）で摩砕した。固体を濾過により回収し、冷却したエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、１０を得た。
【０１８１】
収率：６３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．１７（ｓ、２Ｈ）；７．２１（ｄｄ、１Ｈ）；７．３６−７．５０（ｍ、８Ｈ）；１１．５３（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８２】
シクロヘキサノール（５ｍｌ）中の１０（２．００ｇ；６．４０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に２（１．４８ｇ；７．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１１を橙色の固体として得た。
【０１８３】
収率：７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．８０（ｓ、２Ｈ）；６．５３（ｓ、１Ｈ）；６．６２（ｄ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、１Ｈ）；６．８４（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；７．１０（ｔ、１Ｈ）；７．２１（ｔ、１Ｈ）；７．３２（ｍ、１Ｈ）；７．３６（ｍ、３Ｈ）；７．５７（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、１Ｈ）；９．５３（ｂｓ、１Ｈ）；１１．２２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例５
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ホスホノキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１８５】
【化１８】
【０１８６】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１２（０．４７ｇ；０．８０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、ニートのＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。得られた暗橙色の溶液を室温まで昇温し、１時間攪拌した。乾固するまで溶媒を留去し、残渣をＭｅＣＮ（２．００ｍｌ）に溶解し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ３０／７０で溶出するＯＡＳＩＳ樹脂を使用して精製した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残った水性液体のｐＨを７に調整した。当該溶液を凍結乾燥し、実施例５を黄色の固体として得た。
【０１８７】
収率：４９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６−ＴＦＡ）：６．６６（ｄ、１Ｈ）；６．６８（ｓ、１Ｈ）；６．７８（ｔ、１Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９５（ｄ、１Ｈ）；７．１４（ｔ、１Ｈ）；７．２３（ｔ、１Ｈ）；７．６８（ｔ、１Ｈ）；７．８３（ｄｄ、１Ｈ）；１３．１２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
出発物質は以下のように調製した：
【０１８９】
【化１９】
【０１９０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例４（０．５５ｇ；１．４０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホルアミダイト（０．６６ｇ；２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を室温で２時間攪拌した。橙色の溶液を−６０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のｍＣＰＢＡ（０．６３ｇ；３．６０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１０ｍｌ）の１０％（ｗ／ｖ）水溶液および水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、約２ｍｌまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１２を橙色の固体として得た。
【０１９１】
収率：５７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．４３（ｓ、１８Ｈ）；６．６７（ｍ、３Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．８７（ｄ、１Ｈ）；７．１５（ｓ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、１Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．６７（ｂｓ、１Ｈ）；１０．８２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５８８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９２】
実施例６
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ニトロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０１９３】
【化２０】
【０１９４】
シクロヘキサノール（３ｍｌ）中の１５（１．００ｇ；３．９０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に、２（０．８３ｇ；３．９０ｍｍｏｌ）［実施例１を参照］を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、エーテル（１０ｍｌ）で摩砕した。得られた析出物をエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、暗褐色の固体として実施例６を得た。
【０１９５】
収率：７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．５３（ｄ、１Ｈ）；６．８４（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；７．２５（ｔ、１Ｈ）；７．４０（ｍ、１Ｈ）；７．４７（ｔ、１Ｈ）；７．６５（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｍ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）；８．０４（ｄｄ、１Ｈ）；９．９１（ｂｓ、１Ｈ）；１０．９４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
出発物質は以下のように調製した：
【０１９７】
【化２１】
【０１９８】
３−ニトロフェニル酢酸エチル（６．００ｇ；２８．７ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーに濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。形成した結晶性固体を濾過により回収し、水（１００ｍｌ）、エーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧オーブンで重量が一定になるまで乾燥し、１３を得た。
【０１９９】
収率：５２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．３６（ｓ、２Ｈ）；７．０２（ｂｓ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、１Ｈ）；８．１４（ｄｄ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：１７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２００】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１３（２．００ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１．７８ ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４８ｇ；１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらに、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。水（２００ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液により当該溶液のｐＨを１まで低下させた。得られた析出物を濾過により回収し、水（３ｘ５０ｍｌ）、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、１４を得た。
【０２０１】
収率：７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７１（ｔ、１Ｈ）；８．１０（ｄｄ、１Ｈ）；８．４５（ｄ、１Ｈ）；８．８９（ｓ、１Ｈ）；１０．７１（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０２０２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の１４（２．００ｇ；８．５０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５．０８ｇ；４２．７ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液にＤＭＦ（１．００ｍｌ）を加えた。固体は１時間で溶解し、得られた橙色の溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）で摩砕した。固体を濾過により回収し、冷却したエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、１５を得た。
【０２０３】
収率：６３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．９０（ｔ、１Ｈ）；８．２６（ｄ、１Ｈ）；８．４１（ｄｄ、１Ｈ）；８．６３（ｓ、１Ｈ）；１１．７０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０４】
実施例７
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−アミノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２０５】
【化２２】
【０２０６】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３３ｍｌ、１０：１）中の実施例６（１．００ｇ；２．３０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（０．１００ｇ）を加えた。得られた懸濁液を１気圧の水素に１時間さらした。セライトを通しての濾過により触媒を除去し、ロータリーエバポレーターで濾液を約１０ｍＬまで濃縮した。当該溶液をエーテル（３０ｍｌ）で摩砕し、固体を濾過により回収し、エーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、実施例７を得た。
【０２０７】
収率：６９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．９３（ｂｓ、２Ｈ）；６．２６（ｄ、１Ｈ）；６．３８（ｄｄ、１Ｈ）；６．８１（ｍ、７Ｈ）；７．２４（ｔ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．８５（ｄｄ、１Ｈ）；９．４３（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例８
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−［３−（α−グルタミルアミノ）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２０９】
【化２３】
【０２１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の１７（０．３６ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にＨＣｌガスを室温で４時間バブリングした。反応を停止し、ジオキサン（２０ｍｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を加え、当該懸濁液を一晩０℃に保った。固体を濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）により十分に洗浄した。固体を水（５ｍｌ）に溶解し、溶液をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ３０／７０で溶出するＯＡＳＩＳ樹脂を使用して精製した。ロータリーエバポレーターにより有機溶媒を除去し、残った水性液体のｐＨを２に調節した。当該溶液を凍結乾燥し、実施例８を橙色の固体として得た。
【０２１１】
収率：３０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．９７（ｍ、２Ｈ）；２．３１（ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｔ、１Ｈ）；６．５３（ｄ、１Ｈ）；６．５６（ｄ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、２Ｈ）；６．８２（ｄ、２Ｈ）；７．０８（ｔ、１Ｈ）；７．２１（ｔ、１Ｈ）；７．３９（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．８２（ｄｄ、１Ｈ）；９．３７（ｂｓ、１Ｈ）；１０．４５（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７６（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１２】
出発物質は以下のように調製した：
【０２１３】
【化２４】
【０２１４】
ＤＭＦ（０．５０ｍｌ）中の実施例７（０．３０ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にＤＭＡＰ（０．０５ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯＨ（０．２５ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、固体のＥＤＣＩ（０．１９ｇ；０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、実施例１７を黄色の泡状物として得た。
【０２１５】
収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３７（ｓ、１８Ｈ）；１．７２−１．９１（ｍ、２Ｈ）；２．２１（ｍ、２Ｈ）；４．０７（ｍ、１Ｈ）；６．５４（ｄ、１Ｈ）；６．８４（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９７（ｄ、１Ｈ）；７．０８（ｔ、１Ｈ）；７．２２（ｔ、１Ｈ）；７．３５（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、１Ｈ）；９．５４（ｂｓ、１Ｈ）；９．８６（ｂｓ、１Ｈ）；１０．４５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例９
１−（１−ヒドロキシエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２１７】
【化２５】
【０２１８】
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の１８（０．５０ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．２５ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、実施例９を橙色の固体として得た。
【０２１９】
収率：９６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．５９（ｍ、４Ｈ）；４．８７（ｔ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９６（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
出発物質は以下のように調製した：
【０２２１】
【化２６】
【０２２２】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例１（０．５０ｇ；１．３０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（０．３８ｇ；１．４４ｍｍｏｌ）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（０．１９ｇ；１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（５．００ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアジド カルボキシレート（０．３３ｇ；１．４４ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。得られた暗褐色の溶液を室温まで昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を約５ｍｌまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１８を橙色の固体として得た。
【０２２３】
収率：８６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．４６−１．７３（ｍ、６Ｈ）；３．６１−３．８０（ｍ、６Ｈ）；４．６３（ｍ、１Ｈ）；６．６５（ｄ、１Ｈ）；６．８１（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９６（ｍ、２Ｈ）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．７６（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５０８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２４】
実施例１０
１−（１−ホスホノキシエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２２５】
【化２７】
【０２２６】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１９（０．４９ｇ；０．７９ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、ニートのＴＦＡ（５０ｍｌ）を加えた。得られた暗褐色の溶液を室温まで昇温し、１時間攪拌した。溶液を乾固するまで濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ４５／５５で溶出するＯＡＳＩＳ樹脂を使用して精製した。ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去し、残った水性液体のｐＨを７に調節した。当該溶液を凍結乾燥し、実施例１０を黄色の固体として得た。
【０２２７】
収率：２８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６−ＴＦＡ）：３．７６（ｔ、２Ｈ）；４．０５（ｍ、２Ｈ）；６．６５（ｄ、１Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９５（ｍ、２Ｈ）；７．１７（ｍ、３Ｈ）；７．２２（ｔ、１Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．８２（ｄｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５０４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２８】
出発物質は以下のように調製した：
【０２２９】
【化２８】
【０２３０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例９（０．４０ｇ；０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホルアミダイト（０．２２ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。橙色の溶液を−６０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｍＣＰＢＡ（０．２１ｇ；１．２２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の１０％（ｗ／ｖ）水溶液（１０ｍｌ）および水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、約２ｍｌまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体として１９を得た。
【０２３１】
収率：８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３９（ｓ、１８Ｈ）；３．７８（ｔ、２Ｈ）；４．０９（ｍ、２Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；６．８１（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９５（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）；７．６８（ｔ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）；９．７６（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６１６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３２】
実施例１１
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−ピリド−３−イル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２３３】
【化２９】
【０２３４】
メタノール（５ｍｌ）中の２２（０．２０ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に２（０．１７ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。得られた橙色の懸濁液を室温まで冷却し、乾固するまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９６／４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の結晶性固体として実施例１１を得た。
【０２３５】
収率：４３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．８４（ｄｄ、１Ｈ）；６．９３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；７．２８（ｔ、１Ｈ）；７．６９−７．７８（ｍ、３Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）；８．２９（ｓ、１Ｈ）；８．６０（ｄ、１Ｈ）；１０．１８（ｂｓ、１Ｈ）；１１．１０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
出発物質は以下のように調製した：
【０２３７】
【化３０】
【０２３８】
３−ピリジル酢酸エチル（５．００ｇ；３０．２ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーに濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。溶液を乾固するまで濃縮し、固体を得て、それをＭｅＣＮ−エーテル（１００ｍｌ、３：１）で洗浄し、重量が一定になるまで減圧オーブンで乾燥し、２０を白色の固体として得た。
【０２３９】
収率：７６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．４３（ｓ、２Ｈ）；６．９８（ｂｓ、１Ｈ）；７．３３（ｍ、１Ｈ）；７．５２（ｂｓ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、１Ｈ）；８．４６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：１３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２０（３．００ｇ；２２．１ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３．５５ｇ；２４．０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９７ｇ；２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。水（３００ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液で溶液のｐＨを１まで低下させた。得られた析出物を濾過により回収し、水（５ｘ５０ｍｌ）、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、塩酸塩として２１を得た。
【０２４１】
収率：７８％。
ＭＳ−ＥＳＩ：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の２１（１．００ｇ；４．４０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２．６３ｇ；２２．１ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液にＤＭＦ（２ｍｌ）を加えた。固体は２時間で溶解し、得られた橙色の溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で摩砕した。固体を濾過により回収し、冷却したＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、２２を得た。
【０２４３】
収率：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．８４（ｍ、１Ｈ）；８．４２（ｄ、１Ｈ）；８．８４（ｄｄ、１Ｈ）；９．０３（ｓ、１Ｈ）；１１．７５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例１２
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−ピペリジン−１−イル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２４５】
【化３１】
【０２４６】
ＤＭＦ（０．２０ｍｌ）中の２５（０．１０ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にピペリジン（０．０７ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ ８０／２０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、赤色の油状物として遊離の塩基を得た。当該油状物をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（１ｍｌ）を加えた。析出物を濾過により回収し、エーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、ＨＣｌ塩として実施例１２を得た。
【０２４７】
収率：４２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３９（ｍ、４Ｈ）；１．４６（ｍ、２Ｈ）；３．３８（ｍ、４Ｈ）；６．７９（ｍ、３Ｈ）；７．０３（ｄ、２Ｈ）；７．１９（ｔ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ）；７．６２（ｂｓ、１Ｈ）；７．８５（ｄｄ、１Ｈ）；１０．２４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
出発物質は以下のように調製した：
【０２４９】
【化３２】
【０２５０】
ＮＭＰ（１ｍｌ）中のマレイミド（１．００ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に２（２．１６ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）［実施例１を参照］を加えた。溶液を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として２３を得た。
【０２５１】
収率：９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．５９（ｍ、１Ｈ）；６．２０（ｄ、１Ｈ）；６．７５（ｄ、２Ｈ）；６．８１（ｄ、１Ｈ）；７．００（ｄ、２Ｈ）；７．２１（ｔ、１Ｈ）；７．６３（ｔ、１Ｈ）；７．８５（ｄｄ、１Ｈ）；１１．３２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の２３（１．００ｇ；３．３０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にＤＤＱ（０．７４ｇ；３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９６／４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として２４を得た。
【０２５３】
収率：３５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．６２（ｓ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、２Ｈ）；７．３１（ｔ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、２Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、１Ｈ）；９．６４（ｂｓ、１Ｈ）；１１．３２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２４（１．１８ｇ；３．９０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（０．６２ｇ；３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、錆色の固体として２５を得た。
【０２５５】
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．９６（ｄ、１Ｈ）；７．１４（ｄ、２Ｈ）；７．２５−７．２９（ｍ、３Ｈ）；７．６８（ｔ、１Ｈ）；７．８９（ｄｄ、１Ｈ）；９．６８（ｂｓ、１Ｈ）；１１．１２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例１３
３−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリド−３−イルアミノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２５７】
【化３３】
【０２５８】
シクロヘキサノール（２ｍｌ）中の２７（０．２０ｇ；０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーに３−クロロ−４−フェニルピロール−２，５−ジオン（０．１９ｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ ８０／２０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体として実施例１３を得た。
【０２５９】
収率：３７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．８３（ｄ、１Ｈ）；６．９１（ｄ、２Ｈ）；７．０５（ｄｄ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｄｄ、１Ｈ）；７．３４（ｔ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．７４（ｔ、１Ｈ）；７．８９（ｄｄ、１Ｈ）；９．５５（ｂｓ、１Ｈ）；１０．３４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
出発物質は以下のように調製した：
【０２６１】
【化３４】
【０２６２】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．００ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）および２−シアノフェノール（１．５０ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーにＫ２ＣＯ３（２．２１ｇ；１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。当該懸濁液を室温まで冷却し、生成物を水（１００ｍｌ）中に析出させた。当該固体を濾過し、冷却したエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、２６を得た。
【０２６３】
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：７．５１−７．５６（ｍ、３Ｈ）；７．８４（ｔ、１Ｈ）；８．０１（ｄｄ、１Ｈ）；８．７４（ｄｄ、１Ｈ）；９．０７（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（１００ｍｌ、１０：１）中の２６（２．５０ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に１０％炭素担持パラジウムを加えた。得られた懸濁液を１気圧の水素に１．５時間さらした。セライトの塊を通しての濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮し、白色の固体として２７を得た。
【０２６５】
収率：８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．２６（ｂｓ、２Ｈ）；６．９６（ｄ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｄｄ、１Ｈ）；７．３０（ｔ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、１Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１４
１−（１−アミノエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２６７】
【化３５】
【０２６８】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２８（０．２５ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、ニートのＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えた。得られた暗黄色の溶液を室温まで昇温し、１時間攪拌した。溶液を乾固するまで濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−ＮＨ３ ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の油状物として遊離塩基を得た。当該油状物をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（１．００ｍｌ）を加えた。得られた析出物を濾過により回収し、重量が一定になるまで乾燥し、実施例１４をＨＣｌ塩として得た。
【０２６９】
収率：９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．０９（ｔ、２Ｈ）；３．７９（ｔ、２Ｈ）；６．６４（ｄ、１Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９７（ｍ、２Ｈ）；７．２０（ｍ、３Ｈ）；７．２８（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８６（ｂｓ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４２３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７０】
出発物質は以下のように調製した：
【０２７１】
【化３６】
【０２７２】
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の実施例１（０．４０ｇ；１．０４ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（０．３０ｇ；１．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カーバメート（０．１７ｇ；１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−１０℃まで冷却し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＤＴＡＤ（０．２７ｇ；１．１６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。得られた暗褐色の溶液を室温まで昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を約５ｍｌまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２８を暗黄色の固体として得た。
【０２７３】
収率：７３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３９（ｍ、９Ｈ）；３．１７（ｑ、２Ｈ）；３．５７（ｔ、２Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；６．８３（２ｘ組み合わさったｄ、４Ｈ）；６．９７（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．７０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１５
１−（１−ピペリジン−１−イルエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２７５】
【化３７】
【０２７６】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の実施例１（０．２０ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（０．１５３ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）および１−ピペリジンエタノール（０．０７ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−１０℃まで冷却し、ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＤＴＡＤ（０．１３ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。得られた暗褐色の溶液を室温まで昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を約１．００ｍｌまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として実施例１５を得た。
【０２７７】
収率：５２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３９（ｍ、２Ｈ）；１．４７（ｍ、４Ｈ）；２．４７（ｍ、４Ｈ）；２．５０（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｔ、２Ｈ）；６．６４（ｄ、１Ｈ）；６．８５（ｄ、２Ｈ）；６．９８（ｍ、１Ｈ）；７．１８（ｍ、２Ｈ）；７．２５（ｔ、１Ｈ）；７．５６−７．６９（ｍ、４Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）；９．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４９１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７８】
実施例１６
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２７９】
【化３８】
【０２８０】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（２０ｍｌ、１０：１）中の３２（０．５０ｇ；１．００ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にパールマン触媒（０．１０ｇ）を加えた。当該懸濁液を１気圧の水素に２．５時間さらした。セライトを通しての濾過により触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で摩砕した。濾過により固体を回収し、減圧オーブン中で重量が一定になるまで乾燥し、橙色の固体として実施例１６を得た。
【０２８１】
収率：７６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．５３（ｄ、２Ｈ）；６．６３（ｄ、１Ｈ）；６．８２（ｍ、６Ｈ）；７．２２（ｔ、１Ｈ）；７．７３（ｔ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、１Ｈ）；９．２９（ｂｓ、１Ｈ）；９．４４（ｂｓ、１Ｈ）；１０．３４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
出発物質は以下のように調製した：
【０２８３】
【化３９】
【０２８４】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−ヒドロキシフェニルアセトアミド（５．００ｇ；３３．０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（５．９３ｇ；３４．７ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に固体の炭酸カリウム（３．８６ｇ；３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌した。懸濁液を水（１００ｍｌ）で摩砕し、得られた析出物を濾過により回収し、水（１００ｍｌ）および冷却したエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、白色の固体として２９を得た。
【０２８５】
収率：９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．３０（ｓ、２Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；６．８２（ｂｓ、２Ｈ）；６．９６（ｄ、２Ｈ）；７．１９（ｄ、２Ｈ）；７．４５（ｍ、５Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２９（５．７０ｇ；２３．７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３．８０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９３ｇ；２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらに固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分攪拌した。水（３００ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液により当該溶液のｐＨを１まで低下させた。得られた析出物を濾過により回収し、水（３ｘ５０ｍｌ）、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、３０を得た。
【０２８７】
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．１４（ｓ、２Ｈ）；７．０９（ｄ、２Ｈ）；７．３４−７．４８（ｍ、５Ｈ）；７．９７（ｄ、２Ｈ）；１０．５７（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２９５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８８】
ＭｅＣＮ（２００ｍｌ）中の３０（４．１４ｇ；１４．０ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（２０ｍｌ）の攪拌中の懸濁液に固体のトリフェニルホスフィン（１１．０ｇ；４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。固体は１時間で溶解し、得られた橙色の溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン ５０／５０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として３１を得た。
【０２８９】
収率：７０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．２１（ｓ、２Ｈ）；７．１９（ｄ、２Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；７．４３（ｍ、２Ｈ）；７．４９（ｄ、２Ｈ）；７．８８（ｄ、２Ｈ）；１１．４０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９０】
シクロヘキサノール（５ｍｌ）中の３１（１．００ｇ；３．２０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に２（０．６７ｇ；３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体として３２を得た。
【０２９１】
収率：４８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．０４（ｓ、２Ｈ）；６．７１（ｄ、２Ｈ）；６．８１（ｍ、５Ｈ）；６．８４（ｄ、２Ｈ）；７．１９（ｔ、１Ｈ）；７．３５（ｍ、５Ｈ）；７．６１（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、１Ｈ）；９．０３（ｂｓ、１Ｈ）；１１．０５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例１７
３−［４−（４−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０２９３】
【化４０】
【０２９４】
シクロヘキサノール（５ｍｌ）中の３−クロロ−４−フェニルピロール−２，５−ジオン（０．２０ｇ；０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に３４（０．２２ｇ；１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体として実施例１７を得た。
【０２９５】
収率：５７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．８２（ｄ、２Ｈ）；６．８４（ｄ、２Ｈ）；６．９６（ｍ、４Ｈ）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．８７（ｄ、２Ｈ）；９．５７（ｂｓ、１Ｈ）；１０．６２（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
出発物質は以下のように調製した。
【０２９７】
【化４１】
【０２９８】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．９３ｇ；２７．７ｍｍｏｌ）および４−シアノフェノール（３．００ｇ；２５．２ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーにＫ２ＣＯ３（４．５３ｇ；３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、生成物を水（５０ｍｌ）中で析出させた。固体を濾過し、冷却したエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、３３を得た。
【０２９９】
収率：９３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：７．３５（ｍ、４Ｈ）；７．９８（ｄ、２Ｈ）；８．３３（ｄ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（５５ｍｌ、１０：１）中の３３（５．００ｇ；９２．９ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に１０％炭素担持パラジウム（０．５０ｇ）を加えた。得られた懸濁液を１気圧の水素に１．５時間さらした。セライトの塊を通しての濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮し、白色の固体として３４を得た。
【０３０１】
収率：７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．１３（ｂｓ、２Ｈ）；６．６５（ｄ、２Ｈ）；６．８４（ｄ、２Ｈ）；７．００（ｄ、２Ｈ）；７．７９（ｄ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１８
３−［４−（３−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０３０３】
【化４２】
【０３０４】
シクロヘキサノール（５ｍｌ）中の３−クロロ−４−フェニルピロール−２，５−ジオン（０．２０ｇ；０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に３６（０．２２ｇ；１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体として実施例１８を得た。
【０３０５】
収率：６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．７２（ｄ、２Ｈ）；６．８２（ｄ、２Ｈ）；６．９６（ｍ、２Ｈ）；７．２２（ｍ、５Ｈ）；７．６１（ｍ、２Ｈ）；９．５４（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
出発物質は以下のように調製した。
【０３０７】
【化４３】
【０３０８】
出発物質は以下のように調製した。
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．９３ｇ；２７．７ｍｍｏｌ）および３−シアノフェノール（３．００ｇ；２５．２ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーにＫ２ＣＯ３（４．５３ｇ；３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、生成物を水（５０ｍｌ）中で析出させた。固体を濾過し、冷却したエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、３５を得た。
【０３０９】
収率：９６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：７．２６（ｄ、２Ｈ）；７．５９（ｄｄ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．７９（ｍ、２Ｈ）；８．３１（ｄ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（５５ｍｌ、１０：１）中の３５（５．００ｇ；９２．９ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に１０％炭素担持パラジウムを加えた。得られた懸濁液を１気圧の水素に１．５時間さらした。セライトの塊を通しての濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として３６を得た。
【０３１１】
収率：８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．１０（ｂｓ、２Ｈ）；６．８１（ｄ、２Ｈ）；６．８４（ｄ、２Ｈ）；７．２１（ｄｄ、１Ｈ）；７．２７（ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１９
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０３１３】
【化４４】
【０３１４】
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の実施例１（１．００ｇ；２．６２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５８ｇ；２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌した。溶液を、ペンタン／ＣＨ２Ｃｌ２ ５０／５０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、実施例１９を得た。
【０３１５】
収率：６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）１．５６（ｓ、９Ｈ）；６．６２（ｄ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、２Ｈ）；６．８６（ｄ、２Ｈ）；６．９７（ｍ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、３Ｈ）；７．２８（ｔ、１Ｈ）；７．６８（ｔ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）：９．９０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１６】
実施例２０
３−［Ｎ−メチル−４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０３１７】
【化４５】
【０３１８】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３７（０．１２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、暗赤色の固体として実施例２０を得た。
【０３１９】
収率：４３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）３．５２（ｓ、３Ｈ）；６．５３（ｄ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、２Ｈ）；７．１２（ｍ、４Ｈ）；７．２５（ｍ、４Ｈ）；７．６５（ｔ、１Ｈ）；７．８５（ｄｄ、１Ｈ）：１０．３４（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２０】
出発物質は以下のように調製した。
【０３２１】
【化４６】
【０３２２】
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例１９（０．２０ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、鉱油中の６０％分散物としてのＮａＨ（０．０１７ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。硫酸ジメチル（０．０６４ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３７を得た。
【０３２３】
収率：５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）１．５２（ｓ、９Ｈ）；３．５２（ｓ、３Ｈ）；６．４８（ｄ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、２Ｈ）；７．１１（ｄ、２Ｈ）；７．１２−７．２９（ｍ、６Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９６［Ｍ（−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例２１
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【０３２５】
【化４７】
【０３２６】
シクロヘキサノール（０．２０ｍｌ）中の４２（０．０５ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液に２（０．０４ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として実施例２２を得た。
【０３２７】
収率：４２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．６７（ｄ、１Ｈ）；６．８７−６．９５（ｍ、５Ｈ）；７．０８（ｓ、１Ｈ）；７．２８（ｔ、１Ｈ）；７．４４（ｄ、１Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；９．７９（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７９（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
出発物質は以下のように調製した。
【０３２９】
【化４８】
【０３３０】
ＤＭＦ（０．５０ｍｌ）中の３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．５０ｇ；２．４０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液にＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ；２．９７ｍｍｏｌ）およびジメチル硫酸（０．３８ｇ；２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。析出物を濾過により回収し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧オーブンで重量が一定になるまで乾燥し、白色の固体として４０を得た。
【０３３１】
収率：４８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．４２（ｓ、２Ｈ）；６．９８（ｂｓ、１Ｈ）；７．２６（ｄｄ、１Ｈ）；７．５３（ｂｓ、２Ｈ）；７．５８（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３２】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４０（０．１５ｇ；０．７４ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（０．１２ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、−１０℃で、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、さらに固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液により溶液のｐＨを１まで低下させた。得られた析出物を濾過により回収し、水（３ｘ５ｍｌ）、冷却したエーテル（１ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、４１を得た。
【０３３３】
収率：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５８（ｄ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、１Ｈ）；８．３０（ｓ、１Ｈ）；１０．２３（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の４１（０．１４ｇ；０．５６ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（０．１８ｇ；２．８０ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁液にＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。固体は２時間で溶解し、得られた黄色の溶液を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（０．５０ｍｌ）に溶解した。水（５ｍｌ）を加え、得られた析出物を濾過により回収し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥し、４２を得た。
【０３３５】
収率：５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７９（ｄ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、１Ｈ）；８．０２（ｓ、１Ｈ）；１１．７０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２７４［Ｍ−Ｈ］−。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ａｒ１は、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；
Ａｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールから選択され；
Ａｒ３は、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２および−ＣＨ２−Ｒ２から選択され、ここで、基Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２は、４〜６員ヘテロ環式環を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ホスホノキシ、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル−、アリールおよびアリールＣ１−４アルキル−から選択され、ここで、Ｒ２中のアルキルまたはアルケニル鎖、またはカルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、Ｒ３から選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、−ＳＯ３、ホスホノキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４および−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され、ここで、基−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５は、４〜６員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、カルボキシまたはアミノにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよく、前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ８は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよく、前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ９は、シアノ、ハロおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
ｐは、０〜３の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ｒは、１〜３の整数である］
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、フェニル、ピリジルおよびピペリジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２がフェニルおよびピリジルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ３が、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシまたはホスホノキシであり、ここで、前記アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記アミノ酸残基が、独立に、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニンまたはリシンに由来する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ホスホノキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−アミノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−［３−（α−グルタミルアミノ）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
１−ヒドロキシエチル−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
１−（ホスホノキシエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
から選択される化合物、またはその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
血管新生および／または血管新生に関連する任意の疾患状態の症状の阻害および／または回復および／または緩和のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１０】
チューブリン重合の阻害のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって（式中、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑおよびｒは、特に特定がなければ、請求項１に記載したとおりである）、
ａ）式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物との反応
【化２】
［式中、Ｚ１は脱離基である］；
ｂ）Ｒ１が水素以外である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素である）と、式Ｒ１−Ｚ２（式中、Ｚ２は脱離基である）との反応；
ｃ）式（Ｃ）の化合物と式（Ｄ）の化合物との反応
【化３】
［式中、（ｉ）Ｚ３は−Ｙ−Ｈであり、Ｚ４は脱離基である；または
（ｉｉ）Ｚ３は脱離基であり、Ｚ４は−Ｙ−Ｈである］；
ｄ）Ｒ７基がアミノ酸残基で置換されたアミノ基である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｅ）の化合物とアミノ酸または保護されたアミノ酸との反応；
【化４】
ｅ）Ｒ７基がホスホノオキシである式（Ｉ）の化合物について、式（Ｆ）の化合物と保護された活性化ホスフェート誘導体との反応；
【化５】
ｆ）Ｒ７基がエステル化された水酸基である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｆ）の化合物とカルボン酸または活性化されたカルボン酸誘導体との反応；
ｇ）式（Ｇ）の化合物と式（Ｈ）の化合物との反応
【化６】
［式中、（ｉ）Ｚ５は水素であり、Ｚ６は脱離基である；または
（ｉｉ）Ｚ５は脱離基であり、Ｚ６は水素である］；
を含み、その後必要であれば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換；
ｉｉ）任意の保護基の除去；
ｉｉｉ）塩の形成
を含む、前記方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ａｒ１は、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；
Ａｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールから選択され；
Ａｒ３は、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２および−ＣＨ２−Ｒ２から選択され、ここで、基Ｎ（Ｒ４）−Ｒ２は、４〜６員ヘテロ環式環を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ホスホノキシ、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル−、アリールおよびアリールＣ１−４アルキル−から選択され、ここで、Ｒ２中のアルキルまたはアルケニル鎖、またはカルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、Ｒ３から選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、−ＳＯ３、ホスホノキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４および−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され、ここで、基−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５は、４〜６員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、カルボキシまたはアミノにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよく、前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ８は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホスホノキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択され、ここで、前記アミノ基は、アミノ酸残基により置換されていてもよく、前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ９は、シアノ、ハロおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
ｐは、０〜３の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ｒは、１〜３の整数である］
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、フェニル、ピリジルおよびピペリジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２がフェニルおよびピリジルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ３が、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシまたはホスホノキシであり、ここで、前記アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、前記ヒドロキシ基はエステル化されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記アミノ酸残基が、独立に、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニンまたはリシンに由来する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−ホスホノキシフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−（３−アミノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−［３−（α−グルタミルアミノ）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
１−ヒドロキシエチル−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
１−（ホスホノキシエチル）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）アニリノ］−４−フェニル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
から選択される化合物、またはその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
血管新生および／または血管新生に関連する任意の疾患状態の症状の阻害および／または回復および／または緩和のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１０】
チューブリン重合の阻害のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって（式中、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑおよびｒは、特に特定がなければ、請求項１に記載したとおりである）、
ａ）式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物との反応
【化２】
［式中、Ｚ１は脱離基である］；
ｂ）Ｒ１が水素以外である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素である）と、式Ｒ１−Ｚ２（式中、Ｚ２は脱離基である）との反応；
ｃ）式（Ｃ）の化合物と式（Ｄ）の化合物との反応
【化３】
［式中、（ｉ）Ｚ３は−Ｙ−Ｈであり、Ｚ４は脱離基である；または
（ｉｉ）Ｚ３は脱離基であり、Ｚ４は−Ｙ−Ｈである］；
ｄ）Ｒ７基がアミノ酸残基で置換されたアミノ基である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｅ）の化合物とアミノ酸または保護されたアミノ酸との反応；
【化４】
ｅ）Ｒ７基がホスホノオキシである式（Ｉ）の化合物について、式（Ｆ）の化合物と保護された活性化ホスフェート誘導体との反応；
【化５】
ｆ）Ｒ７基がエステル化された水酸基である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｆ）の化合物とカルボン酸または活性化されたカルボン酸誘導体との反応；
ｇ）式（Ｇ）の化合物と式（Ｈ）の化合物との反応
【化６】
［式中、（ｉ）Ｚ５は水素であり、Ｚ６は脱離基である；または
（ｉｉ）Ｚ５は脱離基であり、Ｚ６は水素である］；
を含み、その後必要であれば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換；
ｉｉ）任意の保護基の除去；
ｉｉｉ）塩の形成
を含む、前記方法。
【公表番号】特表２００７−５３４７３３（Ｐ２００７−５３４７３３Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１００９８（Ｐ２００７−５１００９８）
【出願日】平成１７年４月２２日（２００５．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１５５３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０２９９７
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２２日（２００５．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１５５３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０２９９７
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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