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4−ヒドロキシイソロイシンの類似体及びその使用
説明

4−ヒドロキシイソロイシンの類似体及びその使用

【課題】
【解決手段】
本発明は、4−ヒドロキシイソロイシンの類似体、これらのラクトン、薬学的に許容される塩、及びプロドラッグ、これらの調製方法、並びにそれらを具える医薬組成物に関する。本発明の類似体は、グルコース取り込みとインスリン分泌の両方を刺激し、従って、真性糖尿病(1型及び2型糖尿病)、前糖尿病及びメタボリックシンドロームを具える炭水化物又は脂質代謝の障害の予防及び治療に有用でありうる。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):



式中、
Aは、COA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2A3、C(S)NRA2A3、C(O)RA4、SOH、S(O)NRA2A3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9A10、C(SRA1)RA9A10、C(=NRA1)RA5、下記式:



であり、

ここで、
A1は、水素、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C2−6アルケニル、置換若しくは非置換C2−6アルキニル、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)であり、

A2及びRA3は、それぞれ独立して、(a)水素、(b)置換若しくは非置換C1−6アルキル、(c)置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、(d)置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、(e)置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール及び(f)置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)からなる群より選択されるか、又はRA2は、RA3及びNと一緒になって、場合によりO若しくはNRA8を含有する置換若しくは非置換の5員若しくは6員環を形成し、ここでRA8は、水素又はC1−6アルキルであり、

A4は、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)であり、

A5は、天然又は非天然のアミノ酸1から4個のペプチド鎖であり、ここでペプチドは、その末端アミン基を介してC(O)に結合しており、

A6及びRA7は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換C1−6アルキル、C1−4ペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−12ジアルキルアミノ、N−保護アミノ、ハロ又はニトロであり、

A9及びRA10は、それぞれ独立して、(a)水素、(b)置換若しくは非置換C1−6アルキル、(c)置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、(d)置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、(e)置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール及び(f)置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)からなる群より選択されるか、又はRA9は、RA10及びそれらの親炭素原子と一緒になって、場合によりO若しくはNRA8を含有する置換若しくは非置換の5員若しくは6員環を形成し、ここでRA8は、水素又はC1−6アルキルであり;

Bは、NRB1B2であり、ここで、
(i)RB1及びRB2は、それぞれ独立して、(a)水素、(b)N−保護基、(c)置換若しくは非置換C1−6アルキル、(d)置換若しくは非置換C2−6アルケニル、(e)置換若しくは非置換C2−6アルキニル、(f)置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、(g)置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から10個のものである)、(h)置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、(i)置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)、(j)置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、(k)置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)、(l)C(O)RB3(ここでRB3は、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)からなる群より選択される)、(m)COB4(ここでRB4は、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)からなる群より選択される)、(n)C(O)NRB5B6(ここでRB5及びRB6は、独立して、水素、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル及び置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)からなる群より選択されるか、又はRB5は、RB6及びNと一緒になって、場合により、非近接O、S若しくはNR′を含有する置換若しくは非置換の5員若しくは6員環を形成し、ここでR′は、H若しくはC1−6アルキルである)、(o)S(O)B7(ここでRB7は、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)からなる群より選択される)、及び(p)天然若しくは非天然αアミノ酸残基1から4個のペプチド鎖(ここでペプチドは、その末端カルボキシ基を介してNに結合しているが、但し、2つの基が、カルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない)からなる群より選択されるか、或いは
(ii)RB1は、RB2及びNと一緒になって、場合によりO又はNRB8を含有する置換又は非置換の5員又は6員環を形成し、ここでRB8は、水素又はC1−6アルキルであるか、或いは
(iii)R1aと一緒になったRB1が置換又は非置換C1−4アルキレンである場合は、5員から8員環が形成されるか、或いは
(iv)R1aと一緒になったRB1が非置換又は置換Cアルキレンである場合、及びR2aと一緒になったRB1が置換又は非置換C1−2アルキレンである場合は、〔2.2.1〕又は〔2.2.2〕二環式系が形成されるか、或いは
(v)Rと一緒になったRB1が置換又は非置換C2−6アルキレンである場合は、4員から8員環が形成されるか、或いは
(vi)Rと一緒になったRB1が置換又は非置換C1−3アルキレンである場合は、6員から8員環が形成されるか、或いは
(vii)RB1は、A及び親炭素A及びBと一緒になって、以下の環:



を形成し、

ここで、
Y及びZは、それぞれ独立して、O、S、NRB8又はCRA9A10であり、ここでRA9及びRA10は、それぞれ前記で定義されたとおりであり、RA11及びRA12は、それぞれ独立して、(a)水素、(b)置換若しくは非置換C1−6アルキル、(c)置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、(d)置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、(e)置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール及び(f)置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)からなる群より選択されるか、又はRA9は、RA10及びそれらの親炭素原子と一緒になって、場合によりO若しくはNRA8を含有する置換若しくは非置換の5員若しくは6員環を形成し、ここでRA8は、水素又はC1−6アルキルであり;
Xは、O、S又はNRX1であり、ここでRX1は、(a)水素、(b)N−保護基、(c)置換若しくは非置換C1−6アルキル、(d)置換若しくは非置換C2−6アルケニル、(e)置換若しくは非置換C2−6アルキニル、(f)置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、(g)置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から10個のものである)、(h)置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、(i)置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)、(j)置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は(k)置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から6個のものである)からなる群より選択され;

1a及びR1bは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C2−6アルケニル、置換若しくは非置換C2−6アルキニル、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)であるか、或いは、R1aは、R2a及びそれらの塩基炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換C5−10単若しくは縮合環系を形成するか、又はRと一緒になったR1aが置換若しくは非置換C1−4アルキレンである場合は、3員から6員環が形成され;

2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C2−6アルケニル、置換若しくは非置換C2−6アルキニル、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)であるか、或いは、R2a及びR2bは、共に、=O、=N(C1−6アルキル)、=CR2c2d(ここでR2c及びR2dは、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換C1−6アルキルである)又はスピロ環を形成する置換若しくは非置換C2−5アルキレン部分であるか、或いはR2aは、R1a及びそれらの塩基炭素原子と一緒になって、置換又は非置換C5−10単又は縮合環系を形成し;

は、水素、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C2−6アルケニル、置換若しくは非置換C2−6アルキニル、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)であり;

は、水素、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C2−6アルケニル、置換若しくは非置換C2−6アルキニル、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)であるか、或いは1aと一緒になったRが置換若しくは非置換C1−4アルキレンである場合は、3員から6員環が形成されるか、又はR1Bと一緒になったRが置換若しくは非置換C1−3アルキレンである場合は、6員から8員環が形成されるが、
但し、式(I)の前記化合物が、4−ヒドロキシイソロイシンの立体配置異性体又は4−ヒドロキシイソロイシンγラクトンの立体配置異性体ではない

を有することを特徴とする化合物、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、或いはプロドラッグ。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物において、前記化合物が、式(II):



式中、
X及びRは、それぞれ前記で定義されたとおりであり、そしてR1a及びR2aは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換C1−6アルキルであるか、又はR1aは、R2a及びそれらの塩基炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換6員環を形成する
で示される化合物であることを特徴とする化合物。
【請求項3】
請求項1に記載の化合物において、前記化合物が、式(III):



式中、
Aは、COA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2A3又はC(O)RA5であり、そしてRA1、RA2、RA3、RA5、B、X及びRは、それぞれ前記で定義されたとおりである
で示される化合物であることを特徴とする化合物。
【請求項4】
請求項1に記載の化合物において、前記化合物が、式(IV):



式中、
Aは、COA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2A3又はC(O)RA5であり、B、X及びRは、それぞれ前記で定義されたとおりであり、R、R、R、R、R、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C2−6アルケニル、置換若しくは非置換C2−6アルキニル、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)である
で示される化合物であることを特徴とする化合物。
【請求項5】
請求項1に記載の化合物において、前記化合物が、下記式:



式中、
1a及びR2aは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C2−6アルケニル、置換若しくは非置換C2−6アルキニル、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)である
で示されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項6】
請求項1に記載の化合物において、AがCOHであり、BがNH−p−トルエンスルホニルであり、RがHであり、そして、R1a及びR2aがそれぞれCHであることを特徴とする化合物。
【請求項7】
請求項1に記載の化合物において、AがCOHであり、BがNHであり、RがHであり、そして、R1a及びR2aが、それぞれ非置換又は置換C1−6アルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項8】
請求項1に記載の化合物において、AがCOHであり、BがNHであり、XがOであり、そしてRがHであることを特徴とする化合物。
【請求項9】
請求項1に記載の化合物において、前記化合物が、下記式:



式中、
A、X、R2a、R及びRB2は、それぞれ前記で定義されたとおりであり、そしてR17、R18、R19及びR20は、それぞれ水素又は非置換若しくは置換C1−6アルキルである
で示されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項10】
請求項1に記載の化合物において、前記化合物が、下記式:



式中、
A、X、R、R20及びRB2は、それぞれ前記で定義されたとおりであり、そしてR21及びR22は、それぞれ水素又は非置換若しくは置換C1−6アルキルである
で示されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項11】
請求項1に記載の化合物において、前記化合物が、下記式:


式中、
A、X、R2a、R2b及びRB2は、それぞれ前記で定義されたとおりである
で示されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項12】
請求項1に記載の化合物において、前記化合物が、下記式:



式中、
A、X、R1a、R1b、R2a、R2b、R及びRB2は、それぞれ前記で定義されたとおりである
で示されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項13】
請求項1に記載の化合物において、R1aが、R2a及びそれらの塩基炭素原子と一緒なって、場合により、非近接O、S若しくはNR′を含有する置換又は非置換のC5−10単又は縮合環系を形成し、ここでR′が、H又はC1−6アルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物において、式(I)の前記化合物が、下記式:





式中、
、R、R、R、R、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換C1−6アルキル、置換若しくは非置換C3−8シクロアルキル、置換若しくは非置換アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個のものであり、アルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C2−6アルケニル、置換若しくは非置換C2−6アルキニル、置換若しくは非置換のC若しくはC10アリール、置換若しくは非置換C7−16アルカリル(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)、置換若しくは非置換C1−9ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換C2−15アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)(ここでアルキレン基は炭素原子1から4個のものである)であり;

13、R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換C1−6アルキル、C1−4ペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−12ジアルキルアミノ、N−保護アミノ、ハロ又はニトロである

からなる群より選択されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項15】
請求項1に記載の化合物において、前記化合物が、下記式:



からなる群より選択されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項16】
請求項1に記載の化合物において、前記化合物が、下記式:




からなる群より選択されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項17】
下記式:



を有することを特徴とする化合物、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩若しくはプロドラッグ。
【請求項18】
請求項17記載の化合物、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩若しくはプロドラッグにおいて、前記化合物が以下の式:



を有することを特徴とする化合物、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩若しくはプロドラッグ。
【請求項19】
請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、ラクトン若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを具えることを特徴とする医薬組成物。
【請求項20】
請求項19に記載の医薬組成物において、表2で提示されるものから選択される少なくとも1つの抗糖尿病剤を更に具えることを特徴とする医薬組成物。
【請求項21】
請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、ラクトン若しくはプロドラッグと、ヒト患者において循環グルコースレベルを減少するための前記化合物の使用説明書とを具えることを特徴とする医薬キット。
【請求項22】
ヒトにおける炭水化物又は脂質代謝の障害の予防又は治療に使用するための薬剤の製造における、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物の使用又は薬学的に許容されるその塩、ラクトン若しくはプロドラッグの使用。
【請求項23】
請求項22に記載の使用において、前記炭水化物代謝の障害が真性糖尿病であることを特徴とする使用。
【請求項24】
請求項22に記載の使用において、前記炭水化物代謝の障害が2型糖尿病であることを特徴とする使用。
【請求項25】
ヒトの2型糖尿病の治療のための薬剤の調製における、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物の使用又は薬学的に許容されるその塩、ラクトン若しくはプロドラッグの使用。
【請求項26】
筋肉細胞及び/又は脂肪細胞のグルコース取り込みを刺激する方法において、前記細胞を請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物の有効量と接触させるステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項27】
膵臓β細胞によるインスリン分泌を刺激する方法において、前記細胞を請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物の有効量と接触させるステップを具えることを特徴とする方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15A】
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【図15B】
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【図16A】
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【図16B】
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【図17A】
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【図17B】
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【図17C】
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【図17D】
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【図17E】
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【図18A】
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【図18B】
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【図19A】
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【図19B】
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【図19C】
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【図19D】
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【公表番号】特表2008−530197(P2008−530197A)
【公表日】平成20年8月7日(2008.8.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−555730(P2007−555730)
【出願日】平成18年2月17日(2006.2.17)
【国際出願番号】PCT/IB2006/001666
【国際公開番号】WO2006/120574
【国際公開日】平成18年11月16日(2006.11.16)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.パイレックス
【出願人】(507274021)イノディア インク. (3)
【出願人】(507274032)セントル ナショナル デュラ レシェルシェ サイエンティフィーク(セ.エヌ.エール.エス.) (2)
【出願人】(507274043)ユニヴェルシテ ルイス パストュール ストラスブール イ (2)
【Fターム(参考)】