Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのアニリドおよびアナログ
Ｒｈｏキナーゼインヒビターとして有用な、式Ｉ：
の化合物が提供され、式Ｉにおいて、可変物は、本明細書中で定義されるとおりである。Ｒｈｏキナーゼにより媒介される悪状態の処置方法、およびこれらの化合物の調製方法もまた、提供される。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および適切な賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第二の医薬を含有する薬学的組み合わせを提供する。
の化合物が提供され、式Ｉにおいて、可変物は、本明細書中で定義されるとおりである。Ｒｈｏキナーゼにより媒介される悪状態の処置方法、およびこれらの化合物の調製方法もまた、提供される。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および適切な賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第二の医薬を含有する薬学的組み合わせを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１１９】
の化合物、あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグであって、式Ｉにおいて
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々を含む環Ａにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々は独立して、ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｒ１は、各存在において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（４員〜１０員）ヘテロシクリルを構成するか；または２つの隣接するＲ１置換基は、縮合フェニル、もしくは炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールを形成し得、そして０個〜３個のＲａで置換されており、ここでｐは０〜４であり、そしてｑは０〜２であり；
Ｒは、各存在において独立して、Ｈ、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、０個〜２個のＲａで置換された（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルであるか；またはＮＲ２は、０個〜２個のＲａで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される０個〜１個のさらなる環ヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、各存在において独立して、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、または０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）ヘテロシクリルであり；
Ａｒ１は、少なくとも１つの窒素原子ならびにＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を含む、５員もしくは６員のヘテロアリールを構成し；Ａｒ１が５員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、該ヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から１原子離れて位置し、そしてＡｒ１が６員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、該ヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から２原子離れて位置し；ここでＡｒ１は必要に応じて、フェニル、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールと縮合し、ここで該縮合したフェニルまたは５員〜６員のヘテロアリールは、０個〜３個のＲａで置換されており；
ただし、Ａｒ１が、ピラゾリル、ピリジル、またはピリミジルを構成する場合、環Ａは、非置換アルキル以外である少なくとも１つのＲ１で置換されており；
Ｒｂは、各存在において独立して、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（３員〜８員）ヘテロシクリル、（Ｃ１〜６）アルキル−（３員〜８員）ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、ここでＨ以外の任意のＲｂは、０個〜３個のＲａで置換されており；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
そしてｎ＝１である場合、ＹはＨであるか、
または−ＣＨ２−を構成するＹは、−ＣＨ２ＮＲｂ−を構成するＺ、ならびにＹおよびＺが結合する炭素原子と一緒になって、０個〜３個のＲａで置換された５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し得あるか、あるいは
ｎ＝０または１である場合、ＺはＮＨ２またはＯＨを構成し；そして
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリールを構成するか、または存在せず、ここで任意のアリールもしくはヘテロアリールは、０個〜３個のＲａで置換されているか、
あるいはＡｒ２がアリールもしくはヘテロアリールである場合、Ａｒ２は、ＮＲｂを構成するＺと一緒になって、アリールもしくはヘテロアリールと縮合し、０個〜３個のＲａで置換された５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し得る、
化合物。
【請求項２】
ＺがＮＨ２であり、ｎ＝０であり、そしてＡｒ２が、０個〜３個のＲａで置換されたアリールもしくはヘテロアリールを構成するか、または存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＯＨであり、ｎ＝０であり、Ａｒ２が、０個〜３個のＲａで置換されたアリールもしくはヘテロアリールを構成するか、または存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎ＝０であり、そしてＡｒ２が、ＮＲ２を構成するＺと一緒になって、０個〜３個のＲａで置換された、アリール縮合またはヘテロアリール縮合した５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＮＨ２であり、ｎ＝１であり、そしてＡｒ２が、０個〜３個のＲａで置換されたアリールまたはヘテロアリールを構成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎ＝１であり、そして−ＣＨ２−を構成するＹは、−ＣＨ２ＮＲｂ−を構成するＺ、ならびにＹおよびＺが結合する炭素原子と一緒になって、０個〜３個のＲａで置換された５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が
【化１２０】
を構成し、ここで波線は、結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａがフェニル環、ピリジル環、またはピリダジニル環を構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉａ〜Ｉｆ：
【化１２１】
の化合物、あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、請求項１に記載の化合物であって、式Ｉａ〜Ｉｆにおいて、Ｘは存在しないかまたはＣＨ２である、化合物。
【請求項１０】
各々独立して選択されるＲ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐＮＲ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｐＮＲ２、−ＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ２、
【化１２２】
【化１２３】
を構成し、ここで波線は、結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒがメチルであり、ｐが２または３であり、ｑが０または１である、請求項１０に記載の化合物、またはこれらの任意の組み合わせ。
【請求項１２】
【化１２４】
【化１２５】
【化１２６】
【化１２７】
【化１２８】
【化１２９】
【化１３０】
【化１３１】
【化１３２】
【化１３３】
【化１３４】
【化１３５】
【化１３６】
、あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、および有効量の第二の医薬を含有する、薬学的組み合わせ。
【請求項１５】
前記第二の医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤、またはその任意の組み合わせを含有する、請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
請求項１４に記載の組み合わせ、および適切な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項２６】
悪状態の処置を必要とする患者において悪状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を、該患者に、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
患者における悪状態を処置する方法であって、該患者に、請求項１４に記載の薬学的組み合わせを、治療有効量で、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
有効量のさらなる医薬の投与をさらに包含する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記さらなる医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤を含有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンなどの組み合わせ薬物を含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
悪状態の処置のための医薬の調製における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
前記悪状態の処置のための医薬の調製のための、さらなる生物活性薬剤または複数のさらなる生物活性薬剤の使用をさらに包含する、請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において、有効量の第二の生物活性薬剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１１９】
の化合物、あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグであって、式Ｉにおいて
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々を含む環Ａにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々は独立して、ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｒ１は、各存在において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（４員〜１０員）ヘテロシクリルを構成するか；または２つの隣接するＲ１置換基は、縮合フェニル、もしくは炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールを形成し得、そして０個〜３個のＲａで置換されており、ここでｐは０〜４であり、そしてｑは０〜２であり；
Ｒは、各存在において独立して、Ｈ、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、０個〜２個のＲａで置換された（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルであるか；またはＮＲ２は、０個〜２個のＲａで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される０個〜１個のさらなる環ヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、各存在において独立して、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、または０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）ヘテロシクリルであり；
Ａｒ１は、少なくとも１つの窒素原子ならびにＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を含む、５員もしくは６員のヘテロアリールを構成し；Ａｒ１が５員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、該ヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から１原子離れて位置し、そしてＡｒ１が６員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、該ヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から２原子離れて位置し；ここでＡｒ１は必要に応じて、フェニル、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールと縮合し、ここで該縮合したフェニルまたは５員〜６員のヘテロアリールは、０個〜３個のＲａで置換されており；
ただし、Ａｒ１が、ピラゾリル、ピリジル、またはピリミジルを構成する場合、環Ａは、非置換アルキル以外である少なくとも１つのＲ１で置換されており；
Ｒｂは、各存在において独立して、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（３員〜８員）ヘテロシクリル、（Ｃ１〜６）アルキル−（３員〜８員）ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、ここでＨ以外の任意のＲｂは、０個〜３個のＲａで置換されており；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
そしてｎ＝１である場合、ＹはＨであるか、
または−ＣＨ２−を構成するＹは、−ＣＨ２ＮＲｂ−を構成するＺ、ならびにＹおよびＺが結合する炭素原子と一緒になって、０個〜３個のＲａで置換された５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し得あるか、あるいは
ｎ＝０または１である場合、ＺはＮＨ２またはＯＨを構成し；そして
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリールを構成するか、または存在せず、ここで任意のアリールもしくはヘテロアリールは、０個〜３個のＲａで置換されているか、
あるいはＡｒ２がアリールもしくはヘテロアリールである場合、Ａｒ２は、ＮＲｂを構成するＺと一緒になって、アリールもしくはヘテロアリールと縮合し、０個〜３個のＲａで置換された５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し得る、
化合物。
【請求項２】
ＺがＮＨ２であり、ｎ＝０であり、そしてＡｒ２が、０個〜３個のＲａで置換されたアリールもしくはヘテロアリールを構成するか、または存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＯＨであり、ｎ＝０であり、Ａｒ２が、０個〜３個のＲａで置換されたアリールもしくはヘテロアリールを構成するか、または存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎ＝０であり、そしてＡｒ２が、ＮＲ２を構成するＺと一緒になって、０個〜３個のＲａで置換された、アリール縮合またはヘテロアリール縮合した５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＮＨ２であり、ｎ＝１であり、そしてＡｒ２が、０個〜３個のＲａで置換されたアリールまたはヘテロアリールを構成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎ＝１であり、そして−ＣＨ２−を構成するＹは、−ＣＨ２ＮＲｂ−を構成するＺ、ならびにＹおよびＺが結合する炭素原子と一緒になって、０個〜３個のＲａで置換された５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が
【化１２０】
を構成し、ここで波線は、結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａがフェニル環、ピリジル環、またはピリダジニル環を構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉａ〜Ｉｆ：
【化１２１】
の化合物、あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、請求項１に記載の化合物であって、式Ｉａ〜Ｉｆにおいて、Ｘは存在しないかまたはＣＨ２である、化合物。
【請求項１０】
各々独立して選択されるＲ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐＮＲ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｐＮＲ２、−ＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ２、
【化１２２】
【化１２３】
を構成し、ここで波線は、結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒがメチルであり、ｐが２または３であり、ｑが０または１である、請求項１０に記載の化合物、またはこれらの任意の組み合わせ。
【請求項１２】
【化１２４】
【化１２５】
【化１２６】
【化１２７】
【化１２８】
【化１２９】
【化１３０】
【化１３１】
【化１３２】
【化１３３】
【化１３４】
【化１３５】
【化１３６】
、あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、および有効量の第二の医薬を含有する、薬学的組み合わせ。
【請求項１５】
前記第二の医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤、またはその任意の組み合わせを含有する、請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
請求項１４に記載の組み合わせ、および適切な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項２６】
悪状態の処置を必要とする患者において悪状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を、該患者に、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
患者における悪状態を処置する方法であって、該患者に、請求項１４に記載の薬学的組み合わせを、治療有効量で、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
有効量のさらなる医薬の投与をさらに包含する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記さらなる医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤を含有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンなどの組み合わせ薬物を含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
悪状態の処置のための医薬の調製における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
前記悪状態の処置のための医薬の調製のための、さらなる生物活性薬剤または複数のさらなる生物活性薬剤の使用をさらに包含する、請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において、有効量の第二の生物活性薬剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５０７８５０（Ｐ２０１１−５０７８５０Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９４８８（Ｐ２０１０−５３９４８８）
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３８５１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７９００９
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（３９９０３８６２０）ザ スクリプス リサーチ インスティチュート (51)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３８５１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７９００９
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（３９９０３８６２０）ザ スクリプス リサーチ インスティチュート (51)
【Ｆターム（参考）】
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