ジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体
【課題】 本発明の目的は、好中球過剰集積抑制効果を有する新規なジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体を提供することである。
【解決手段】 式(I)
【化１】
（式中、nは、１〜３の整数を示し、
R1は、置換されていても良いC6-C10のアリール基又は置換されていても良いC4-C10のヘテロアリール基を示し、
D-Eは、C≡C又はC=Cを示し、
F-Gは、C=Cを示し、
Xは、CH2又は酸素原子を示し、
R2は、式-OR3で表される基、式-NHR3で表される基、式-N（OH）R3で表される基又は式-NHSO2R4で表される基を示し、
R3は水素原子、C1-C10のアルキル基又はヒドロキシル基で置換されているC1-C15のアルキル基を示し、
R4はC1-C15のアルキル基を示す。）で示されるジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【解決手段】 式(I)
【化１】
（式中、nは、１〜３の整数を示し、
R1は、置換されていても良いC6-C10のアリール基又は置換されていても良いC4-C10のヘテロアリール基を示し、
D-Eは、C≡C又はC=Cを示し、
F-Gは、C=Cを示し、
Xは、CH2又は酸素原子を示し、
R2は、式-OR3で表される基、式-NHR3で表される基、式-N（OH）R3で表される基又は式-NHSO2R4で表される基を示し、
R3は水素原子、C1-C10のアルキル基又はヒドロキシル基で置換されているC1-C15のアルキル基を示し、
R4はC1-C15のアルキル基を示す。）で示されるジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体に関し、さらに詳しくは好中球過剰集積抑制効果を有する新規なジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
多型核好中球（以下ＰＭＮと略記する。）蓄積及び活性化は、リウマチ様関節炎（非特許文献１参照）、アテローム動脈硬化症（非特許文献２参照）、潰瘍性大腸炎（非特許文献３参照）及び乾癬（非特許文献４参照）などの広範な疾患状態の病原内で中心的な役割を演じている。従って、好中球機能を制御できる物質は、それらの疾患の治療薬として期待される。
【０００３】
ＰＭＮ浸潤を主体とする炎症疾患モデルの一つとしてロイコトリエンＢ4：５Ｓ，１２Ｒ−ジヒドロキシエイコサ−６Ｅ，８Ｚ，１０Ｚ，１４Ｅ−エイコサテトラエン酸（以下ＬＴＢ４と略記する。）あるいはフォルボール １２−ミリステート １３−アセテート（以下ＰＭＡと略記する。）誘発によるマウス耳介浮腫モデルが広く知られ、抗炎症剤の薬効スクリーニングに用いられている。
【０００４】
ＰＭＮ浸潤の抑制は、種々の病理学的条件として、リウマチ性関節炎、乾癬、及びクローン病を含む治療に意味があり、好中球の過剰集積と関連を有し、従ってこの好中球活性化作用の制御は熱心に探究されている。
【０００５】
好中球の過剰集積は、例えば以下のような疾患の病因に関与することが知られている。肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、突発性肺線維症、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リュウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾せん、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス、クローン病、播種性血管内凝固症、脳梗塞、心疾患、腎疾患時に認められる虚血再灌流障害、角膜瘢痕組織の形成、脊椎炎などである。
【０００６】
好中球過剰集積抑制剤は、上記の疾患の治療又は予防剤として有用であり、近年、広汎な研究がなされ、さまざまな好中球過剰集積抑制剤が報告されてきた（特許文献１及び特許文献２参照）。しかしながら、それらの活性や安定性は必ずしも満足できるものではなかった。
【０００７】
【非特許文献１】Pillinger, M.H. & Abramson, S.B. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21, 691-714
【非特許文献２】Hagihara, H. Nomoto, A. Mutoh, S. Yamaguchi, I. & Ono, T. (1991) Atherosclerosis 91, 107-116
【非特許文献３】McLaughlan, J.M., Seth, R., Vautier, G., Robins, R.A., Scott, B.B., Hawkey, C.J. & Jenkins, D (1997) J. Pathol. 181, 87-92
【非特許文献４】Iverson, L. & Kragballe, K. (1997) in Skin Immune System (SIS), ed. Bos, J.D.(CRC Press, Boca Raton), pp.227-267
【特許文献１】ＷＯ９４／２９２６２号
【特許文献２】ＷＯ２００３／０４００８０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、顕著な好中球過剰集積抑制効果を有し、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、突発性肺線維症、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リュウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾せん、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス、クローン病、播種性血管内凝固症、脳梗塞、心疾患、腎疾患時に認められる虚血再灌流障害、角膜瘢痕組織の形成、脊椎炎などの疾患の治療又は予防剤として有用な新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、鋭意研究した結果、新規なジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩が強い好中球過剰集積抑制作用を有し、更に経時的に安定であることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の式(I)
【００１１】
【化１】
【００１２】
（式中、nは１〜３の整数を示し、
R1は、置換されていても良いC6-C10のアリール基又は置換されていても良いC6-C10のヘテロアリール基を示し、
D-Eは、C≡C又はC=Cを示し、
F-Gは、C=Cを示し、
Xは、CH2又は酸素原子を示し、
R2は、式-OR3で表される基、式-NHR3で表される基、式-N（OH）R3で表される基又は式-NHSO2R4で表される基を示し、
R3は水素原子、C1-C10のアルキル基又はヒドロキシル基で置換されているC1-C15のアルキル基を示し、
R4はC1-C15のアルキル基を示す。）で示されるジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
好ましくは、D-EがC≡C、R2が-OR3であり、R3が水素原子又はC1-C10のアルキル基であるジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
特に好ましい化合物は、(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-フェニル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸、(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピリジン-3-イル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸、{[(2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-ピリジン-3-イルノナ-4,6-ジエン-8-イン-1-イルオキシ]酢酸 メチルエステル及び{[(2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-ピリジン-3-イルノナ-4,6-ジエン-8-イン-1-イル]オキシ}酢酸 tert-ブチルエステルである。
【００１５】
「アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、「C1-C15アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ペンタデシル基が挙げられる。
【００１６】
「C6-C10のアリール基」とは、例えばフェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基が挙げられる。
【００１７】
「C6-C10のヘテロアリール基」とは、例えばピリジル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、キノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基が挙げられる。
【００１８】
「置換されていても良いC6-C10のアリール基又は置換されていても良いC6-C10のヘテロアリール」の置換基とは、例えばアルキル基、ヒドロキシル基で置換されたC1-C15のアルキル基、アルコキシ基、アセチル基、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基が挙げられる。
【００１９】
「ヒドロキシル基で置換されたC1-C15のアルキル基」とは、ヒドロキシル基で置換された直鎖上又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、２‐ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、１‐ヒドロキシ‐２‐プロピル基、１‐ヒドロキシ-２‐メチル‐２‐プロピル基が挙げられる。
【００２０】
アルコキシ基とは、直鎖状又は分岐鎖状のC1-C4アルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。
ハロアルキル基とは、ハロゲン原子１〜５個で置換された直鎖状又は分岐鎖状のC1又はC2のアルキル基を示し、例えばモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ヘプタフルオロエチル基が挙げられる。
アルコキシアルキル基とは、アルコキシ基で置換された直鎖状又は分岐鎖状のC1-C4アルキル基を示し、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基エトキシプロピル基、メトキシブチル基が挙げられる。
ハロアルコキシ基とは、ハロゲン原子１〜５個で置換された直鎖状又は分岐鎖状のC1又はC2のアルコキシ基を示し、例えばモノフルオロメトキシ基、ジフルオロメチルメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ヘプタフルオロエトキシ基が挙げられる。
モノアルキルアミノ基とは、直鎖状又は分岐鎖状のC1-C4アルキル基が一つ置換したアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基が挙げられる。
ジアルキルアミノ基とは、直鎖状又は分岐鎖状のC1-C4アルキル基が二つ置換したアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基が挙げられる。
【００２１】
「薬学的に許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）との塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）との塩、又は、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、オルニチン、ピペラジン、ベンザチン、コリン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エチレンジアミンなどとの塩及びテトラアルキルアンモニウムとの塩である。
【００２２】
本願発明のジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩は、水和物であっても良く、一水和物、二水和物などの水和物の形態をとっても良い。
【００２３】
本願発明の化合物の一般的な製造方法を下記に示す。
【００２４】
合成法１
式(I)の化合物のうち、XがCH2である化合物を製造するには、下記に示す化合物を出発物質として挙げることができる。
【００２５】
【化２】
【００２６】
化合物(II)は、Angew. Chem. Int. Ed. Eng.30 (1991), 1100. / J.Am.Chem.Soc., (1985),107, 7515. / Tetrahedron Lett., (2001), 6057.等に記された方法で製造することができる。
【００２７】
また、Tetrahedron Lett., (2001), 6057.記載の方法と同様の反応を用い、メトキシ（カルボニルメチレン）トリフェニルホスホランの代わりに２-（エトキシカルボニル）エチルトリフェニルホスホランブロミドもしくは[３-（エトキシカルボニル）プロピル]トリフェニルホスホランブロミドに塩基を反応させて生成するイリドを用いてwittig反応を行うことにより、以下に示す炭素鎖数違いの化合物（III）及び（IV）を合成することができる。
【００２８】
【化３】
【００２９】
【化４】
【００３０】
上記化合物（II）を出発物質として用いれば、例えば以下の反応スキーム １に示す方法によって、式（I）で示される化合物のうち、XがCH2である化合物（I-1）及び（I-2）を製造することができる。
【００３１】
式中、R5は、塩基に安定なヒドロキシル基の保護基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基及びp-メトキシベンジル基、又は隣接する炭素上の水酸基を同時に保護することのできるメチレンジオキシ基、ジメチルメチレンジオキシ基（アセトナイド）などのアルキレンジオキシ基を示し、R1、R4は前記の定義と同じである。
【００３２】
反応スキーム１中の化合物(V)において、Yは、臭素もしくはヨウ素、又はトリフルオロスルホネート（トリフラート）のいずれかである。
【００３３】
【化５】
【００３４】
（１）化合物（II）と化合物(V)を、0℃乃至60℃の温度で、適当な有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はこれらの混合物、塩基、例えばエチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、ピリジン、１，３−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ‐７‐エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ‐５‐エン等の有機アミン類又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基の存在下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等のパラジウム（０）触媒とヨウ化銅（Ｉ）等のハロゲン化銅（Ｉ）を用いたPd(0)-Cu(Ｉ)カップリングを行うことにより、化合物（II-1）を得ることができる。
【００３５】
（２）化合物（II-1）を、０℃乃至６０℃の温度、好ましくは室温乃至４０℃で、適当な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール等のアルコール溶媒、又はジエチルエーテル若しくはこれらの混合物中、有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸又は酢酸、又はそのアミン塩、例えばピリジニウムp-トルエンスルホネート、或いは無機酸、例えば塩酸又は硫酸で処理し、ヒドロキシル基の保護基を除去して化合物（I-1）を得ることができる。
【００３６】
（３）化合物（I-1）を、‐40℃乃至室温の温度で、通常加水分解に用いられる塩基（例えば、水酸化ナトリウム,水酸化リチウム, 水酸化カリウムなどの）を用いて適当な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒もしくはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの水と混和する溶媒）と水の混合溶媒中、反応させて、化合物（I-2）を得ることができる。
【００３７】
合成法２
また、化合物（II-1）を出発物質として、以下の反応スキーム ２に示す方法によって化合物（I-3）を得ることもできる。
反応スキーム２中、R1、R2、R4、R5は前記の定義と同じである。
【００３８】
【化６】
【００３９】
（４）化合物（II-1）を上記（３）と同様に反応させて、化合物（II-2）を得ることができる。
【００４０】
（５）化合物（II-2）をN-ヒドロキシスクシンイミド及び1‐(3−ジメチルアミノプロピル)‐3−エチルカルボジイミド塩酸塩、又は、N,N-カルボニルジイミダゾールで活性エステルに、或いは塩化チオニル又はオキサリルクロリドで酸塩化物に変換し、次にHR2で示される化合物（VＩ）と必要に応じて塩基、例えば１，３−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ‐７‐エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ‐５‐エン又はトリエチルアミンの存在下に反応させて、化合物（II-3）を得ることができる。
【００４１】
（６）化合物（II-3）を上記（２）と同様に反応させて、化合物（I-3）を得ることができる。
【００４２】
合成法３
式(I)で示される化合物のうち、Xが酸素原子である化合物を製造するには、下記に示す化合物を出発物質として挙げることができる。
【００４３】
【化７】
【００４４】
上記化合物（VII）は、J.Med.Chem. (2004),47,2157.に記載の方法で合成することができる。
【００４５】
また、論文記載の方法と同様の反応を用い、tert-ブチル ブロモアセテートの代わりにtert-ブチル ３-ブロモプロピオネートもしくはtert-ブチル ４-ブロモブチレートを用いることにより、以下に示す炭素鎖数違いの化合物(VIII)及び化合物(IX)を合成することができる。
【００４６】
【化８】
【００４７】
【化９】
【００４８】
上記化合物（VII）を出発物質としてを用いれば、例えば以下の反応スキーム ３に示す方法によって、式（I）で示される化合物のうち、Xが酸素原子である化合物（I-4）及び（I-5）を製造することができる。
【００４９】
式中、R1、R4は、前記の定義と同じである。
反応スキーム３中の化合物(V)において、Yは、臭素もしくはヨウ素、又はトリフルオロスルホネート（トリフラート）のいずれかである。
【００５０】
【化１０】
【００５１】
（７）化合物（VII）と化合物(V)を、0℃乃至60℃の温度で、適当な有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はこれらの混合物、塩基、例えばエチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、ピリジン、１，３−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ‐７‐エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ‐５‐エン等の有機アミン類又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基の存在下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等のパラジウム（０）触媒とヨウ化銅（Ｉ）等のハロゲン化銅（Ｉ）を用いたPd(0)-Cu(Ｉ)カップリングを行うことにより、化合物（VII-1）を得ることができる。
【００５２】
（８）化合物（VII-1）を、０℃乃至６０℃の温度、好ましくは室温乃至４０℃で適当な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール等のアルコール溶媒、又はジエチルエーテル若しくはこれらの混合物中、有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸又は酢酸、又はそのアミン塩、例えばピリジニウムp-トルエンスルホネート、或いは無機酸、例えば塩酸又は硫酸で処理し、ヒドロキシル基の保護基を除去して化合物（I-4）を得る。
【００５３】
（９）式（I-4）の化合物を、‐40℃乃至室温の温度で、通常加水分解に用いられる塩基（例えば、水酸化ナトリウム,水酸化リチウム, 水酸化カリウムなどの）を用いて適当な有機溶媒（例えば、メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒もしくはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの水と混和する溶媒）と水の混合溶媒中、反応させて式（I-5）で表される化合物を得ることができる。
【００５４】
合成法４
また、化合物（VII-1）を出発物質として、以下の反応スキーム ４に示す方法によって式（I-6）で示される化合物を合成することもできる。
【００５５】
反応スキーム4中のR1、R2、R4は、前記の定義と同じである。
【００５６】
【化１１】
【００５７】
（１０）化合物(VII-1)を上記（３）と同様に反応させて、化合物（VII-2）を得ることができる。
【００５８】
（１１）化合物（VII-2）をN-ヒドロキシスクシンイミド及び1‐(3−ジメチルアミノプロピル)‐3−エチルカルボジイミド塩酸塩、又は、N,N-カルボニルジイミダゾールで活性エステルに、或いは塩化チオニル又はオキサリルクロリドで酸塩化物に変換し、次にHR2で示される化合物（VI）と必要に応じて塩基、例えば１，３−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ‐７‐エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ‐５‐エン又はトリエチルアミンの存在下に反応させて化合物（VII-3）を得ることができる。
【００５９】
（１２）化合物（VII-3）を上記（２）と同様に反応させて、化合物（I-6）を得ることができる。
【００６０】
本発明の化合物は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内経皮等の非経口的に投与される。例えば、通常の方法により製造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができる。静脈内投与の製剤としては、水性又は非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。また、本発明の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。更に、その水性又は非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与することができる。投与量は年齢、体重等により異なるが、成人に対し、１ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。
【００６１】
以下、実施例及び試験例によって本発明を詳しく説明する。
【実施例１】
【００６２】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-フェニル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）窒素雰囲気下、ヨードベンゼン(768mg, 3.76mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０) (869mg, 0.75mmol)、n-プロピルアミン(924μl, 11.3mmol)のベンゼン(17ml)溶液に、ヨウ化銅(286mg, 1.5mmol)を加え、１５分間室温で攪拌した。この反応溶液に、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルのベンゼン(10ml)溶液を2時間かけてゆっくりと滴下し、その後1時間その温度で攪拌した。得られた溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)を加え、混合物をジエチルエーテル(50mlX2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-フェニルヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステル(685mg,54%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:1.33 - 1.91 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=1.4, 7.3 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.07 - 4.22 (m, 1 H), 4.58 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J=15.2, 7.8 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H)
IR(Neat):2986,2949,2872,2193,1737,1601,1490,1456,1437,1380,1370,1246,1216,1167,1118,1080,1024,988,883,848,757,722,691,577,542cm-1
MS(ES+): 377[M+Na] +
【００６３】
（２） 上記（１）で得られた化合物のメタノール(10ml)溶液中に、塩酸水溶液(3.0M,1ml)を室温で加え、その温度で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水(40ml)を加え、酢酸エチル（60ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると表題化合物(500mg, 86%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.57 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.73 (dd, 2 H), 2.35 (dt, J=7.4, 1.5 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 5.76 (dd, J=15.2, 7.9 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H)
IR(Neat):3272,3183,3034,2943,2906,2882,2194,1710,1690,1602,1571,1489,1461,1442,1424,1320,1283,1253,1210,1153,1071,1015,980,938,929,914,799,753,714,667,633,530,488cm-1
MS(ES+): 337[M+Na] +
mp : 41.0-43.5℃
【実施例２】
【００６４】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピリジン-3-イル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに3−ヨードピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-ピリジン-3-イル-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イルl}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:1.34 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.2, 1.7 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 4.58 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 5.79 (dd, J=15.2, 7.8 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 8.48 - 8.55 (m, 1 H), 8.62 - 8.69 (m, 1 H)
IR(Neat):3385,2987,2951,2876,2200,1732,1588,1478,1456,1437,1410,1381,1372,1248,1217,1169,1120,1080,1025,994,881,808,705,634,540,519,458,410cm-1
MS(ES+): 378[M+Na] +
【００６５】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:1.37 - 1.94 (m, 4 H), 2.37 (dt, J=1.2, 7.2 Hz, 2 H), 3.66 -3.78 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.16 - 4.25 (m, 1 H), 5.86 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.92 (dd, J=15.5, 6.7 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=15.2,10.9 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H),7.22 - 7.38 (m, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 8.40 - 8.80 (m, 2 H)
IR(KBr):3382,3030,2951,2876,2196,1732,1637,1579,1563,1477,1436,1410,1369,1328,1290,1240,1189,1162,1120,1079,1026,989,873,807,758,704,636,590,458cm-1
MS(ES+): 338[M+Na] +, 316[M+H+]
mp :84.3-86.7 ℃
【実施例３】
【００６６】
(5S,6R,7Z,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-フェニルドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルブタン酸 メチルエステルの代わりに4-{(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルブタン酸 メチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1Z,3E)-6-フェニルドデカ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.32 - 1.56 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.56 - 1.89 (m, 2 H), 2.35 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 5.00 - 5.08 (m, 1 H), 5.48 - 5.59 (m, 1 H), 5.89 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.26 (t, J=11.5 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=15.2, 11.5 Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H),7.40 - 7.48 (m, 2 H)
IR(KBr):3458,2987,2950,2873,2193,1737,1601,1490,1455,1438,1380,1370,1246,1216,1167,1118,1080,1025,989,883,858,757,722,691,542,528cm-1
【００６７】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.41 - 1.59 (m, 2 H), 1.64 - 1.94 (m, 2 H), 1.93 - 1.99 (m, 1 H), 2.19 - 2.26 (m, 1 H), 2.37 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 5.58 - 5.67 (m, 1 H), 5.91 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J=11.8, 10.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=15.7, 11.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 3 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H)
IR(Neat):3414,2951,2878,2194,1732,1599,1490,1417,1384,1368,1244,1203,1161,1071,988,942,851,757,691,526cm-1
MS(ES+): 337[M+Na] +
【実施例４】
【００６８】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに３−ヨードベンジルアルコールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-((4S,5R)-5-{(1E,3E)-6-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 (s, 3 H), 1.34 - 1.90 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 2 H), 3.65 - 3.68 (m, 3 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 5.76 (dd, J=15.2, 7.8 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 3 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H)
IR(Neat):3446,2987,2950,2875,2194,1733,1603,1483,1436,1381,1371,1249,1218,1168,1120,1026,991,884,793,748,693,542,521cm-1
MS(ES+): 407[M+Na] +
【００６９】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.62 - 1.93 (m, 2 H), 2.04 - 2.09 (m, 1 H), 2.15 - 2.20 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.3, 0.9 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 4.69 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 5.87 (dd, J=15.5, 6.4 Hz, 1 H), 5.86 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 3 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H)
IR(Neat):3396,3027,2951,2877,2193,1716,1604,1483,1436,1416,1368,1202,1165,1077,1017,988,876,792,722,692,590cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):344[M-H] -
【実施例５】
【００７０】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２‐ヨードベンジルアルコールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-((4S,5R)-5-{(1E,3E)-6-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.88 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 2.36 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 4.54 - 4.62 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 5.78 (dd, J=15.0, 7.8 Hz, 1 H), 5.87 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.3, 10.8 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.0, 10.7 Hz, 1 H), 7.22 - 7.37 (m, 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H)
IR(Neat):3451,2987,2950,2875,2191,1734,1622,1482,1453,1437,1380,1371,1247,1218,1168,1119,1044,992,882,761,724,696,542,454,428,412cm-1
MS(ES+):407[M+Na] +
【００７１】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 2.30 (m, 6 H), 2.37 (dt, J=7.5, 1.1 Hz, 2 H), 3.68 (s, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 5.88 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.90 (dd, J=15.2, 7.2 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.5, 10.9 Hz , 1 H), 6.70 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.38 (m, 2 H), 7.41 -7.48 (m, 2 H)
IR(Neat):3413,2951,2878,2188,1722,1638,1620,1482,1438,1384,1231,1201,1160,1076,1042,989,874,761,712,683,668,608cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):3443[M-H] -
mp : 82.3-84.6℃
【実施例６】
【００７２】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４‐ベンジルアルコールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-((4S,5R)-5-{(1E,3E)-6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ヘキサ-1,3-ジエン-5-イル-1-イル}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.86 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.09 - 4.21 (m, 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 1 H), 5.75 (dd, J=15.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.70 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.85 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.4, 11.0 Hz,1 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H)
IR(Neat):3445,2987,2950,2876,2194,1732,1603,1509,1437,1414,1382,1372,1248,1216,1168,1119,1048,1017,993,881,840,822,752,725,694,541,528cm-1
MS(ES+):407[M+Na] +
【００７３】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 - 1.94 (m, 4 H), 2.06 - 2.27 (m, 2 H), 2.37 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 4.13 - 4.23 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 2 H), 5.86 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J=15.4, 7.0 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=14.9, 10.9 Hz, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H)
IR(KBr):3369,3307,3026,2954,2881,2192,1918,1737,1507,1455,1440,1412,1379,1320,1300,1274,1204,1181,1144,1111,1073,1005,984,934,845,818,806,735,704,648,631,572,538,444cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):344[M-H] -
mp : 85.7-87.2℃
【実施例７】
【００７４】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(3-メトキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに3-ヨードアニソールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(3-メトキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.57 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.58 - 1.89 (m, 2 H), 2.35 (dt, J=7.3, 1.6 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 1 H), 5.76 (dd, J=15.3, 7.8 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.3, 10.9 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, J=2.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H)
IR(Neat):3474,3416,2987,2950,2875,2194,1737,1682,1597,1574,1489,1457,1436,1381,1371,1318,1289,1249,1214,1168,1119,1082,1046,992,875,786,724,687,543cm-1
MS(ES+):407[M+Na] +
【００７５】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.53 (m, 2 H), 1.62 - 1.92 (m, 2 H), 2.03 - 2.09 (m, 1 H), 2.14 - 2.20 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.2, 1.3 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 5.86 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J=15.2, 7.0 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=15.2, 10.7 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.5, 10.7 Hz, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 6.95 - 6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H)
IR(Neat):3414,3001,2951,2874,2194,1732,1603,1574,1488,1461,1436,1384,1368,1318,1289,1207,1177,1167,1077,1047,1036,990,872,857,784,686,611,515,454cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):343[M-H] -
【実施例８】
【００７６】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(2-メトキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに2-ヨードアニソールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(2-メトキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 (s, 3 H), 1.35 - 1.88 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.4, 1.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.11 - 4.20 (m, 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 1 H), 5.74 (dd, J=15.2, 7.9 Hz, 1 H), 5.91 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.85 - 6.95 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H)
IR(Neat):2986,2938,2873,2839,2191,1737,1588,1573,1492,1456,1435,1380,1370,1264,1242,1217,1164,1120,1080,1049,1025,990,882,860,801,753,694,592,542,520cm-1
MS(ES+):407[M+Na] +
mp : 69.5-70.4℃
【００７７】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.52 (m, 2 H), 1.62 - 1.92 (m, 2 H), 2.02 - 2.08 (m, 1 H), 2.14 - 2.19 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.3, 0.7 Hz, 2 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 5.86 (dd, J=15.2, 6.8 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H)
IR(Neat):3418,2950,2876,2838,2191,1732,1588,1573,1492,1463,1456,1435,1372,1290,1266,1241,1180,1162,1120,1078,1050,1024,988,939,874,856,801,754,587,489cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):343[M-H] -
【実施例９】
【００７８】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(4-メトキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに4-ヨードアニソールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(4-メトキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.35 - 1.87 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.3, 1.5 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 1 H), 5.73 (dd, J=15.0, 7.8 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=15.0, 10.9 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H)
IR(Neat):2987,2950,2872,2191,1737,1607,1591,1568,1509,1456,1436,1380,1370,1290,1249,1216,1172,1108,1080,1033,989,883,833,806,747,693,643,538,520,510cm-1
MS(ES+):407[M+Na] +
【００７９】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.62 - 1.94 (m, 2 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, 2 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=15.7, 7.0 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J=15.7, 10.7 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 2 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H)
IR(Neat):3418,3003,2952,2839,2190,1732,1607,1591,1568,1509,1456,1440,1415,1372,1290,1249,1173,1108,1078,1034,988,832,804,724,678,528cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
mp : 68.5-69.1 ℃
【実施例１０】
【００８０】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(2-ヒドロキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-ヨードフェニル アセテートを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.35 - 1.91 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 2.36 (dt, J=7.4, 1.9 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 4.55 - 4.63 (m, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 5.80 (dd, J=15.2, 7.8 Hz, 1 H), 5.88 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H)
IR(Neat):3406,2987,2950,2873,2190,1735,1588,1573,1503,1485,1449,1437,1371,1289,1240,1216,1168,1108,1080,1023,989,883,834,755,694,520,431cm-1
MS(ES+):435[M+Na] +
【００８１】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.41-1.93 (m, 4 H), 2.04-2.24 (m, 2 H), 2.38 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.65 - 3.78 (m, 1 H), 4.16 - 4.26 (m, 1 H), 5.90 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.93 (dd, J=15.4, 6.7 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=15.5, 11.4 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=15.4, 11.4 Hz, 1 H), 6.84-7.04 (m, 2 H), 7.21 - 7.37 (m, 2 H)
IR(Neat):3413,2952,2879,2189,1716,1639,1588,1503,1486,1449,1384,1372,1290,1237,1204,1156,1108,1075,988,835,755,682,668,592,506,478cm-1
MS(ES+):353[M+Na] +
MS(ES+):329[M-H] -
【実施例１１】
【００８２】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(3-ヒドロキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに３−ヨードフェニル アセテートを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.32 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.10 - 4.21 (m, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 1 H), 4.82 4.92 (m, 1 H), 5.76 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H).
IR(Neat):3411,2987,2950,2874,2191,1737,1714,1590,1577,1482,1439,1380,1371,1307,1245,1216,1162,1116,1080,1023,989,883,864,785,687,521cm-1
【００８３】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.92 (m, 4 H), 2.37 (dt, J=7.1, 1.1 Hz, 2 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 4.79 - 4.84 (m, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J=15.4, 6.8 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.4, 10.7 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=15.5, 10.7 Hz, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H)
IR(KBr):3383,3029,2952,2878,2192,1715,1590,1576,1482,1441,1416,1370,1295,1227,1192,1159,1078,987,894,868,784,687,588cm-1
MS(ES+):353[M+Na] +
MS(ES+):329[M-H] -
【実施例１２】
【００８４】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(4-ヒドロキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードフェノニル アセテートを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル] 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.88 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.4, 1.4 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 5.73 (dd, J=15.3, 8.0 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=15.7, 11.0 Hz, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H)
IR(Neat):3360,2988,2951,2875,2188,1738,1714,1629,1582,1511,1436,1372,1282,1246,1218,1168,1118,1080,1024,989,883,837,792,745,694,648,534,520cm-1
MS(ES+):393[M+Na] +
MS(ES+):369[M-H] -
【００８５】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.61 - 1.90 (m, 2 H), 2.37 (dt, J=7.6, 0.8 Hz, 2 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 5.06 - 5.11 (m, 1 H), 5.85 (dd, J=15.4, 7.0 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J=15.2, 11.2 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=15.4, 10.7 Hz, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H)
IR(Neat):3375,3028,2952,2923,2189,1715,1609,1582,1511,1436,1372,1259,1228,1169,1100,1076,1020,987,941,872,836,681,648,534cm-1
MS(ES+):353[M+Na] +
MS(ES+):329[M-H] -
mp : 87.5-91.3℃
【実施例１３】
【００８６】
(5S,6R,7E,9E)-12-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-フルオロヨードベンゼンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(4-フルオロフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.33 - 1.94 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.08 - 4.23 (m, 1 H), 4.52 - 4.63 (m, 1 H), 5.76 (dd, J=15.4, 7.9 Hz, 1 H), 5.81 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=14.9, 10.5 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=15.8, 11.0 Hz, 1 H), 6.92 - 7.08 (m, 2 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H)
【００８７】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm: 1.34-1.94(m, 4 H), 2.12-2.26(m, 2 H), 2.37 (dt, J=7.3, 1.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.65 - 3.79 (m, 1 H), 4.10 - 4.30(m, 1 H), 5.84 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.87 (dd, J=15.6, 6.7 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=15.4, 11.0 Hz , 1 H), 6.67 (dd, J=15.6, 11.0 Hz, 1 H), 6.96 - 7.07(m, 2H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H)
IR(KBr):3307,3021,2954,2906,2882,2196,1899,1739,1604,1589,1508,1459,1438,1378,1321,1294,1229,1176,1156,1114,1094,1070,1006,981,929,832,710,678,532cm-1
MS(ES+):355[M+Na] +
MS(ES+):331[M-H] -
mp : decomp.
【実施例１４】
【００８８】
(5S,6R,7E,9E)-12-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２,４-ジクロロヨードベンゼンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(2,4-ジクロロフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.88 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.3, 1.8 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.13 - 4.21 (m, 1 H), 4.55 - 4.61 (m, 1 H,) 5.81 (dd, J=15.4, 7.9 Hz, 1 H), 5.87 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H)
IR(Neat):3448,2988,2951,2205,1735,1584,1545,1475,1437,1380,1246,1219,1171,1120,1101,1065,1013,999,868,821,749,724,694,567,542cm-1
MS(ES+):445[M+Na] +
【００８９】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.52 (m, 2 H), 1.62 - 1.94 (m, 2 H), 2.05 - 2.11 (m, 1 H), 2.14 - 2.21 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.2, 1.4 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 5.89 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.92 (dd, J=15.4, 6.7 Hz, 1 H), 6.35 - 6.47 (m, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H)
IR(KBr):3248,3027,2944,2196,1741,1576,1544,1475,1434,1415,1377,1357,1296,1260,1215,1187,1168,1108,1099,1082,1066,1022,983,932,897,862,819,779,705,630,564,414cm-1
MS(ES+):405[M+Na] +
mp : 109.1-110.3℃
【実施例１５】
【００９０】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(4-メチルフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードトルエンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-(4-メチルフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.88 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.09 - 4.20 (m, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 1 H), 5.74 (dd, J=15.2, 7.9 Hz, 1 H),5.84 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=15.2, 9.9 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 2 H)
IR(Neat):3450,2986,2950,2876,2194,1735,1606,1510,1455,1438,1415,1380,1371,1248,1219,1170,1118,1076,1022,882,818,530cm-1
MS(ES+):391[M+Na] +
【００９１】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 - 1.92 (m, 4 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.14 - 4.24 (m, 1 H), 5.85 (dd, J=15.3, 6.8 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.34 - 6.44 (m, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=15.3, 11.0 Hz, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H)
IR(KBr):3326,3270,3029,2952,2924,2861,2190,1736,1508,1448,1438,1415,1364,1294,1210,1162,1096,1071,1062,1016,990,937,874,858,815,770,701,675,658,528cm-1
MS(ES+):391[M+Na] +
mp : 78.5-79.7℃
【実施例１６】
【００９２】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-[4-(トリフルオロ)フェニル]ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードベンゾ-トリフルオリドを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-((4S,5R)-2,2-ジメチル-5-{(1E,3E)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル}-1,3-ジオキソラン-4-イル)ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.35 - 1.88 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 2.36 (dt, J=7.3, 1.9 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 5.80 (dd, J=15.2, 7.6 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=15.9, 10.9 Hz, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 4 H)
IR(Neat):2988,2939,2874,2195,1738,1615,1593,1567,1514,1456,1437,1407,1380,1371,1324,1247,1217,1167,1127,1106,1068,1016,989,883,842,722,598,521cm-1
【００９３】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 - 1.53 (m, 2 H), 1.59 - 1.98 (m, 2 H), 2.38 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 5.86 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 5.91 (dd, J=15.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.0, 10.9 Hz, 1 H), 7.46 - 7.62 (m, 4 H)
IR(Neat):3444,2953,2200,1731,1615,1514,1440,1407,1367,1325,1249,1167,1126,1106,1068,1016,990,962,843,724,598,415cm-1
MS(ES+):405[M+Na] +
【実施例１７】
【００９４】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピリジン-4-イルドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-ピリジン-4-イルヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 (s, 3 H), 1.36 - 1.53 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.58 - 1.89 (m, 2 H), 2.36 (dt, J=7.3, 2.1 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 4.54 - 4.63 (m, 1 H), 5.83 (dd, J=15.2, 7.5 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=14.9, 10.9 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 8.23 - 8.31 (m, 1 H), 8.53 - 8.61 (m, 1 H)
【００９５】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.36 - 1.94 (m, 4 H), 2.37 (dt, J= 7.2, 1.6Hz, 2 H), 3.68 (s,3 H), 3.65 - 3.79 (m, 1 H), 4.17 - 4.25 (m, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.94 (dd, J=15.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=15.5, 10.9 Hz , 1 H), 6.76 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 7.25 -7.37 (m, 2 H), 8.48 - 8.62 (m, 2 H)
IR(Neat):3412,3031,2951,2876,2195,1733,1638,1602,1585,1538,1491,1436,1409,1368,1321,1291,1244,1214,116,1117,1079,990,869,823,750,683,584,545cm-1
MS(ES+):338[M+Na] +
MS(ES+):314[M-H] -
【実施例１８】
【００９６】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピリジン-2-イルドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-ヨードピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-ピリジン-2-イルヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.35 - 1.89 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.36 (dt, J=7.3, 1.6 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 4.54 - 4.62 (m, 1 H), 5.79 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 1 H), 5.86 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 1 H), 8.55 - 8.62 (m, 1 H)
IR(Neat):2987,2950,2874,2198,1735,1688,1580,1561,1463,1429,1380,1370,1247,1217,1168,1116,1080,1028,992,883,780,740,630,537,515,436cm-1
MS(ES+):378[M+Na] +
【００９７】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.36 - 1.94 (m, 4 H), 2.37 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H) ,3.69 - 3.78 (m, 1 H), 4.15 - 4.25 (m, 1 H), 5.86 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.93 (dd, J=15.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=15.7, 11.0 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 1 H), 8.54 - 8.61 (m, 1 H)
IR(KBr):3295,3124,3035,2942,2919,2198,1737,1631,1582,1562,1466,1428,1366,1334,1291,1277,1218,1161,1180,1124,1095,1083,1050,992,947,913,882,836,804,780,761,737,702,655,636,537,436cm-1
MS(ES+):338[M+Na] +
mp : 85.8-86.0℃
【実施例１９】
【００９８】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(6-メトキシピリジン-3-イル) ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに５-ブロモ-２-メトキシ-ピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(6-メトキシピリジン-3-イル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.30 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H),1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 2 H),3.67 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.10 - 4.24 (m, 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 1 H), 5.76 (dd, J=15.2, 7.8 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=15.2, 11.2 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=15.7, 11.2 Hz, 1 H), 6.68 - 6.72 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 8.23 - 8.27 (m, 1 H)
IR(Neat):3461,2986,2950,2875,2195,1735,1599,1558,1493,1459,1437,1371,1288,1250,1219,1170,1125,1075,1020,882,834,789,752,723,693,542,511,416cm-1
MS(ES+):405[M+Na] +
【００９９】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.92 (m, 4 H), 2.04 - 2.09 (m, 1 H), 2.15 - 2.19 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.3, 1.3 Hz, 2 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.16 - 4.23 (m, 1 H), 5.85 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J=15.4, 6.8 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.2, 10.7 Hz, 1 H), 6.62 - 6.73 (m, 2 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.24 - 8.27 (m, 1 H)
IR(Neat):3404,2949,2924,2854,2194,1733,1604,1588,1557,1461,1437,1371,1306,1287,1248,1201,1163,1122,1079,1016,988,832,752,723,695,543cm-1
MS(ES+):368[M+Na] +
【実施例２０】
【０１００】
(5S,6R,7E,9E)-12-(6-アミノピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-アミノ-５-ヨードピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(6-アミノピリジン-3-イル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.89 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.3, 1.7 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.52 - 4.64 (m, 3 H), 5.73 (dd, J=15.2, 7.9 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.40 - 6.49 (m, 1 H), 6.64 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 8.12 - 8.23 (m, 1 H)
IR(Neat):3463,3363,3201,3025,2987,2950,2873,2188,1732,1622,1588,1552,1501,1456,1436,1393,1371,1316,1247,1216,1167,1116,1080,1023,988,956,883,829,793,754,695,653,534,512cm-1
MS(ES+):393[M+Na] +
【０１０１】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.91 (m, 4 H), 2.37 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 5.79 - 5.91 (m, 2 H), 6.31 - 6.50 (m, 2 H), 6.64 (dd, J=15.0, 11.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H)
IR(KBr):3462,3340,3222,2954,2915,2191,1739,1633,1589,1551,1506,1462,1439,1397,1318,1268,1202,1174,1146,1118,1083,1070,1047,983,935,836,757,630,582,500cm-1
MS(ES+):353[M+Na] +
mp : 114.3-116.5℃
【実施例２１】
【０１０２】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピラジン-2-イルドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりにヨードピラジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-ピラジン-2-イルヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.94 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 2.36 (dt, J=7.2, 1.9 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.12 - 4.23 (m, 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=15.2, 7.5 Hz, 1 H), 5.87 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 8.43 - 8.48(m, 1 H), 8.52 - 8.57 (m, 1 H), 8.64-8.68(m,1H)
IR(Neat):3450,2987,2950,2875,2199,1735,1596,1564,1515,1462,1437,1396,1382,1271,1248,1218,1168,1141,1117,1072,1012,994,881,850,790,753,542,512,409cm-1
MS(ES+):379[M+Na] +
【０１０３】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.36 - 1.96 (m, 4 H), 2.37 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.61 - 3.78 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.15 - 4.28 (m, 1 H), 5.88 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 5.96 (dd, J=15.2, 7.0 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=15.2, 11.2 Hz, 1 H), 8.40 - 8.48 (m, 1 H), 8.49 - 8.59 (m, 1 H), 8.62 - 8.71 (m, 1 H)
IR(KBr):3327,3222,3023,2947,2880,2200,1832,1639,1596,1568,1516,1466,1436,1416,1405,1363,1346,1326,1304,1291,1258,1221,1169,1142,1108,1088,1070,1027,992,966,942,900,861,818,786,754,703,637,538,528cm-1
MS(ES+):339[M+Na] +
MS(ES+):315[M-H] -
mp : 95.9-97.0℃
【実施例２２】
【０１０４】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(1H-ピラゾール-4-イル) ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりにヨードピラゾールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-(1H-ピラゾール-4-イルl)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.30 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.3, 1.4Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.53 - 4.61(m,1H), 5.73 (dd, J=15.2, 7.8Hz, 1 H), 5.81 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.61-7.74 (m, 2 H)
IR(Neat):3268,2986,2952,2874,2203,1732,1551,1438,1381,1247,1218,1168,1120,990,862,793,756,725,696,656,621,543,464,436cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):343[M-H] -
【０１０５】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 2.00 (m, 4 H), 2.38 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 3.62 - 3.76 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 5.83 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.85 (dd, J=15.1, 7.2 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J=15.1, 11.0 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=15.1, 11.2 Hz, 1 H), 7.60-7.82(m, 2 H)
IR(KBr):3308,3234,3036,2954,2874,2206,1737,1558,1496,1459,1439,1383,1349,1308,1269,1245,1200,1177,1149,1069,1028,1007,982,956,930,868,814,710,658,618,472cm-1
MS(ES+):327[M+Na] +
MS(ES+):303[M-H] -
mp : 133.3-136.2℃
【実施例２３】
【０１０６】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(3-チエニル) ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに３-ヨードチオフェンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-(3-チエニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm: 1.31 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.09 - 4.21 (m, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 5.75 (dd, J=14.9, 7.9 Hz, 1 H), 5.81 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=14.9, 11.0 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=15.4, 11.0 Hz, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H)
IR(Neat):3053,2986,2948,2871,2192,1736,1587,1573,1481,1456,1435,1379,1370,1245,1215,1167,1116,1080,1026,988,882,864,782,744,693,625,520,510,422cm-1
MS(ES+):383[M+Na] +
【０１０７】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 - 1.93 (m, 4 H), 2.03 - 2.09 (m, 1 H), 2.14 - 2.20 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.3, 1.2 Hz, 2 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 5.84 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J=15.5, 6.7 Hz, 1 H), 6.33 - 6.45 (m, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H)
IR(Neat):3402,3107,3025,2950,2874,2192,1732,1638,1592,1516,1437,1414,1357,1290,1239,1200,1161,1120,1078,1028,9787,940,863,782,749,724,695,625,542,502,438cm-1
MS(ES+):343[M+Na] +
MS(ES+):319[M-H] -
【実施例２４】
【０１０８】
(5S,6R,7E,9E)-12-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-フルオロ-５-ヨードピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(6-フルオロピリジン-3-イル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.91 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.3, 2.0 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 5.80 (dd, J=15.1, 7.6 Hz, 1 H), 5.82 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.1, 10.7 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=15.5, 10.7 Hz, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H)
IR(Neat):3448,2987,2951,2876,2203,1735,1589,1489,1459,1438,1370,1255,1218,1168,1121,1074,1026,993,882,838,745,724,696,644,543cm-1
MS(ES+):396[M+Na] +
【０１０９】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.58 (m, 2 H), 1.63 - 1.93 (m, 2 H), 2.37 (dt, J=7.2, 1.6 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, 1 H), 5.84 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.92 (dd, J=15.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 1 H), 8.27 - 8.31 (m, 1 H)
IR(KBr):3272,3033,2951,2922,2895,2199,1738,1600,1577,1484,1462,1439,1370,1297,1252,1195,1169,1155,1111,1087,1057,1015,986,922,875,936,742,712,646,574,542,502cm-1
MS(ES+):356[M+Na] +
MS(ES+):332[M-H] -
mp : 69.5-70.8℃
【実施例２５】
【０１１０】
{[(2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-(2-ヒドロキシフェニル)ノナ-4,6-ジエン-8-イン-1-イル]オキシ}酢酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-ヨードフェノール アセテート、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.80 (m, 10 H), 1.55 (s, 9 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.08 - 4.18 (m, 2 H), 4.37 - 4.47 (m, 1 H), 4.67 - 4.75 (m, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 5.86 (dd, J=15.2, 7.0 Hz, 1 H), 5.88 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 6.83 - 6.97 (m, 2 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H)
IR(Neat):3446,2937,2862,2189,1753,1682,1590,1500,1485,1449,1438,1367,1340,1285,1215,1144,1120,1071,1032,989,939,909,848,824,753,723,694,542,522,512,494cm-1
MS(ES+):435[M+Na] +
MS(ES+):411[M-H] -
【０１１１】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 2.91 - 2.96 (m, 1 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 3.69 - 3.74 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.04 - 4.24 (m, 3 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 5.73 (s, 1 H), 5.89 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.96 (dd, J=15.5, 6.1 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=15.5, 10.7 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.5, 10.7 Hz, 1 H), 6.84 - 6.98 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H)
IR(Neat):3390,2954,2924,2855,2189,1739,1645,1592,1502,1486,1449,1378,1291,1231,1143,1083,990,835,755,705,581,544,486,419cm-1
MS(ES+):355[M+Na] +
MS(ES+):331[M-H] -
【実施例２６】
【０１１２】
{[(2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-ピリジン-3-イルノナ-4,6-ジエン-8-イン-1-イルオキシ}酢酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに３-ヨードピリジン、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-ピリジン-3-イルヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル]メトキシ) 酢酸 tert-ブチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.75 (m, 10 H), 1.48 (s, 9 H), 3.54 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 3.89 - 4.08 (m, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 1 H), 4.68 - 4.75 (m, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J=15.1, 7.1 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=15.1, 11.0 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 8.48 - 8.56 (m, 1 H), 8.64 - 8.71 (m, 1 H)
IR(Neat):2977,2936,2863,2200,1745,1586,1477,1450,1408,1394,1368,1333,1271,1231,1164,1142,1025,989,942,910,847,807,779,750,705,586,542,490,449cm-1
MS(ES+):440[M+Na] +
【０１１３】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 2 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.04-4.23 (m, 2 H), 4.36 - 4.46 (m, 1 H), 5.85 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.95 (dd, J=15.4, 5.8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 8.36 - 8.83 (m, 2 H)
IR(Neat):3363,2927,2197,1747,1682,1638,1597,1564,1477,1438,1410,1290,1226,1189,1142,1098,1026,991,893,848,808,704,635,584,506cm-1
MS(ES+):340[M+Na] +, 318[M+H]+
【実施例２７】
【０１１４】
{[(2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-ピリジン-3-イルノナ-4,6-ジエン-8-イン-1-イル]オキシ}酢酸 tert-ブチルエステル
（１）実施例２６（１）で得られた化合物(350mg,0.8mmol)を使用して、のメタノール(3ml)溶液中に、塩酸水溶液(3.0M,0.3ml)を室温で加え、その温度で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水(40ml)を加え、酢酸エチル（60ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると表題化合物(119mg, 41%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:1.49 (s, 9 H), 3.19 - 3.25 (m, 1 H), 3.26 - 3.34 (m, 1 H), 3.65 - 3.79 (m, 3 H), 3.89 - 4.11 (m, 2 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 5.84 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.97 (dd, J=15.6, 6.0 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 8.46 - 8.55 (m, 1 H), 8.63 - 8.70 (m, 1 H)
IR(Neat):3382,2979,2931,2197,1739,1648,1598,1564,1477,1457,1409,1394,1359,1248,1141,1326,991,961,844,807,704,682,634,584cm-1
MS(ES+):382[M+Na] +, 360[M+H]+
【実施例２８】
【０１１５】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-フェニル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸
（１）実施例１で得られた化合物(80mg, 0.254mmol)のTHF(1ml)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1.0M, 0.2ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に水(20ml)を加え、さらに塩酸水溶液(3.0ml, 0.1ml)を加えて酸性とし、次いで混合物を酢酸エチル（30ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水(25ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると表題化合物が(60mg, 79%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:1.40 - 1.48 (m, 2 H), 1.62 - 1.98 (m, 2 H), 2.42 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 4.13 - 4.25 (m, 1 H), 5.86 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J=15.2, 4.8 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.2, 10.9 Hz , 1H), 6.68 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 3 H), 7.38 - 7.49(m, 2 H)
IR(KBr):2986,2949,2872,2193,1737,1601,1490,1437,1380,1370,1246,1216,1167,1118,1080,1024,988,883,848,757,722,691,577,542
MS(ES+): 323[M+Na] +
mp :114.8-116.7 ℃
【実施例２９】
【０１１６】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピリジン-3-イル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸
（１）実施例２で得られた化合物を使用して、反応を実施例２８と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(dmso-d6,300MHz)δppm:1.17-1.75(m, 4 H), 2.17(t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.85 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.08 (dd, J=15.3, 5.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=15.3, 10.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H), 8.52 - 8.56 (m, 1 H), 8.62 - 8.66 (m, 1 H)
IR(KBr):3392,3308,3014,2962,2914,2842,2528,2194,1710,1599,1582,1565,1479,1451,1402,1357,1322,1293,1270,1225,1205,1190,1070,1050,1028,988,932,893,819,742,708,638,610,571,498,453 cm-1
MS(ES+):324[M+Na] +
MS(ES+):300[M-H] -
mp : 95.8-98.1 ℃
【実施例３０】
【０１１７】
(5S,6R,7E,9E)-12-(4-アセチルフェニル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに4‘-ヨードアセトフェノンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(4-アセチルフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イニル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.52 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.58 - 1.89 (m, 2 H), 2.31 - 2.40 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.21 - 4.21 (m, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 5.80 (dd, J=15.2, 7.0 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.4, 10.4 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.88 - 7.94 (m, 2 H)
IR(Neat): 2987,2937,2873,2191,1738,1683,1603,1589,1555,1456,1436,1403,1369,1263,1216,1168,1110,1078,1024,990,958,883,839,751,693,650,593,528,510cm-1
MS(ES+): 419 [M+Na] +
【０１１８】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.40 - 1.54 (m, 2 H), 1.63 - 1.92 (m, 2 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 - 2.23 (m, 1 H), 2.34 - 2.41 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.17 - 4.25 (m, 1 H), 5.87 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.91 (dd, J=15.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=15.2, 10.8 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.2, 10.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.87 - 7.94 (m, 2 H)
IR(Neat): 3259,2953,2911,2882,2193,1731,1677,1604,1556,1500,1459,1440,1404,1386,1362,1320,1264,1205,1184,1110,1074,1053,1013,980,962,884,834,724,649,594,543cm-1
MS(ES+):379 [M+Na] +
【実施例３１】
【０１１９】
(5S,6R,7E,9E)-12-(4-アセチルフェニル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードベンゾニトリル、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸メチルエステルを使用すると2-({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(4-シアノフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イニル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-イル}メトキシ)酢酸メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.35 1.46 (m, 2H), 1.52 1.74 (m, 8H), 3.54 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.05 - 4.21 (m, 2 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H) 5.88 (dd, J=15.4, 7.1 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H)
IR(Neat): 2936,2861,2228,2192,1755,1638,1606,1590,1500,1449,1438,1406,1367,1334,1282,1213,1164,1145,1121,1071,1015,990,940,909,841,750,723,696,558,542,495 cm-1
MS(ES+):444 [M+Na] +
【０１２０】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると 表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 2.92 - 3.00 (m, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.04 - 4.25 (m, 2 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 5.85 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J=14.8, 5.4 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=15.2, 11.8 Hz, 1 H), 6.69 - 6.81 (dd, J=15.5, 10.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H)
IR(Neat): 3407,2954,2923,2203,2229,1747,1682,1604,1501,1439,1406,1271,1227,1144,1122,997,893,842,754,724,697,557,543,451,414cm-1
MS(ES+):364 [M+Na] +
【実施例３２】
【０１２１】
2-((2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ノナ-4,6-ジエン-8-イニルオキシ)酢酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イニル]-1,4-ジオキサすピロ[4.5]デカン-2-イル}メトキシ)酢酸tert-ブチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δppm: 1.33 - 1.44 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.55 - 1.72 (m, 8 H), 3.51 - 3.54 (m, 2 H), 3.92 - 4.02 (m, 2 H), 4.39 - 4.43 (m, 1 H), 4.68 - 4.71 (m, 1 H), 5.85 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1 H), 5.86 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.6, 10.8 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=15.6, 10.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H)
IR(Neat): 3389,2979,2937,2864,2199,1748,1640,1590,1490,1450,1436,1394,1369,1333,1251,1222,1168,1032,988,941,926,910,847,767,748,693,632,585,543,521,511,495,455cm-1
MS(ES+):545 [M+Na] +
【０１２２】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、塩酸水溶液(3.0M)の代わりに濃硫酸を用いる以外は、反応を実施例１（２）と同様に実施すると 表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 3.65 - 3.85 (m, 6 H), 4.05 - 4.25 (m, 2 H), 4.42 (br. s., 1 H), 5.83 - 6.00 (m, 2 H), 6.41 - 6.54 (m, 1 H), 6.74 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 2 H), 7.62 - 7.74 (m, 1 H)
IR(Neat): 3390,2954,2197,1747,1634,1591,1490,1439,1385,1251,1220,1170,1121,1091,1042,989,922,821,767,748,723,969,671,631,542cm-1
MS(FAB+): 423[M+Na] +
【実施例３３】
【０１２３】
2-((2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-(4-スルファモイルフェニル)ノナ-4,6-ジエン-8-イニルオキシ)酢酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードベンゼンスルホンアミド、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると2-({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(4-スルファモイルフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イニル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δppm: 1.33 - 1.45 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.51 - 1.72 (m, 8 H), 3.52 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 4.41 (q, J=5.9 Hz, 1 H), 4.71 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 4.81 (br.s., 2 H), 5.83 (d, J=15.6 Hz, 2 H), 5.88 (dd, J=15.2, 7.2 Hz, 2 H), 6.41 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 2 H), 6.73 (dd, J=15.6, 11.0 Hz, 2 H), 7.52 - 7.55 (m, 2 H), 7.84 - 7.87 (m, 2 H)
IR(Neat): 3342,3256,3094,2863,2194,1739,1585,1572,1490,1450,1394,1368,1338,1273,1249,1165,1122,1096,1033,1008,989,940,909,836,754,731,666,646,606,582,554cm-1
MS(ES+):540 [M+Na] +
【０１２４】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、塩酸水溶液(3.0M)の代わりに硫酸を用いる以外は、反応を実施例１（２）と同様に実施すると 表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δppm: 3.65 - 3.72 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.06 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 4.38 - 4.41 (m, 1 H), 4.73 (br.s., 2 H), 5.82 (d,J=15.8Hz,1H), 5.95 (dd, J=15.1, 5.7Hz, 1H), 6.45 (dd, J=15.1, 11.5 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.4, 11.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 2 H), 7.82 - 7.85 (m, 2 H).
IR(Neat): 3448,3328,3084,2929,2194,1745,1585,1557,1490,1440,1399,1328,1275,1230,1157,1095,1080,1030,985,928,881,834,775,720,654,590,551,508,480cm-1
MS(ES+): 418 [M+Na]+ , 394 [M-H]-
【実施例３４】
【０１２５】
2-((2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-(ナフタレン-1-イル)ノナ-4,6-ジエン-8-イニルオキシ)酢酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに1-ヨードナフタレン、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると 2-(((2S,3R)-3-((1E,3E)-6-(ナフタレン-1-イル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-イル)メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δppm: 1.31 - 1.43 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.50 - 1.72 (m, 8 H), 3.53 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 4.38 - 4.43 (m, 1 H), 4.68 - 4.72 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=15.2, 7.2 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 2 H), 8.27 - 8.30 (m, 1 H)
IR(Neat): 3414,3002,2935,2862,2186,1747,1585,1505,1449,1395,1368,1334,1282,1249,1230,1164,1142,1033,1018,987,941,909,847,800,774,694,668,566,542,490,453cm-1
MS(ES+):511 [M+Na] +
【０１２６】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、塩酸水溶液(3.0M)の代わりに硫酸を用いる以外は、反応を実施例１（２）と同様に実施すると 表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δppm: 2.89 - 2.92 (m, 1 H), 3.11 - 3.16 (m, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.79 - 3.82 (m, 1 H), 4.09 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=16.7 Hz, 1 H), 4.40 - 4.44 (m, 1 H), 5.95 (dd, J=15.4, 6.0 Hz, 2 H), 6.00 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.47 - 6.54 (dd, J=15.8, 10.9 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.78 - 7.86 (m, 2 H), 8.29 - 8.34 (m, 1 H)
IR(Neat): 3412,3057,2952,2923,2186,1745,1637,1584,1572,1505,1438,1397,1333,1290,1226,1143,1082,1017,988,876,800,774,723,696,566,542,467cm-1
MS(ES+):389 [M+Na] +
【０１２７】
試験例１
方法
Tramposch, K.M. (1999) Progress in inflammation research.179-204を参考にし、耳皮膚内へのＰＭＮ浸潤抑制効果を調べた。マウス耳炎症モデルを、ＰＭＡ誘発ＰＭＮ浸潤上への局所送達の効果を評価するために使用した。実施例１及び実施例２の化合物（アセトン２０μｌ中１００μｇ、３００μｇ、１０００μｇ）を右耳の内側に局所適用し、左耳の内側に溶媒（アセトン）を適用した。５〜７分間後に、アセトン（２０μｌ）中ＰＭＡ（０．８μｇ）の局所適用により本発明化合物を適用した右耳の耳内に炎症が誘発され、浮腫が惹起された。浮腫惹起直前の耳介の厚みと浮腫惹起後（６時間後）の耳介の厚みをダイアルシックネスゲージを用いて測定した。
【０１２８】
耳介の腫脹率の算出方法
耳介の腫脹率は、浮腫惹起直前の右耳介の厚みに対する浮腫惹起後の右耳介の厚みの増加率として、以下の計算式により算出した。
耳介の腫脹率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ｂ × １００
Ａ：浮腫惹起前の右耳介の厚み
Ｂ：浮腫惹起後の右耳介の厚み
【０１２９】
化合物の抑制率の算出方法
溶媒投与群及び本発明化合物投与群について左耳介腫脹率と右耳介腫脹率の値を使って、以下の計算式から本発明化合物の抑制率を算出した。
抑制率（％）＝（Ｃ−Ｄ）／Ｃ × １００
Ｃ：溶媒投与群の平均腫脹率
Ｄ：本発明化合物投与群の平均腫脹率
【０１３０】
結果
試験結果を図１に示す（表示の値は、±ＳＥＭ（ｎ＝５）を意味する。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、スチューデントの両側ｔ−検定）。本発明化合物投与群は、内在性ケモカイン産生を開始するフォルボールエステルにより誘発される耳介浮腫を抑制し、溶媒投与群に比較して、マウス耳皮膚内で耳介浮腫を有意に抑制した。よって、本願発明の化合物は、ＰＭＮ浸潤抑制すると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０１３１】
本発明化合物は、強力な好中球蓄積の抑制剤として使用でき、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、突発性肺線維症、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リュウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾せん、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス、クローン病、播種性血管内凝固症、脳梗塞、心疾患、腎疾患時に認められる虚血再灌流障害、角膜瘢痕組織の形成、脊椎炎などの疾患の治療又は予防剤として、錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができる。また、水性又は非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等の形で静脈内投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】実施例１及び実施例２の化合物の耳介浮腫に対する抑制作用を示す。表示の値は、±ＳＥＭ（ｎ＝５）を意味する。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、スチューデントの両側ｔ−検定。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体に関し、さらに詳しくは好中球過剰集積抑制効果を有する新規なジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
多型核好中球（以下ＰＭＮと略記する。）蓄積及び活性化は、リウマチ様関節炎（非特許文献１参照）、アテローム動脈硬化症（非特許文献２参照）、潰瘍性大腸炎（非特許文献３参照）及び乾癬（非特許文献４参照）などの広範な疾患状態の病原内で中心的な役割を演じている。従って、好中球機能を制御できる物質は、それらの疾患の治療薬として期待される。
【０００３】
ＰＭＮ浸潤を主体とする炎症疾患モデルの一つとしてロイコトリエンＢ4：５Ｓ，１２Ｒ−ジヒドロキシエイコサ−６Ｅ，８Ｚ，１０Ｚ，１４Ｅ−エイコサテトラエン酸（以下ＬＴＢ４と略記する。）あるいはフォルボール １２−ミリステート １３−アセテート（以下ＰＭＡと略記する。）誘発によるマウス耳介浮腫モデルが広く知られ、抗炎症剤の薬効スクリーニングに用いられている。
【０００４】
ＰＭＮ浸潤の抑制は、種々の病理学的条件として、リウマチ性関節炎、乾癬、及びクローン病を含む治療に意味があり、好中球の過剰集積と関連を有し、従ってこの好中球活性化作用の制御は熱心に探究されている。
【０００５】
好中球の過剰集積は、例えば以下のような疾患の病因に関与することが知られている。肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、突発性肺線維症、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リュウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾せん、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス、クローン病、播種性血管内凝固症、脳梗塞、心疾患、腎疾患時に認められる虚血再灌流障害、角膜瘢痕組織の形成、脊椎炎などである。
【０００６】
好中球過剰集積抑制剤は、上記の疾患の治療又は予防剤として有用であり、近年、広汎な研究がなされ、さまざまな好中球過剰集積抑制剤が報告されてきた（特許文献１及び特許文献２参照）。しかしながら、それらの活性や安定性は必ずしも満足できるものではなかった。
【０００７】
【非特許文献１】Pillinger, M.H. & Abramson, S.B. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21, 691-714
【非特許文献２】Hagihara, H. Nomoto, A. Mutoh, S. Yamaguchi, I. & Ono, T. (1991) Atherosclerosis 91, 107-116
【非特許文献３】McLaughlan, J.M., Seth, R., Vautier, G., Robins, R.A., Scott, B.B., Hawkey, C.J. & Jenkins, D (1997) J. Pathol. 181, 87-92
【非特許文献４】Iverson, L. & Kragballe, K. (1997) in Skin Immune System (SIS), ed. Bos, J.D.(CRC Press, Boca Raton), pp.227-267
【特許文献１】ＷＯ９４／２９２６２号
【特許文献２】ＷＯ２００３／０４００８０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、顕著な好中球過剰集積抑制効果を有し、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、突発性肺線維症、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リュウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾せん、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス、クローン病、播種性血管内凝固症、脳梗塞、心疾患、腎疾患時に認められる虚血再灌流障害、角膜瘢痕組織の形成、脊椎炎などの疾患の治療又は予防剤として有用な新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、鋭意研究した結果、新規なジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩が強い好中球過剰集積抑制作用を有し、更に経時的に安定であることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の式(I)
【００１１】
【化１】
【００１２】
（式中、nは１〜３の整数を示し、
R1は、置換されていても良いC6-C10のアリール基又は置換されていても良いC6-C10のヘテロアリール基を示し、
D-Eは、C≡C又はC=Cを示し、
F-Gは、C=Cを示し、
Xは、CH2又は酸素原子を示し、
R2は、式-OR3で表される基、式-NHR3で表される基、式-N（OH）R3で表される基又は式-NHSO2R4で表される基を示し、
R3は水素原子、C1-C10のアルキル基又はヒドロキシル基で置換されているC1-C15のアルキル基を示し、
R4はC1-C15のアルキル基を示す。）で示されるジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
好ましくは、D-EがC≡C、R2が-OR3であり、R3が水素原子又はC1-C10のアルキル基であるジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
特に好ましい化合物は、(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-フェニル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸、(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピリジン-3-イル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸、{[(2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-ピリジン-3-イルノナ-4,6-ジエン-8-イン-1-イルオキシ]酢酸 メチルエステル及び{[(2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-ピリジン-3-イルノナ-4,6-ジエン-8-イン-1-イル]オキシ}酢酸 tert-ブチルエステルである。
【００１５】
「アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、「C1-C15アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ペンタデシル基が挙げられる。
【００１６】
「C6-C10のアリール基」とは、例えばフェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基が挙げられる。
【００１７】
「C6-C10のヘテロアリール基」とは、例えばピリジル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、キノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基が挙げられる。
【００１８】
「置換されていても良いC6-C10のアリール基又は置換されていても良いC6-C10のヘテロアリール」の置換基とは、例えばアルキル基、ヒドロキシル基で置換されたC1-C15のアルキル基、アルコキシ基、アセチル基、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基が挙げられる。
【００１９】
「ヒドロキシル基で置換されたC1-C15のアルキル基」とは、ヒドロキシル基で置換された直鎖上又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、２‐ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、１‐ヒドロキシ‐２‐プロピル基、１‐ヒドロキシ-２‐メチル‐２‐プロピル基が挙げられる。
【００２０】
アルコキシ基とは、直鎖状又は分岐鎖状のC1-C4アルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。
ハロアルキル基とは、ハロゲン原子１〜５個で置換された直鎖状又は分岐鎖状のC1又はC2のアルキル基を示し、例えばモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ヘプタフルオロエチル基が挙げられる。
アルコキシアルキル基とは、アルコキシ基で置換された直鎖状又は分岐鎖状のC1-C4アルキル基を示し、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基エトキシプロピル基、メトキシブチル基が挙げられる。
ハロアルコキシ基とは、ハロゲン原子１〜５個で置換された直鎖状又は分岐鎖状のC1又はC2のアルコキシ基を示し、例えばモノフルオロメトキシ基、ジフルオロメチルメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ヘプタフルオロエトキシ基が挙げられる。
モノアルキルアミノ基とは、直鎖状又は分岐鎖状のC1-C4アルキル基が一つ置換したアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基が挙げられる。
ジアルキルアミノ基とは、直鎖状又は分岐鎖状のC1-C4アルキル基が二つ置換したアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基が挙げられる。
【００２１】
「薬学的に許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）との塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）との塩、又は、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、オルニチン、ピペラジン、ベンザチン、コリン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エチレンジアミンなどとの塩及びテトラアルキルアンモニウムとの塩である。
【００２２】
本願発明のジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩は、水和物であっても良く、一水和物、二水和物などの水和物の形態をとっても良い。
【００２３】
本願発明の化合物の一般的な製造方法を下記に示す。
【００２４】
合成法１
式(I)の化合物のうち、XがCH2である化合物を製造するには、下記に示す化合物を出発物質として挙げることができる。
【００２５】
【化２】
【００２６】
化合物(II)は、Angew. Chem. Int. Ed. Eng.30 (1991), 1100. / J.Am.Chem.Soc., (1985),107, 7515. / Tetrahedron Lett., (2001), 6057.等に記された方法で製造することができる。
【００２７】
また、Tetrahedron Lett., (2001), 6057.記載の方法と同様の反応を用い、メトキシ（カルボニルメチレン）トリフェニルホスホランの代わりに２-（エトキシカルボニル）エチルトリフェニルホスホランブロミドもしくは[３-（エトキシカルボニル）プロピル]トリフェニルホスホランブロミドに塩基を反応させて生成するイリドを用いてwittig反応を行うことにより、以下に示す炭素鎖数違いの化合物（III）及び（IV）を合成することができる。
【００２８】
【化３】
【００２９】
【化４】
【００３０】
上記化合物（II）を出発物質として用いれば、例えば以下の反応スキーム １に示す方法によって、式（I）で示される化合物のうち、XがCH2である化合物（I-1）及び（I-2）を製造することができる。
【００３１】
式中、R5は、塩基に安定なヒドロキシル基の保護基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基及びp-メトキシベンジル基、又は隣接する炭素上の水酸基を同時に保護することのできるメチレンジオキシ基、ジメチルメチレンジオキシ基（アセトナイド）などのアルキレンジオキシ基を示し、R1、R4は前記の定義と同じである。
【００３２】
反応スキーム１中の化合物(V)において、Yは、臭素もしくはヨウ素、又はトリフルオロスルホネート（トリフラート）のいずれかである。
【００３３】
【化５】
【００３４】
（１）化合物（II）と化合物(V)を、0℃乃至60℃の温度で、適当な有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はこれらの混合物、塩基、例えばエチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、ピリジン、１，３−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ‐７‐エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ‐５‐エン等の有機アミン類又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基の存在下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等のパラジウム（０）触媒とヨウ化銅（Ｉ）等のハロゲン化銅（Ｉ）を用いたPd(0)-Cu(Ｉ)カップリングを行うことにより、化合物（II-1）を得ることができる。
【００３５】
（２）化合物（II-1）を、０℃乃至６０℃の温度、好ましくは室温乃至４０℃で、適当な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール等のアルコール溶媒、又はジエチルエーテル若しくはこれらの混合物中、有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸又は酢酸、又はそのアミン塩、例えばピリジニウムp-トルエンスルホネート、或いは無機酸、例えば塩酸又は硫酸で処理し、ヒドロキシル基の保護基を除去して化合物（I-1）を得ることができる。
【００３６】
（３）化合物（I-1）を、‐40℃乃至室温の温度で、通常加水分解に用いられる塩基（例えば、水酸化ナトリウム,水酸化リチウム, 水酸化カリウムなどの）を用いて適当な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒もしくはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの水と混和する溶媒）と水の混合溶媒中、反応させて、化合物（I-2）を得ることができる。
【００３７】
合成法２
また、化合物（II-1）を出発物質として、以下の反応スキーム ２に示す方法によって化合物（I-3）を得ることもできる。
反応スキーム２中、R1、R2、R4、R5は前記の定義と同じである。
【００３８】
【化６】
【００３９】
（４）化合物（II-1）を上記（３）と同様に反応させて、化合物（II-2）を得ることができる。
【００４０】
（５）化合物（II-2）をN-ヒドロキシスクシンイミド及び1‐(3−ジメチルアミノプロピル)‐3−エチルカルボジイミド塩酸塩、又は、N,N-カルボニルジイミダゾールで活性エステルに、或いは塩化チオニル又はオキサリルクロリドで酸塩化物に変換し、次にHR2で示される化合物（VＩ）と必要に応じて塩基、例えば１，３−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ‐７‐エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ‐５‐エン又はトリエチルアミンの存在下に反応させて、化合物（II-3）を得ることができる。
【００４１】
（６）化合物（II-3）を上記（２）と同様に反応させて、化合物（I-3）を得ることができる。
【００４２】
合成法３
式(I)で示される化合物のうち、Xが酸素原子である化合物を製造するには、下記に示す化合物を出発物質として挙げることができる。
【００４３】
【化７】
【００４４】
上記化合物（VII）は、J.Med.Chem. (2004),47,2157.に記載の方法で合成することができる。
【００４５】
また、論文記載の方法と同様の反応を用い、tert-ブチル ブロモアセテートの代わりにtert-ブチル ３-ブロモプロピオネートもしくはtert-ブチル ４-ブロモブチレートを用いることにより、以下に示す炭素鎖数違いの化合物(VIII)及び化合物(IX)を合成することができる。
【００４６】
【化８】
【００４７】
【化９】
【００４８】
上記化合物（VII）を出発物質としてを用いれば、例えば以下の反応スキーム ３に示す方法によって、式（I）で示される化合物のうち、Xが酸素原子である化合物（I-4）及び（I-5）を製造することができる。
【００４９】
式中、R1、R4は、前記の定義と同じである。
反応スキーム３中の化合物(V)において、Yは、臭素もしくはヨウ素、又はトリフルオロスルホネート（トリフラート）のいずれかである。
【００５０】
【化１０】
【００５１】
（７）化合物（VII）と化合物(V)を、0℃乃至60℃の温度で、適当な有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はこれらの混合物、塩基、例えばエチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、ピリジン、１，３−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ‐７‐エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ‐５‐エン等の有機アミン類又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基の存在下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等のパラジウム（０）触媒とヨウ化銅（Ｉ）等のハロゲン化銅（Ｉ）を用いたPd(0)-Cu(Ｉ)カップリングを行うことにより、化合物（VII-1）を得ることができる。
【００５２】
（８）化合物（VII-1）を、０℃乃至６０℃の温度、好ましくは室温乃至４０℃で適当な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール等のアルコール溶媒、又はジエチルエーテル若しくはこれらの混合物中、有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸又は酢酸、又はそのアミン塩、例えばピリジニウムp-トルエンスルホネート、或いは無機酸、例えば塩酸又は硫酸で処理し、ヒドロキシル基の保護基を除去して化合物（I-4）を得る。
【００５３】
（９）式（I-4）の化合物を、‐40℃乃至室温の温度で、通常加水分解に用いられる塩基（例えば、水酸化ナトリウム,水酸化リチウム, 水酸化カリウムなどの）を用いて適当な有機溶媒（例えば、メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒もしくはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの水と混和する溶媒）と水の混合溶媒中、反応させて式（I-5）で表される化合物を得ることができる。
【００５４】
合成法４
また、化合物（VII-1）を出発物質として、以下の反応スキーム ４に示す方法によって式（I-6）で示される化合物を合成することもできる。
【００５５】
反応スキーム4中のR1、R2、R4は、前記の定義と同じである。
【００５６】
【化１１】
【００５７】
（１０）化合物(VII-1)を上記（３）と同様に反応させて、化合物（VII-2）を得ることができる。
【００５８】
（１１）化合物（VII-2）をN-ヒドロキシスクシンイミド及び1‐(3−ジメチルアミノプロピル)‐3−エチルカルボジイミド塩酸塩、又は、N,N-カルボニルジイミダゾールで活性エステルに、或いは塩化チオニル又はオキサリルクロリドで酸塩化物に変換し、次にHR2で示される化合物（VI）と必要に応じて塩基、例えば１，３−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ‐７‐エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ‐５‐エン又はトリエチルアミンの存在下に反応させて化合物（VII-3）を得ることができる。
【００５９】
（１２）化合物（VII-3）を上記（２）と同様に反応させて、化合物（I-6）を得ることができる。
【００６０】
本発明の化合物は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内経皮等の非経口的に投与される。例えば、通常の方法により製造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができる。静脈内投与の製剤としては、水性又は非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。また、本発明の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。更に、その水性又は非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与することができる。投与量は年齢、体重等により異なるが、成人に対し、１ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。
【００６１】
以下、実施例及び試験例によって本発明を詳しく説明する。
【実施例１】
【００６２】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-フェニル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）窒素雰囲気下、ヨードベンゼン(768mg, 3.76mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０) (869mg, 0.75mmol)、n-プロピルアミン(924μl, 11.3mmol)のベンゼン(17ml)溶液に、ヨウ化銅(286mg, 1.5mmol)を加え、１５分間室温で攪拌した。この反応溶液に、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルのベンゼン(10ml)溶液を2時間かけてゆっくりと滴下し、その後1時間その温度で攪拌した。得られた溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)を加え、混合物をジエチルエーテル(50mlX2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-フェニルヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステル(685mg,54%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:1.33 - 1.91 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=1.4, 7.3 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.07 - 4.22 (m, 1 H), 4.58 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J=15.2, 7.8 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H)
IR(Neat):2986,2949,2872,2193,1737,1601,1490,1456,1437,1380,1370,1246,1216,1167,1118,1080,1024,988,883,848,757,722,691,577,542cm-1
MS(ES+): 377[M+Na] +
【００６３】
（２） 上記（１）で得られた化合物のメタノール(10ml)溶液中に、塩酸水溶液(3.0M,1ml)を室温で加え、その温度で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水(40ml)を加え、酢酸エチル（60ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると表題化合物(500mg, 86%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.57 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.73 (dd, 2 H), 2.35 (dt, J=7.4, 1.5 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 5.76 (dd, J=15.2, 7.9 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H)
IR(Neat):3272,3183,3034,2943,2906,2882,2194,1710,1690,1602,1571,1489,1461,1442,1424,1320,1283,1253,1210,1153,1071,1015,980,938,929,914,799,753,714,667,633,530,488cm-1
MS(ES+): 337[M+Na] +
mp : 41.0-43.5℃
【実施例２】
【００６４】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピリジン-3-イル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに3−ヨードピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-ピリジン-3-イル-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イルl}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:1.34 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.2, 1.7 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 4.58 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 5.79 (dd, J=15.2, 7.8 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 8.48 - 8.55 (m, 1 H), 8.62 - 8.69 (m, 1 H)
IR(Neat):3385,2987,2951,2876,2200,1732,1588,1478,1456,1437,1410,1381,1372,1248,1217,1169,1120,1080,1025,994,881,808,705,634,540,519,458,410cm-1
MS(ES+): 378[M+Na] +
【００６５】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:1.37 - 1.94 (m, 4 H), 2.37 (dt, J=1.2, 7.2 Hz, 2 H), 3.66 -3.78 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.16 - 4.25 (m, 1 H), 5.86 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.92 (dd, J=15.5, 6.7 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=15.2,10.9 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H),7.22 - 7.38 (m, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 8.40 - 8.80 (m, 2 H)
IR(KBr):3382,3030,2951,2876,2196,1732,1637,1579,1563,1477,1436,1410,1369,1328,1290,1240,1189,1162,1120,1079,1026,989,873,807,758,704,636,590,458cm-1
MS(ES+): 338[M+Na] +, 316[M+H+]
mp :84.3-86.7 ℃
【実施例３】
【００６６】
(5S,6R,7Z,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-フェニルドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルブタン酸 メチルエステルの代わりに4-{(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルブタン酸 メチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1Z,3E)-6-フェニルドデカ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.32 - 1.56 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.56 - 1.89 (m, 2 H), 2.35 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 5.00 - 5.08 (m, 1 H), 5.48 - 5.59 (m, 1 H), 5.89 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.26 (t, J=11.5 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=15.2, 11.5 Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H),7.40 - 7.48 (m, 2 H)
IR(KBr):3458,2987,2950,2873,2193,1737,1601,1490,1455,1438,1380,1370,1246,1216,1167,1118,1080,1025,989,883,858,757,722,691,542,528cm-1
【００６７】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.41 - 1.59 (m, 2 H), 1.64 - 1.94 (m, 2 H), 1.93 - 1.99 (m, 1 H), 2.19 - 2.26 (m, 1 H), 2.37 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 5.58 - 5.67 (m, 1 H), 5.91 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J=11.8, 10.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=15.7, 11.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 3 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H)
IR(Neat):3414,2951,2878,2194,1732,1599,1490,1417,1384,1368,1244,1203,1161,1071,988,942,851,757,691,526cm-1
MS(ES+): 337[M+Na] +
【実施例４】
【００６８】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに３−ヨードベンジルアルコールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-((4S,5R)-5-{(1E,3E)-6-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 (s, 3 H), 1.34 - 1.90 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 2 H), 3.65 - 3.68 (m, 3 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 5.76 (dd, J=15.2, 7.8 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 3 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H)
IR(Neat):3446,2987,2950,2875,2194,1733,1603,1483,1436,1381,1371,1249,1218,1168,1120,1026,991,884,793,748,693,542,521cm-1
MS(ES+): 407[M+Na] +
【００６９】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.62 - 1.93 (m, 2 H), 2.04 - 2.09 (m, 1 H), 2.15 - 2.20 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.3, 0.9 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 4.69 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 5.87 (dd, J=15.5, 6.4 Hz, 1 H), 5.86 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 3 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H)
IR(Neat):3396,3027,2951,2877,2193,1716,1604,1483,1436,1416,1368,1202,1165,1077,1017,988,876,792,722,692,590cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):344[M-H] -
【実施例５】
【００７０】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２‐ヨードベンジルアルコールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-((4S,5R)-5-{(1E,3E)-6-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.88 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 2.36 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 4.54 - 4.62 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 5.78 (dd, J=15.0, 7.8 Hz, 1 H), 5.87 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.3, 10.8 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.0, 10.7 Hz, 1 H), 7.22 - 7.37 (m, 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H)
IR(Neat):3451,2987,2950,2875,2191,1734,1622,1482,1453,1437,1380,1371,1247,1218,1168,1119,1044,992,882,761,724,696,542,454,428,412cm-1
MS(ES+):407[M+Na] +
【００７１】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 2.30 (m, 6 H), 2.37 (dt, J=7.5, 1.1 Hz, 2 H), 3.68 (s, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 5.88 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.90 (dd, J=15.2, 7.2 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.5, 10.9 Hz , 1 H), 6.70 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.38 (m, 2 H), 7.41 -7.48 (m, 2 H)
IR(Neat):3413,2951,2878,2188,1722,1638,1620,1482,1438,1384,1231,1201,1160,1076,1042,989,874,761,712,683,668,608cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):3443[M-H] -
mp : 82.3-84.6℃
【実施例６】
【００７２】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４‐ベンジルアルコールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-((4S,5R)-5-{(1E,3E)-6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ヘキサ-1,3-ジエン-5-イル-1-イル}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.86 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.09 - 4.21 (m, 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 1 H), 5.75 (dd, J=15.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.70 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.85 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.4, 11.0 Hz,1 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H)
IR(Neat):3445,2987,2950,2876,2194,1732,1603,1509,1437,1414,1382,1372,1248,1216,1168,1119,1048,1017,993,881,840,822,752,725,694,541,528cm-1
MS(ES+):407[M+Na] +
【００７３】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 - 1.94 (m, 4 H), 2.06 - 2.27 (m, 2 H), 2.37 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 4.13 - 4.23 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 2 H), 5.86 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J=15.4, 7.0 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=14.9, 10.9 Hz, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H)
IR(KBr):3369,3307,3026,2954,2881,2192,1918,1737,1507,1455,1440,1412,1379,1320,1300,1274,1204,1181,1144,1111,1073,1005,984,934,845,818,806,735,704,648,631,572,538,444cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):344[M-H] -
mp : 85.7-87.2℃
【実施例７】
【００７４】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(3-メトキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに3-ヨードアニソールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(3-メトキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.57 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.58 - 1.89 (m, 2 H), 2.35 (dt, J=7.3, 1.6 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 1 H), 5.76 (dd, J=15.3, 7.8 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.3, 10.9 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, J=2.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H)
IR(Neat):3474,3416,2987,2950,2875,2194,1737,1682,1597,1574,1489,1457,1436,1381,1371,1318,1289,1249,1214,1168,1119,1082,1046,992,875,786,724,687,543cm-1
MS(ES+):407[M+Na] +
【００７５】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.53 (m, 2 H), 1.62 - 1.92 (m, 2 H), 2.03 - 2.09 (m, 1 H), 2.14 - 2.20 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.2, 1.3 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 5.86 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J=15.2, 7.0 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=15.2, 10.7 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=15.5, 10.7 Hz, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 6.95 - 6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H)
IR(Neat):3414,3001,2951,2874,2194,1732,1603,1574,1488,1461,1436,1384,1368,1318,1289,1207,1177,1167,1077,1047,1036,990,872,857,784,686,611,515,454cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):343[M-H] -
【実施例８】
【００７６】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(2-メトキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに2-ヨードアニソールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(2-メトキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 (s, 3 H), 1.35 - 1.88 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.4, 1.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.11 - 4.20 (m, 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 1 H), 5.74 (dd, J=15.2, 7.9 Hz, 1 H), 5.91 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.85 - 6.95 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H)
IR(Neat):2986,2938,2873,2839,2191,1737,1588,1573,1492,1456,1435,1380,1370,1264,1242,1217,1164,1120,1080,1049,1025,990,882,860,801,753,694,592,542,520cm-1
MS(ES+):407[M+Na] +
mp : 69.5-70.4℃
【００７７】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.52 (m, 2 H), 1.62 - 1.92 (m, 2 H), 2.02 - 2.08 (m, 1 H), 2.14 - 2.19 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.3, 0.7 Hz, 2 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 5.86 (dd, J=15.2, 6.8 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H)
IR(Neat):3418,2950,2876,2838,2191,1732,1588,1573,1492,1463,1456,1435,1372,1290,1266,1241,1180,1162,1120,1078,1050,1024,988,939,874,856,801,754,587,489cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):343[M-H] -
【実施例９】
【００７８】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(4-メトキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに4-ヨードアニソールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(4-メトキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.35 - 1.87 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.3, 1.5 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 1 H), 5.73 (dd, J=15.0, 7.8 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=15.0, 10.9 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H)
IR(Neat):2987,2950,2872,2191,1737,1607,1591,1568,1509,1456,1436,1380,1370,1290,1249,1216,1172,1108,1080,1033,989,883,833,806,747,693,643,538,520,510cm-1
MS(ES+):407[M+Na] +
【００７９】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.62 - 1.94 (m, 2 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, 2 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=15.7, 7.0 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J=15.7, 10.7 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 2 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H)
IR(Neat):3418,3003,2952,2839,2190,1732,1607,1591,1568,1509,1456,1440,1415,1372,1290,1249,1173,1108,1078,1034,988,832,804,724,678,528cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
mp : 68.5-69.1 ℃
【実施例１０】
【００８０】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(2-ヒドロキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-ヨードフェニル アセテートを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.35 - 1.91 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 2.36 (dt, J=7.4, 1.9 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 4.55 - 4.63 (m, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 5.80 (dd, J=15.2, 7.8 Hz, 1 H), 5.88 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H)
IR(Neat):3406,2987,2950,2873,2190,1735,1588,1573,1503,1485,1449,1437,1371,1289,1240,1216,1168,1108,1080,1023,989,883,834,755,694,520,431cm-1
MS(ES+):435[M+Na] +
【００８１】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.41-1.93 (m, 4 H), 2.04-2.24 (m, 2 H), 2.38 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.65 - 3.78 (m, 1 H), 4.16 - 4.26 (m, 1 H), 5.90 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.93 (dd, J=15.4, 6.7 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=15.5, 11.4 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=15.4, 11.4 Hz, 1 H), 6.84-7.04 (m, 2 H), 7.21 - 7.37 (m, 2 H)
IR(Neat):3413,2952,2879,2189,1716,1639,1588,1503,1486,1449,1384,1372,1290,1237,1204,1156,1108,1075,988,835,755,682,668,592,506,478cm-1
MS(ES+):353[M+Na] +
MS(ES+):329[M-H] -
【実施例１１】
【００８２】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(3-ヒドロキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに３−ヨードフェニル アセテートを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.32 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.10 - 4.21 (m, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 1 H), 4.82 4.92 (m, 1 H), 5.76 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H).
IR(Neat):3411,2987,2950,2874,2191,1737,1714,1590,1577,1482,1439,1380,1371,1307,1245,1216,1162,1116,1080,1023,989,883,864,785,687,521cm-1
【００８３】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.92 (m, 4 H), 2.37 (dt, J=7.1, 1.1 Hz, 2 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 4.79 - 4.84 (m, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J=15.4, 6.8 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.4, 10.7 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=15.5, 10.7 Hz, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H)
IR(KBr):3383,3029,2952,2878,2192,1715,1590,1576,1482,1441,1416,1370,1295,1227,1192,1159,1078,987,894,868,784,687,588cm-1
MS(ES+):353[M+Na] +
MS(ES+):329[M-H] -
【実施例１２】
【００８４】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(4-ヒドロキシフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードフェノニル アセテートを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル] 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.88 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.4, 1.4 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 5.73 (dd, J=15.3, 8.0 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=15.7, 11.0 Hz, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H)
IR(Neat):3360,2988,2951,2875,2188,1738,1714,1629,1582,1511,1436,1372,1282,1246,1218,1168,1118,1080,1024,989,883,837,792,745,694,648,534,520cm-1
MS(ES+):393[M+Na] +
MS(ES+):369[M-H] -
【００８５】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.61 - 1.90 (m, 2 H), 2.37 (dt, J=7.6, 0.8 Hz, 2 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 5.06 - 5.11 (m, 1 H), 5.85 (dd, J=15.4, 7.0 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J=15.2, 11.2 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=15.4, 10.7 Hz, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H)
IR(Neat):3375,3028,2952,2923,2189,1715,1609,1582,1511,1436,1372,1259,1228,1169,1100,1076,1020,987,941,872,836,681,648,534cm-1
MS(ES+):353[M+Na] +
MS(ES+):329[M-H] -
mp : 87.5-91.3℃
【実施例１３】
【００８６】
(5S,6R,7E,9E)-12-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-フルオロヨードベンゼンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(4-フルオロフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.33 - 1.94 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.08 - 4.23 (m, 1 H), 4.52 - 4.63 (m, 1 H), 5.76 (dd, J=15.4, 7.9 Hz, 1 H), 5.81 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=14.9, 10.5 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=15.8, 11.0 Hz, 1 H), 6.92 - 7.08 (m, 2 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H)
【００８７】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm: 1.34-1.94(m, 4 H), 2.12-2.26(m, 2 H), 2.37 (dt, J=7.3, 1.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.65 - 3.79 (m, 1 H), 4.10 - 4.30(m, 1 H), 5.84 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.87 (dd, J=15.6, 6.7 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=15.4, 11.0 Hz , 1 H), 6.67 (dd, J=15.6, 11.0 Hz, 1 H), 6.96 - 7.07(m, 2H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H)
IR(KBr):3307,3021,2954,2906,2882,2196,1899,1739,1604,1589,1508,1459,1438,1378,1321,1294,1229,1176,1156,1114,1094,1070,1006,981,929,832,710,678,532cm-1
MS(ES+):355[M+Na] +
MS(ES+):331[M-H] -
mp : decomp.
【実施例１４】
【００８８】
(5S,6R,7E,9E)-12-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２,４-ジクロロヨードベンゼンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(2,4-ジクロロフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.88 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.3, 1.8 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.13 - 4.21 (m, 1 H), 4.55 - 4.61 (m, 1 H,) 5.81 (dd, J=15.4, 7.9 Hz, 1 H), 5.87 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H)
IR(Neat):3448,2988,2951,2205,1735,1584,1545,1475,1437,1380,1246,1219,1171,1120,1101,1065,1013,999,868,821,749,724,694,567,542cm-1
MS(ES+):445[M+Na] +
【００８９】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.52 (m, 2 H), 1.62 - 1.94 (m, 2 H), 2.05 - 2.11 (m, 1 H), 2.14 - 2.21 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.2, 1.4 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 5.89 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.92 (dd, J=15.4, 6.7 Hz, 1 H), 6.35 - 6.47 (m, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H)
IR(KBr):3248,3027,2944,2196,1741,1576,1544,1475,1434,1415,1377,1357,1296,1260,1215,1187,1168,1108,1099,1082,1066,1022,983,932,897,862,819,779,705,630,564,414cm-1
MS(ES+):405[M+Na] +
mp : 109.1-110.3℃
【実施例１５】
【００９０】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(4-メチルフェニル)ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードトルエンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-(4-メチルフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.88 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.09 - 4.20 (m, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 1 H), 5.74 (dd, J=15.2, 7.9 Hz, 1 H),5.84 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=15.2, 9.9 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 2 H)
IR(Neat):3450,2986,2950,2876,2194,1735,1606,1510,1455,1438,1415,1380,1371,1248,1219,1170,1118,1076,1022,882,818,530cm-1
MS(ES+):391[M+Na] +
【００９１】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 - 1.92 (m, 4 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.14 - 4.24 (m, 1 H), 5.85 (dd, J=15.3, 6.8 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.34 - 6.44 (m, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=15.3, 11.0 Hz, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H)
IR(KBr):3326,3270,3029,2952,2924,2861,2190,1736,1508,1448,1438,1415,1364,1294,1210,1162,1096,1071,1062,1016,990,937,874,858,815,770,701,675,658,528cm-1
MS(ES+):391[M+Na] +
mp : 78.5-79.7℃
【実施例１６】
【００９２】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-[4-(トリフルオロ)フェニル]ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードベンゾ-トリフルオリドを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-((4S,5R)-2,2-ジメチル-5-{(1E,3E)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル}-1,3-ジオキソラン-4-イル)ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.35 - 1.88 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 2.36 (dt, J=7.3, 1.9 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 5.80 (dd, J=15.2, 7.6 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=15.9, 10.9 Hz, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 4 H)
IR(Neat):2988,2939,2874,2195,1738,1615,1593,1567,1514,1456,1437,1407,1380,1371,1324,1247,1217,1167,1127,1106,1068,1016,989,883,842,722,598,521cm-1
【００９３】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 - 1.53 (m, 2 H), 1.59 - 1.98 (m, 2 H), 2.38 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 5.86 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 5.91 (dd, J=15.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.0, 10.9 Hz, 1 H), 7.46 - 7.62 (m, 4 H)
IR(Neat):3444,2953,2200,1731,1615,1514,1440,1407,1367,1325,1249,1167,1126,1106,1068,1016,990,962,843,724,598,415cm-1
MS(ES+):405[M+Na] +
【実施例１７】
【００９４】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピリジン-4-イルドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-ピリジン-4-イルヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 (s, 3 H), 1.36 - 1.53 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.58 - 1.89 (m, 2 H), 2.36 (dt, J=7.3, 2.1 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 4.54 - 4.63 (m, 1 H), 5.83 (dd, J=15.2, 7.5 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=14.9, 10.9 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 8.23 - 8.31 (m, 1 H), 8.53 - 8.61 (m, 1 H)
【００９５】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.36 - 1.94 (m, 4 H), 2.37 (dt, J= 7.2, 1.6Hz, 2 H), 3.68 (s,3 H), 3.65 - 3.79 (m, 1 H), 4.17 - 4.25 (m, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.94 (dd, J=15.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=15.5, 10.9 Hz , 1 H), 6.76 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 7.25 -7.37 (m, 2 H), 8.48 - 8.62 (m, 2 H)
IR(Neat):3412,3031,2951,2876,2195,1733,1638,1602,1585,1538,1491,1436,1409,1368,1321,1291,1244,1214,116,1117,1079,990,869,823,750,683,584,545cm-1
MS(ES+):338[M+Na] +
MS(ES+):314[M-H] -
【実施例１８】
【００９６】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピリジン-2-イルドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-ヨードピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-ピリジン-2-イルヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.35 - 1.89 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.36 (dt, J=7.3, 1.6 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 4.54 - 4.62 (m, 1 H), 5.79 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 1 H), 5.86 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 1 H), 8.55 - 8.62 (m, 1 H)
IR(Neat):2987,2950,2874,2198,1735,1688,1580,1561,1463,1429,1380,1370,1247,1217,1168,1116,1080,1028,992,883,780,740,630,537,515,436cm-1
MS(ES+):378[M+Na] +
【００９７】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.36 - 1.94 (m, 4 H), 2.37 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H) ,3.69 - 3.78 (m, 1 H), 4.15 - 4.25 (m, 1 H), 5.86 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.93 (dd, J=15.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=15.7, 11.0 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 1 H), 8.54 - 8.61 (m, 1 H)
IR(KBr):3295,3124,3035,2942,2919,2198,1737,1631,1582,1562,1466,1428,1366,1334,1291,1277,1218,1161,1180,1124,1095,1083,1050,992,947,913,882,836,804,780,761,737,702,655,636,537,436cm-1
MS(ES+):338[M+Na] +
mp : 85.8-86.0℃
【実施例１９】
【００９８】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(6-メトキシピリジン-3-イル) ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに５-ブロモ-２-メトキシ-ピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(6-メトキシピリジン-3-イル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.30 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H),1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 2 H),3.67 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.10 - 4.24 (m, 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 1 H), 5.76 (dd, J=15.2, 7.8 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=15.2, 11.2 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=15.7, 11.2 Hz, 1 H), 6.68 - 6.72 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 8.23 - 8.27 (m, 1 H)
IR(Neat):3461,2986,2950,2875,2195,1735,1599,1558,1493,1459,1437,1371,1288,1250,1219,1170,1125,1075,1020,882,834,789,752,723,693,542,511,416cm-1
MS(ES+):405[M+Na] +
【００９９】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.92 (m, 4 H), 2.04 - 2.09 (m, 1 H), 2.15 - 2.19 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.3, 1.3 Hz, 2 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.16 - 4.23 (m, 1 H), 5.85 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J=15.4, 6.8 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.2, 10.7 Hz, 1 H), 6.62 - 6.73 (m, 2 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.24 - 8.27 (m, 1 H)
IR(Neat):3404,2949,2924,2854,2194,1733,1604,1588,1557,1461,1437,1371,1306,1287,1248,1201,1163,1122,1079,1016,988,832,752,723,695,543cm-1
MS(ES+):368[M+Na] +
【実施例２０】
【０１００】
(5S,6R,7E,9E)-12-(6-アミノピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-アミノ-５-ヨードピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(6-アミノピリジン-3-イル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.89 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.3, 1.7 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.52 - 4.64 (m, 3 H), 5.73 (dd, J=15.2, 7.9 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.40 - 6.49 (m, 1 H), 6.64 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 8.12 - 8.23 (m, 1 H)
IR(Neat):3463,3363,3201,3025,2987,2950,2873,2188,1732,1622,1588,1552,1501,1456,1436,1393,1371,1316,1247,1216,1167,1116,1080,1023,988,956,883,829,793,754,695,653,534,512cm-1
MS(ES+):393[M+Na] +
【０１０１】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.91 (m, 4 H), 2.37 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 5.79 - 5.91 (m, 2 H), 6.31 - 6.50 (m, 2 H), 6.64 (dd, J=15.0, 11.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H)
IR(KBr):3462,3340,3222,2954,2915,2191,1739,1633,1589,1551,1506,1462,1439,1397,1318,1268,1202,1174,1146,1118,1083,1070,1047,983,935,836,757,630,582,500cm-1
MS(ES+):353[M+Na] +
mp : 114.3-116.5℃
【実施例２１】
【０１０２】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピラジン-2-イルドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりにヨードピラジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-ピラジン-2-イルヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.94 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 2.36 (dt, J=7.2, 1.9 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.12 - 4.23 (m, 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=15.2, 7.5 Hz, 1 H), 5.87 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 8.43 - 8.48(m, 1 H), 8.52 - 8.57 (m, 1 H), 8.64-8.68(m,1H)
IR(Neat):3450,2987,2950,2875,2199,1735,1596,1564,1515,1462,1437,1396,1382,1271,1248,1218,1168,1141,1117,1072,1012,994,881,850,790,753,542,512,409cm-1
MS(ES+):379[M+Na] +
【０１０３】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.36 - 1.96 (m, 4 H), 2.37 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.61 - 3.78 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.15 - 4.28 (m, 1 H), 5.88 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 5.96 (dd, J=15.2, 7.0 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=15.2, 11.2 Hz, 1 H), 8.40 - 8.48 (m, 1 H), 8.49 - 8.59 (m, 1 H), 8.62 - 8.71 (m, 1 H)
IR(KBr):3327,3222,3023,2947,2880,2200,1832,1639,1596,1568,1516,1466,1436,1416,1405,1363,1346,1326,1304,1291,1258,1221,1169,1142,1108,1088,1070,1027,992,966,942,900,861,818,786,754,703,637,538,528cm-1
MS(ES+):339[M+Na] +
MS(ES+):315[M-H] -
mp : 95.9-97.0℃
【実施例２２】
【０１０４】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(1H-ピラゾール-4-イル) ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりにヨードピラゾールを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-(1H-ピラゾール-4-イルl)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.30 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.3, 1.4Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.53 - 4.61(m,1H), 5.73 (dd, J=15.2, 7.8Hz, 1 H), 5.81 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.61-7.74 (m, 2 H)
IR(Neat):3268,2986,2952,2874,2203,1732,1551,1438,1381,1247,1218,1168,1120,990,862,793,756,725,696,656,621,543,464,436cm-1
MS(ES+):367[M+Na] +
MS(ES+):343[M-H] -
【０１０５】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 2.00 (m, 4 H), 2.38 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 3.62 - 3.76 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 5.83 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.85 (dd, J=15.1, 7.2 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J=15.1, 11.0 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=15.1, 11.2 Hz, 1 H), 7.60-7.82(m, 2 H)
IR(KBr):3308,3234,3036,2954,2874,2206,1737,1558,1496,1459,1439,1383,1349,1308,1269,1245,1200,1177,1149,1069,1028,1007,982,956,930,868,814,710,658,618,472cm-1
MS(ES+):327[M+Na] +
MS(ES+):303[M-H] -
mp : 133.3-136.2℃
【実施例２３】
【０１０６】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-(3-チエニル) ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに３-ヨードチオフェンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-2,2-ジメチル-5-[(1E,3E)-6-(3-チエニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm: 1.31 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.09 - 4.21 (m, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 5.75 (dd, J=14.9, 7.9 Hz, 1 H), 5.81 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J=14.9, 11.0 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=15.4, 11.0 Hz, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H)
IR(Neat):3053,2986,2948,2871,2192,1736,1587,1573,1481,1456,1435,1379,1370,1245,1215,1167,1116,1080,1026,988,882,864,782,744,693,625,520,510,422cm-1
MS(ES+):383[M+Na] +
【０１０７】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.37 - 1.93 (m, 4 H), 2.03 - 2.09 (m, 1 H), 2.14 - 2.20 (m, 1 H), 2.37 (dt, J=7.3, 1.2 Hz, 2 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 5.84 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J=15.5, 6.7 Hz, 1 H), 6.33 - 6.45 (m, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H)
IR(Neat):3402,3107,3025,2950,2874,2192,1732,1638,1592,1516,1437,1414,1357,1290,1239,1200,1161,1120,1078,1028,9787,940,863,782,749,724,695,625,542,502,438cm-1
MS(ES+):343[M+Na] +
MS(ES+):319[M-H] -
【実施例２４】
【０１０８】
(5S,6R,7E,9E)-12-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-フルオロ-５-ヨードピリジンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(6-フルオロピリジン-3-イル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.91 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 2.35 (dt, J=7.3, 2.0 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 5.80 (dd, J=15.1, 7.6 Hz, 1 H), 5.82 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=15.1, 10.7 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=15.5, 10.7 Hz, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H)
IR(Neat):3448,2987,2951,2876,2203,1735,1589,1489,1459,1438,1370,1255,1218,1168,1121,1074,1026,993,882,838,745,724,696,644,543cm-1
MS(ES+):396[M+Na] +
【０１０９】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.39 - 1.58 (m, 2 H), 1.63 - 1.93 (m, 2 H), 2.37 (dt, J=7.2, 1.6 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, 1 H), 5.84 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.92 (dd, J=15.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 1 H), 8.27 - 8.31 (m, 1 H)
IR(KBr):3272,3033,2951,2922,2895,2199,1738,1600,1577,1484,1462,1439,1370,1297,1252,1195,1169,1155,1111,1087,1057,1015,986,922,875,936,742,712,646,574,542,502cm-1
MS(ES+):356[M+Na] +
MS(ES+):332[M-H] -
mp : 69.5-70.8℃
【実施例２５】
【０１１０】
{[(2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-(2-ヒドロキシフェニル)ノナ-4,6-ジエン-8-イン-1-イル]オキシ}酢酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-ヨードフェノール アセテート、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.80 (m, 10 H), 1.55 (s, 9 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.08 - 4.18 (m, 2 H), 4.37 - 4.47 (m, 1 H), 4.67 - 4.75 (m, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 5.86 (dd, J=15.2, 7.0 Hz, 1 H), 5.88 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=15.7, 10.9 Hz, 1 H), 6.83 - 6.97 (m, 2 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H)
IR(Neat):3446,2937,2862,2189,1753,1682,1590,1500,1485,1449,1438,1367,1340,1285,1215,1144,1120,1071,1032,989,939,909,848,824,753,723,694,542,522,512,494cm-1
MS(ES+):435[M+Na] +
MS(ES+):411[M-H] -
【０１１１】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 2.91 - 2.96 (m, 1 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 3.69 - 3.74 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.04 - 4.24 (m, 3 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 5.73 (s, 1 H), 5.89 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.96 (dd, J=15.5, 6.1 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=15.5, 10.7 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.5, 10.7 Hz, 1 H), 6.84 - 6.98 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H)
IR(Neat):3390,2954,2924,2855,2189,1739,1645,1592,1502,1486,1449,1378,1291,1231,1143,1083,990,835,755,705,581,544,486,419cm-1
MS(ES+):355[M+Na] +
MS(ES+):331[M-H] -
【実施例２６】
【０１１２】
{[(2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-ピリジン-3-イルノナ-4,6-ジエン-8-イン-1-イルオキシ}酢酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに３-ヨードピリジン、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-ピリジン-3-イルヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル]メトキシ) 酢酸 tert-ブチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.75 (m, 10 H), 1.48 (s, 9 H), 3.54 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 3.89 - 4.08 (m, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 1 H), 4.68 - 4.75 (m, 1 H), 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J=15.1, 7.1 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=15.1, 11.0 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.5, 11.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 8.48 - 8.56 (m, 1 H), 8.64 - 8.71 (m, 1 H)
IR(Neat):2977,2936,2863,2200,1745,1586,1477,1450,1408,1394,1368,1333,1271,1231,1164,1142,1025,989,942,910,847,807,779,750,705,586,542,490,449cm-1
MS(ES+):440[M+Na] +
【０１１３】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 2 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.04-4.23 (m, 2 H), 4.36 - 4.46 (m, 1 H), 5.85 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.95 (dd, J=15.4, 5.8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 8.36 - 8.83 (m, 2 H)
IR(Neat):3363,2927,2197,1747,1682,1638,1597,1564,1477,1438,1410,1290,1226,1189,1142,1098,1026,991,893,848,808,704,635,584,506cm-1
MS(ES+):340[M+Na] +, 318[M+H]+
【実施例２７】
【０１１４】
{[(2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-ピリジン-3-イルノナ-4,6-ジエン-8-イン-1-イル]オキシ}酢酸 tert-ブチルエステル
（１）実施例２６（１）で得られた化合物(350mg,0.8mmol)を使用して、のメタノール(3ml)溶液中に、塩酸水溶液(3.0M,0.3ml)を室温で加え、その温度で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水(40ml)を加え、酢酸エチル（60ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると表題化合物(119mg, 41%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:1.49 (s, 9 H), 3.19 - 3.25 (m, 1 H), 3.26 - 3.34 (m, 1 H), 3.65 - 3.79 (m, 3 H), 3.89 - 4.11 (m, 2 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 5.84 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.97 (dd, J=15.6, 6.0 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 8.46 - 8.55 (m, 1 H), 8.63 - 8.70 (m, 1 H)
IR(Neat):3382,2979,2931,2197,1739,1648,1598,1564,1477,1457,1409,1394,1359,1248,1141,1326,991,961,844,807,704,682,634,584cm-1
MS(ES+):382[M+Na] +, 360[M+H]+
【実施例２８】
【０１１５】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-フェニル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸
（１）実施例１で得られた化合物(80mg, 0.254mmol)のTHF(1ml)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1.0M, 0.2ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に水(20ml)を加え、さらに塩酸水溶液(3.0ml, 0.1ml)を加えて酸性とし、次いで混合物を酢酸エチル（30ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水(25ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると表題化合物が(60mg, 79%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:1.40 - 1.48 (m, 2 H), 1.62 - 1.98 (m, 2 H), 2.42 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 4.13 - 4.25 (m, 1 H), 5.86 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J=15.2, 4.8 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.2, 10.9 Hz , 1H), 6.68 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 3 H), 7.38 - 7.49(m, 2 H)
IR(KBr):2986,2949,2872,2193,1737,1601,1490,1437,1380,1370,1246,1216,1167,1118,1080,1024,988,883,848,757,722,691,577,542
MS(ES+): 323[M+Na] +
mp :114.8-116.7 ℃
【実施例２９】
【０１１６】
(5S,6R,7E,9E)-5,6-ジヒドロキシ-12-ピリジン-3-イル-ドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸
（１）実施例２で得られた化合物を使用して、反応を実施例２８と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(dmso-d6,300MHz)δppm:1.17-1.75(m, 4 H), 2.17(t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.85 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.08 (dd, J=15.3, 5.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=15.3, 10.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H), 8.52 - 8.56 (m, 1 H), 8.62 - 8.66 (m, 1 H)
IR(KBr):3392,3308,3014,2962,2914,2842,2528,2194,1710,1599,1582,1565,1479,1451,1402,1357,1322,1293,1270,1225,1205,1190,1070,1050,1028,988,932,893,819,742,708,638,610,571,498,453 cm-1
MS(ES+):324[M+Na] +
MS(ES+):300[M-H] -
mp : 95.8-98.1 ℃
【実施例３０】
【０１１７】
(5S,6R,7E,9E)-12-(4-アセチルフェニル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに4‘-ヨードアセトフェノンを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(4-アセチルフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イニル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.34 - 1.52 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.58 - 1.89 (m, 2 H), 2.31 - 2.40 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.21 - 4.21 (m, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 5.80 (dd, J=15.2, 7.0 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.4, 10.4 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.88 - 7.94 (m, 2 H)
IR(Neat): 2987,2937,2873,2191,1738,1683,1603,1589,1555,1456,1436,1403,1369,1263,1216,1168,1110,1078,1024,990,958,883,839,751,693,650,593,528,510cm-1
MS(ES+): 419 [M+Na] +
【０１１８】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.40 - 1.54 (m, 2 H), 1.63 - 1.92 (m, 2 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 - 2.23 (m, 1 H), 2.34 - 2.41 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.17 - 4.25 (m, 1 H), 5.87 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.91 (dd, J=15.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=15.2, 10.8 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.2, 10.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.87 - 7.94 (m, 2 H)
IR(Neat): 3259,2953,2911,2882,2193,1731,1677,1604,1556,1500,1459,1440,1404,1386,1362,1320,1264,1205,1184,1110,1074,1053,1013,980,962,884,834,724,649,594,543cm-1
MS(ES+):379 [M+Na] +
【実施例３１】
【０１１９】
(5S,6R,7E,9E)-12-(4-アセチルフェニル)-5,6-ジヒドロキシドデカ-7,9-ジエン-11-イン酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードベンゾニトリル、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸メチルエステルを使用すると2-({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(4-シアノフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イニル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-イル}メトキシ)酢酸メチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 1.35 1.46 (m, 2H), 1.52 1.74 (m, 8H), 3.54 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.05 - 4.21 (m, 2 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 5.85 (d, J=15.5 Hz, 1 H) 5.88 (dd, J=15.4, 7.1 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H)
IR(Neat): 2936,2861,2228,2192,1755,1638,1606,1590,1500,1449,1438,1406,1367,1334,1282,1213,1164,1145,1121,1071,1015,990,940,909,841,750,723,696,558,542,495 cm-1
MS(ES+):444 [M+Na] +
【０１２０】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、反応を実施例１（２）と同様に実施すると 表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 2.92 - 3.00 (m, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.04 - 4.25 (m, 2 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 5.85 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J=14.8, 5.4 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=15.2, 11.8 Hz, 1 H), 6.69 - 6.81 (dd, J=15.5, 10.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H)
IR(Neat): 3407,2954,2923,2203,2229,1747,1682,1604,1501,1439,1406,1271,1227,1144,1122,997,893,842,754,724,697,557,543,451,414cm-1
MS(ES+):364 [M+Na] +
【実施例３２】
【０１２１】
2-((2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ノナ-4,6-ジエン-8-イニルオキシ)酢酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに２-（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イニル]-1,4-ジオキサすピロ[4.5]デカン-2-イル}メトキシ)酢酸tert-ブチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δppm: 1.33 - 1.44 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.55 - 1.72 (m, 8 H), 3.51 - 3.54 (m, 2 H), 3.92 - 4.02 (m, 2 H), 4.39 - 4.43 (m, 1 H), 4.68 - 4.71 (m, 1 H), 5.85 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1 H), 5.86 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=15.6, 10.8 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=15.6, 10.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H)
IR(Neat): 3389,2979,2937,2864,2199,1748,1640,1590,1490,1450,1436,1394,1369,1333,1251,1222,1168,1032,988,941,926,910,847,767,748,693,632,585,543,521,511,495,455cm-1
MS(ES+):545 [M+Na] +
【０１２２】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、塩酸水溶液(3.0M)の代わりに濃硫酸を用いる以外は、反応を実施例１（２）と同様に実施すると 表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 3.65 - 3.85 (m, 6 H), 4.05 - 4.25 (m, 2 H), 4.42 (br. s., 1 H), 5.83 - 6.00 (m, 2 H), 6.41 - 6.54 (m, 1 H), 6.74 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 2 H), 7.62 - 7.74 (m, 1 H)
IR(Neat): 3390,2954,2197,1747,1634,1591,1490,1439,1385,1251,1220,1170,1121,1091,1042,989,922,821,767,748,723,969,671,631,542cm-1
MS(FAB+): 423[M+Na] +
【実施例３３】
【０１２３】
2-((2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-(4-スルファモイルフェニル)ノナ-4,6-ジエン-8-イニルオキシ)酢酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに４-ヨードベンゼンスルホンアミド、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると2-({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(4-スルファモイルフェニル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イニル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δppm: 1.33 - 1.45 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.51 - 1.72 (m, 8 H), 3.52 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 4.41 (q, J=5.9 Hz, 1 H), 4.71 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 4.81 (br.s., 2 H), 5.83 (d, J=15.6 Hz, 2 H), 5.88 (dd, J=15.2, 7.2 Hz, 2 H), 6.41 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, 2 H), 6.73 (dd, J=15.6, 11.0 Hz, 2 H), 7.52 - 7.55 (m, 2 H), 7.84 - 7.87 (m, 2 H)
IR(Neat): 3342,3256,3094,2863,2194,1739,1585,1572,1490,1450,1394,1368,1338,1273,1249,1165,1122,1096,1033,1008,989,940,909,836,754,731,666,646,606,582,554cm-1
MS(ES+):540 [M+Na] +
【０１２４】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、塩酸水溶液(3.0M)の代わりに硫酸を用いる以外は、反応を実施例１（２）と同様に実施すると 表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δppm: 3.65 - 3.72 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.06 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 4.38 - 4.41 (m, 1 H), 4.73 (br.s., 2 H), 5.82 (d,J=15.8Hz,1H), 5.95 (dd, J=15.1, 5.7Hz, 1H), 6.45 (dd, J=15.1, 11.5 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=15.4, 11.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 2 H), 7.82 - 7.85 (m, 2 H).
IR(Neat): 3448,3328,3084,2929,2194,1745,1585,1557,1490,1440,1399,1328,1275,1230,1157,1095,1080,1030,985,928,881,834,775,720,654,590,551,508,480cm-1
MS(ES+): 418 [M+Na]+ , 394 [M-H]-
【実施例３４】
【０１２５】
2-((2S,3R,4E,6E)-2,3-ジヒドロキシ-9-(ナフタレン-1-イル)ノナ-4,6-ジエン-8-イニルオキシ)酢酸 メチルエステル
（１）ヨードベンゼンの代わりに1-ヨードナフタレン、4-{(4S,5R)-5-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}ブタン酸 メチルエステルの代わりに ({(2S,3R)-3-[(1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル]- 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル}メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルを使用する以外は、実施例１（１）と同様に反応を実施すると 2-(((2S,3R)-3-((1E,3E)-6-(ナフタレン-1-イル)ヘキサ-1,3-ジエン-5-イニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-イル)メトキシ)酢酸 tert-ブチルエステルが得られた。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δppm: 1.31 - 1.43 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.50 - 1.72 (m, 8 H), 3.53 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 4.38 - 4.43 (m, 1 H), 4.68 - 4.72 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=15.2, 7.2 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=15.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 2 H), 8.27 - 8.30 (m, 1 H)
IR(Neat): 3414,3002,2935,2862,2186,1747,1585,1505,1449,1395,1368,1334,1282,1249,1230,1164,1142,1033,1018,987,941,909,847,800,774,694,668,566,542,490,453cm-1
MS(ES+):511 [M+Na] +
【０１２６】
（２）上記（１）で得られた化合物を使用して、塩酸水溶液(3.0M)の代わりに硫酸を用いる以外は、反応を実施例１（２）と同様に実施すると 表題化合物が得られた。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δppm: 2.89 - 2.92 (m, 1 H), 3.11 - 3.16 (m, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.79 - 3.82 (m, 1 H), 4.09 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=16.7 Hz, 1 H), 4.40 - 4.44 (m, 1 H), 5.95 (dd, J=15.4, 6.0 Hz, 2 H), 6.00 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.47 - 6.54 (dd, J=15.8, 10.9 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=15.2, 10.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.78 - 7.86 (m, 2 H), 8.29 - 8.34 (m, 1 H)
IR(Neat): 3412,3057,2952,2923,2186,1745,1637,1584,1572,1505,1438,1397,1333,1290,1226,1143,1082,1017,988,876,800,774,723,696,566,542,467cm-1
MS(ES+):389 [M+Na] +
【０１２７】
試験例１
方法
Tramposch, K.M. (1999) Progress in inflammation research.179-204を参考にし、耳皮膚内へのＰＭＮ浸潤抑制効果を調べた。マウス耳炎症モデルを、ＰＭＡ誘発ＰＭＮ浸潤上への局所送達の効果を評価するために使用した。実施例１及び実施例２の化合物（アセトン２０μｌ中１００μｇ、３００μｇ、１０００μｇ）を右耳の内側に局所適用し、左耳の内側に溶媒（アセトン）を適用した。５〜７分間後に、アセトン（２０μｌ）中ＰＭＡ（０．８μｇ）の局所適用により本発明化合物を適用した右耳の耳内に炎症が誘発され、浮腫が惹起された。浮腫惹起直前の耳介の厚みと浮腫惹起後（６時間後）の耳介の厚みをダイアルシックネスゲージを用いて測定した。
【０１２８】
耳介の腫脹率の算出方法
耳介の腫脹率は、浮腫惹起直前の右耳介の厚みに対する浮腫惹起後の右耳介の厚みの増加率として、以下の計算式により算出した。
耳介の腫脹率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ｂ × １００
Ａ：浮腫惹起前の右耳介の厚み
Ｂ：浮腫惹起後の右耳介の厚み
【０１２９】
化合物の抑制率の算出方法
溶媒投与群及び本発明化合物投与群について左耳介腫脹率と右耳介腫脹率の値を使って、以下の計算式から本発明化合物の抑制率を算出した。
抑制率（％）＝（Ｃ−Ｄ）／Ｃ × １００
Ｃ：溶媒投与群の平均腫脹率
Ｄ：本発明化合物投与群の平均腫脹率
【０１３０】
結果
試験結果を図１に示す（表示の値は、±ＳＥＭ（ｎ＝５）を意味する。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、スチューデントの両側ｔ−検定）。本発明化合物投与群は、内在性ケモカイン産生を開始するフォルボールエステルにより誘発される耳介浮腫を抑制し、溶媒投与群に比較して、マウス耳皮膚内で耳介浮腫を有意に抑制した。よって、本願発明の化合物は、ＰＭＮ浸潤抑制すると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０１３１】
本発明化合物は、強力な好中球蓄積の抑制剤として使用でき、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、突発性肺線維症、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リュウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾せん、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス、クローン病、播種性血管内凝固症、脳梗塞、心疾患、腎疾患時に認められる虚血再灌流障害、角膜瘢痕組織の形成、脊椎炎などの疾患の治療又は予防剤として、錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができる。また、水性又は非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等の形で静脈内投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】実施例１及び実施例２の化合物の耳介浮腫に対する抑制作用を示す。表示の値は、±ＳＥＭ（ｎ＝５）を意味する。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、スチューデントの両側ｔ−検定。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
（式中、nは、１〜３の整数を示し、
R1は、置換されていても良いC6-C10のアリール基又は置換されていても良いC4-C10のヘテロアリール基を示し、
D-Eは、C≡C又はC=Cを示し、
F-Gは、C=Cを示し、
Xは、CH2又は酸素原子を示し、
R2は、式-OR3で表される基、式-NHR3で表される基、式-N（OH）R3で表される基又は式-NHSO2R4で表される基を示し、
R3は水素原子、C1-C10のアルキル基又はヒドロキシル基で置換されているC1-C15のアルキル基を示し、
R4はC1-C15のアルキル基を示す。）で示されるジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
D-EがC≡Cであり、
R2が式-OR3であり、R3が水素原子又はC1-C10のアルキル基である請求項１記載のジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１】
式(I)
【化１】
（式中、nは、１〜３の整数を示し、
R1は、置換されていても良いC6-C10のアリール基又は置換されていても良いC4-C10のヘテロアリール基を示し、
D-Eは、C≡C又はC=Cを示し、
F-Gは、C=Cを示し、
Xは、CH2又は酸素原子を示し、
R2は、式-OR3で表される基、式-NHR3で表される基、式-N（OH）R3で表される基又は式-NHSO2R4で表される基を示し、
R3は水素原子、C1-C10のアルキル基又はヒドロキシル基で置換されているC1-C15のアルキル基を示し、
R4はC1-C15のアルキル基を示す。）で示されるジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
D-EがC≡Cであり、
R2が式-OR3であり、R3が水素原子又はC1-C10のアルキル基である請求項１記載のジヒドロキシ不飽和ドデカン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【図１】
【公開番号】特開２００６−１８２７７４（Ｐ２００６−１８２７７４Ａ）
【公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３４８３８８（Ｐ２００５−３４８３８８）
【出願日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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