スキンホワイトニング（色を薄くする）化合物系列
本発明は、チロシナーゼの阻害剤、このようなチロシナーゼ阻害剤を含む医薬用、およびそれを製造するおよび使用する方法に関する。具体的には、本発明に包含されるのは、チロシナーゼの活性を阻害する且つメラニンの過剰生産を阻害する少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を含んで成る組成物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明は、新規なチロシナーゼ阻害剤、このような阻害剤を含む医薬用、皮膚科用および化粧品用組成物、およびそれらの製造方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]ヒト皮膚の色は、皮膚の基底層にある特殊な細胞メラノサイトによって生産されるメラニンの量およびタイプによって決定される。最も広く分布している天然色素の一つであるメラニンは、複雑な構造と、褐色〜黒色（ユーメラニン）および赤色〜黄色（フェオメラニン）の色を有する均一ポリフェノール様バイオポリマーである（Prota G. Med. Res. Rev. 1988, 8, 525-556）。ヒト皮膚の場合、メラニンは、紫外線に対する保護剤として作用すると考えられる。そのようなものとして、赤道近くに生活している人々は、赤道から離れた地域に生活している人々よりも暗色の皮膚を有する。
【０００３】
[0003]メラニンの過剰生産は、異なるタイプの異常な皮膚の色、毛の色、および肝斑、老人斑および化学線損傷部位などの他の皮膚障害を引き起こすことがありうる。メラニンは、アミノ酸チロシンで出発する一連の酸化的反応および重合工程によって生産される。III型銅含有酵素であるチロシナーゼ（ＥＣ１．１４．１８．１）は、メラニンの生産における二つの初期反応、すなわち、（１）モノフェノラーゼ作用によるＬ−チロシンの ortho−ヒドロキシ化、および（２）ジフェノラーゼ作用による３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）→ｏ−ドーパキノンの酸化を触媒する。後者の酸化工程は、前者よりもはるかに速いので、チロシンのヒドロキシ化は、メラニン生合成における律速段階であると考えられる。引き続きのｏ−ドーパキノンのメラニンへの変換は、一連の酵素的および非酵素的重合反応によって行われる。ドーパクロムタウトメラーゼ（Tyrosinase Related Protein ２；ＴＲＰ−２）およびジヒドロキシインドールカルボン酸（ＤＩＣＨＡ）オキシダーゼ（Tyrosinase Related Protein １；ＴＲＰ−１）などの他の酵素も、メラニンの生合成過程に関与している。チロシナーゼは、メラニン生産過程において不可欠な役割を果たしているので、この酵素の阻害剤は、しばしば、皮膚を白くする物質（スキンホワイトニング（skin-whitening）剤）として用いられる（Mosher et al. In Dermatology in General Medicine, 1983, 205-125, Fitzpatrick T. B., Eisen A. Z., Wolff K., Freedberg I. M., Austern K. F. (eds), Mc-Graw-Hill, New York.; Maeda K., Fukuda M, In vitro effectiveness of several whitening cosmetic components in human melanocytes. J. Soc. Cosmet, Chem. 1991, 42, 361-368）。
【０００４】
[0004]多数の天然に存在する、並びに合成のチロシナーゼ阻害剤が、参考文献に記載されてきた。大部分の化合物は、フェノール構造を含む。これら化合物は、金属キレート化剤として作用する（Kojima et al. Biol. Pharma. Bull. 1995, 18, 1076-1078.; Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2837-2853.; Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 53, 7408-7414.; Kim, Y.-J.; Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005, 62, 1707-1723 およびそこに引用された参考文献）。ヒドロキノン（２〜４％）を含有する医薬製品は、中程度に有効であるが、ヒドロキノンは、メラノサイトに細胞傷害性であり且つ哺乳動物細胞に潜在的に突然変異原性であると考えられる。残念ながら、いくつかの活性とされている物質、例えば、アルブトリン（arbutrin）およびコウジ酸は、特に、慎重に管理された研究で批評的に分析された場合に、臨床的に有効であるとはまだ示されていない（Frenk, E. In Melasma: New Approaches to Treatment; Martin Dunitz: London, 1995, 9-15.; Dooley, T. P. In: Drug Discovery Approaches for Developing Cosmeceuticals: Advanced Skin Care and Cosmetic Products; Hori, W., Ed.; International business communications: Southborough, MA, 1997; Dooley, T. P. J. Dermatol. Treat. 1997, 7, 188-200）。
【０００５】
[0005]多くのチロシナーゼ阻害剤は、レスベラトロール（resveratrol）またはその誘導体のような、フラボノイドのまたは trans−スチルベンのレゾルシノール誘導体またはポリフェノール誘導体である。これらタイプの化合物は、金属イオンと一緒に強いキレートを形成することが知られている。（Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2837-2853.; Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 53, 7408-7414.; Kim, Y.-J.; Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005, 62, 1707-1723 およびそこに引用された参考文献; Lerch, K. In: Metal ions in Biological Systems, pp.143-186; Sigel, H., Ed.; Marcel Dekker, NY, 1981.; Wilcox et al. In: Substrate analogue binding to the coupled binuclear copper active site in tyrosinase, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4015-4027.; Sanchez-Ferrer et al. Biochim. Biophys. Acta 1995, 1247, 1-11.; Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39. 1591-1595.; Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45. 4546-4550.; Briganti et al. Pigment Cell Res. 2003, 16, 101-110）。レゾルシノール残基に基づくいくつかの化合物は、チロシナーゼ阻害剤として用いられてきた。ＪＰ２００８−０５６６５１Ａ；ＪＰ２０００−０９５７２１Ａ；ＵＳ２００５／０２６７０４７Ａ１；ＵＳ５，３３９，７８５；ＵＳ６，０９３，８３６；ＵＳ２００８／００３２９３８Ａ１；ＵＳ７，２８２，５９２Ｂ２；ＵＳ７，３３９，０７６Ｂ１；ＵＳ５，８８０，３１４；ＵＳ６，８５２，３１０Ｂ２；ＵＳ６，０７７，５０３；ＵＳ２００５／０２７１６０８Ａ１；ＵＳ５，５２３，４２１；ＵＳ２００７／００９８６５５Ａ１；ＵＳ２００５／０２６７０４７Ａ１を参照されたい。
【０００６】
[0006]多くの化合物は、強力なチロシナーゼ阻害剤として報告されてきたが、それらの中で、スキンホワイトナー（skin-whitener）性質を示したものは極めて少ない。更に、これら物質の大部分は、毒性であることが判明したかまたは、ヒトに副作用があることが分かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＪＰ２００８−０５６６５１Ａ
【特許文献２】ＪＰ２０００−０９５７２１Ａ
【特許文献３】ＵＳ２００５／０２６７０４７Ａ１
【特許文献４】ＵＳ５，３３９，７８５
【特許文献５】ＵＳ６，０９３，８３６
【特許文献６】ＵＳ２００８／００３２９３８Ａ１
【特許文献７】ＵＳ７，２８２，５９２Ｂ２
【特許文献８】ＵＳ７，３３９，０７６Ｂ１
【特許文献９】ＵＳ５，８８０，３１４
【特許文献１０】ＵＳ６，８５２，３１０Ｂ２
【特許文献１１】ＵＳ６，０７７，５０３
【特許文献１２】ＵＳ２００５／０２７１６０８Ａ１
【特許文献１３】ＵＳ５，５２３，４２１
【特許文献１４】ＵＳ２００７／００９８６５５Ａ１
【特許文献１５】ＵＳ２００５／０２６７０４７Ａ１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Prota G. Med. Res. Rev. 1988, 8, 525-556
【非特許文献２】Mosher et al. In Dermatology in General Medicine, 1983, 205-125, Fitzpatrick T. B., Eisen A. Z., Wolff K., Freedberg I. M., Austern K. F. (eds), Mc-Graw-Hill, New York.
【非特許文献３】Maeda K., Fukuda M, In vitro effectiveness of several whitening cosmetic components in human melanocytes. J. Soc. Cosmet, Chem. 1991, 42, 361-368
【非特許文献４】Kojima et al. Biol. Pharma. Bull. 1995, 18, 1076-1078.
【非特許文献５】Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2837-2853.
【非特許文献６】Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 53, 7408-7414.
【非特許文献７】Kim, Y.-J.; Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005, 62, 1707-1723
【非特許文献８】Frenk, E. In Melasma: New Approaches to Treatment; Martin Dunitz: London, 1995, 9-15.
【非特許文献９】Dooley, T. P. In: Drug Discovery Approaches for Developing Cosmeceuticals: Advanced Skin Care and Cosmetic Products; Hori, W., Ed.; International business communications: Southborough, MA, 1997
【非特許文献１０】Dooley, T. P. J. Dermatol. Treat. 1997, 7, 188-200
【非特許文献１１】Lerch, K. In: Metal ions in Biological Systems, pp.143-186
【非特許文献１２】Sigel, H., Ed.; Marcel Dekker, NY, 1981.
【非特許文献１３】Wilcox et al. In: Substrate analogue binding to the coupled binuclear copper active site in tyrosinase, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4015-4027.
【非特許文献１４】Sanchez-Ferrer et al. Biochim. Biophys. Acta 1995, 1247, 1-11.
【非特許文献１５】Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39. 1591-1595.
【非特許文献１６】Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45. 4546-4550.
【非特許文献１７】Briganti et al. Pigment Cell Res. 2003, 16, 101-110
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そのようなものとして、低細胞傷害性で強力なチロシナーゼ阻害活性を有する新しい天然物または合成化合物への探求が続いている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
[0007]本出願は、チロシナーゼに対する優れた阻害活性および極めて低い細胞傷害性を有する新しい一連の新規な色素脱失剤を提供する。それら化合物は、安定性であり、しかも一般的に入手可能な出発物質から容易に合成される。より詳しくは、本発明は、チロシナーゼ阻害剤として有用である新規な２，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体を提供する。本発明は、これらチロシナーゼ阻害剤の薬学的に許容しうる塩を包含する。更に、本発明に包含されるのは、本発明の少なくとも一つのチロシナーゼ阻害剤および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体を含んで成る医薬組成物である。本発明のそれら組成物は、いずれか適する薬学的に許容しうる剤形で製造することができる。
【００１１】
[0008]本発明は、更に、酵素チロシナーゼを阻害することを必要としている対象において酵素チロシナーゼを阻害する方法であって、本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼンチロシナーゼ阻害剤を含む有効量の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
[0009]本発明は、更に、酵素チロシナーゼの活性に関連した疾患および状態の予防および処置の方法を提供する。本発明による予防および処置の方法は、それを必要としている対象に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つの新規な２，４−ジヒドロキシベンゼンチロシナーゼ阻害剤を体内または局所投与することを含む。
【００１３】
[0010]本発明は、更に、メラニンの合成を阻害することを必要としている対象においてメラニンの合成を阻害する方法を提供する。このような方法は、本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む。
【００１４】
[0011]本発明は、更に、メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態の予防および処置の方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン化合物を体内または局所投与することを含む方法を提供する。メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態には、皮膚老化、肝斑、肝疾患、熱傷および局所創傷によって引き起こされる色素沈着過度斑点；真菌、微生物およびウイルス感染によって引き起こされる炎症状態による皮膚色素沈着；白斑（vitilago）、癌腫、黒色腫、並びに他の哺乳動物皮膚状態が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００１５】
[0012]その方法は、更に、日光、紫外（ＵＶ）線、化学薬品、熱、風および乾燥環境への暴露によって生じる皮膚暗色化および損傷を予防するおよび処置するのに用いることができる。最後に、その方法は、しわ、たるみ皮膚、眼のまわりの線および暗色輪を予防するおよび処置するのに；敏感膚を鎮静させるのに；および皮膚炎および他のアレルギーに関連した皮膚状態を予防するおよび処置するのに用いることができる。
【００１６】
[0013]具体的な態様において、本発明の一つまたは複数の２，４−ジヒドロキシベンゼンチロシナーゼ阻害剤の投与を必要としている対象に投与されるその用量は、最終製剤の全重量に基づく０．００１％〜１００％および／または対象の体重に基づいて１キログラムにつき０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲より一般的に選択される有効な無毒性量である。常套の臨床試験を利用した当業者は、処置されている具体的な疾患に最適な用量を決定することができる。本発明の組成物は、当業者に知られているいずれかの方法によって投与することができる。投与方式には、経腸（経口）投与、非経口（静脈内、皮下および筋肉内）投与および局所適用が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明による処置方法は、それを必要としている患者に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼンを体内または局所投与することを含む。好ましい態様において、組成物は局所投与する。
【００１７】
[0014]本発明に包含されるのは、実施例１〜５に記載の一つまたは複数の本発明の２，４−ジヒドロキシベンゼンチロシナーゼ阻害剤の新規な合成方法である。したがって、本発明は、所望の生理的活性を有する物質の組成物を生じる本発明の２，４−ジヒドロキシベンゼンの合成および／または単離、精製および処方のための商業的に存在可能な選択肢を提供する。
【００１８】
[0015]また別の態様において、２，４−ジヒドロキシベンゼンは、食品産業において、果実、野菜、ジュースおよび他の食品の褐変および変色を阻害するのに用いることができる。
【００１９】
[0016]本明細書中に記載のものと同様のまたは同等の方法および物質は、本発明の実施または試験に用いることができるが、適する方法および物質は、下に記載されている。本明細書中に挙げられた公的に利用可能な公報、特許出願、特許および他の参考文献は全て、そのまま援用される。
【００２０】
[0017]前述の一般的な説明も、以下の詳細な説明も、単に例示し且つ説明するものであり、請求の範囲に記載の発明を制限するものではないということは理解されるはずである。他の目的、利点および新規な特徴は、以下の詳細な説明から当業者に容易に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】[0018]図１は、実施例７に記載の４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物７のＩＣ５０は、１４μＭであると確認された。図１は、更に、化合物７のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。
【図２】[0019]図２は、実施例７に記載の４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物１５のＩＣ５０は、３．３μＭであると確認された。図２は、更に、化合物１５のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物１５のＬＤ５０は、６６μＭであると確認された。
【図３】[0020]図３は、実施例７に記載の４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物１６のＩＣ５０は、１．７μＭであると確認された。図３は、更に、化合物１６のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物１６のＬＤ５０は、２６０μＭであると確認された。
【図４】[0021]図４は、実施例７に記載の４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物１７のＩＣ５０は、１１．９μＭであると確認された。図４は、更に、化合物１７のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物１７のＬＤ５０は、１５７．８μＭであると確認された。
【図５】[0022]図５は、実施例７に記載の４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物１８のＩＣ５０は、２．９７μＭであると確認された。図５は、更に、化合物１８のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物１８のＬＤ５０は、２２２．２μＭであると確認された。
【図６】[0023]図６は、実施例７に記載の４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物１９のＩＣ５０は、２４．７μＭであると確認された。図６は、更に、化合物１９のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物１９のＬＤ５０は、１３０．３μＭであると確認された。
【図７】[0024]図７は、実施例７に記載の４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物２４のＩＣ５０は、１．６μＭであると確認された。図７は、更に、化合物２４のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物２４のＬＤ５０は、３４５．９μＭであると確認された。
【図８】[0025]図８は、実施例７に記載の４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物２５のＩＣ５０は、５μＭであると確認された。図８は、更に、化合物２５のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物２５のＬＤ５０は、＞１０００μＭであると確認された。
【図９】[0026]図９は、実施例７に記載の化合物３０によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物３０のＩＣ５０は、１５６μＭであると確認された。図９は、更に、化合物２５のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物３０のＬＤ５０は、１８７．８μＭであると確認された。
【図１０】[0027]図１０は、実施例７に記載のコウジ酸によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。ネズミ検定におけるコウジ酸のＩＣ５０は、３０３．５μＭであると確認された。図１０は、更に、コウジ酸のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。コウジ酸のＬＤ５０は、＞１０００μＭであると確認された。
【図１１Ａ】[0028]図１１Ａは、実施例８に記載のように調製された再建済み皮膚を示す。再建済み皮膚は、空気−液界面で成長させて、スキンホワイトニング剤の局所適用を模擬することを可能にした。
【図１１Ｂ】[0029]図１１Ｂは、実施例８に記載の再建済み皮膚研究の結果を写真で示す。１５日の実験後に得られた皮膚検体の写真は、暗色樹状細胞として写真に現れているメラノサイトへの有意の用量依存性ホワイトニング作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
[0030]本開示は、チロシナーゼ酵素の強力な阻害剤である薬剤を提供する。具体的には、提供されるのは、下の式Ｉ〜式ＩＶで示される構造を有するチロシナーゼ阻害剤である置換された２，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００２３】
【化１】
【００２４】
これら化合物は、優れたチロシナーゼ阻害活性および低い細胞傷害性を有することが分かっている。説明されるのは、キノコチロシナーゼに対する代表的な化合物の阻害活性、並びにネズミＢ１６−Ｆ１黒色腫細胞によるメラニン生産の阻害である。代表的な化合物のスキンホワイトニング性は、実施例８に記載の再建済みヒト皮膚モデルによって評価した。これら化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、下に詳述される化粧品用途および医学的用途双方に有用であることが分かっている。
【００２５】
[0031]本文中に用いられる「誘導体」または「類似体」という用語は、コア２，４−ジヒドロキシベンゼン環を保持する式Ｉ〜式ＩＶの化合物と同様の化学構造または機能を有する化合物を意味する。
【００２６】
[0032]いろいろな用語を、本明細書中において用いて、本発明の側面に言及する。本発明の成分の説明の明確化を助けるために、次の定義を与える。特に断らない限り、本明細書中に用いられる専門用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の業者によって一般的に理解される意味を有する。
【００２７】
[0033]本明細書中で用いられる「ある一つの（a または an）」物質という用語は、一つまたはそれを超えるその物質を意味するということに留意すべきである；例えば、チロシナーゼ阻害剤とは、一つまたはそれを超えるチロシナーゼ阻害剤を意味する。そのようなものとして、「ある一つの（a または an）」、「一つまたはそれを超える」および「少なくとも一つ」という用語は、本明細書中において同じ意味に用いられる。
【００２８】
[0034]本明細書中で用いられる「約」は、当業者に理解されるであろうし、そしてそれが用いられる文脈で多少異なるであろう。それが用いられる文脈に当業者に不明の用語が用いられている場合、「約」は、その具体的な用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味するであろう。
【００２９】
[0035]本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝状鎖の飽和炭化水素を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状鎖炭化水素を包含することを意味する。アルキル基は、未置換でありうるしまたは本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で置換されていることもありうる。
【００３０】
[0036]本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、指定数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ基には、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３等１０個までの炭素原子が含まれる。
【００３１】
[0037]本明細書中で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を包含することを意味する。
【００３２】
[0038]本明細書中で用いられる「ヘテロ芳香族」という用語は、５〜１４員の、そして窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有し且つ少なくとも１個の炭素原子を含有する芳香族複素環式環を意味する。代表的なヘテロ芳香族化合物には、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリルおよびイミダゾリル等が含まれる。ヘテロアリール基は、化学的に許容しうる場合、いずれかのヘテロ原子または炭素原子によって結合していることがありうる。ヘテロアリール基は、未置換でありうるしまたは本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で置換されていることもありうる。
【００３３】
[0039]本明細書中で用いられる「複素環」という用語は、飽和か不飽和であり、そして窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族５〜１４員環系を意味し、そしてここにおいて、窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていることもありうるし、そして窒素ヘテロ原子は、第四級化されていることもありうる。その複素環は、化学的に許容しうる場合、いずれかのヘテロ原子または炭素原子によって結合していることがありうる。非芳香族複素環の代表的な例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、ピラニルおよびテトラヒドロピラニル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。複素環基は、未置換でありうるしまたは本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で置換されていることもありうる。
【００３４】
[0040]本明細書中で用いられる「芳香族」という用語は、一つまたはそれを超える炭化水素芳香環を包含するまたはから成るいずれかの化合物を意味する。それら環は、単環式または多環式環系であってよい。適する環の例には、ベンゼン、ビフェニル、テルフェニル、ナフタレン等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３５】
[0041]本明細書中で用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここにおいて、そのアルキル基中の一つまたはそれを超える水素原子は、−ＯＨ基で置換されている。ヒドロキシアルキル基の代表的な例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびそれらの分枝状型が含まれるが、これに制限されるわけではない。典型的に、ヒドロキシルアルキルは、式−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＯＨを有する化合物である。
【００３６】
[0042]本明細書中で用いられる「治療的」には、防止（prevention）、処置および／または予防（prophylaxis）が含まれる。用いられる場合の治療的は、ヒト並びに他の動物に言及する。
【００３７】
[0043]「薬学的にまたは治療的に有効な用量または量」は、所望の生物学的結果を引き起こすのに十分な投薬レベルを意味する。その結果は、疾患の徴候、症状または原因、または望まれる生体系のいずれか他の変化の軽減であってよい。正確な投薬量は、対象の年齢および体格、疾患および行われている処置が含まれるがこれに制限されるわけではないいろいろな因子によって変動するであろう。
【００３８】
[0044]「宿主」または「患者」または「対象」は、療法が望まれる生きている哺乳動物、ヒトまたは動物である。「宿主」、「患者」または「対象」は、概して、本発明の方法によって実施される療法のレシピエントを意味する。本明細書中に記載の発明が、獣医学およびヒトの用途に用いることができるということ、および「宿主」という用語が、制限するように解釈されるべきではないということに留意すべきである。獣医学用途の場合、その投薬量範囲は、動物の体重を考慮して、下記のように決定することができる。
【００３９】
[0045]本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる」という用語は、動物、より具体的には、ヒトへの使用について、合衆国政府または州政府の規制機関によって認可されている、または米国薬局方または他の一般的に承認されている薬局方に挙げられている状態を意味する。「担体」という用語は、治療薬が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを意味し、それには、水および油のような滅菌液が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４０】
[0046]チロシナーゼ阻害剤の「薬学的に許容しうる塩」または「塩」は、イオン結合を含有する開示された化合物の生成物であり、典型的には、開示された化合物と、対象へ投与するのに適する酸かまたは塩基とを反応させることによって生成される。薬学的に許容しうる塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含めた酸付加塩；Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどのアルカリ金属陽イオン、ＭｇまたはＣａなどのアルカリ土類金属塩、または有機アミン塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４１】
[0047]「医薬組成物」は、開示された化合物を、対象への投与に適する形で含む製剤である。本発明の医薬組成物は、好ましくは、予定の投与経路に適合しうるように製剤化される。投与経路の例には、経口および非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、吸入、局所、経皮、経粘膜および直腸投与が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４２】
[0048]本明細書中で用いられる「置換された」という用語は、示されている原子上のいずれか一つまたはそれを超える水素が、指定の群からの選択肢で置き換えられていて、但し、その示されている原子の正規原子価を超えないという条件、およびその置換が、安定な化合物を生じるという条件付きであるということを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられている。置換基の例には、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ（−ＯＨ）；Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基が含まれるが、これに制限されるわけではない。典型的に、芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環は、１〜３個の置換基を有するであろう。
【００４３】
[0049]その側面の一つにおいて、本発明は、式Ｉ：
【００４４】
【化２】
【００４５】
（式中、Ｒは、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環より選択される）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。一つの態様において、Ｒは、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルから成る群より選択される。一つの態様において、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている。他の態様において、Ｒは、１’−（４’−メトキシ）フェニル；１’−（２，４−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（３−ピリジル）；１’−（ビフェニル−４−オール）から成る群より選択される。
【００４６】
[0050]その側面の一つにおいて、本発明は、式ＩＩ
【００４７】
【化３】
【００４８】
（式中、Ｘ＝ＨまたはＯＨ、そしてＲは、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環より選択される）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。一つの態様において、Ｒは、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルから成る群より選択される。一つの態様において、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている。他の態様において、Ｒは、２’−フリル；３’−フリル；３’−ピリジル；３’−（２−メトキシピリジル）；１’−（２，４，６−トリメトキシフェニル）；１’−（３，４−ジオキサランフェニル）から成る群より選択され、そしてＸ＝ＯＨの場合、Ｒは３’−ピリジルである。
【００４９】
[0051]その側面の一つにおいて、本発明は、式ＩＩＩ
【００５０】
【化４】
【００５１】
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルから成る群より選択され；そしてＲ２は、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環より選択される）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。具体的な態様において、Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ３より選択され、そしてＲ２は、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環より選択される。また他の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている。他の態様において、Ｒ２は、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルまたは２−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される。特定の態様において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２は、１’−フェニル；１’−（４−ヒドロキシフェニル）；１’−（４−メトキシフェニル）；１’−（３，４−ジオキサラン）フェニル；１’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）；１’−（２，４−ジメトキシフェニル）；１’−（３，５−ジメトキシフェニル）；１’−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）；１’−（２，４，６−トリメトキシフェニル）；３−フリル；３−テトラヒドロフリル；２’−フリル、２’−テトラヒドロフリル；２’−（５’−エチル）−フリル；３’−ピリジルであり、そして更に、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝１’−フェニルである。
【００５２】
[0052]その態様の一つにおいて、本発明は、式ＩＩ
【００５３】
【化５】
【００５４】
（式中、
【００５５】
【化６】
【００５６】
は、二重結合または単結合を表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルから成る群より選択され；
Ｒ４は、＝Ｈ、ＯＨまたはＯから成る群より選択され；そして
Ｒ５は、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環、複素環式環またはヒドロキシルアルキル残基から成る群より選択される）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。特定の態様において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環またはＣ１−Ｃ１０ヒドロキシルアルキル（−Ｃ１−Ｃ１０）−ＯＨ）より選択される。また他の態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている。他の態様において、Ｒ５は、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルまたは２−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される。特定の態様において、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈ、そしてＲ５は、１’−（３’，５’−ジメトキシ）フェニル；１’−（３’，５’−ジヒドロキシ）フェニル；１−（２’，４’，６−トリメトキシフェニル）より選択され；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝ＯＨ、Ｒ５は、１’−（２’，４’−ジヒドロキシ）フェニルであり；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｏ、Ｒ５は、１’−（２’，４’−ジヒドロキシ）フェニルであり；そしてＲ１＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００５７】
但し、次の、
条件１：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジメトキシ−３−メチル）フェニルではあり得ない；
条件２：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（２，４−ジアルコキシ）フェニル；１’−（２，４−ジアルケノキシ）フェニルまたは１’−（ ２，４−ジベンジルオキシ）フェニルではあり得ない；
条件３：Ｒ５は、１’−（４−ヒドロキシ）フェニルではあり得ない；
条件４：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジ（ＣＯ）Ｒ１ではあり得ず、ここにおいて、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキル基である；
条件５：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合、Ｒ５は、１’−（２，４−二置換）フェニルではあり得ず；ここにおいて、これら置換基は、−ＯＲ２および−ＯＲ３より選択され、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキルから成る群より独立して選択される；および
条件６：Ｒ１＝ＨおよびＲ４＝ＯＨの場合；Ｒ５は、１’−（３，４−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（３，４−ジメトキシ）フェニル；１’−（２−ヒドロキシ）フェニル；１’−（２−メトキシ）フェニル；１’−（４−メトキシ）フェニル；フェニル；１’−（３−メトキシ，４−ヒドロキシ）フェニルではあり得ない
という条件付きである。
【００５８】
[0053]表１に、チロシナーゼ阻害剤として有用である式Ｉの代表的な新規な２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を挙げる。表１で特定される各々の化合物を製造するのに用いることができる合成方法を、実施例１に詳細に記載する。合成された各々の化合物について支持する１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲデータを与える。概して、式Ｉの化合物は、容易に入手可能な物質から、標準的な有機合成法を用いて合成することができる。追加の製造経路は、参考文献および関係のある技術において見出することができる。実施例６に記載のチロシナーゼ検定によって決定されるこれら化合物のＩＣ５０値も、表１に示す。式Ｉの選ばれた化合物について、表５は、実施例７に記載のネズミ黒色腫細胞に基づく検定によって決定されるＩＣ５０値および実施例８に記載の方法によって決定される細胞生存能力（ＬＤ５０）を与える。
【００５９】
[0054]表２に、チロシナーゼ阻害剤として有用である式ＩＩの代表的な新規な２，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体を挙げる。表２で特定される各々の化合物を製造するのに用いることができる合成方法を、実施例２に詳細に記載する。合成された各々の化合物について支持する１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲデータを与える。概して、式ＩＩの化合物は、容易に入手可能な物質から、標準的な有機合成法を用いて合成することができる。追加の製造経路は、参考文献および関係のある技術において見出することができる。実施例６に記載のチロシナーゼ検定によって決定されるこれら化合物のＩＣ５０値も、表２に示す。式ＩＩの選ばれた化合物について、表５は、実施例７に記載のネズミ黒色腫細胞に基づく検定によって決定されるＩＣ５０値および実施例８に記載の方法によって決定される細胞生存能力（ＬＤ５０）を与える。
【００６０】
[0055]表３に、チロシナーゼ阻害剤として有用である式ＩＩＩの代表的な新規な２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を挙げる。表３で特定される各々の化合物を製造するのに用いることができる合成方法を、実施例３に詳細に記載する。合成された各々の化合物について支持する１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲデータを与える。概して、式ＩＩＩの化合物は、容易に入手可能な物質から、標準的な有機合成法を用いて合成することができる。追加の製造経路は、参考文献および関係のある技術において見出することができる。実施例６に記載のチロシナーゼ検定によって決定されるこれら化合物のＩＣ５０値も、表３に示す。式ＩＩＩの選ばれた化合物について、表５は、実施例７に記載のネズミ黒色腫細胞に基づく検定によって決定されるＩＣ５０値および実施例８に記載の方法によって決定される細胞生存能力（ＬＤ５０）を与える。
【００６１】
[0056]表４に、チロシナーゼ阻害剤として有用である式ＩＶの代表的な新規な２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を挙げる。表４で特定される各々の化合物を製造するのに用いることができる合成方法を、実施例４および実施例５（化合物３４）に詳細に記載する。合成された各々の化合物について支持する１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲデータを与える。概して、式ＩＶの化合物は、容易に入手可能な物質から、標準的な有機合成法を用いて合成することができる。追加の製造経路は、参考文献および関係のある技術において見出することができる。実施例６に記載のチロシナーゼ検定によって決定されるこれら化合物のＩＣ５０値も、表４に示す。式ＩＶの選ばれた化合物について、表５は、実施例７に記載のネズミ黒色腫細胞に基づく検定によって決定されるＩＣ５０値および実施例８に記載の方法によって決定される細胞生存能力（ＬＤ５０）を与える。
【００６２】
[0057]要約すると、表１〜４に示されている化合物は、キノコチロシナーゼ酵素、並びにＢ１６−Ｆ１細胞によるメラニン生産について優れた阻害を示した（表５、図１〜９）。細胞傷害性は、高濃度においてのみ認められた。表５に例示された化合物（すなわち、化合物７、１５、１６、１７、１８、１９、２４、２５、３０）は全て、図１０に示される、一般的に用いられるスキンホワイトナーであるコウジ酸よりもはるかに強力であった。コウジ酸のＩＣ５０（チロシナーゼ検定）は、２０μＭである。コウジ酸のＩＣ５０（ネズミ検定）は、３０３．５μＭである。更に、調べられた化合物の内の二つ（化合物１６および２５）は、再建済み皮膚モデルにおいて、実施例８に記載の検出可能な細胞傷害性を全く伴うことなく、強いスキンホワイトニング作用を示した。
【００６３】
[0058]本発明は、本明細書中に記載の少なくとも一つのチロシナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を包含する。本発明のそれら組成物は、薬学的におよび／または化粧品用に許容しうる賦形剤、アジュバントおよび／または担体などの他の成分を包含する医薬組成物として製剤化することができる。例えば、本発明の組成物は、処置される宿主が耐性でありうる賦形剤中で製剤化することができる。賦形剤は、治療薬用に希釈剤またはビヒクルとして用いられる不活性物質である。このような賦形剤の例には、水、緩衝剤、生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、マンニトール、ハンクス液、保存剤および他の生理的平衡塩水溶液が含まれるが、これに制限されるわけではない。固定油、ゴマ油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの非水性ビヒクルを用いてもよい。他の有用な製剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの粘度増強剤を含有する懸濁剤が含まれる。賦形剤は、等張性および化学安定性を増強する物質などの微量の添加剤を含有することもありうる。緩衝剤の例には、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液、トリス緩衝液、ヒスチジン、シトレートおよびグリシン、またはそれらの混合物が含まれ、保存剤の例には、ＥＤＴＡ、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、重亜硫酸ナトリウム、ＳｎＣｌ２、チメロサール、ｍ−またはｏ−クレゾール、ホルマリンおよびベンジルアルコールが含まれるが、これに制限されるわけではない。標準的な製剤は、液体かまたは固体でありうるが、それは、懸濁液または溶液として投与に適する液体中でありうる。したがって、非液状製剤の場合、賦形剤は、デキストロース、ヒト血清アルブミン、保存剤等を含むことがあり、それに、滅菌水または生理食塩水を投与前に加えることができる。
【００６４】
[0059]本発明の一つの態様において、組成物は、アジュバントまたは担体を包含することもありうる。典型的に、アジュバントは、概して、特定の生物活性剤への宿主の生物学的応答を増強する物質である。適するアジュバントには、フロイントアジュバント、他の細菌細胞壁成分、アルミニウム、マグネシウム、銅、亜鉛、鉄、カルシウムおよび他の金属イオンに基づく塩、シリカ、ポリヌクレオチド、トキソイド、血清タンパク質、ウイルスコートタンパク質、他の細菌由来標品、γインターフェロン；Hunter’s Titermax アジュバント(Vaxcel.TM., Inc. Norcross, Ga.）、Ribi アジュバント（Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, Mont. より入手可能）などのブロックコポリマーアジュバント；および Quil Ａ（Superfos Biosector A/S, Denmark より入手可能）などのサポニンおよびそれらの誘導体が含まれるが、これに制限されるわけではない。担体は、典型的に、処置される宿主における治療的組成物の半減期を増加させる化合物である。適する担体には、ポリマー性制御放出製剤、生分解性植込剤、リポソーム、細菌、ウイルス、油、エステルおよびグリコールが含まれるが、これに制限されるわけではない。適する担体は、本明細書中に援用される、Lippincott Williams & Wilkins によって公表された“Remington: The Science and Practice, Twentieth Edition,”に記載されている。
【００６５】
[0060]一つの態様において、組成物は、本発明の組成物を宿主中に徐々に放出する制御放出製剤として製造される。本明細書中で用いられる制御放出製剤は、本発明の組成物を制御放出ビヒクル中に含む。適する制御放出ビヒクルは、当業者に知られているであろう。好ましい制御放出製剤は、生分解性（すなわち、生浸食性（bioerodible））である。
【００６６】
[0061]本発明の組成物は、当業者に知られているいずれかの方法によって投与することができる。投与方式には、経腸（経口）投与、非経口（静脈内、皮下および筋肉内）投与および局所適用が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明による処置方法は、それを必要としている患者に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を体内または局所投与することを含む。
【００６７】
[0062]一つの態様において、本発明の治療薬は、治療的組成物を局所投与することについて当業者に知られている、軟膏、ゲル、ローションまたはクリーム基剤として、または練り歯磨き、含嗽薬または被覆デンタルフロス材料として、またはエマルジョンとして、パッチ、包帯剤またはマスク、非粘着性ガーゼ、包帯、綿棒または布巾としてが含まれるがこれに制限されるわけではないいずれか適する手段によって局所投与される。
【００６８】
[0063]治療的組成物は、投与方法に依存して、いろいろな単位剤形で投与することができる。具体的な送達方式について、本発明の治療的組成物は、本発明の賦形剤中で製剤化することができる。本発明の治療的試薬は、いずれかの宿主に、好ましくは、哺乳動物に、より好ましくは、ヒトに投与することができる。具体的な投与方式は、処置される状態に依存するであろう。
【００６９】
[0064]一つの態様において、適する軟膏剤は、所望の濃度の、すなわち、局所用製剤の全重量に基づく０．００１％〜１００％の範囲より一般的に選択される有効な無毒性量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体、６５〜１００％（好ましくは、７５〜９６％）の白色軟パラフィン、０〜１５％の流動パラフィンおよび０〜７％（好ましくは、３〜７％）のラノリンまたはその誘導体または合成均等物を含んで成る。別の態様において、軟膏剤は、ポリエチレン−流動パラフィンマトリックスを含んでよい。
【００７０】
[0065]一つの態様において、適するクリーム剤は、上に与えられたような所望の濃度の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体と一緒に、乳化性系を含んで成る。その乳化性系は、好ましくは、２〜１０％のポリオキシエチレンアルコール（例えば、CetomacrogolＴＭ１０００という商標で入手可能な勘合物）、１０〜２５％のステアリルアルコール、２０〜６０％の流動パラフィンおよび１０〜６５％の水を；一つまたはそれを超える保存剤、例えば、０．１〜１％のＮ，Ｎ”−メチレンビス［Ｎ’−［３−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル］尿素］（Imidurea ＵＳＮＦという名称で入手可能）、０．１〜１％の４−ヒドロキシ安息香酸アルキル（例えば、Nipa Laboratories より Nipastat という商標で入手可能な混合物）、０．０１〜０．１％のブチル４−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム（Nipa Laboratories より Nipabutyl sodium という商標で入手可能）および０．１〜２％のフェノキシエタノールと一緒に含んで成る。
【００７１】
[0066]一つの態様において、適するゲル剤は、高度の架橋を有する三次元ポリマー性マトリックス中に液相が束縛されている半固体系を含んで成る。その液相は、水を、所望の量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体；０〜２０％の水混和性添加剤、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール；および０．１〜１０％、好ましくは、０．５〜２％の増粘剤であって、トラガカント、ペクチン、カラゲーン、寒天およびアルギン酸が含まれるがこれに制限されるわけではない群より選択される天然物、またはメチルセルロースおよびカルボキシポリメチレン（カルボポル（carbopol））が含まれるがこれに制限されるわけではない群より選択される合成または半合成化合物であってよいものと一緒に；例えば、０．１〜２％の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）または特異なフェノキシエタノールが含まれるがこれに制限されるわけではない群より選択される一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含んで成ってよい。別の適する基剤は、所望の量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を、７０〜９０％のポリエチレングリコール（例えば、米国国民医薬品集（U.S. National Formulary）（ＵＳＮＦ）にしたがって製造される、４０％のポリエチレングリコール３３５０および６０％のポリエチレングリコール４００を含有するポリエチレングリコール軟膏）；５〜２０％の水；０．０２〜０．２５％の酸化防止剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン）；および０．００５〜０．１％のキレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））と一緒に含んで成る。
【００７２】
[0067]上で用いられる軟パラフィンという用語は、白色軟パラフィンおよび黄色軟パラフィンというクリームまたは軟膏基剤を包含する。ラノリンという用語は、天然羊毛脂および精製羊毛脂を包含する。ラノリンの誘導体には、具体的には、それらの物理的または化学的性質を変更するために化学修飾されたラノリンが含まれ、そしてラノリンの合成均等物には、具体的には、ラノリンに代わる代替物として薬学および化粧品技術分野において知られ且つ用いられ、そして例えば、ラノリン代用品と称することができる合成または半合成化合物および混合物が含まれる。
【００７３】
[0068]用いることができるラノリンの一つの適する合成均等物は、Softisan ６４９として知られる、SoftisanＴＭという商標で入手可能な物質である。Dynamit Nobel Aktiengesellschaft より入手可能なSoftisan ６４９は、天然植物性脂肪酸、イソステアリン酸およびアジピン酸のグリセリンエステルである；その性質は、H. Hermsdorf in Fette, Seifen, Anstrichmittel, Issue No. 84, No.3 (1982), pp. 3-6 で論じられている。
【００７４】
[0069]適する軟膏またはクリーム基剤の構成成分として本明細書中の上に挙げられた他の物質およびそれらの性質は、標準的な参考書、例えば、薬局方に論じられている。Cetomacrogol １０００は、式ＣＨ３（ＣＨ２）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（式中、ｍは、１５〜１７であってよく、そしてｎは、２０〜２４であってよい）を有する。ブチル化ヒドロキシトルエンは、２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾールである。Nipastat は、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルおよびブチルの混合物である。
【００７５】
[0070]本発明の組成物は、慣用的な薬学技術によって製造することができる。したがって、例えば、前述の組成物は、好都合には、軟パラフィン、存在するとしても流動パラフィンと、ラノリンまたはその誘導体または合成均等物とを、高温、好ましくは、６０〜７０℃で一緒に混合することによって製造することができる。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてムピロシンの水和結晶性カルシウム塩と、コルチコステロイドおよびいずれか他の成分とを一緒に添加後、十分な分散を確実にするように撹拌することができる。
【００７６】
[0071]投与方式とは無関係に、具体的な用量は、宿主のおよその体重によって計算する。上述の製剤各々を必要とする処置に適当な投薬量を決定するのに必要な計算についての更なる改良は、当業者によって常套的に行われるし、そして過度の実験を行うことなく、特に、本明細書中に開示される投薬情報および検定に照らして常套的に行われる業務の範囲内である。これら投薬量は、適当な用量反応データと一緒に利用される投薬量を決定するための確立された検定の使用によって確かめることができる。
【００７７】
[0072]本発明のチロシナーゼ阻害剤は、既知の合成法を用いてまたは既知の合成法の修飾によって容易に合成することができる。当業者に容易に理解されると考えられるように、下に記載の方法は、いろいろな置換基を有する２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体の合成を可能にする。本発明に包含されるのは、本明細書中に記載の２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を合成する方法である。代表的な合成法を、下の実施例１〜５に記載する。
【００７８】
[0073]本発明は、一つまたはそれを超える開示された化合物の使用によって医学的状態を予防するまたは処置する（例えば、その一つまたはそれを超える症状を軽減する）方法を包含する。それら予防するまたは処置する方法は、それを必要としている患者に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つのチロシナーゼ阻害剤を投与することを含む。本発明の組成物は、予防的療法に用いることもできる。
【００７９】
[0074]本発明は、活性チロシナーゼまたは過剰量のメラニン生産の阻害によって改善される障害に罹患した対象を処置する方法を提供する。このような方法は、治療的有効量の本明細書中に記載のチロシナーゼ阻害剤を対象に投与することを含む。
【００８０】
[0075]本明細書中で用いられる「処置すること」は、疾患、状態または障害と闘う目的のための患者の管理およびケアを示し、そして症状または合併症の開始を予防する、症状または合併症を軽減する、または疾患、状態または障害を排除する本発明の化合物の投与を包含する。より具体的には、「処置すること」には、疾患（障害）状態の少なくとも一つの有害な症状または作用、疾患進行または他の異常な状態を逆転させること、軽減すること、最小限にすること、抑制することまたは停止することが含まれる。処置は、症状および／または病理が改善する限り続けられる。
【００８１】
[0076]より具体的には、本発明は、更に、メラニンの合成を阻害する処置を必要としている対象においてメラニンの合成を阻害する方法を提供する。このような方法は、本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を含む有効量の組成物を投与することを含む。
【００８２】
[0077]本発明は、更に、メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態の予防および処置の方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン化合物を体内または局所投与することを含む方法を提供する。メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態には、皮膚老化、肝斑、肝疾患、熱傷および局所創傷によって引き起こされる色素沈着過度斑点；真菌、微生物およびウイルス感染によって引き起こされる炎症状態による皮膚色素沈着；白斑（vitilago）、癌腫、黒色腫、並びに他の哺乳動物皮膚状態が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８３】
[0078]その方法は、更に、日光、紫外（ＵＶ）線、化学薬品、熱、風および乾燥環境への暴露によって生じる皮膚暗色化および損傷を予防するおよび処置するのに用いることができる。最後に、その方法は、しわ、たるみ皮膚、眼のまわりの線および暗色輪を予防するおよび処置するのに；敏感膚を鎮静させるのに；および皮膚炎および他のアレルギーに関連した皮膚状態を予防するおよび処置するのに用いることができる。
【００８４】
[0079]上記の皮膚疾患および状態の予防および処置のためのそれら使用に加えて、本明細書中に記載の治療的組成物は、改善された皮膚色、増強された弾力性、減少した且つ遅延した老化、増強された若々しい外観および感触、および増加した柔軟性、堅さ、なめらかさおよびしなやかさ（suppleness）を有するなめらかで且つ若々しい皮膚外観の利点を生じる有効な組成物を提供する。
【００８５】
[0080]また別の態様において、本発明の２，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体は、食品産業において、果実、野菜、ジュースおよび他の食品の褐変および変色を阻害するのに用いることができる。
【００８６】
[0081]次の実施例を、本発明を詳しく説明するために与える。しかしながら、本発明が、これら実施例に記載の特定の条件および詳細に制限されるものではないということは理解されるはずである。本明細書を通して、米国特許を含めた公的に入手可能な書類へのいずれかのおよび全ての言及は、具体的に援用される。
【実施例】
【００８７】
実施例１．式Ｉの化合物の一般的且つ具体的な合成方法
【００８８】
【化７】
【００８９】
[0082]式Ｉの化合物は、概して、スキーム１に示されるように、例示の目的で置換ブロモベンゼンをＲとして用いて製造した。簡単にいうと、式Ｉのビフェニル化合物は、Kumada カップリング反応（Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M, Journal of the American Chemical Society. 1972, 94. 4374-4376）を、適当な臭化アリールを有する該当する Grignard 試薬からＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２触媒を用いて行った後、ベンジル基の還元的脱ベンジル反応によって製造した。
【００９０】
【化８】
【００９１】
スキーム１の代表的な手順：４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）の合成
[0083]４−ブロモアニソール（２．８０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中においてマグネシウム削り屑（４８０ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１つまみ）で処理して、該当する Grignard 試薬を製造した。次に、その Grignard 試薬を、ＴＨＦ中のベンジル保護された４−ブロモレゾルシノール（３．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（２．７ｇ，５ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に加えた。その反応混合物を、室温で３０分間撹拌させた後、それを加熱して４時間還流させた。次に、反応混合物を、沈静させ且つ塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１．９８ｇ，５０％）のカップリング生成物をオフホワイト固体として生じた。
【００９２】
[0084]次に、得られたカップリング生成物（１．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２）溶液中において触媒量の活性炭上１０％Ｐｄ（１５０ｍｇ）および過剰量のギ酸アンモニウム（１．９ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）で還流しながら３時間処理して、ベンジル保護基を除去した。Celite を介して触媒を除去する濾過後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（７２０ｍｇ，９０％）の化合物１をオフホワイト固体として生じた。
【００９３】
1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.152 (d, 2H, J =8.5Hz), 6.718-6.762 (m, 3H), 6.443(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.241(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 3.663(s, 3H)。
【００９４】
[0085]式Ｉの代表的な化合物２〜４（表１を参照されたい）を、同じプロトコルにしたがって、適当な出発物質を用いて合成した。全収率は、４０〜５０％であった。
【００９５】
ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）
[0086]1H-NMR (MeOD, 300MHz): δ 7.007-6.953(m, 2H), 6.378-6.327(m, 6H)。
【００９６】
13C-NMR (MeOD, 75MHz): δ 157.971(6C), 130.246(2CH), 107.134(2CH), 102.589(2CH)。
【００９７】
４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）
[0087]1H-NMR: (CDCl3, 300MHz): δ 8.829(s, 1H), 8.539(d, 1H, J=3.6Hz), 7.885(d, 1H, J=7.5Hz), 7.605-7.261(m, 1H), 6.753(s, 1H), 6.711(d, 1H, J=8.4Hz)。
【００９８】
13C-NMR (CDCl3, 75MHz): δ 157.036(C), 150.534(CH), 137.420(CH), 136.926(CH), 134.400(C), 131.618(CH), 129.237(C), 127.931(CH), 120.872(C), 106.821(CH), 101.769(CH)。
【００９９】
４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）
[0088]1H-NMR (MeOD, 300MHz): δ 7.511-7.183(m, 9H), 6.88-6.83(m, 2H)。
【０１００】
13C-NMR (MeOD, 75MHz): δ 156.949 (3 C), 141.204(2 C), 132.709(2 C), 128.557(2 CH), 127.893(3 CH), 126.256(3 CH), 115.472(3 CH)。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
実施例２．式ＩＩの化合物の一般的且つ具体的な合成方法
【０１０３】
【化９】
【０１０４】
[0089]式ＩＩの化合物は、スキーム２に示されるように製造した。簡単にいうと、スキーム２に関して、式ＩＩを代表するジフェニルメタン化合物は、アルデヒド（ＲＣＨＯ、ここにおいて、Ｒ＝芳香環またはヘテロ芳香環）との Grignard 付加反応後、得られたベンジル性ヒドロキシル基の脱ヒドロキシルおよびベンジルオキシ保護基の脱ベンジルを現場で行うことによって製造した。
【０１０５】
【化１０】
【０１０６】
スキーム２の代表的な手順：４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）の合成
[0090]ベンジル保護された４−ブロモレゾルシノール（２．８０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中においてマグネシウム削り屑（４８０ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１つまみ）で処理して、該当する Grignard 試薬を与えた後、それを、ＴＨＦ中の２−フルアルデヒド（３．９７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に加えた。反応混合物を、室温まで暖め、室温で３時間撹拌した。次に、その混合物を、塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３．０ｇ，８０％）のカップリング生成物を与えた。
【０１０７】
[0091]次に、そのカップリング生成物（２．５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中において触媒量の活性炭上１０％Ｐｄ（２５０ｍｇ）および過剰量のギ酸アンモニウム（３．３３ｇ，５２ｍｍｏｌ）で還流しながら処理して、ベンジル保護基を除去した。ベンジルヒドロキシ基の部分脱ヒドロキシルも、その脱ベンジル反応中に行った。完了したら、反応混合物を、Celite を介して濾過して触媒を除去し、濃縮して、粗生成物を与えた後、それを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（７４０ｍｇ，６０％）の化合物５をオフホワイト固体として、更には、ヒドロキシル化化合物（Ｘ＝ＯＨ）（２７０ｍｇ，２０％）を生じた。
【０１０８】
1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.306 (dd, 1H, J =1.0 & 2.0Hz), 6.8565(d, 1H, J = 8.5Hz), 6.8085(d, 1H, J = 8.5Hz), 6.3155(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.2965(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.255-6.223(m, 2H)。
【０１０９】
13C-NMR(MeOD, 125MHz): δ 156.604(C), 156.504(C), 156.064(C), 155.556(C), 155.290(C), 140.575(CH), 131.443(CH), 130.325(CH), 116.098(C), 116.973(C), 109.761(CH), 106.303(CH), 106.111(CH), 105.156(CH), 102.513(CH), 102.061(CH), 79.946(CH), 67.489(CH2), 35.257(CH), 29.875(CH2), 27.102(CH2), 25.218(CH2)。
【０１１０】
[0092]式ＩＩの代表的な化合物６〜１１（表２を参照されたい）を、同じ一般的な反応スキームにしたがって、適当な出発物質を用いて合成した。全収率は、５０〜６０％であった。
【０１１１】
４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）
[0093]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 8.39(d, 1H, J = 2Hz), 8.28(dd, 1H, J = 5 & 1.5 Hz), 6.63-6.69(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 6.87(d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.31(d, 1H, J =2.5 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz ), 3.25(s, 2H)。
【０１１２】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.897(C), 155.797 (C), 148.727(CH), 145.584(CH), 138.672(C), 137.021(CH), 130.536(CH), 123.476(CH), 117.446(C), 106.221(CH), 102.283(CH), 32.196(CH2)。
【０１１３】
４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）
[0094]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 8.39(d, 1H, J = 2Hz), 8.28(dd, 1H, J = 5 & 1.5 Hz), 6.63-6.69(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 6.87(d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.31(d, 1H, J =2.5 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz ), 3.25(s, 2H)。
【０１１４】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.897(C), 155.797 (C), 148.727(CH), 145.584(CH), 138.672(C), 137.021(CH), 130.536(CH), 123.476(CH), 117.446(C), 106.221(CH), 102.283(CH), 32.196(CH2)。
【０１１５】
[0095]ヒドロキシル化生成物（２０％）も得たが、カラムクロマトグラフィーによって首尾よく分離した（下の化合物１１を参照されたい）。
【０１１６】
４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）
[0096]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 7.9015 (dd, 1H, J =1.5 & 5.0Hz), 7.277(dt, 1H, J =1.0 & 7.0Hz), 6.778-6.823 (m, 2H), 6.313(dd, 1H, J =2.5 & 6.5Hz), 6.239(dt, 1H, J = 2.0 & 8.5Hz), 3.935(s, 3H), 3.749(s, 2H)。
【０１１７】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 161.927(C), 157.766(C), 156.578(C). 155.941(C), 143.115(CH), 137.880(CH), 130.828(CH), 124.794(C), 116.498(CH), 106.133(CH), 102.098(CH), 52.482(CH3), 28.505(CH2)。
【０１１８】
４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）
[0097]1H-NMR (MeOD, 500Hz): δ 6.587(d, 1H, J =8.5Hz), 6.242 (s, 1H), 6.239(s, 2H), 6.106(dd, 1H, J = 2.5 & 8.0Hz), 3.798(s, 3H), 3.775(s, 6H), 3.703(s, 2H)。
【０１１９】
13C-NMR (CDCl3, 125Hz): δ 160.150(C), 158.100(2 C), 155.986(C), 155.509(C), 132.723(CH), 119.535(C), 109.882(C), 107.232(CH), 103.475(CH), 91.531(2CH), 56.258(2 CH3), 55.802(CH3), 23.157(CH2)。
【０１２０】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）
[0098]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.775(d, 1H, J = 8.5Hz), 6.62-6.68 (m, 3H), 6.295(d, 1H, J = 2.0Hz), 6.202-6.223(m, 1H), 5.842(s, 2H), 3.733(s, 2H)。
【０１２１】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 155.840(C), 155.124(C), 148.362(C), 146.548(C), 134.234(C), 131.868(CH), 121.597(CH), 119.754(C), 109.431(CH), 108.687(CH), 108.154(CH), 103.761(CH), 101.299(CH2), 35.949(CH2)。
【０１２２】
４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）
[0099]1H-NMR (MeOD, 300MHz) : δ 8.528(d, 1H, J = 2.1Hz), 8.355(dd, 1H, J =3.6 & 4.8Hz), 7.820(td, J = 1.5 & 7.5Hz), 7.353(t, 1H, J = 5.4Hz), 7.086(d, 1H, J = 7.8Hz), 6.315-6.267(m, 2H), 6.067(s, 1H)；微少部分： 8.497(d, 1H, J = 2.1Hz), 7.018(d, 1H, J = 9.3Hz), 5.661(s, 1H)。
【０１２３】
13C-NMR(MeOD, 125MHz): δ 157.659(C), 155.283(C), 147.120(CH), 146.694(CH), 141.308(C), 135.144(CH), 127.604(CH), 123.495(CH), 120.885(C), 106.466(CH), 102.231(CH), 68.285(CH)。
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
実施例３．式ＩＩＩの化合物の一般的且つ具体的な合成方法
【０１２６】
【化１１】
【０１２７】
[00100]式ＩＩＩの化合物は、下のスキーム３に示されるように製造した。簡単にいうと、スキーム３に関して、式ＩＩＩの１，２−ジフェニルエテン化合物は、該当する Wittig 塩とアルデヒドとの間の Wittig 反応後、活性炭上のＰｄおよびギ酸アンモニウム（ＡＭＦ）での水素化によって製造した。
【０１２８】
【化１２】
【０１２９】
スキーム３の代表的な手順：４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）
[00101]ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の臭化ベンジルのホスホニウム塩（５．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎＢｕ−Ｌｉ（６．９ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌させ、その時間中に、混合物は赤色を生じて、イリドの形成を示した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ビス（ベンゾールオキシ）ベンズアルデヒド（３．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、そのイリド溶液に−８０℃で加え、そして低温浴を除去することなく、一晩撹拌させた。その時間中に、赤色は消失し、帯白色懸濁液が形成され、それを、ヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルの短床を介して通過させて、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）で溶離して、カップリング生成物（３．６ｇ，９２％）を（Ｅ／Ｚ：２０／８０）比率で淡黄色油状物として生じた。
【０１３０】
[00102]次に、そのカップリング生成物（３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２）中に溶解させた後、活性炭上１０％Ｐｄ（３００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３．９２ｇ，６２ｍｍｏｌ）で還流しながら４時間処理した。冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過して、触媒を除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル（７５：２５）で溶離して精製して、化合物１２（１．５ｇ，９５％）をオフホワイト固体として生じた。
【０１３１】
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 7.19-7.09 (m, 5H), 7.77(d, 1H, J=8Hz), 6.35 (t, 1H, J=2.5Hz), 6.22 (s, 1H), 2.80 (d, 2H, J = 6Hz), 2.78 (d, 2H, J = 4Hz)。
【０１３２】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 155.911(C), 155.604(C), 142.535(C), 130.302(CH), 128.177(CH), 128.170(CH), 127.815(CH), 127.800(CH), 125.238(CH), 119.561(C), 106.029(CH), 102.150(CH), 36.274(CH2), 31.803(CH2)。
【０１３３】
[00103]式ＩＩＩの代表的な化合物１３〜２７（表３を参照されたい）を、同じ一般的な反応スキームにしたがって、適当な出発物質を用いて合成した。全収率は、３５〜５５％であった。いくつかの場合、還元的高圧水素化反応を、ＣＴＨ法の代わりに Parr 装置を用いて首尾よく行って、最終化合物を得た。
【０１３４】
４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）
[00104]1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 6.985 (dd, 2H, J =3 & 5Hz), 6.764 (d, 1H, J = 8Hz), 6.716-6.617 (m, 2H), 6.326 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.215 (dd, 1H, J = 2.5 & 8.5Hz), 2.719(s, 2H), 2.675(d, 2H, J = 8.5Hz)。
【０１３５】
13C-NMR (MeOD, 125MHz): δ 155.756(C), 155.500(C), 154.560(C), 133.707(C), 130.354(CH), 129.125(2CH), 119.742(C), 114.586(2CH), 106.048CH), 102.127(CH), 35.393(CH2), 31.988(CH2)。
【０１３６】
４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）
[00105]1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.052 (d, 2H, J =8.5Hz), 6.748-6.772 (m, 3H), 6.343(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.222(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 3.683(s, 3H), 2.745(t, 4H, J = 6.0Hz)。
【０１３７】
13C-NMR (MeOD, 125MHz): δ 157.700(C), 155.893(C), 155.601(C), 134.660(C), 130.317(CH), 129.073(2CH), 119.608(C), 113.255(2CH), 106.007(CH), 102.139(CH), 54.303(CH3), 35.350(CH2), 31.944(CH2)。
【０１３８】
４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）
[00106]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.75(d, 1H, J = 8Hz), 6.67(d, 1H, J = 8 Hz), 6.66(d, 1H, J = 1.5Hz), 6.61(dd, 1H, J = 8 & 1.5Hz), 6.27(d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.17(dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz), 5.87 (s, 2H), 2.71-2.72(m, 4H)。
【０１３９】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.01(C), 155.01 (C), 147.41(C), 145.47(C), 136.52(C), 130.14(CH), 120.87(CH), 119.23(C), 108.48(CH), 107.39(CH), 105.82(CH), 102.03(CH), 100.45(CH2), 35.95(CH2), 32.03(CH2)。
【０１４０】
４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）
[00107]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.81(d, 2H, J = 2Hz), 6.29 (s, 2H), 6.20 (dd, 2H, J = 2 & 2 Hz), 2.68 (s, 4H)。
【０１４１】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 155.83 (2 C), 155.47 (2 C), 130.04 (2 CH), 145.47(C), 120.01 (2 C), 105.95(2 CH), 102.05(2 CH), 30.04(2 CH2)。
【０１４２】
４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）
[00108]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.93(d, 1H, J = 8Hz), 6.73(d, 1H, J = 8 Hz), 6.46(d, 1H, J = 2 Hz), 6.37(dd, 1H, J = 8 & 2 Hz), 6.28(d, 1H, J = 2 Hz), 6.17(dd, 1H, J = 8 & 2Hz), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.67-2.73(m, 4H)。
【０１４３】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 159.177 (C), 158.307 (C), 155.801(C), 155.564(C), 155.564 (C), 130.047 (CH), 129.758 (CH), 122.988(C), 119.900 (C), 105.796 (CH), 103.771 (CH), 101.991 (CH), 97.867 (CH), 54.392 (CH3), 54.289 (CH3), 29.901(CH2), 29.834(CH2)。
【０１４４】
４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）
[00109]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.77(d, 1H, J = 10Hz), 6.34(d, 2H, J = 5 Hz), 6.32(d, 1H, J = 5 Hz), 6.25(t, 1H, J = 5 Hz), 6.20(dd, 1H, J = 10 & 5 Hz), 3.68 (s, 6H), 2.75 (s, 4H)。
【０１４５】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 160.67 (C, 2C), 155.98 (C), 155.60 (C), 144.91 (C), 130.32 (CH), 119.38 (C), 106.20 (CH, 2C), 105.97 (CH), 102.08 (CH), 97.50 (CH), 54.25 (2 CH3), 36.48 (CH2), 31.47 (CH2)。
【０１４６】
４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）
[00110]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.972 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.624(d, 1H, J=9.0 Hz), 6.285(dd, 1H, J=1 & 2.5Hz), 6.184 (ddd, 1H, J = 1.5, 2.5 & 8 Hz), 3.783 (s, 3H), 3.694 (s, 3H), 2.723-2.762 (m, 4H), 2.114(s, 3H)。
【０１４７】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 157.034 (C), 156.915 (C), 155.953 (C), 155.664 (C), 130.066 (CH), 127.197 (C), 126.967 (CH), 119.834 (C), 118.705 (C), 105.855 (CH), 105.841 (CH), 102.046 (CH), 59.749 (CH3), 54.637 (CH3), 31.008 (CH2), 29.916 (CH2), 7.941 (CH3)。
【０１４８】
４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）
[00111]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.698. (dd, 1H, J = 1.5 & 8Hz), 6.262 (t, 1H, J = 2.5Hz), 6.135-6.157 (m, 3H), 3.775 (s, 3H), 3.730 (s, 3H), 3.723(s, 3H), 2.750 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.563 (t, 2H, J = 8.0Hz)。
【０１４９】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 159.369 (C), 158.799 (2C), 155.638 (C), 155.556 (C), 129.840 (CH), 120.359 (C), 111.082 (C), 105.696 (CH), 101.906 (CH), 90.367 (2 CH), 54.744 (2 CH3), 54.281 (CH3), 28.790 (CH2), 22.653 (CH2)。
【０１５０】
４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）
[00112]1H-NMR (MeOD, 500Hz): δ 6.928 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.8541(d, 1H, J = 8.0Hz), 6.631(d, 2H, J = 8.0Hz), 6.259(d, 1H, J = 2.0Hz), 6.219(dd, 1H, J = 2.5 & 8.0Hz), 3.231(q, 1H, J = 6.5Hz), 2.854(dd, 1H, J = 5.5 & 13.0Hz), 2.519(dd, 1H, J = 9.0 & 13.5Hz), 1.087(d, 3H, J = 7.0Hz)。
【０１５１】
13C-NMR(MeOD, 500Hz): δ 155.482(C), 155.093(C), 153.428(C ), 154.716( C), 132.452(CH), 129.673(2CH), 124.583(C), 114.242(2CH), 105.870(CH), 102.016(CH), 42.284(CH2), 33.835(CH), 18.575(CH3)。
【０１５２】
４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）
[00113]1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.348(s, 2H), 7.187(s, 1H), 6.342 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.282 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 2.795-2.663 (m, 4H)。
【０１５３】
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 154.903(C), 154.594(C), 143.043(CH), 139.307(CH), 131.236(CH), 124.802(C), 120.509(C), 111.259(CH), 107.970(CH), 103.249(CH), 30.310(CH2), 25.544(CH2)。
【０１５４】
４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）
[00114]1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 6.933 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.359-6.283 (m, 2H), 3.951-3.709 (m, 3H), 3.388 (t, 1H, J = 7.5Hz), 2.602-2.492 (m, 2H), 2.262-2.163 (m, 2H), 1.707-1.585 (m, 3H)。
【０１５５】
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 155.056, 154.544, 132.595, 120.639, 110.008, 107.810, 103.074, 68.188, 64.108, 33.905, 32.718, 28.432。
【０１５６】
４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）
[00115]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 7.31(d, 1H, J = 2Hz), 6.78(d, 1H, J = 8 Hz), 6.28(d, 1H, J = 2 Hz), 6.24(dd, 1H, J = 3 & 2 Hz), 6.18(dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz), 5.95(dd, 1H, J = 3 Hz), 2.78-2.82(m, 4H)。
【０１５７】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.145 (C), 156.104 (C), 155.675(C), 140.334(CH), 129.995 (CH), 118.790 (C), 109.576 (CH), 105.867(CH), 104.315 (CH), 102.020 (CH), 28.209(CH2), 28.150(CH2)。
【０１５８】
４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）
[00116]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.83(d, 1H, J = 8Hz), 6.26(d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.21(dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 1H), 1.70-1.71 (m, 1H), 1.48-1.54 (m, 1H)。
【０１５９】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.01 (C), 155.619 (C), 155.675(C), 129.958 (CH), 119.326 (C), 105.855 (CH), 102.130 (CH), 79.187(CH), 67.104 (CH2), 35.728 (CH2), 30.771 (CH2), 25.951(CH2), 25.218 (CH2)。
【０１６０】
４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）
[00117]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.786 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.278(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.1845(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 5.189(s, 2H), 2.766(s, 4H), 2.578(q, 2H, J = 7.5Hz), 1.194(td, 3H, J =7.5 & 1.0Hz)。
【０１６１】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.090(C), 155.649(C), 155.401(C), 154.142(C), 129.999(CH), 118.938(C), 105.852(CH), 104.734(CH), 103.779(CH), 102.006(CH), 28.309(CH2), 28.268(CH2), 20.828(CH2), 11.443(CH3)。
【０１６２】
４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）
[00118]1H-NMR (MeOD, 300 MHz): δ 8.293 (dd, 1H, J = 4.8 & 1.5Hz), 8.250(d, 1H, J = 1.8Hz), 7.605(dt, 1H, J =8.1 & 1.5Hz), 7.291(ddd, 1H, J = 7.5, 4.5 & 0.6Hz), 6.673 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.270 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.139 (dd, 1H, J = 8.4 & 2.1Hz), 2.880(td, 2H, J = 6.6 & 1.8Hz), 2.778(td, 2H, J =6.6 & 1.2Hz)。
【０１６３】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.06(C), 156.04(C), 149.00(CH), 146.00(CH), 138.90(C), 137.34(CH), 130.57(CH), 123.72(CH), 118.31(C), 106.03(CH), 102.25(CH), 33.14(CH2), 31.48(CH2)。
【０１６４】
【表３Ａ】
【０１６５】
【表３Ｂ】
【０１６６】
実施例４．式ＩＶの化合物の一般的且つ具体的な合成方法
【０１６７】
【化１３】
【０１６８】
[00119]式ＩＶの化合物は、スキーム４に記載のように製造した。簡単にいうと、式ＩＶを代表する１，３−ジフェニルプロパンは、塩基で触媒された Aldol 縮合によって製造して、それぞれのカルコンを与えた後、それを、ギ酸アンモニウム（ＡＭＦ）およびＰｄ−Ｃ触媒を用いた水素の接触転移（catalytic transfer of hydrogen）（ＣＴＨ）によって還元した。
【０１６９】
【化１４】
【０１７０】
スキーム４の代表的な手順：化合物２８、２９および３０の合成
アルドール縮合反応の一般的な方法
[00120]１００ｍＬの無水ＭｅＯＨ中に２，４−ジベンジルオキシアセトフェノン（７．６７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）および３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３．８０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＫＯＨ（１．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で５時間撹拌した。黄色固体が析出し、それを濾過し、水で洗浄した。その粗生成物を、最終的にＭｅＯＨから結晶化させて、黄色結晶性固体（９．９７ｇ；８７％）を与えた。
【０１７１】
一般的なＣＴＨ還元法
[00121]縮合生成物α，β−不飽和ケトン（３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬの氷酢酸中に溶解させた後、活性炭上１０％Ｐｄ（３００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３．９２ｇ，６２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を４時間還流させた。沈静させた後、反応混合物を、Celite を介して濾過して、触媒を除去した。粗生成物を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル（７５：２５）で溶離して精製して、化合物２８（１．１ｇ，５０％）をオフホワイト固体として、そして化合物２９（０．５７ｇ，２５％）を濃厚黄色液状物として生じた。
【０１７２】
一般的な脱メチル法
[00122]乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２８（１．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のアルゴン下−８０℃撹拌溶液に、ＢＢｒ３（２．６７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を徐々に０℃に加温した。その反応を、氷冷水を加えることによって急冷し、メタノールを加えた。次に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン（２５：７５）で溶離して精製して、化合物３０（１．１４ｇ，９０％）を固体として与えた。
【０１７３】
４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.828 (d, 1H, J =8.5Hz), 6.344 (d, 2H, J =2.5Hz), 6.288(d, 1H, J = 2.5Hz), 2.265(t, 1H, J = 2.0Hz), 6.226(dd, 1H, J = 2.5Hz & 8.0Hz), 3.723(s, 6H), 2.503-2.558 (m, 4H), 1.800-1.826 (m, 2H)。
【０１７４】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 160.772 (2C), 155.860(C), 155.597(C), 145.065(C), 130.080(CH), 119.774(C), 106.055(2 CH), 105.937(CH), 102.094(CH), 97.326(CH), 54.226(2 CH3), 35.587(CH2), 31.563(CH2), 28.924(CH2)。
【０１７５】
４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）
[00123]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.977 (d, 1H, J =8.0Hz), 6.316-6.337 (m, 3H), 6.309(t, 1H, J =2.5Hz), 6.259(t, 1H, J =2.5Hz), 4.781(dd, 1H, J =5.5Hz, J2=7.5Hz), 3.704(s, 6H), 2.623(ddd, 1H, J =13.5Hz, J2=10.0Hz, J3=5.5Hz), 2.5222(ddd, 1H, J =20.0Hz, J2=9.5Hz, J3=6.5Hz), 2.031-1.908(m, 2H)。
【０１７６】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 160.806(2C), 157.356(C), 156.189(C), 144.503(C), 128.070(CH), 118.275(C), 106.640(CH), 106.155(2 CH), 102.239(CH), 97.515(CH), 78.440(CH), 54.185(CH3), 54.059(CH3), 37.786(CH2), 32.070(CH2)。
【０１７７】
４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）
[00124]1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 6.827 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.267(d, 1H, J = 2.0Hz), 6.211(dd, 1H, J = 2.5 & 8.5Hz), 6.142 (d, 2H, J = 2.0Hz), 6.074 (t, 1H, J = 2.5Hz), 2.507(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.455(t, 2H, J = 8.0Hz), 1.76-1.84(m, 2H)。
【０１７８】
13C-NMR (MeOD, 125MHz): δ 157.848(2C), 155.849(C), 155.582(C), 145.065(C), 129.995(CH), 119.793(C), 106.559(2CH), 105.859(CH), 102.054(CH), 99.514(CH), 35.420(CH2), 31.593(CH2), 28.961(CH2)。
【０１７９】
４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）
[00125]化合物３１を、上の化合物２８について記載されたのと同様の手順にしたがって、出発物質として２，４−ジベンジルオキシアセトフェノンおよび２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒドを用いて合成した。
【０１８０】
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.822 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.250(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.197(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 6.165(s, 2H), 3.768(s, 3H), 3.764(s, 6H), 2.562(t, 2H, J = 7.5Hz), 2.461(t, 2H, J = 7.5Hz), 1.617-1.653(m, 2H)。
【０１８１】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 159.273(C), 158.729(2C), 155.556(C), 155.449(C), 129.655(2CH), 120.426(C), 111.382(C), 105.789(CH), 101.968(CH), 90.285(CH), 54.655(2CH3), 54.274(CH3), 29.716(CH2), 29.064(CH2), 22.142(CH2)。
【０１８２】
４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）
[00126]化合物３２を、化合物３０について記載されたのと同様の手順にしたがって、出発物質として２，４−ジベンジルオキシアセトフェノンおよび２，４−ジメトキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いて合成した。
【０１８３】
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.879 (d, 1H, J =8.5Hz), 6.747(d, 1H, J =8.0Hz), 6.352(d, 1H, J =1.5Hz), 6.341(d, 1H, J =4.0Hz), 6.285(dd, 1H, J =8.0Hz & 2.5Hz), 2.567(dd, 4H, J = 8.0 & 7.5Hz), 2.133(s, 3H), 1.786-1.817 (m, 2H)。
【０１８４】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 155.486(C), 155.316(C), 153.428(C), 152.906(C), 130.295(CH), 126.523(CH), 120.933(C), 120.518(C), 111.556(C), 106.788(CH), 106.377(CH), 102.283 (CH), 30.767(CH2), 29.649(CH2), 29.127(CH2), 7.833(CH3)。
【０１８５】
４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−−（２，４−ジヒドロキシフェニル ）プロパン−１−オン（３３）
[00127]化合物３３を、化合物２８について記載されたのと同様の手順にしたがって、出発物質として２，４−ジベンジルオキシアセトフェノンおよび２，４−ジメトキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いて合成した。Ｐｄ−Ｃ／ギ酸アンモニウムでの還元は、還流する代わりに室温で行った。三臭化ホウ素での脱メチル反応は、化合物３０についての手順に記載されたのと同様のプロトコルを用いて行った。
【０１８６】
1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.628 (d, 1H, J = 9.0Hz), 6.868 (d, 1H, J =8.0Hz), 6.349(d, 1H, J =9.0Hz), 6.283(d, 1H, J =2.5Hz), 6.203(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 3.127(t, 2H, J =7.5Hz), 2.862(t, 2H, J =7.5Hz), 2.031(s, 3H)。
【０１８７】
13C-NMR (MeOD, 500Hz): δ 205.420(C), 162.894(C), 162.264(C), 156.438(C), 155.782(C), 130.710(CH), 129.510(CH), 118.364(C), 112.249(C), 110.820(C), 106.596(CH), 105.970(CH), 102.142(CH), 47.089(CH2), 25.810(CH2), 6.361(CH3)。
【０１８８】
実施例５．４−（５−ヒドロキシフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）の合成
[00128]化合物３４を、スキーム５に示されるように合成した。
【０１８９】
【化１５】
【０１９０】
[00129]ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２．４−ビス（ベンゾールオキシ）ベンジルブロミドのホスホニウム塩（７．７２，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎＢｕ−Ｌｉ（６．９ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌させ、その時間中に、混合物は赤色を生じて、イリドの形成を示した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタナール（１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、そのイリド溶液に−８０℃で加え、その混合物を、低温浴を除去することなく、一晩撹拌させ、その時間中に、赤色は消失し、帯白色懸濁液が形成され、それを、ヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルの短床を介して通過させて、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）で溶離して、カップリング生成物（５．２ｇ，９２％）を（Ｅ／Ｚ：２０／８０）比率で淡黄色油状物として生じた。
【０１９１】
[00130]次に、そのカップリング生成物（３．６ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２）中に溶解させた後、活性炭上１０％Ｐｄ（３６０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３．９２ｇ，６２ｍｍｏｌ）で還流しながら４時間処理した。沈静させた後、反応混合物を、セライトを介して濾過して、触媒を除去した。粗生成物を、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル（８０：２０）で溶離して精製して、還元生成物（２．１５ｇ，９５％）を無色濃厚液状物として生じた。
【０１９２】
[00131]エタノール（２０ｍＬ）中のその還元生成物（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（３５０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を２４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去後、シリカゲル上において酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０）で溶離する残留物のカラムクロマトグラフィーは、標題化合物（３４）をオフホワイト固体（６９０ｍｇ，８８％）として生じた。
【０１９３】
1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.825(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.2705 (d, 1H, J = 0.5Hz), 6.215(d, 1H, J = 7.5Hz), 3.538(t, 2H, J = 6.5Hz), 2.491(t, 2H, J = 7.5Hz), 1.526-1.585(m, 4H), 1.358-1.40(m, 2H)。
【０１９４】
13C-NMR (MeOD, 125MHz): δ 155.705(C), 155.482(C), 129.984(CH), 120.108(C), 105.926(CH), 102.061(CH), 61.722(CH2), 32.189(CH2), 29.182(CH2), 29.086(CH2), 25.322(CH2), 103.761(CH)。
【０１９５】
[00132]
【０１９６】
【表４】
【０１９７】
実施例６．チロシナーゼ検定
試薬
[00133]アガリクス・ビスポルス（Agaricus bisporus）というキノコ種より単離されたチロシナーゼは、Sigma-Aldrich Inc.（Ｃａｔ＃Ｔ３８２４−５０ＫＵ）より購入した。その酵素を、チロシナーゼ検定用緩衝液（１００ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．８）中に溶解させて、１０Ｕ／μｌの濃度とし、−７０℃で貯蔵した。実験用には、その酵素を、検定用緩衝液中で新たに希釈して、０．２Ｕ／μｌの濃度とした。
【０１９８】
[00134]試験化合物は全て、最初に、１００％ＤＭＳＯ中に４００ｍＭの濃度で溶解させた。それら化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で更に希釈して、８０μＭの濃度とした。次に、それら化合物の８０μＭ原液を、チロシナーゼ検定用緩衝液中で１０回希釈して、８μＭの濃度とした。次に、それら化合物を、１０％ＤＭＳＯを含有する検定用緩衝液中において３倍増加で連続希釈して、ＤＭＳＯの濃度を全ての試料で一定に保持した。引き続き、これら連続希釈された化合物を、チロシナーゼ活性検定において２倍濃縮原液として用いた。
【０１９９】
[00135]チロシナーゼ基質Ｌ−ＤＯＰＡ（Sigma-Aldrich Inc, Cat ＃３７８３０）を、チロシナーゼ検定用緩衝液中に溶解させて、４ｍＭの濃度とした。次に、この溶液を、チロシナーゼ活性検定において基質の４倍濃縮原液として用いた。
【０２００】
検定条件
[00136]チロシナーゼ検定は、透明底９６ウェルプレート中において室温で行った。検定の最終容量は、２００μｌ／ウェルであった。１００μｌの２倍濃縮試験化合物を、５０μｌの４ｍＭ Ｌ−ＤＯＰＡと混合した。反応は、５０μｌのキノコチロシナーゼ（０．２Ｕ／μｌ、１０Ｕ／反応）を加えることによって開始し、１５分間進行させた。着色した生成物の蓄積を、４５０ｎｍでの吸光により、Victor ２プレートリーダー（Perkin-Elmer Inc.）を用いて監視した。
【０２０１】
結果
[00137]検定は、三重反復で行い、４μＭ〜５．５ｎＭの濃度範囲の試験化合物に及んだ。酵素不含のウェルの平均（ｎ＝３）吸収を、ブランクとして差し引いた。データは、チロシナーゼを含有するが、試験化合物不含のウェルの活性百分率として算定した。ＩＣ５０値は、GraphPad Prism ソフトウェアを用いた非線型回帰合致により算定した。式Ｉ〜式ＩＶの代表的な化合物の結果を、下の表１〜４および図１〜９に示す。
【０２０２】
実施例７．ネズミ黒色腫細胞に基づく検定
[00138]次に、選択された化合物を、下に詳述されるように、ネズミ黒色腫細胞Ｂ１６−Ｆ１によるメラニン生産を抑制する能力について調べた。
【０２０３】
材料
[00139]ネズミ黒色腫細胞Ｂ１６−Ｆ１は、ＡＴＣＣ（Cat ＃ＣＲＬ−６３２３）より購入した。CellTiter９６ AqueousOne Solution は、Promega（Ｃａｔ＃Ｇ３５８１）より購入した。０．２μｍ細孔度の低タンパク質結合フィルターは、ＰＡＬＬ Life Sciences.（Cat ＃ＰＮ４４５４）より購入した。α−ＭＳＨは、Bachem Inc.（Cat ＃Ｈ−１０７５．０００５）より購入した。組織培養試薬は全て、Invitrogen Inc. より購入した。
【０２０４】
[00140]Ｂ１６−Ｆ１細胞は、細胞増殖培地（グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、１０％透析済みウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、５０単位／ｍＬのペニシリンおよび５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ／High Glucose）中において、９５％空気および５％ＣＯ２の給湿雰囲気中、３７℃で維持した。
【０２０５】
[00141]試験化合物は全て、最初に、１００％ＤＭＳＯ中に４００ｍＭの濃度で溶解させた。次に、６μｌの４００ｍＭ試験化合物を、２００ｎＭ α−ＭＳＨを補足した１．２ｍＬの細胞増殖培地に加えて、試験化合物について２ｍＭの最終濃度およびＤＭＳＯについて０．５％の濃度を生じた。それら化合物を、２０，０００ｘｇで１時間遠心分離した。上澄み（１ｍＬ）を集め、そして滅菌０．２μｍフィルターを介して濾過した。それら化合物を、０．５％ＤＭＳＯおよび２００ｎＭ α−ＭＳＨを補足した滅菌細胞増殖培地中において２倍増加で連続希釈し、それによって、α−ＭＳＨおよびＤＭＳＯの濃度を全ての試料について一定に保持した。引き続き、これら連続希釈された化合物を、メラニン生産および細胞生存能力の検定において２倍濃縮原液として用いた。
【０２０６】
方法
[00142]Ｂ１６−Ｆ１細胞を、透明底９６ウェルプレートのウェル中に、１００μｌの細胞増殖培地中、４０，０００個細胞／ウェルで播種した。翌日、１００μｌの新たに調製された２倍濃縮試験化合物を、それらウェルに加えた。それら細胞を、９５％空気および５％ＣＯ２の給湿雰囲気中において３７℃で７２時間維持した。インキュベーション時間の最後に、それら細胞から、メラニン含有ならし培地を取り出し、別のプレートに移した。メラニン含有量を測定するために、ならし培地の吸光を、Victor ２プレートリーダー（Perkin-Elmer Inc.）を用いて４５０ｎｍで得た。
【０２０７】
[00143]細胞の生存能力は、生きている細胞のレドックス電位に基づく標準的なテトラゾリウム還元検定を用いて測定した。メラニン含有ならし培地の吸引後、それら細胞に、テトラゾリウム塩を含有する１６％ CellTiter９６ AqueousOne 溶液を補足した１００μｌの新鮮培地を速やかに補給した。それら細胞を、３７℃で更に２０〜４０分間維持した。テトラゾリウムの変換は、細胞ウェルの吸収を、Victor ２プレートリーダー（Perkin-Elmer Inc.）を用いて４５０ｎｍで測定することによって監視した。
【０２０８】
結果
[00144]代表的な実験の結果を、表５および図１〜９に要約する。培養された黒色腫細胞によって生産されるメラニンの９０％を超えるパーセントが、細胞外の培地中で見出される。したがって、実験の最後に、メラニン含有培地を集め、そしてメラニンの相対量を、４５０ｎｍでの吸着によって決定した。細胞の生存能力は、テトラゾリウム化合物の着色ホルマザン生成物への変換に基づく一般的に用いられる比色法によって（Promega's CellTiter９６ AqueousOne 検定を用いて）決定した。代謝的に活性な細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素は、この変換を達成し、そしてホルマザン生成物の量は、培養物中の生きている細胞の数に正比例する。
【０２０９】
[00145]それら検定は、四重反復で行い、２μＭ〜１０００μＭの濃度範囲の試験化合物に及んだ。細胞不含のウェルの平均（ｎ＝４）吸収を、ブランクとして差し引いた。それら結果を、細胞を含有するが、試験化合物不含のウェルのパーセントとして算定した。ＩＣ５０値は、GraphPad Prism ソフトウェアを用いた非線型回帰合致により算定した。それら結果を、表５に示す。
【０２１０】
【表５】
【０２１１】
実施例８．再建済みヒト皮膚研究
材料および方法
[00146]試験化合物のスキンホワイトニング作用を、再建済み皮膚モデル、すなわち、MatTek Corp.（Ashland，ＭＡ）によって与えられた MelanodermＴＭを製造者の仕様書にしたがって用いて研究した。簡単にいうと、暗色皮膚ドナー由来の正常ヒト表皮角化細胞および正常ヒトメラノサイトを、コラーゲン被覆メンブランの表面上で共培養して、多重層の極めて分化した皮膚組織を形成させた（ＭＥＬ−３００−Ｂ）。それら組織を、ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で維持した。その再建済み皮膚の頂端表面（９ｍｍ直径）を空気に暴露し、底面は、皮膚分化性因子を含有する５ｍＬの維持用培地と接触した状態のままにした（ＥＰＩ−１００−ＮＮＭ−１１３）。試験化合物は、８０％プロピレングリコール中で、次のように製剤化した。各１０ｍｇの試験化合物を、１ｍＬのプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール、Sigma-Aldrich）中に一晩溶解させた。次に、それら化合物を、０．２μｍフィルターを介して通過させることによって滅菌し、そして滅菌水／プロピレングリコール中で希釈して、０．２％、０．４％および０．８％の最終濃度とした。プロピレングリコールの濃度は、全ての試料について８０％に保持した。更に、次の対照を用いた。滅菌水、８０％プロピレングリコールおよび水中１％コウジ酸。
【０２１２】
[00147]試験化合物を、組織の頂端表面へ次のように適用した。各１０μｌの試験化合物、１０μｌの８０％プロピレングリコール（ビヒクル対照）、２５μｌの滅菌水（負の対照）および２５μｌの１％コウジ酸（正の対照）。それら試料を、１日おきに１５日間再適用した。試料は全て、二重反復で調べた。実験の最後に、２５Ｘ位相差対物およびカラーＣＣＤカメラを装備した写真用顕微鏡を用いて顕微鏡画像を得た。
【０２１３】
結果
[00148]試験化合物について可能性のあるスキンホワイトニング性を、再建済み皮膚モデルにおいて更に精査した。そのモデルは、多重層の極めて分化したヒト表皮を形成するように共培養された正常ヒト由来表皮角化細胞およびメラノサイトから成る。この研究において、メラノサイトは、極めて色素沈着したドナーから入手した。再建済み皮膚は、空気−液界面で成長させて、スキンホワイトニング剤の局所適用を模擬することを可能にした（図１０Ａ）。
【０２１４】
[00149]異なる濃度の試験化合物、８０％プロピレングリコール（ビヒクル対照）、水（負の対照）または１％コウジ酸（正の対照）を、再建済み皮膚の表面上に繰り返し１５日間局所適用した。試験化合物の内の二つ、すなわち、化合物＃１６および化合物＃２５は、検出可能な細胞形態変化を全く引き起こすことなく、皮膚メラノサイトへの有意のホワイトニング作用を示した（図１０Ｂ）。それらの内、化合物＃１６は、実験の開始後３日程度に早く認められるメラノサイトへの有意のホワイトニングで最大の作用を示した（データは示されていない）。１５日の実験後に得られた皮膚検体の写真は、暗色樹状細胞として写真に現れているメラノサイトへの有意の用量依存性ホワイトニング作用を示す。
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明は、新規なチロシナーゼ阻害剤、このような阻害剤を含む医薬用、皮膚科用および化粧品用組成物、およびそれらの製造方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]ヒト皮膚の色は、皮膚の基底層にある特殊な細胞メラノサイトによって生産されるメラニンの量およびタイプによって決定される。最も広く分布している天然色素の一つであるメラニンは、複雑な構造と、褐色〜黒色（ユーメラニン）および赤色〜黄色（フェオメラニン）の色を有する均一ポリフェノール様バイオポリマーである（Prota G. Med. Res. Rev. 1988, 8, 525-556）。ヒト皮膚の場合、メラニンは、紫外線に対する保護剤として作用すると考えられる。そのようなものとして、赤道近くに生活している人々は、赤道から離れた地域に生活している人々よりも暗色の皮膚を有する。
【０００３】
[0003]メラニンの過剰生産は、異なるタイプの異常な皮膚の色、毛の色、および肝斑、老人斑および化学線損傷部位などの他の皮膚障害を引き起こすことがありうる。メラニンは、アミノ酸チロシンで出発する一連の酸化的反応および重合工程によって生産される。III型銅含有酵素であるチロシナーゼ（ＥＣ１．１４．１８．１）は、メラニンの生産における二つの初期反応、すなわち、（１）モノフェノラーゼ作用によるＬ−チロシンの ortho−ヒドロキシ化、および（２）ジフェノラーゼ作用による３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）→ｏ−ドーパキノンの酸化を触媒する。後者の酸化工程は、前者よりもはるかに速いので、チロシンのヒドロキシ化は、メラニン生合成における律速段階であると考えられる。引き続きのｏ−ドーパキノンのメラニンへの変換は、一連の酵素的および非酵素的重合反応によって行われる。ドーパクロムタウトメラーゼ（Tyrosinase Related Protein ２；ＴＲＰ−２）およびジヒドロキシインドールカルボン酸（ＤＩＣＨＡ）オキシダーゼ（Tyrosinase Related Protein １；ＴＲＰ−１）などの他の酵素も、メラニンの生合成過程に関与している。チロシナーゼは、メラニン生産過程において不可欠な役割を果たしているので、この酵素の阻害剤は、しばしば、皮膚を白くする物質（スキンホワイトニング（skin-whitening）剤）として用いられる（Mosher et al. In Dermatology in General Medicine, 1983, 205-125, Fitzpatrick T. B., Eisen A. Z., Wolff K., Freedberg I. M., Austern K. F. (eds), Mc-Graw-Hill, New York.; Maeda K., Fukuda M, In vitro effectiveness of several whitening cosmetic components in human melanocytes. J. Soc. Cosmet, Chem. 1991, 42, 361-368）。
【０００４】
[0004]多数の天然に存在する、並びに合成のチロシナーゼ阻害剤が、参考文献に記載されてきた。大部分の化合物は、フェノール構造を含む。これら化合物は、金属キレート化剤として作用する（Kojima et al. Biol. Pharma. Bull. 1995, 18, 1076-1078.; Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2837-2853.; Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 53, 7408-7414.; Kim, Y.-J.; Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005, 62, 1707-1723 およびそこに引用された参考文献）。ヒドロキノン（２〜４％）を含有する医薬製品は、中程度に有効であるが、ヒドロキノンは、メラノサイトに細胞傷害性であり且つ哺乳動物細胞に潜在的に突然変異原性であると考えられる。残念ながら、いくつかの活性とされている物質、例えば、アルブトリン（arbutrin）およびコウジ酸は、特に、慎重に管理された研究で批評的に分析された場合に、臨床的に有効であるとはまだ示されていない（Frenk, E. In Melasma: New Approaches to Treatment; Martin Dunitz: London, 1995, 9-15.; Dooley, T. P. In: Drug Discovery Approaches for Developing Cosmeceuticals: Advanced Skin Care and Cosmetic Products; Hori, W., Ed.; International business communications: Southborough, MA, 1997; Dooley, T. P. J. Dermatol. Treat. 1997, 7, 188-200）。
【０００５】
[0005]多くのチロシナーゼ阻害剤は、レスベラトロール（resveratrol）またはその誘導体のような、フラボノイドのまたは trans−スチルベンのレゾルシノール誘導体またはポリフェノール誘導体である。これらタイプの化合物は、金属イオンと一緒に強いキレートを形成することが知られている。（Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2837-2853.; Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 53, 7408-7414.; Kim, Y.-J.; Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005, 62, 1707-1723 およびそこに引用された参考文献; Lerch, K. In: Metal ions in Biological Systems, pp.143-186; Sigel, H., Ed.; Marcel Dekker, NY, 1981.; Wilcox et al. In: Substrate analogue binding to the coupled binuclear copper active site in tyrosinase, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4015-4027.; Sanchez-Ferrer et al. Biochim. Biophys. Acta 1995, 1247, 1-11.; Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39. 1591-1595.; Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45. 4546-4550.; Briganti et al. Pigment Cell Res. 2003, 16, 101-110）。レゾルシノール残基に基づくいくつかの化合物は、チロシナーゼ阻害剤として用いられてきた。ＪＰ２００８−０５６６５１Ａ；ＪＰ２０００−０９５７２１Ａ；ＵＳ２００５／０２６７０４７Ａ１；ＵＳ５，３３９，７８５；ＵＳ６，０９３，８３６；ＵＳ２００８／００３２９３８Ａ１；ＵＳ７，２８２，５９２Ｂ２；ＵＳ７，３３９，０７６Ｂ１；ＵＳ５，８８０，３１４；ＵＳ６，８５２，３１０Ｂ２；ＵＳ６，０７７，５０３；ＵＳ２００５／０２７１６０８Ａ１；ＵＳ５，５２３，４２１；ＵＳ２００７／００９８６５５Ａ１；ＵＳ２００５／０２６７０４７Ａ１を参照されたい。
【０００６】
[0006]多くの化合物は、強力なチロシナーゼ阻害剤として報告されてきたが、それらの中で、スキンホワイトナー（skin-whitener）性質を示したものは極めて少ない。更に、これら物質の大部分は、毒性であることが判明したかまたは、ヒトに副作用があることが分かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＪＰ２００８−０５６６５１Ａ
【特許文献２】ＪＰ２０００−０９５７２１Ａ
【特許文献３】ＵＳ２００５／０２６７０４７Ａ１
【特許文献４】ＵＳ５，３３９，７８５
【特許文献５】ＵＳ６，０９３，８３６
【特許文献６】ＵＳ２００８／００３２９３８Ａ１
【特許文献７】ＵＳ７，２８２，５９２Ｂ２
【特許文献８】ＵＳ７，３３９，０７６Ｂ１
【特許文献９】ＵＳ５，８８０，３１４
【特許文献１０】ＵＳ６，８５２，３１０Ｂ２
【特許文献１１】ＵＳ６，０７７，５０３
【特許文献１２】ＵＳ２００５／０２７１６０８Ａ１
【特許文献１３】ＵＳ５，５２３，４２１
【特許文献１４】ＵＳ２００７／００９８６５５Ａ１
【特許文献１５】ＵＳ２００５／０２６７０４７Ａ１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Prota G. Med. Res. Rev. 1988, 8, 525-556
【非特許文献２】Mosher et al. In Dermatology in General Medicine, 1983, 205-125, Fitzpatrick T. B., Eisen A. Z., Wolff K., Freedberg I. M., Austern K. F. (eds), Mc-Graw-Hill, New York.
【非特許文献３】Maeda K., Fukuda M, In vitro effectiveness of several whitening cosmetic components in human melanocytes. J. Soc. Cosmet, Chem. 1991, 42, 361-368
【非特許文献４】Kojima et al. Biol. Pharma. Bull. 1995, 18, 1076-1078.
【非特許文献５】Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2837-2853.
【非特許文献６】Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 53, 7408-7414.
【非特許文献７】Kim, Y.-J.; Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005, 62, 1707-1723
【非特許文献８】Frenk, E. In Melasma: New Approaches to Treatment; Martin Dunitz: London, 1995, 9-15.
【非特許文献９】Dooley, T. P. In: Drug Discovery Approaches for Developing Cosmeceuticals: Advanced Skin Care and Cosmetic Products; Hori, W., Ed.; International business communications: Southborough, MA, 1997
【非特許文献１０】Dooley, T. P. J. Dermatol. Treat. 1997, 7, 188-200
【非特許文献１１】Lerch, K. In: Metal ions in Biological Systems, pp.143-186
【非特許文献１２】Sigel, H., Ed.; Marcel Dekker, NY, 1981.
【非特許文献１３】Wilcox et al. In: Substrate analogue binding to the coupled binuclear copper active site in tyrosinase, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4015-4027.
【非特許文献１４】Sanchez-Ferrer et al. Biochim. Biophys. Acta 1995, 1247, 1-11.
【非特許文献１５】Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39. 1591-1595.
【非特許文献１６】Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45. 4546-4550.
【非特許文献１７】Briganti et al. Pigment Cell Res. 2003, 16, 101-110
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そのようなものとして、低細胞傷害性で強力なチロシナーゼ阻害活性を有する新しい天然物または合成化合物への探求が続いている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
[0007]本出願は、チロシナーゼに対する優れた阻害活性および極めて低い細胞傷害性を有する新しい一連の新規な色素脱失剤を提供する。それら化合物は、安定性であり、しかも一般的に入手可能な出発物質から容易に合成される。より詳しくは、本発明は、チロシナーゼ阻害剤として有用である新規な２，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体を提供する。本発明は、これらチロシナーゼ阻害剤の薬学的に許容しうる塩を包含する。更に、本発明に包含されるのは、本発明の少なくとも一つのチロシナーゼ阻害剤および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体を含んで成る医薬組成物である。本発明のそれら組成物は、いずれか適する薬学的に許容しうる剤形で製造することができる。
【００１１】
[0008]本発明は、更に、酵素チロシナーゼを阻害することを必要としている対象において酵素チロシナーゼを阻害する方法であって、本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼンチロシナーゼ阻害剤を含む有効量の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
[0009]本発明は、更に、酵素チロシナーゼの活性に関連した疾患および状態の予防および処置の方法を提供する。本発明による予防および処置の方法は、それを必要としている対象に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つの新規な２，４−ジヒドロキシベンゼンチロシナーゼ阻害剤を体内または局所投与することを含む。
【００１３】
[0010]本発明は、更に、メラニンの合成を阻害することを必要としている対象においてメラニンの合成を阻害する方法を提供する。このような方法は、本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む。
【００１４】
[0011]本発明は、更に、メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態の予防および処置の方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン化合物を体内または局所投与することを含む方法を提供する。メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態には、皮膚老化、肝斑、肝疾患、熱傷および局所創傷によって引き起こされる色素沈着過度斑点；真菌、微生物およびウイルス感染によって引き起こされる炎症状態による皮膚色素沈着；白斑（vitilago）、癌腫、黒色腫、並びに他の哺乳動物皮膚状態が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００１５】
[0012]その方法は、更に、日光、紫外（ＵＶ）線、化学薬品、熱、風および乾燥環境への暴露によって生じる皮膚暗色化および損傷を予防するおよび処置するのに用いることができる。最後に、その方法は、しわ、たるみ皮膚、眼のまわりの線および暗色輪を予防するおよび処置するのに；敏感膚を鎮静させるのに；および皮膚炎および他のアレルギーに関連した皮膚状態を予防するおよび処置するのに用いることができる。
【００１６】
[0013]具体的な態様において、本発明の一つまたは複数の２，４−ジヒドロキシベンゼンチロシナーゼ阻害剤の投与を必要としている対象に投与されるその用量は、最終製剤の全重量に基づく０．００１％〜１００％および／または対象の体重に基づいて１キログラムにつき０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲より一般的に選択される有効な無毒性量である。常套の臨床試験を利用した当業者は、処置されている具体的な疾患に最適な用量を決定することができる。本発明の組成物は、当業者に知られているいずれかの方法によって投与することができる。投与方式には、経腸（経口）投与、非経口（静脈内、皮下および筋肉内）投与および局所適用が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明による処置方法は、それを必要としている患者に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼンを体内または局所投与することを含む。好ましい態様において、組成物は局所投与する。
【００１７】
[0014]本発明に包含されるのは、実施例１〜５に記載の一つまたは複数の本発明の２，４−ジヒドロキシベンゼンチロシナーゼ阻害剤の新規な合成方法である。したがって、本発明は、所望の生理的活性を有する物質の組成物を生じる本発明の２，４−ジヒドロキシベンゼンの合成および／または単離、精製および処方のための商業的に存在可能な選択肢を提供する。
【００１８】
[0015]また別の態様において、２，４−ジヒドロキシベンゼンは、食品産業において、果実、野菜、ジュースおよび他の食品の褐変および変色を阻害するのに用いることができる。
【００１９】
[0016]本明細書中に記載のものと同様のまたは同等の方法および物質は、本発明の実施または試験に用いることができるが、適する方法および物質は、下に記載されている。本明細書中に挙げられた公的に利用可能な公報、特許出願、特許および他の参考文献は全て、そのまま援用される。
【００２０】
[0017]前述の一般的な説明も、以下の詳細な説明も、単に例示し且つ説明するものであり、請求の範囲に記載の発明を制限するものではないということは理解されるはずである。他の目的、利点および新規な特徴は、以下の詳細な説明から当業者に容易に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】[0018]図１は、実施例７に記載の４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物７のＩＣ５０は、１４μＭであると確認された。図１は、更に、化合物７のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。
【図２】[0019]図２は、実施例７に記載の４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物１５のＩＣ５０は、３．３μＭであると確認された。図２は、更に、化合物１５のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物１５のＬＤ５０は、６６μＭであると確認された。
【図３】[0020]図３は、実施例７に記載の４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物１６のＩＣ５０は、１．７μＭであると確認された。図３は、更に、化合物１６のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物１６のＬＤ５０は、２６０μＭであると確認された。
【図４】[0021]図４は、実施例７に記載の４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物１７のＩＣ５０は、１１．９μＭであると確認された。図４は、更に、化合物１７のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物１７のＬＤ５０は、１５７．８μＭであると確認された。
【図５】[0022]図５は、実施例７に記載の４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物１８のＩＣ５０は、２．９７μＭであると確認された。図５は、更に、化合物１８のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物１８のＬＤ５０は、２２２．２μＭであると確認された。
【図６】[0023]図６は、実施例７に記載の４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物１９のＩＣ５０は、２４．７μＭであると確認された。図６は、更に、化合物１９のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物１９のＬＤ５０は、１３０．３μＭであると確認された。
【図７】[0024]図７は、実施例７に記載の４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物２４のＩＣ５０は、１．６μＭであると確認された。図７は、更に、化合物２４のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物２４のＬＤ５０は、３４５．９μＭであると確認された。
【図８】[0025]図８は、実施例７に記載の４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物２５のＩＣ５０は、５μＭであると確認された。図８は、更に、化合物２５のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物２５のＬＤ５０は、＞１０００μＭであると確認された。
【図９】[0026]図９は、実施例７に記載の化合物３０によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。化合物３０のＩＣ５０は、１５６μＭであると確認された。図９は、更に、化合物２５のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。化合物３０のＬＤ５０は、１８７．８μＭであると確認された。
【図１０】[0027]図１０は、実施例７に記載のコウジ酸によるメラニン生産の阻害プロフィール（●）をグラフで示す。データは、メラニン含有量（未処理対照の％）対阻害剤濃度（μＭ）として表されている。ネズミ検定におけるコウジ酸のＩＣ５０は、３０３．５μＭであると確認された。図１０は、更に、コウジ酸のいろいろな濃度での細胞生存能力（ＬＤ５０）（ｘ）をグラフで示す。コウジ酸のＬＤ５０は、＞１０００μＭであると確認された。
【図１１Ａ】[0028]図１１Ａは、実施例８に記載のように調製された再建済み皮膚を示す。再建済み皮膚は、空気−液界面で成長させて、スキンホワイトニング剤の局所適用を模擬することを可能にした。
【図１１Ｂ】[0029]図１１Ｂは、実施例８に記載の再建済み皮膚研究の結果を写真で示す。１５日の実験後に得られた皮膚検体の写真は、暗色樹状細胞として写真に現れているメラノサイトへの有意の用量依存性ホワイトニング作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
[0030]本開示は、チロシナーゼ酵素の強力な阻害剤である薬剤を提供する。具体的には、提供されるのは、下の式Ｉ〜式ＩＶで示される構造を有するチロシナーゼ阻害剤である置換された２，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００２３】
【化１】
【００２４】
これら化合物は、優れたチロシナーゼ阻害活性および低い細胞傷害性を有することが分かっている。説明されるのは、キノコチロシナーゼに対する代表的な化合物の阻害活性、並びにネズミＢ１６−Ｆ１黒色腫細胞によるメラニン生産の阻害である。代表的な化合物のスキンホワイトニング性は、実施例８に記載の再建済みヒト皮膚モデルによって評価した。これら化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、下に詳述される化粧品用途および医学的用途双方に有用であることが分かっている。
【００２５】
[0031]本文中に用いられる「誘導体」または「類似体」という用語は、コア２，４−ジヒドロキシベンゼン環を保持する式Ｉ〜式ＩＶの化合物と同様の化学構造または機能を有する化合物を意味する。
【００２６】
[0032]いろいろな用語を、本明細書中において用いて、本発明の側面に言及する。本発明の成分の説明の明確化を助けるために、次の定義を与える。特に断らない限り、本明細書中に用いられる専門用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の業者によって一般的に理解される意味を有する。
【００２７】
[0033]本明細書中で用いられる「ある一つの（a または an）」物質という用語は、一つまたはそれを超えるその物質を意味するということに留意すべきである；例えば、チロシナーゼ阻害剤とは、一つまたはそれを超えるチロシナーゼ阻害剤を意味する。そのようなものとして、「ある一つの（a または an）」、「一つまたはそれを超える」および「少なくとも一つ」という用語は、本明細書中において同じ意味に用いられる。
【００２８】
[0034]本明細書中で用いられる「約」は、当業者に理解されるであろうし、そしてそれが用いられる文脈で多少異なるであろう。それが用いられる文脈に当業者に不明の用語が用いられている場合、「約」は、その具体的な用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味するであろう。
【００２９】
[0035]本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝状鎖の飽和炭化水素を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状鎖炭化水素を包含することを意味する。アルキル基は、未置換でありうるしまたは本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で置換されていることもありうる。
【００３０】
[0036]本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、指定数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ基には、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３等１０個までの炭素原子が含まれる。
【００３１】
[0037]本明細書中で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を包含することを意味する。
【００３２】
[0038]本明細書中で用いられる「ヘテロ芳香族」という用語は、５〜１４員の、そして窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有し且つ少なくとも１個の炭素原子を含有する芳香族複素環式環を意味する。代表的なヘテロ芳香族化合物には、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリルおよびイミダゾリル等が含まれる。ヘテロアリール基は、化学的に許容しうる場合、いずれかのヘテロ原子または炭素原子によって結合していることがありうる。ヘテロアリール基は、未置換でありうるしまたは本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で置換されていることもありうる。
【００３３】
[0039]本明細書中で用いられる「複素環」という用語は、飽和か不飽和であり、そして窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族５〜１４員環系を意味し、そしてここにおいて、窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていることもありうるし、そして窒素ヘテロ原子は、第四級化されていることもありうる。その複素環は、化学的に許容しうる場合、いずれかのヘテロ原子または炭素原子によって結合していることがありうる。非芳香族複素環の代表的な例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、ピラニルおよびテトラヒドロピラニル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。複素環基は、未置換でありうるしまたは本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で置換されていることもありうる。
【００３４】
[0040]本明細書中で用いられる「芳香族」という用語は、一つまたはそれを超える炭化水素芳香環を包含するまたはから成るいずれかの化合物を意味する。それら環は、単環式または多環式環系であってよい。適する環の例には、ベンゼン、ビフェニル、テルフェニル、ナフタレン等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３５】
[0041]本明細書中で用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここにおいて、そのアルキル基中の一つまたはそれを超える水素原子は、−ＯＨ基で置換されている。ヒドロキシアルキル基の代表的な例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびそれらの分枝状型が含まれるが、これに制限されるわけではない。典型的に、ヒドロキシルアルキルは、式−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＯＨを有する化合物である。
【００３６】
[0042]本明細書中で用いられる「治療的」には、防止（prevention）、処置および／または予防（prophylaxis）が含まれる。用いられる場合の治療的は、ヒト並びに他の動物に言及する。
【００３７】
[0043]「薬学的にまたは治療的に有効な用量または量」は、所望の生物学的結果を引き起こすのに十分な投薬レベルを意味する。その結果は、疾患の徴候、症状または原因、または望まれる生体系のいずれか他の変化の軽減であってよい。正確な投薬量は、対象の年齢および体格、疾患および行われている処置が含まれるがこれに制限されるわけではないいろいろな因子によって変動するであろう。
【００３８】
[0044]「宿主」または「患者」または「対象」は、療法が望まれる生きている哺乳動物、ヒトまたは動物である。「宿主」、「患者」または「対象」は、概して、本発明の方法によって実施される療法のレシピエントを意味する。本明細書中に記載の発明が、獣医学およびヒトの用途に用いることができるということ、および「宿主」という用語が、制限するように解釈されるべきではないということに留意すべきである。獣医学用途の場合、その投薬量範囲は、動物の体重を考慮して、下記のように決定することができる。
【００３９】
[0045]本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる」という用語は、動物、より具体的には、ヒトへの使用について、合衆国政府または州政府の規制機関によって認可されている、または米国薬局方または他の一般的に承認されている薬局方に挙げられている状態を意味する。「担体」という用語は、治療薬が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを意味し、それには、水および油のような滅菌液が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４０】
[0046]チロシナーゼ阻害剤の「薬学的に許容しうる塩」または「塩」は、イオン結合を含有する開示された化合物の生成物であり、典型的には、開示された化合物と、対象へ投与するのに適する酸かまたは塩基とを反応させることによって生成される。薬学的に許容しうる塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含めた酸付加塩；Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどのアルカリ金属陽イオン、ＭｇまたはＣａなどのアルカリ土類金属塩、または有機アミン塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４１】
[0047]「医薬組成物」は、開示された化合物を、対象への投与に適する形で含む製剤である。本発明の医薬組成物は、好ましくは、予定の投与経路に適合しうるように製剤化される。投与経路の例には、経口および非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、吸入、局所、経皮、経粘膜および直腸投与が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４２】
[0048]本明細書中で用いられる「置換された」という用語は、示されている原子上のいずれか一つまたはそれを超える水素が、指定の群からの選択肢で置き換えられていて、但し、その示されている原子の正規原子価を超えないという条件、およびその置換が、安定な化合物を生じるという条件付きであるということを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられている。置換基の例には、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ（−ＯＨ）；Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基が含まれるが、これに制限されるわけではない。典型的に、芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環は、１〜３個の置換基を有するであろう。
【００４３】
[0049]その側面の一つにおいて、本発明は、式Ｉ：
【００４４】
【化２】
【００４５】
（式中、Ｒは、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環より選択される）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。一つの態様において、Ｒは、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルから成る群より選択される。一つの態様において、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている。他の態様において、Ｒは、１’−（４’−メトキシ）フェニル；１’−（２，４−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（３−ピリジル）；１’−（ビフェニル−４−オール）から成る群より選択される。
【００４６】
[0050]その側面の一つにおいて、本発明は、式ＩＩ
【００４７】
【化３】
【００４８】
（式中、Ｘ＝ＨまたはＯＨ、そしてＲは、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環より選択される）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。一つの態様において、Ｒは、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルから成る群より選択される。一つの態様において、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている。他の態様において、Ｒは、２’−フリル；３’−フリル；３’−ピリジル；３’−（２−メトキシピリジル）；１’−（２，４，６−トリメトキシフェニル）；１’−（３，４−ジオキサランフェニル）から成る群より選択され、そしてＸ＝ＯＨの場合、Ｒは３’−ピリジルである。
【００４９】
[0051]その側面の一つにおいて、本発明は、式ＩＩＩ
【００５０】
【化４】
【００５１】
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルから成る群より選択され；そしてＲ２は、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環より選択される）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。具体的な態様において、Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ３より選択され、そしてＲ２は、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環より選択される。また他の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている。他の態様において、Ｒ２は、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルまたは２−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される。特定の態様において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２は、１’−フェニル；１’−（４−ヒドロキシフェニル）；１’−（４−メトキシフェニル）；１’−（３，４−ジオキサラン）フェニル；１’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）；１’−（２，４−ジメトキシフェニル）；１’−（３，５−ジメトキシフェニル）；１’−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）；１’−（２，４，６−トリメトキシフェニル）；３−フリル；３−テトラヒドロフリル；２’−フリル、２’−テトラヒドロフリル；２’−（５’−エチル）−フリル；３’−ピリジルであり、そして更に、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝１’−フェニルである。
【００５２】
[0052]その態様の一つにおいて、本発明は、式ＩＩ
【００５３】
【化５】
【００５４】
（式中、
【００５５】
【化６】
【００５６】
は、二重結合または単結合を表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルから成る群より選択され；
Ｒ４は、＝Ｈ、ＯＨまたはＯから成る群より選択され；そして
Ｒ５は、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環、複素環式環またはヒドロキシルアルキル残基から成る群より選択される）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。特定の態様において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環またはＣ１−Ｃ１０ヒドロキシルアルキル（−Ｃ１−Ｃ１０）−ＯＨ）より選択される。また他の態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている。他の態様において、Ｒ５は、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルまたは２−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される。特定の態様において、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈ、そしてＲ５は、１’−（３’，５’−ジメトキシ）フェニル；１’−（３’，５’−ジヒドロキシ）フェニル；１−（２’，４’，６−トリメトキシフェニル）より選択され；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝ＯＨ、Ｒ５は、１’−（２’，４’−ジヒドロキシ）フェニルであり；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｏ、Ｒ５は、１’−（２’，４’−ジヒドロキシ）フェニルであり；そしてＲ１＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００５７】
但し、次の、
条件１：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジメトキシ−３−メチル）フェニルではあり得ない；
条件２：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（２，４−ジアルコキシ）フェニル；１’−（２，４−ジアルケノキシ）フェニルまたは１’−（ ２，４−ジベンジルオキシ）フェニルではあり得ない；
条件３：Ｒ５は、１’−（４−ヒドロキシ）フェニルではあり得ない；
条件４：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジ（ＣＯ）Ｒ１ではあり得ず、ここにおいて、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキル基である；
条件５：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合、Ｒ５は、１’−（２，４−二置換）フェニルではあり得ず；ここにおいて、これら置換基は、−ＯＲ２および−ＯＲ３より選択され、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキルから成る群より独立して選択される；および
条件６：Ｒ１＝ＨおよびＲ４＝ＯＨの場合；Ｒ５は、１’−（３，４−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（３，４−ジメトキシ）フェニル；１’−（２−ヒドロキシ）フェニル；１’−（２−メトキシ）フェニル；１’−（４−メトキシ）フェニル；フェニル；１’−（３−メトキシ，４−ヒドロキシ）フェニルではあり得ない
という条件付きである。
【００５８】
[0053]表１に、チロシナーゼ阻害剤として有用である式Ｉの代表的な新規な２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を挙げる。表１で特定される各々の化合物を製造するのに用いることができる合成方法を、実施例１に詳細に記載する。合成された各々の化合物について支持する１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲデータを与える。概して、式Ｉの化合物は、容易に入手可能な物質から、標準的な有機合成法を用いて合成することができる。追加の製造経路は、参考文献および関係のある技術において見出することができる。実施例６に記載のチロシナーゼ検定によって決定されるこれら化合物のＩＣ５０値も、表１に示す。式Ｉの選ばれた化合物について、表５は、実施例７に記載のネズミ黒色腫細胞に基づく検定によって決定されるＩＣ５０値および実施例８に記載の方法によって決定される細胞生存能力（ＬＤ５０）を与える。
【００５９】
[0054]表２に、チロシナーゼ阻害剤として有用である式ＩＩの代表的な新規な２，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体を挙げる。表２で特定される各々の化合物を製造するのに用いることができる合成方法を、実施例２に詳細に記載する。合成された各々の化合物について支持する１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲデータを与える。概して、式ＩＩの化合物は、容易に入手可能な物質から、標準的な有機合成法を用いて合成することができる。追加の製造経路は、参考文献および関係のある技術において見出することができる。実施例６に記載のチロシナーゼ検定によって決定されるこれら化合物のＩＣ５０値も、表２に示す。式ＩＩの選ばれた化合物について、表５は、実施例７に記載のネズミ黒色腫細胞に基づく検定によって決定されるＩＣ５０値および実施例８に記載の方法によって決定される細胞生存能力（ＬＤ５０）を与える。
【００６０】
[0055]表３に、チロシナーゼ阻害剤として有用である式ＩＩＩの代表的な新規な２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を挙げる。表３で特定される各々の化合物を製造するのに用いることができる合成方法を、実施例３に詳細に記載する。合成された各々の化合物について支持する１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲデータを与える。概して、式ＩＩＩの化合物は、容易に入手可能な物質から、標準的な有機合成法を用いて合成することができる。追加の製造経路は、参考文献および関係のある技術において見出することができる。実施例６に記載のチロシナーゼ検定によって決定されるこれら化合物のＩＣ５０値も、表３に示す。式ＩＩＩの選ばれた化合物について、表５は、実施例７に記載のネズミ黒色腫細胞に基づく検定によって決定されるＩＣ５０値および実施例８に記載の方法によって決定される細胞生存能力（ＬＤ５０）を与える。
【００６１】
[0056]表４に、チロシナーゼ阻害剤として有用である式ＩＶの代表的な新規な２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を挙げる。表４で特定される各々の化合物を製造するのに用いることができる合成方法を、実施例４および実施例５（化合物３４）に詳細に記載する。合成された各々の化合物について支持する１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲデータを与える。概して、式ＩＶの化合物は、容易に入手可能な物質から、標準的な有機合成法を用いて合成することができる。追加の製造経路は、参考文献および関係のある技術において見出することができる。実施例６に記載のチロシナーゼ検定によって決定されるこれら化合物のＩＣ５０値も、表４に示す。式ＩＶの選ばれた化合物について、表５は、実施例７に記載のネズミ黒色腫細胞に基づく検定によって決定されるＩＣ５０値および実施例８に記載の方法によって決定される細胞生存能力（ＬＤ５０）を与える。
【００６２】
[0057]要約すると、表１〜４に示されている化合物は、キノコチロシナーゼ酵素、並びにＢ１６−Ｆ１細胞によるメラニン生産について優れた阻害を示した（表５、図１〜９）。細胞傷害性は、高濃度においてのみ認められた。表５に例示された化合物（すなわち、化合物７、１５、１６、１７、１８、１９、２４、２５、３０）は全て、図１０に示される、一般的に用いられるスキンホワイトナーであるコウジ酸よりもはるかに強力であった。コウジ酸のＩＣ５０（チロシナーゼ検定）は、２０μＭである。コウジ酸のＩＣ５０（ネズミ検定）は、３０３．５μＭである。更に、調べられた化合物の内の二つ（化合物１６および２５）は、再建済み皮膚モデルにおいて、実施例８に記載の検出可能な細胞傷害性を全く伴うことなく、強いスキンホワイトニング作用を示した。
【００６３】
[0058]本発明は、本明細書中に記載の少なくとも一つのチロシナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を包含する。本発明のそれら組成物は、薬学的におよび／または化粧品用に許容しうる賦形剤、アジュバントおよび／または担体などの他の成分を包含する医薬組成物として製剤化することができる。例えば、本発明の組成物は、処置される宿主が耐性でありうる賦形剤中で製剤化することができる。賦形剤は、治療薬用に希釈剤またはビヒクルとして用いられる不活性物質である。このような賦形剤の例には、水、緩衝剤、生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、マンニトール、ハンクス液、保存剤および他の生理的平衡塩水溶液が含まれるが、これに制限されるわけではない。固定油、ゴマ油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの非水性ビヒクルを用いてもよい。他の有用な製剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの粘度増強剤を含有する懸濁剤が含まれる。賦形剤は、等張性および化学安定性を増強する物質などの微量の添加剤を含有することもありうる。緩衝剤の例には、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液、トリス緩衝液、ヒスチジン、シトレートおよびグリシン、またはそれらの混合物が含まれ、保存剤の例には、ＥＤＴＡ、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、重亜硫酸ナトリウム、ＳｎＣｌ２、チメロサール、ｍ−またはｏ−クレゾール、ホルマリンおよびベンジルアルコールが含まれるが、これに制限されるわけではない。標準的な製剤は、液体かまたは固体でありうるが、それは、懸濁液または溶液として投与に適する液体中でありうる。したがって、非液状製剤の場合、賦形剤は、デキストロース、ヒト血清アルブミン、保存剤等を含むことがあり、それに、滅菌水または生理食塩水を投与前に加えることができる。
【００６４】
[0059]本発明の一つの態様において、組成物は、アジュバントまたは担体を包含することもありうる。典型的に、アジュバントは、概して、特定の生物活性剤への宿主の生物学的応答を増強する物質である。適するアジュバントには、フロイントアジュバント、他の細菌細胞壁成分、アルミニウム、マグネシウム、銅、亜鉛、鉄、カルシウムおよび他の金属イオンに基づく塩、シリカ、ポリヌクレオチド、トキソイド、血清タンパク質、ウイルスコートタンパク質、他の細菌由来標品、γインターフェロン；Hunter’s Titermax アジュバント(Vaxcel.TM., Inc. Norcross, Ga.）、Ribi アジュバント（Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, Mont. より入手可能）などのブロックコポリマーアジュバント；および Quil Ａ（Superfos Biosector A/S, Denmark より入手可能）などのサポニンおよびそれらの誘導体が含まれるが、これに制限されるわけではない。担体は、典型的に、処置される宿主における治療的組成物の半減期を増加させる化合物である。適する担体には、ポリマー性制御放出製剤、生分解性植込剤、リポソーム、細菌、ウイルス、油、エステルおよびグリコールが含まれるが、これに制限されるわけではない。適する担体は、本明細書中に援用される、Lippincott Williams & Wilkins によって公表された“Remington: The Science and Practice, Twentieth Edition,”に記載されている。
【００６５】
[0060]一つの態様において、組成物は、本発明の組成物を宿主中に徐々に放出する制御放出製剤として製造される。本明細書中で用いられる制御放出製剤は、本発明の組成物を制御放出ビヒクル中に含む。適する制御放出ビヒクルは、当業者に知られているであろう。好ましい制御放出製剤は、生分解性（すなわち、生浸食性（bioerodible））である。
【００６６】
[0061]本発明の組成物は、当業者に知られているいずれかの方法によって投与することができる。投与方式には、経腸（経口）投与、非経口（静脈内、皮下および筋肉内）投与および局所適用が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明による処置方法は、それを必要としている患者に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を体内または局所投与することを含む。
【００６７】
[0062]一つの態様において、本発明の治療薬は、治療的組成物を局所投与することについて当業者に知られている、軟膏、ゲル、ローションまたはクリーム基剤として、または練り歯磨き、含嗽薬または被覆デンタルフロス材料として、またはエマルジョンとして、パッチ、包帯剤またはマスク、非粘着性ガーゼ、包帯、綿棒または布巾としてが含まれるがこれに制限されるわけではないいずれか適する手段によって局所投与される。
【００６８】
[0063]治療的組成物は、投与方法に依存して、いろいろな単位剤形で投与することができる。具体的な送達方式について、本発明の治療的組成物は、本発明の賦形剤中で製剤化することができる。本発明の治療的試薬は、いずれかの宿主に、好ましくは、哺乳動物に、より好ましくは、ヒトに投与することができる。具体的な投与方式は、処置される状態に依存するであろう。
【００６９】
[0064]一つの態様において、適する軟膏剤は、所望の濃度の、すなわち、局所用製剤の全重量に基づく０．００１％〜１００％の範囲より一般的に選択される有効な無毒性量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体、６５〜１００％（好ましくは、７５〜９６％）の白色軟パラフィン、０〜１５％の流動パラフィンおよび０〜７％（好ましくは、３〜７％）のラノリンまたはその誘導体または合成均等物を含んで成る。別の態様において、軟膏剤は、ポリエチレン−流動パラフィンマトリックスを含んでよい。
【００７０】
[0065]一つの態様において、適するクリーム剤は、上に与えられたような所望の濃度の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体と一緒に、乳化性系を含んで成る。その乳化性系は、好ましくは、２〜１０％のポリオキシエチレンアルコール（例えば、CetomacrogolＴＭ１０００という商標で入手可能な勘合物）、１０〜２５％のステアリルアルコール、２０〜６０％の流動パラフィンおよび１０〜６５％の水を；一つまたはそれを超える保存剤、例えば、０．１〜１％のＮ，Ｎ”−メチレンビス［Ｎ’−［３−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル］尿素］（Imidurea ＵＳＮＦという名称で入手可能）、０．１〜１％の４−ヒドロキシ安息香酸アルキル（例えば、Nipa Laboratories より Nipastat という商標で入手可能な混合物）、０．０１〜０．１％のブチル４−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム（Nipa Laboratories より Nipabutyl sodium という商標で入手可能）および０．１〜２％のフェノキシエタノールと一緒に含んで成る。
【００７１】
[0066]一つの態様において、適するゲル剤は、高度の架橋を有する三次元ポリマー性マトリックス中に液相が束縛されている半固体系を含んで成る。その液相は、水を、所望の量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体；０〜２０％の水混和性添加剤、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール；および０．１〜１０％、好ましくは、０．５〜２％の増粘剤であって、トラガカント、ペクチン、カラゲーン、寒天およびアルギン酸が含まれるがこれに制限されるわけではない群より選択される天然物、またはメチルセルロースおよびカルボキシポリメチレン（カルボポル（carbopol））が含まれるがこれに制限されるわけではない群より選択される合成または半合成化合物であってよいものと一緒に；例えば、０．１〜２％の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）または特異なフェノキシエタノールが含まれるがこれに制限されるわけではない群より選択される一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含んで成ってよい。別の適する基剤は、所望の量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を、７０〜９０％のポリエチレングリコール（例えば、米国国民医薬品集（U.S. National Formulary）（ＵＳＮＦ）にしたがって製造される、４０％のポリエチレングリコール３３５０および６０％のポリエチレングリコール４００を含有するポリエチレングリコール軟膏）；５〜２０％の水；０．０２〜０．２５％の酸化防止剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン）；および０．００５〜０．１％のキレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））と一緒に含んで成る。
【００７２】
[0067]上で用いられる軟パラフィンという用語は、白色軟パラフィンおよび黄色軟パラフィンというクリームまたは軟膏基剤を包含する。ラノリンという用語は、天然羊毛脂および精製羊毛脂を包含する。ラノリンの誘導体には、具体的には、それらの物理的または化学的性質を変更するために化学修飾されたラノリンが含まれ、そしてラノリンの合成均等物には、具体的には、ラノリンに代わる代替物として薬学および化粧品技術分野において知られ且つ用いられ、そして例えば、ラノリン代用品と称することができる合成または半合成化合物および混合物が含まれる。
【００７３】
[0068]用いることができるラノリンの一つの適する合成均等物は、Softisan ６４９として知られる、SoftisanＴＭという商標で入手可能な物質である。Dynamit Nobel Aktiengesellschaft より入手可能なSoftisan ６４９は、天然植物性脂肪酸、イソステアリン酸およびアジピン酸のグリセリンエステルである；その性質は、H. Hermsdorf in Fette, Seifen, Anstrichmittel, Issue No. 84, No.3 (1982), pp. 3-6 で論じられている。
【００７４】
[0069]適する軟膏またはクリーム基剤の構成成分として本明細書中の上に挙げられた他の物質およびそれらの性質は、標準的な参考書、例えば、薬局方に論じられている。Cetomacrogol １０００は、式ＣＨ３（ＣＨ２）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（式中、ｍは、１５〜１７であってよく、そしてｎは、２０〜２４であってよい）を有する。ブチル化ヒドロキシトルエンは、２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾールである。Nipastat は、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルおよびブチルの混合物である。
【００７５】
[0070]本発明の組成物は、慣用的な薬学技術によって製造することができる。したがって、例えば、前述の組成物は、好都合には、軟パラフィン、存在するとしても流動パラフィンと、ラノリンまたはその誘導体または合成均等物とを、高温、好ましくは、６０〜７０℃で一緒に混合することによって製造することができる。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてムピロシンの水和結晶性カルシウム塩と、コルチコステロイドおよびいずれか他の成分とを一緒に添加後、十分な分散を確実にするように撹拌することができる。
【００７６】
[0071]投与方式とは無関係に、具体的な用量は、宿主のおよその体重によって計算する。上述の製剤各々を必要とする処置に適当な投薬量を決定するのに必要な計算についての更なる改良は、当業者によって常套的に行われるし、そして過度の実験を行うことなく、特に、本明細書中に開示される投薬情報および検定に照らして常套的に行われる業務の範囲内である。これら投薬量は、適当な用量反応データと一緒に利用される投薬量を決定するための確立された検定の使用によって確かめることができる。
【００７７】
[0072]本発明のチロシナーゼ阻害剤は、既知の合成法を用いてまたは既知の合成法の修飾によって容易に合成することができる。当業者に容易に理解されると考えられるように、下に記載の方法は、いろいろな置換基を有する２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体の合成を可能にする。本発明に包含されるのは、本明細書中に記載の２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を合成する方法である。代表的な合成法を、下の実施例１〜５に記載する。
【００７８】
[0073]本発明は、一つまたはそれを超える開示された化合物の使用によって医学的状態を予防するまたは処置する（例えば、その一つまたはそれを超える症状を軽減する）方法を包含する。それら予防するまたは処置する方法は、それを必要としている患者に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つのチロシナーゼ阻害剤を投与することを含む。本発明の組成物は、予防的療法に用いることもできる。
【００７９】
[0074]本発明は、活性チロシナーゼまたは過剰量のメラニン生産の阻害によって改善される障害に罹患した対象を処置する方法を提供する。このような方法は、治療的有効量の本明細書中に記載のチロシナーゼ阻害剤を対象に投与することを含む。
【００８０】
[0075]本明細書中で用いられる「処置すること」は、疾患、状態または障害と闘う目的のための患者の管理およびケアを示し、そして症状または合併症の開始を予防する、症状または合併症を軽減する、または疾患、状態または障害を排除する本発明の化合物の投与を包含する。より具体的には、「処置すること」には、疾患（障害）状態の少なくとも一つの有害な症状または作用、疾患進行または他の異常な状態を逆転させること、軽減すること、最小限にすること、抑制することまたは停止することが含まれる。処置は、症状および／または病理が改善する限り続けられる。
【００８１】
[0076]より具体的には、本発明は、更に、メラニンの合成を阻害する処置を必要としている対象においてメラニンの合成を阻害する方法を提供する。このような方法は、本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン類似体を含む有効量の組成物を投与することを含む。
【００８２】
[0077]本発明は、更に、メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態の予防および処置の方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の本発明の少なくとも一つの２，４−ジヒドロキシベンゼン化合物を体内または局所投与することを含む方法を提供する。メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態には、皮膚老化、肝斑、肝疾患、熱傷および局所創傷によって引き起こされる色素沈着過度斑点；真菌、微生物およびウイルス感染によって引き起こされる炎症状態による皮膚色素沈着；白斑（vitilago）、癌腫、黒色腫、並びに他の哺乳動物皮膚状態が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８３】
[0078]その方法は、更に、日光、紫外（ＵＶ）線、化学薬品、熱、風および乾燥環境への暴露によって生じる皮膚暗色化および損傷を予防するおよび処置するのに用いることができる。最後に、その方法は、しわ、たるみ皮膚、眼のまわりの線および暗色輪を予防するおよび処置するのに；敏感膚を鎮静させるのに；および皮膚炎および他のアレルギーに関連した皮膚状態を予防するおよび処置するのに用いることができる。
【００８４】
[0079]上記の皮膚疾患および状態の予防および処置のためのそれら使用に加えて、本明細書中に記載の治療的組成物は、改善された皮膚色、増強された弾力性、減少した且つ遅延した老化、増強された若々しい外観および感触、および増加した柔軟性、堅さ、なめらかさおよびしなやかさ（suppleness）を有するなめらかで且つ若々しい皮膚外観の利点を生じる有効な組成物を提供する。
【００８５】
[0080]また別の態様において、本発明の２，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体は、食品産業において、果実、野菜、ジュースおよび他の食品の褐変および変色を阻害するのに用いることができる。
【００８６】
[0081]次の実施例を、本発明を詳しく説明するために与える。しかしながら、本発明が、これら実施例に記載の特定の条件および詳細に制限されるものではないということは理解されるはずである。本明細書を通して、米国特許を含めた公的に入手可能な書類へのいずれかのおよび全ての言及は、具体的に援用される。
【実施例】
【００８７】
実施例１．式Ｉの化合物の一般的且つ具体的な合成方法
【００８８】
【化７】
【００８９】
[0082]式Ｉの化合物は、概して、スキーム１に示されるように、例示の目的で置換ブロモベンゼンをＲとして用いて製造した。簡単にいうと、式Ｉのビフェニル化合物は、Kumada カップリング反応（Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M, Journal of the American Chemical Society. 1972, 94. 4374-4376）を、適当な臭化アリールを有する該当する Grignard 試薬からＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２触媒を用いて行った後、ベンジル基の還元的脱ベンジル反応によって製造した。
【００９０】
【化８】
【００９１】
スキーム１の代表的な手順：４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）の合成
[0083]４−ブロモアニソール（２．８０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中においてマグネシウム削り屑（４８０ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１つまみ）で処理して、該当する Grignard 試薬を製造した。次に、その Grignard 試薬を、ＴＨＦ中のベンジル保護された４−ブロモレゾルシノール（３．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（２．７ｇ，５ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に加えた。その反応混合物を、室温で３０分間撹拌させた後、それを加熱して４時間還流させた。次に、反応混合物を、沈静させ且つ塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１．９８ｇ，５０％）のカップリング生成物をオフホワイト固体として生じた。
【００９２】
[0084]次に、得られたカップリング生成物（１．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２）溶液中において触媒量の活性炭上１０％Ｐｄ（１５０ｍｇ）および過剰量のギ酸アンモニウム（１．９ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）で還流しながら３時間処理して、ベンジル保護基を除去した。Celite を介して触媒を除去する濾過後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（７２０ｍｇ，９０％）の化合物１をオフホワイト固体として生じた。
【００９３】
1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.152 (d, 2H, J =8.5Hz), 6.718-6.762 (m, 3H), 6.443(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.241(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 3.663(s, 3H)。
【００９４】
[0085]式Ｉの代表的な化合物２〜４（表１を参照されたい）を、同じプロトコルにしたがって、適当な出発物質を用いて合成した。全収率は、４０〜５０％であった。
【００９５】
ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）
[0086]1H-NMR (MeOD, 300MHz): δ 7.007-6.953(m, 2H), 6.378-6.327(m, 6H)。
【００９６】
13C-NMR (MeOD, 75MHz): δ 157.971(6C), 130.246(2CH), 107.134(2CH), 102.589(2CH)。
【００９７】
４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）
[0087]1H-NMR: (CDCl3, 300MHz): δ 8.829(s, 1H), 8.539(d, 1H, J=3.6Hz), 7.885(d, 1H, J=7.5Hz), 7.605-7.261(m, 1H), 6.753(s, 1H), 6.711(d, 1H, J=8.4Hz)。
【００９８】
13C-NMR (CDCl3, 75MHz): δ 157.036(C), 150.534(CH), 137.420(CH), 136.926(CH), 134.400(C), 131.618(CH), 129.237(C), 127.931(CH), 120.872(C), 106.821(CH), 101.769(CH)。
【００９９】
４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）
[0088]1H-NMR (MeOD, 300MHz): δ 7.511-7.183(m, 9H), 6.88-6.83(m, 2H)。
【０１００】
13C-NMR (MeOD, 75MHz): δ 156.949 (3 C), 141.204(2 C), 132.709(2 C), 128.557(2 CH), 127.893(3 CH), 126.256(3 CH), 115.472(3 CH)。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
実施例２．式ＩＩの化合物の一般的且つ具体的な合成方法
【０１０３】
【化９】
【０１０４】
[0089]式ＩＩの化合物は、スキーム２に示されるように製造した。簡単にいうと、スキーム２に関して、式ＩＩを代表するジフェニルメタン化合物は、アルデヒド（ＲＣＨＯ、ここにおいて、Ｒ＝芳香環またはヘテロ芳香環）との Grignard 付加反応後、得られたベンジル性ヒドロキシル基の脱ヒドロキシルおよびベンジルオキシ保護基の脱ベンジルを現場で行うことによって製造した。
【０１０５】
【化１０】
【０１０６】
スキーム２の代表的な手順：４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）の合成
[0090]ベンジル保護された４−ブロモレゾルシノール（２．８０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中においてマグネシウム削り屑（４８０ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１つまみ）で処理して、該当する Grignard 試薬を与えた後、それを、ＴＨＦ中の２−フルアルデヒド（３．９７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に加えた。反応混合物を、室温まで暖め、室温で３時間撹拌した。次に、その混合物を、塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３．０ｇ，８０％）のカップリング生成物を与えた。
【０１０７】
[0091]次に、そのカップリング生成物（２．５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中において触媒量の活性炭上１０％Ｐｄ（２５０ｍｇ）および過剰量のギ酸アンモニウム（３．３３ｇ，５２ｍｍｏｌ）で還流しながら処理して、ベンジル保護基を除去した。ベンジルヒドロキシ基の部分脱ヒドロキシルも、その脱ベンジル反応中に行った。完了したら、反応混合物を、Celite を介して濾過して触媒を除去し、濃縮して、粗生成物を与えた後、それを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（７４０ｍｇ，６０％）の化合物５をオフホワイト固体として、更には、ヒドロキシル化化合物（Ｘ＝ＯＨ）（２７０ｍｇ，２０％）を生じた。
【０１０８】
1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.306 (dd, 1H, J =1.0 & 2.0Hz), 6.8565(d, 1H, J = 8.5Hz), 6.8085(d, 1H, J = 8.5Hz), 6.3155(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.2965(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.255-6.223(m, 2H)。
【０１０９】
13C-NMR(MeOD, 125MHz): δ 156.604(C), 156.504(C), 156.064(C), 155.556(C), 155.290(C), 140.575(CH), 131.443(CH), 130.325(CH), 116.098(C), 116.973(C), 109.761(CH), 106.303(CH), 106.111(CH), 105.156(CH), 102.513(CH), 102.061(CH), 79.946(CH), 67.489(CH2), 35.257(CH), 29.875(CH2), 27.102(CH2), 25.218(CH2)。
【０１１０】
[0092]式ＩＩの代表的な化合物６〜１１（表２を参照されたい）を、同じ一般的な反応スキームにしたがって、適当な出発物質を用いて合成した。全収率は、５０〜６０％であった。
【０１１１】
４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）
[0093]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 8.39(d, 1H, J = 2Hz), 8.28(dd, 1H, J = 5 & 1.5 Hz), 6.63-6.69(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 6.87(d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.31(d, 1H, J =2.5 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz ), 3.25(s, 2H)。
【０１１２】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.897(C), 155.797 (C), 148.727(CH), 145.584(CH), 138.672(C), 137.021(CH), 130.536(CH), 123.476(CH), 117.446(C), 106.221(CH), 102.283(CH), 32.196(CH2)。
【０１１３】
４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）
[0094]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 8.39(d, 1H, J = 2Hz), 8.28(dd, 1H, J = 5 & 1.5 Hz), 6.63-6.69(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 6.87(d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.31(d, 1H, J =2.5 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz ), 3.25(s, 2H)。
【０１１４】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.897(C), 155.797 (C), 148.727(CH), 145.584(CH), 138.672(C), 137.021(CH), 130.536(CH), 123.476(CH), 117.446(C), 106.221(CH), 102.283(CH), 32.196(CH2)。
【０１１５】
[0095]ヒドロキシル化生成物（２０％）も得たが、カラムクロマトグラフィーによって首尾よく分離した（下の化合物１１を参照されたい）。
【０１１６】
４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）
[0096]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 7.9015 (dd, 1H, J =1.5 & 5.0Hz), 7.277(dt, 1H, J =1.0 & 7.0Hz), 6.778-6.823 (m, 2H), 6.313(dd, 1H, J =2.5 & 6.5Hz), 6.239(dt, 1H, J = 2.0 & 8.5Hz), 3.935(s, 3H), 3.749(s, 2H)。
【０１１７】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 161.927(C), 157.766(C), 156.578(C). 155.941(C), 143.115(CH), 137.880(CH), 130.828(CH), 124.794(C), 116.498(CH), 106.133(CH), 102.098(CH), 52.482(CH3), 28.505(CH2)。
【０１１８】
４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）
[0097]1H-NMR (MeOD, 500Hz): δ 6.587(d, 1H, J =8.5Hz), 6.242 (s, 1H), 6.239(s, 2H), 6.106(dd, 1H, J = 2.5 & 8.0Hz), 3.798(s, 3H), 3.775(s, 6H), 3.703(s, 2H)。
【０１１９】
13C-NMR (CDCl3, 125Hz): δ 160.150(C), 158.100(2 C), 155.986(C), 155.509(C), 132.723(CH), 119.535(C), 109.882(C), 107.232(CH), 103.475(CH), 91.531(2CH), 56.258(2 CH3), 55.802(CH3), 23.157(CH2)。
【０１２０】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）
[0098]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.775(d, 1H, J = 8.5Hz), 6.62-6.68 (m, 3H), 6.295(d, 1H, J = 2.0Hz), 6.202-6.223(m, 1H), 5.842(s, 2H), 3.733(s, 2H)。
【０１２１】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 155.840(C), 155.124(C), 148.362(C), 146.548(C), 134.234(C), 131.868(CH), 121.597(CH), 119.754(C), 109.431(CH), 108.687(CH), 108.154(CH), 103.761(CH), 101.299(CH2), 35.949(CH2)。
【０１２２】
４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）
[0099]1H-NMR (MeOD, 300MHz) : δ 8.528(d, 1H, J = 2.1Hz), 8.355(dd, 1H, J =3.6 & 4.8Hz), 7.820(td, J = 1.5 & 7.5Hz), 7.353(t, 1H, J = 5.4Hz), 7.086(d, 1H, J = 7.8Hz), 6.315-6.267(m, 2H), 6.067(s, 1H)；微少部分： 8.497(d, 1H, J = 2.1Hz), 7.018(d, 1H, J = 9.3Hz), 5.661(s, 1H)。
【０１２３】
13C-NMR(MeOD, 125MHz): δ 157.659(C), 155.283(C), 147.120(CH), 146.694(CH), 141.308(C), 135.144(CH), 127.604(CH), 123.495(CH), 120.885(C), 106.466(CH), 102.231(CH), 68.285(CH)。
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
実施例３．式ＩＩＩの化合物の一般的且つ具体的な合成方法
【０１２６】
【化１１】
【０１２７】
[00100]式ＩＩＩの化合物は、下のスキーム３に示されるように製造した。簡単にいうと、スキーム３に関して、式ＩＩＩの１，２−ジフェニルエテン化合物は、該当する Wittig 塩とアルデヒドとの間の Wittig 反応後、活性炭上のＰｄおよびギ酸アンモニウム（ＡＭＦ）での水素化によって製造した。
【０１２８】
【化１２】
【０１２９】
スキーム３の代表的な手順：４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）
[00101]ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の臭化ベンジルのホスホニウム塩（５．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎＢｕ−Ｌｉ（６．９ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌させ、その時間中に、混合物は赤色を生じて、イリドの形成を示した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ビス（ベンゾールオキシ）ベンズアルデヒド（３．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、そのイリド溶液に−８０℃で加え、そして低温浴を除去することなく、一晩撹拌させた。その時間中に、赤色は消失し、帯白色懸濁液が形成され、それを、ヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルの短床を介して通過させて、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）で溶離して、カップリング生成物（３．６ｇ，９２％）を（Ｅ／Ｚ：２０／８０）比率で淡黄色油状物として生じた。
【０１３０】
[00102]次に、そのカップリング生成物（３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２）中に溶解させた後、活性炭上１０％Ｐｄ（３００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３．９２ｇ，６２ｍｍｏｌ）で還流しながら４時間処理した。冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過して、触媒を除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル（７５：２５）で溶離して精製して、化合物１２（１．５ｇ，９５％）をオフホワイト固体として生じた。
【０１３１】
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 7.19-7.09 (m, 5H), 7.77(d, 1H, J=8Hz), 6.35 (t, 1H, J=2.5Hz), 6.22 (s, 1H), 2.80 (d, 2H, J = 6Hz), 2.78 (d, 2H, J = 4Hz)。
【０１３２】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 155.911(C), 155.604(C), 142.535(C), 130.302(CH), 128.177(CH), 128.170(CH), 127.815(CH), 127.800(CH), 125.238(CH), 119.561(C), 106.029(CH), 102.150(CH), 36.274(CH2), 31.803(CH2)。
【０１３３】
[00103]式ＩＩＩの代表的な化合物１３〜２７（表３を参照されたい）を、同じ一般的な反応スキームにしたがって、適当な出発物質を用いて合成した。全収率は、３５〜５５％であった。いくつかの場合、還元的高圧水素化反応を、ＣＴＨ法の代わりに Parr 装置を用いて首尾よく行って、最終化合物を得た。
【０１３４】
４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）
[00104]1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 6.985 (dd, 2H, J =3 & 5Hz), 6.764 (d, 1H, J = 8Hz), 6.716-6.617 (m, 2H), 6.326 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.215 (dd, 1H, J = 2.5 & 8.5Hz), 2.719(s, 2H), 2.675(d, 2H, J = 8.5Hz)。
【０１３５】
13C-NMR (MeOD, 125MHz): δ 155.756(C), 155.500(C), 154.560(C), 133.707(C), 130.354(CH), 129.125(2CH), 119.742(C), 114.586(2CH), 106.048CH), 102.127(CH), 35.393(CH2), 31.988(CH2)。
【０１３６】
４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）
[00105]1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.052 (d, 2H, J =8.5Hz), 6.748-6.772 (m, 3H), 6.343(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.222(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 3.683(s, 3H), 2.745(t, 4H, J = 6.0Hz)。
【０１３７】
13C-NMR (MeOD, 125MHz): δ 157.700(C), 155.893(C), 155.601(C), 134.660(C), 130.317(CH), 129.073(2CH), 119.608(C), 113.255(2CH), 106.007(CH), 102.139(CH), 54.303(CH3), 35.350(CH2), 31.944(CH2)。
【０１３８】
４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）
[00106]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.75(d, 1H, J = 8Hz), 6.67(d, 1H, J = 8 Hz), 6.66(d, 1H, J = 1.5Hz), 6.61(dd, 1H, J = 8 & 1.5Hz), 6.27(d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.17(dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz), 5.87 (s, 2H), 2.71-2.72(m, 4H)。
【０１３９】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.01(C), 155.01 (C), 147.41(C), 145.47(C), 136.52(C), 130.14(CH), 120.87(CH), 119.23(C), 108.48(CH), 107.39(CH), 105.82(CH), 102.03(CH), 100.45(CH2), 35.95(CH2), 32.03(CH2)。
【０１４０】
４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）
[00107]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.81(d, 2H, J = 2Hz), 6.29 (s, 2H), 6.20 (dd, 2H, J = 2 & 2 Hz), 2.68 (s, 4H)。
【０１４１】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 155.83 (2 C), 155.47 (2 C), 130.04 (2 CH), 145.47(C), 120.01 (2 C), 105.95(2 CH), 102.05(2 CH), 30.04(2 CH2)。
【０１４２】
４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）
[00108]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.93(d, 1H, J = 8Hz), 6.73(d, 1H, J = 8 Hz), 6.46(d, 1H, J = 2 Hz), 6.37(dd, 1H, J = 8 & 2 Hz), 6.28(d, 1H, J = 2 Hz), 6.17(dd, 1H, J = 8 & 2Hz), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.67-2.73(m, 4H)。
【０１４３】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 159.177 (C), 158.307 (C), 155.801(C), 155.564(C), 155.564 (C), 130.047 (CH), 129.758 (CH), 122.988(C), 119.900 (C), 105.796 (CH), 103.771 (CH), 101.991 (CH), 97.867 (CH), 54.392 (CH3), 54.289 (CH3), 29.901(CH2), 29.834(CH2)。
【０１４４】
４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）
[00109]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.77(d, 1H, J = 10Hz), 6.34(d, 2H, J = 5 Hz), 6.32(d, 1H, J = 5 Hz), 6.25(t, 1H, J = 5 Hz), 6.20(dd, 1H, J = 10 & 5 Hz), 3.68 (s, 6H), 2.75 (s, 4H)。
【０１４５】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 160.67 (C, 2C), 155.98 (C), 155.60 (C), 144.91 (C), 130.32 (CH), 119.38 (C), 106.20 (CH, 2C), 105.97 (CH), 102.08 (CH), 97.50 (CH), 54.25 (2 CH3), 36.48 (CH2), 31.47 (CH2)。
【０１４６】
４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）
[00110]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.972 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.624(d, 1H, J=9.0 Hz), 6.285(dd, 1H, J=1 & 2.5Hz), 6.184 (ddd, 1H, J = 1.5, 2.5 & 8 Hz), 3.783 (s, 3H), 3.694 (s, 3H), 2.723-2.762 (m, 4H), 2.114(s, 3H)。
【０１４７】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 157.034 (C), 156.915 (C), 155.953 (C), 155.664 (C), 130.066 (CH), 127.197 (C), 126.967 (CH), 119.834 (C), 118.705 (C), 105.855 (CH), 105.841 (CH), 102.046 (CH), 59.749 (CH3), 54.637 (CH3), 31.008 (CH2), 29.916 (CH2), 7.941 (CH3)。
【０１４８】
４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）
[00111]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.698. (dd, 1H, J = 1.5 & 8Hz), 6.262 (t, 1H, J = 2.5Hz), 6.135-6.157 (m, 3H), 3.775 (s, 3H), 3.730 (s, 3H), 3.723(s, 3H), 2.750 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.563 (t, 2H, J = 8.0Hz)。
【０１４９】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 159.369 (C), 158.799 (2C), 155.638 (C), 155.556 (C), 129.840 (CH), 120.359 (C), 111.082 (C), 105.696 (CH), 101.906 (CH), 90.367 (2 CH), 54.744 (2 CH3), 54.281 (CH3), 28.790 (CH2), 22.653 (CH2)。
【０１５０】
４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）
[00112]1H-NMR (MeOD, 500Hz): δ 6.928 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.8541(d, 1H, J = 8.0Hz), 6.631(d, 2H, J = 8.0Hz), 6.259(d, 1H, J = 2.0Hz), 6.219(dd, 1H, J = 2.5 & 8.0Hz), 3.231(q, 1H, J = 6.5Hz), 2.854(dd, 1H, J = 5.5 & 13.0Hz), 2.519(dd, 1H, J = 9.0 & 13.5Hz), 1.087(d, 3H, J = 7.0Hz)。
【０１５１】
13C-NMR(MeOD, 500Hz): δ 155.482(C), 155.093(C), 153.428(C ), 154.716( C), 132.452(CH), 129.673(2CH), 124.583(C), 114.242(2CH), 105.870(CH), 102.016(CH), 42.284(CH2), 33.835(CH), 18.575(CH3)。
【０１５２】
４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）
[00113]1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.348(s, 2H), 7.187(s, 1H), 6.342 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.282 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 2.795-2.663 (m, 4H)。
【０１５３】
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 154.903(C), 154.594(C), 143.043(CH), 139.307(CH), 131.236(CH), 124.802(C), 120.509(C), 111.259(CH), 107.970(CH), 103.249(CH), 30.310(CH2), 25.544(CH2)。
【０１５４】
４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）
[00114]1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 6.933 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.359-6.283 (m, 2H), 3.951-3.709 (m, 3H), 3.388 (t, 1H, J = 7.5Hz), 2.602-2.492 (m, 2H), 2.262-2.163 (m, 2H), 1.707-1.585 (m, 3H)。
【０１５５】
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 155.056, 154.544, 132.595, 120.639, 110.008, 107.810, 103.074, 68.188, 64.108, 33.905, 32.718, 28.432。
【０１５６】
４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）
[00115]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 7.31(d, 1H, J = 2Hz), 6.78(d, 1H, J = 8 Hz), 6.28(d, 1H, J = 2 Hz), 6.24(dd, 1H, J = 3 & 2 Hz), 6.18(dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz), 5.95(dd, 1H, J = 3 Hz), 2.78-2.82(m, 4H)。
【０１５７】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.145 (C), 156.104 (C), 155.675(C), 140.334(CH), 129.995 (CH), 118.790 (C), 109.576 (CH), 105.867(CH), 104.315 (CH), 102.020 (CH), 28.209(CH2), 28.150(CH2)。
【０１５８】
４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）
[00116]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.83(d, 1H, J = 8Hz), 6.26(d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.21(dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 1H), 1.70-1.71 (m, 1H), 1.48-1.54 (m, 1H)。
【０１５９】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.01 (C), 155.619 (C), 155.675(C), 129.958 (CH), 119.326 (C), 105.855 (CH), 102.130 (CH), 79.187(CH), 67.104 (CH2), 35.728 (CH2), 30.771 (CH2), 25.951(CH2), 25.218 (CH2)。
【０１６０】
４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）
[00117]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.786 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.278(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.1845(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 5.189(s, 2H), 2.766(s, 4H), 2.578(q, 2H, J = 7.5Hz), 1.194(td, 3H, J =7.5 & 1.0Hz)。
【０１６１】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.090(C), 155.649(C), 155.401(C), 154.142(C), 129.999(CH), 118.938(C), 105.852(CH), 104.734(CH), 103.779(CH), 102.006(CH), 28.309(CH2), 28.268(CH2), 20.828(CH2), 11.443(CH3)。
【０１６２】
４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）
[00118]1H-NMR (MeOD, 300 MHz): δ 8.293 (dd, 1H, J = 4.8 & 1.5Hz), 8.250(d, 1H, J = 1.8Hz), 7.605(dt, 1H, J =8.1 & 1.5Hz), 7.291(ddd, 1H, J = 7.5, 4.5 & 0.6Hz), 6.673 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.270 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.139 (dd, 1H, J = 8.4 & 2.1Hz), 2.880(td, 2H, J = 6.6 & 1.8Hz), 2.778(td, 2H, J =6.6 & 1.2Hz)。
【０１６３】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 156.06(C), 156.04(C), 149.00(CH), 146.00(CH), 138.90(C), 137.34(CH), 130.57(CH), 123.72(CH), 118.31(C), 106.03(CH), 102.25(CH), 33.14(CH2), 31.48(CH2)。
【０１６４】
【表３Ａ】
【０１６５】
【表３Ｂ】
【０１６６】
実施例４．式ＩＶの化合物の一般的且つ具体的な合成方法
【０１６７】
【化１３】
【０１６８】
[00119]式ＩＶの化合物は、スキーム４に記載のように製造した。簡単にいうと、式ＩＶを代表する１，３−ジフェニルプロパンは、塩基で触媒された Aldol 縮合によって製造して、それぞれのカルコンを与えた後、それを、ギ酸アンモニウム（ＡＭＦ）およびＰｄ−Ｃ触媒を用いた水素の接触転移（catalytic transfer of hydrogen）（ＣＴＨ）によって還元した。
【０１６９】
【化１４】
【０１７０】
スキーム４の代表的な手順：化合物２８、２９および３０の合成
アルドール縮合反応の一般的な方法
[00120]１００ｍＬの無水ＭｅＯＨ中に２，４−ジベンジルオキシアセトフェノン（７．６７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）および３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３．８０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＫＯＨ（１．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で５時間撹拌した。黄色固体が析出し、それを濾過し、水で洗浄した。その粗生成物を、最終的にＭｅＯＨから結晶化させて、黄色結晶性固体（９．９７ｇ；８７％）を与えた。
【０１７１】
一般的なＣＴＨ還元法
[00121]縮合生成物α，β−不飽和ケトン（３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬの氷酢酸中に溶解させた後、活性炭上１０％Ｐｄ（３００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３．９２ｇ，６２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を４時間還流させた。沈静させた後、反応混合物を、Celite を介して濾過して、触媒を除去した。粗生成物を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル（７５：２５）で溶離して精製して、化合物２８（１．１ｇ，５０％）をオフホワイト固体として、そして化合物２９（０．５７ｇ，２５％）を濃厚黄色液状物として生じた。
【０１７２】
一般的な脱メチル法
[00122]乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２８（１．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のアルゴン下−８０℃撹拌溶液に、ＢＢｒ３（２．６７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を徐々に０℃に加温した。その反応を、氷冷水を加えることによって急冷し、メタノールを加えた。次に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン（２５：７５）で溶離して精製して、化合物３０（１．１４ｇ，９０％）を固体として与えた。
【０１７３】
４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.828 (d, 1H, J =8.5Hz), 6.344 (d, 2H, J =2.5Hz), 6.288(d, 1H, J = 2.5Hz), 2.265(t, 1H, J = 2.0Hz), 6.226(dd, 1H, J = 2.5Hz & 8.0Hz), 3.723(s, 6H), 2.503-2.558 (m, 4H), 1.800-1.826 (m, 2H)。
【０１７４】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 160.772 (2C), 155.860(C), 155.597(C), 145.065(C), 130.080(CH), 119.774(C), 106.055(2 CH), 105.937(CH), 102.094(CH), 97.326(CH), 54.226(2 CH3), 35.587(CH2), 31.563(CH2), 28.924(CH2)。
【０１７５】
４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）
[00123]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.977 (d, 1H, J =8.0Hz), 6.316-6.337 (m, 3H), 6.309(t, 1H, J =2.5Hz), 6.259(t, 1H, J =2.5Hz), 4.781(dd, 1H, J =5.5Hz, J2=7.5Hz), 3.704(s, 6H), 2.623(ddd, 1H, J =13.5Hz, J2=10.0Hz, J3=5.5Hz), 2.5222(ddd, 1H, J =20.0Hz, J2=9.5Hz, J3=6.5Hz), 2.031-1.908(m, 2H)。
【０１７６】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 160.806(2C), 157.356(C), 156.189(C), 144.503(C), 128.070(CH), 118.275(C), 106.640(CH), 106.155(2 CH), 102.239(CH), 97.515(CH), 78.440(CH), 54.185(CH3), 54.059(CH3), 37.786(CH2), 32.070(CH2)。
【０１７７】
４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）
[00124]1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 6.827 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.267(d, 1H, J = 2.0Hz), 6.211(dd, 1H, J = 2.5 & 8.5Hz), 6.142 (d, 2H, J = 2.0Hz), 6.074 (t, 1H, J = 2.5Hz), 2.507(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.455(t, 2H, J = 8.0Hz), 1.76-1.84(m, 2H)。
【０１７８】
13C-NMR (MeOD, 125MHz): δ 157.848(2C), 155.849(C), 155.582(C), 145.065(C), 129.995(CH), 119.793(C), 106.559(2CH), 105.859(CH), 102.054(CH), 99.514(CH), 35.420(CH2), 31.593(CH2), 28.961(CH2)。
【０１７９】
４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）
[00125]化合物３１を、上の化合物２８について記載されたのと同様の手順にしたがって、出発物質として２，４−ジベンジルオキシアセトフェノンおよび２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒドを用いて合成した。
【０１８０】
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.822 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.250(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.197(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 6.165(s, 2H), 3.768(s, 3H), 3.764(s, 6H), 2.562(t, 2H, J = 7.5Hz), 2.461(t, 2H, J = 7.5Hz), 1.617-1.653(m, 2H)。
【０１８１】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 159.273(C), 158.729(2C), 155.556(C), 155.449(C), 129.655(2CH), 120.426(C), 111.382(C), 105.789(CH), 101.968(CH), 90.285(CH), 54.655(2CH3), 54.274(CH3), 29.716(CH2), 29.064(CH2), 22.142(CH2)。
【０１８２】
４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）
[00126]化合物３２を、化合物３０について記載されたのと同様の手順にしたがって、出発物質として２，４−ジベンジルオキシアセトフェノンおよび２，４−ジメトキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いて合成した。
【０１８３】
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.879 (d, 1H, J =8.5Hz), 6.747(d, 1H, J =8.0Hz), 6.352(d, 1H, J =1.5Hz), 6.341(d, 1H, J =4.0Hz), 6.285(dd, 1H, J =8.0Hz & 2.5Hz), 2.567(dd, 4H, J = 8.0 & 7.5Hz), 2.133(s, 3H), 1.786-1.817 (m, 2H)。
【０１８４】
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): δ 155.486(C), 155.316(C), 153.428(C), 152.906(C), 130.295(CH), 126.523(CH), 120.933(C), 120.518(C), 111.556(C), 106.788(CH), 106.377(CH), 102.283 (CH), 30.767(CH2), 29.649(CH2), 29.127(CH2), 7.833(CH3)。
【０１８５】
４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−−（２，４−ジヒドロキシフェニル ）プロパン−１−オン（３３）
[00127]化合物３３を、化合物２８について記載されたのと同様の手順にしたがって、出発物質として２，４−ジベンジルオキシアセトフェノンおよび２，４−ジメトキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いて合成した。Ｐｄ−Ｃ／ギ酸アンモニウムでの還元は、還流する代わりに室温で行った。三臭化ホウ素での脱メチル反応は、化合物３０についての手順に記載されたのと同様のプロトコルを用いて行った。
【０１８６】
1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.628 (d, 1H, J = 9.0Hz), 6.868 (d, 1H, J =8.0Hz), 6.349(d, 1H, J =9.0Hz), 6.283(d, 1H, J =2.5Hz), 6.203(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 3.127(t, 2H, J =7.5Hz), 2.862(t, 2H, J =7.5Hz), 2.031(s, 3H)。
【０１８７】
13C-NMR (MeOD, 500Hz): δ 205.420(C), 162.894(C), 162.264(C), 156.438(C), 155.782(C), 130.710(CH), 129.510(CH), 118.364(C), 112.249(C), 110.820(C), 106.596(CH), 105.970(CH), 102.142(CH), 47.089(CH2), 25.810(CH2), 6.361(CH3)。
【０１８８】
実施例５．４−（５−ヒドロキシフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）の合成
[00128]化合物３４を、スキーム５に示されるように合成した。
【０１８９】
【化１５】
【０１９０】
[00129]ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２．４−ビス（ベンゾールオキシ）ベンジルブロミドのホスホニウム塩（７．７２，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎＢｕ−Ｌｉ（６．９ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌させ、その時間中に、混合物は赤色を生じて、イリドの形成を示した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタナール（１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、そのイリド溶液に−８０℃で加え、その混合物を、低温浴を除去することなく、一晩撹拌させ、その時間中に、赤色は消失し、帯白色懸濁液が形成され、それを、ヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルの短床を介して通過させて、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）で溶離して、カップリング生成物（５．２ｇ，９２％）を（Ｅ／Ｚ：２０／８０）比率で淡黄色油状物として生じた。
【０１９１】
[00130]次に、そのカップリング生成物（３．６ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２）中に溶解させた後、活性炭上１０％Ｐｄ（３６０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３．９２ｇ，６２ｍｍｏｌ）で還流しながら４時間処理した。沈静させた後、反応混合物を、セライトを介して濾過して、触媒を除去した。粗生成物を、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル（８０：２０）で溶離して精製して、還元生成物（２．１５ｇ，９５％）を無色濃厚液状物として生じた。
【０１９２】
[00131]エタノール（２０ｍＬ）中のその還元生成物（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（３５０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を２４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去後、シリカゲル上において酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０）で溶離する残留物のカラムクロマトグラフィーは、標題化合物（３４）をオフホワイト固体（６９０ｍｇ，８８％）として生じた。
【０１９３】
1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.825(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.2705 (d, 1H, J = 0.5Hz), 6.215(d, 1H, J = 7.5Hz), 3.538(t, 2H, J = 6.5Hz), 2.491(t, 2H, J = 7.5Hz), 1.526-1.585(m, 4H), 1.358-1.40(m, 2H)。
【０１９４】
13C-NMR (MeOD, 125MHz): δ 155.705(C), 155.482(C), 129.984(CH), 120.108(C), 105.926(CH), 102.061(CH), 61.722(CH2), 32.189(CH2), 29.182(CH2), 29.086(CH2), 25.322(CH2), 103.761(CH)。
【０１９５】
[00132]
【０１９６】
【表４】
【０１９７】
実施例６．チロシナーゼ検定
試薬
[00133]アガリクス・ビスポルス（Agaricus bisporus）というキノコ種より単離されたチロシナーゼは、Sigma-Aldrich Inc.（Ｃａｔ＃Ｔ３８２４−５０ＫＵ）より購入した。その酵素を、チロシナーゼ検定用緩衝液（１００ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．８）中に溶解させて、１０Ｕ／μｌの濃度とし、−７０℃で貯蔵した。実験用には、その酵素を、検定用緩衝液中で新たに希釈して、０．２Ｕ／μｌの濃度とした。
【０１９８】
[00134]試験化合物は全て、最初に、１００％ＤＭＳＯ中に４００ｍＭの濃度で溶解させた。それら化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で更に希釈して、８０μＭの濃度とした。次に、それら化合物の８０μＭ原液を、チロシナーゼ検定用緩衝液中で１０回希釈して、８μＭの濃度とした。次に、それら化合物を、１０％ＤＭＳＯを含有する検定用緩衝液中において３倍増加で連続希釈して、ＤＭＳＯの濃度を全ての試料で一定に保持した。引き続き、これら連続希釈された化合物を、チロシナーゼ活性検定において２倍濃縮原液として用いた。
【０１９９】
[00135]チロシナーゼ基質Ｌ−ＤＯＰＡ（Sigma-Aldrich Inc, Cat ＃３７８３０）を、チロシナーゼ検定用緩衝液中に溶解させて、４ｍＭの濃度とした。次に、この溶液を、チロシナーゼ活性検定において基質の４倍濃縮原液として用いた。
【０２００】
検定条件
[00136]チロシナーゼ検定は、透明底９６ウェルプレート中において室温で行った。検定の最終容量は、２００μｌ／ウェルであった。１００μｌの２倍濃縮試験化合物を、５０μｌの４ｍＭ Ｌ−ＤＯＰＡと混合した。反応は、５０μｌのキノコチロシナーゼ（０．２Ｕ／μｌ、１０Ｕ／反応）を加えることによって開始し、１５分間進行させた。着色した生成物の蓄積を、４５０ｎｍでの吸光により、Victor ２プレートリーダー（Perkin-Elmer Inc.）を用いて監視した。
【０２０１】
結果
[00137]検定は、三重反復で行い、４μＭ〜５．５ｎＭの濃度範囲の試験化合物に及んだ。酵素不含のウェルの平均（ｎ＝３）吸収を、ブランクとして差し引いた。データは、チロシナーゼを含有するが、試験化合物不含のウェルの活性百分率として算定した。ＩＣ５０値は、GraphPad Prism ソフトウェアを用いた非線型回帰合致により算定した。式Ｉ〜式ＩＶの代表的な化合物の結果を、下の表１〜４および図１〜９に示す。
【０２０２】
実施例７．ネズミ黒色腫細胞に基づく検定
[00138]次に、選択された化合物を、下に詳述されるように、ネズミ黒色腫細胞Ｂ１６−Ｆ１によるメラニン生産を抑制する能力について調べた。
【０２０３】
材料
[00139]ネズミ黒色腫細胞Ｂ１６−Ｆ１は、ＡＴＣＣ（Cat ＃ＣＲＬ−６３２３）より購入した。CellTiter９６ AqueousOne Solution は、Promega（Ｃａｔ＃Ｇ３５８１）より購入した。０．２μｍ細孔度の低タンパク質結合フィルターは、ＰＡＬＬ Life Sciences.（Cat ＃ＰＮ４４５４）より購入した。α−ＭＳＨは、Bachem Inc.（Cat ＃Ｈ−１０７５．０００５）より購入した。組織培養試薬は全て、Invitrogen Inc. より購入した。
【０２０４】
[00140]Ｂ１６−Ｆ１細胞は、細胞増殖培地（グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、１０％透析済みウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、５０単位／ｍＬのペニシリンおよび５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ／High Glucose）中において、９５％空気および５％ＣＯ２の給湿雰囲気中、３７℃で維持した。
【０２０５】
[00141]試験化合物は全て、最初に、１００％ＤＭＳＯ中に４００ｍＭの濃度で溶解させた。次に、６μｌの４００ｍＭ試験化合物を、２００ｎＭ α−ＭＳＨを補足した１．２ｍＬの細胞増殖培地に加えて、試験化合物について２ｍＭの最終濃度およびＤＭＳＯについて０．５％の濃度を生じた。それら化合物を、２０，０００ｘｇで１時間遠心分離した。上澄み（１ｍＬ）を集め、そして滅菌０．２μｍフィルターを介して濾過した。それら化合物を、０．５％ＤＭＳＯおよび２００ｎＭ α−ＭＳＨを補足した滅菌細胞増殖培地中において２倍増加で連続希釈し、それによって、α−ＭＳＨおよびＤＭＳＯの濃度を全ての試料について一定に保持した。引き続き、これら連続希釈された化合物を、メラニン生産および細胞生存能力の検定において２倍濃縮原液として用いた。
【０２０６】
方法
[00142]Ｂ１６−Ｆ１細胞を、透明底９６ウェルプレートのウェル中に、１００μｌの細胞増殖培地中、４０，０００個細胞／ウェルで播種した。翌日、１００μｌの新たに調製された２倍濃縮試験化合物を、それらウェルに加えた。それら細胞を、９５％空気および５％ＣＯ２の給湿雰囲気中において３７℃で７２時間維持した。インキュベーション時間の最後に、それら細胞から、メラニン含有ならし培地を取り出し、別のプレートに移した。メラニン含有量を測定するために、ならし培地の吸光を、Victor ２プレートリーダー（Perkin-Elmer Inc.）を用いて４５０ｎｍで得た。
【０２０７】
[00143]細胞の生存能力は、生きている細胞のレドックス電位に基づく標準的なテトラゾリウム還元検定を用いて測定した。メラニン含有ならし培地の吸引後、それら細胞に、テトラゾリウム塩を含有する１６％ CellTiter９６ AqueousOne 溶液を補足した１００μｌの新鮮培地を速やかに補給した。それら細胞を、３７℃で更に２０〜４０分間維持した。テトラゾリウムの変換は、細胞ウェルの吸収を、Victor ２プレートリーダー（Perkin-Elmer Inc.）を用いて４５０ｎｍで測定することによって監視した。
【０２０８】
結果
[00144]代表的な実験の結果を、表５および図１〜９に要約する。培養された黒色腫細胞によって生産されるメラニンの９０％を超えるパーセントが、細胞外の培地中で見出される。したがって、実験の最後に、メラニン含有培地を集め、そしてメラニンの相対量を、４５０ｎｍでの吸着によって決定した。細胞の生存能力は、テトラゾリウム化合物の着色ホルマザン生成物への変換に基づく一般的に用いられる比色法によって（Promega's CellTiter９６ AqueousOne 検定を用いて）決定した。代謝的に活性な細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素は、この変換を達成し、そしてホルマザン生成物の量は、培養物中の生きている細胞の数に正比例する。
【０２０９】
[00145]それら検定は、四重反復で行い、２μＭ〜１０００μＭの濃度範囲の試験化合物に及んだ。細胞不含のウェルの平均（ｎ＝４）吸収を、ブランクとして差し引いた。それら結果を、細胞を含有するが、試験化合物不含のウェルのパーセントとして算定した。ＩＣ５０値は、GraphPad Prism ソフトウェアを用いた非線型回帰合致により算定した。それら結果を、表５に示す。
【０２１０】
【表５】
【０２１１】
実施例８．再建済みヒト皮膚研究
材料および方法
[00146]試験化合物のスキンホワイトニング作用を、再建済み皮膚モデル、すなわち、MatTek Corp.（Ashland，ＭＡ）によって与えられた MelanodermＴＭを製造者の仕様書にしたがって用いて研究した。簡単にいうと、暗色皮膚ドナー由来の正常ヒト表皮角化細胞および正常ヒトメラノサイトを、コラーゲン被覆メンブランの表面上で共培養して、多重層の極めて分化した皮膚組織を形成させた（ＭＥＬ−３００−Ｂ）。それら組織を、ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で維持した。その再建済み皮膚の頂端表面（９ｍｍ直径）を空気に暴露し、底面は、皮膚分化性因子を含有する５ｍＬの維持用培地と接触した状態のままにした（ＥＰＩ−１００−ＮＮＭ−１１３）。試験化合物は、８０％プロピレングリコール中で、次のように製剤化した。各１０ｍｇの試験化合物を、１ｍＬのプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール、Sigma-Aldrich）中に一晩溶解させた。次に、それら化合物を、０．２μｍフィルターを介して通過させることによって滅菌し、そして滅菌水／プロピレングリコール中で希釈して、０．２％、０．４％および０．８％の最終濃度とした。プロピレングリコールの濃度は、全ての試料について８０％に保持した。更に、次の対照を用いた。滅菌水、８０％プロピレングリコールおよび水中１％コウジ酸。
【０２１２】
[00147]試験化合物を、組織の頂端表面へ次のように適用した。各１０μｌの試験化合物、１０μｌの８０％プロピレングリコール（ビヒクル対照）、２５μｌの滅菌水（負の対照）および２５μｌの１％コウジ酸（正の対照）。それら試料を、１日おきに１５日間再適用した。試料は全て、二重反復で調べた。実験の最後に、２５Ｘ位相差対物およびカラーＣＣＤカメラを装備した写真用顕微鏡を用いて顕微鏡画像を得た。
【０２１３】
結果
[00148]試験化合物について可能性のあるスキンホワイトニング性を、再建済み皮膚モデルにおいて更に精査した。そのモデルは、多重層の極めて分化したヒト表皮を形成するように共培養された正常ヒト由来表皮角化細胞およびメラノサイトから成る。この研究において、メラノサイトは、極めて色素沈着したドナーから入手した。再建済み皮膚は、空気−液界面で成長させて、スキンホワイトニング剤の局所適用を模擬することを可能にした（図１０Ａ）。
【０２１４】
[00149]異なる濃度の試験化合物、８０％プロピレングリコール（ビヒクル対照）、水（負の対照）または１％コウジ酸（正の対照）を、再建済み皮膚の表面上に繰り返し１５日間局所適用した。試験化合物の内の二つ、すなわち、化合物＃１６および化合物＃２５は、検出可能な細胞形態変化を全く引き起こすことなく、皮膚メラノサイトへの有意のホワイトニング作用を示した（図１０Ｂ）。それらの内、化合物＃１６は、実験の開始後３日程度に早く認められるメラノサイトへの有意のホワイトニングで最大の作用を示した（データは示されていない）。１５日の実験後に得られた皮膚検体の写真は、暗色樹状細胞として写真に現れているメラノサイトへの有意の用量依存性ホワイトニング作用を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｒは、フェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルから成る群より選択される芳香環またはヘテロ芳香環から成る群より選択され；ここにおいて、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている］
を有する化合物。
【請求項２】
Ｒが、１’−（４’−メトキシ）フェニル；１’−（２’，４’−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（３−ピリジル）；１’−（ビフェニル−４−オール）から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化２】
［式中、Ｘ＝ＨまたはＯＨ、そしてＲは、フェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルから成る群より選択される芳香環またはヘテロ芳香環より選択され；ここにおいて、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている］
を有する化合物。
【請求項５】
Ｒが、２’−フリル；３’−フリル；３’−ピリジル；３’−（２−メトキシピリジル）；１’−（２’，４’，６’−トリメトキシフェニル）；１’−（３，４−ジオキサランフェニル）から成る群より選択され、そしてＸ＝ＯＨの場合、Ｒが３’−ピリジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）から成る群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩ：
【化３】
［式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルから成る群より選択され；そしてＲ２は、フェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルまたは２−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環より選択され；ここにおいて、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている］
を有する化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈまたは−ＣＨ３より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＨであり、そしてＲ２が、１’−フェニル；１’−（４−ヒドロキシフェニル）；１’−（４−メトキシフェニル）；１’−（３，４−ジオキサラン）フェニル；１’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）；１’−（２，４−ジメトキシフェニル）；１’−（３，５−ジメトキシフェニル）；１’−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）；１’−（２，４，６−トリメトキシフェニル（trihmethoxyphenyl））；３−フリル；３−テトラヒドロフリル；２’−フリル、２’−テトラヒドロフリル；２’−（５’−エチル）−フルフリル；３’−ピリジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１＝Ｍｅ、そしてＲ２＝１’−フェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）から成る群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＶ：
【化４】
［式中、
【化５】
は、二重結合または単結合を表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルから成る群より選択され；
Ｒ４は、＝Ｈ、ＯＨまたはＯから成る群より選択され；そして
Ｒ５は、フェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルまたは２−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環から成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている。］を有する化合物
［但し、次の、
条件１：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジメトキシ−３−メチル）フェニルではあり得ない；
条件２：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（２，４−ジアルコキシ）フェニル；１’−（２，４−ジアルケノキシ）フェニルまたは１’−（ ２，４−ジベンジルオキシ）フェニルではあり得ない；
条件３：Ｒ５は、１’−（４−ヒドロキシ）フェニルではあり得ない；
条件４：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジ（ＣＯ）Ｒ１ではあり得ず、ここにおいて、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキル基である；
条件５：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合、Ｒ５は、１’−（２，４−二置換）フェニルではあり得ず；ここにおいて、該置換基は、−ＯＲ２および−ＯＲ３より選択され、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキルから成る群より独立して選択される；および
条件６：Ｒ１＝ＨおよびＲ４＝ＯＨの場合；Ｒ５は、１’−（３，４−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（３，４−ジメトキシ）フェニル；１’−（２−ヒドロキシ）フェニル；１’−（２−メトキシ）フェニル；１’−（４−メトキシ）フェニル；フェニル；１’−（３−メトキシ，４−ヒドロキシ）フェニルではあり得ない
という条件付きである。］
【請求項１３】
Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈ、そしてＲ５が、１’−（３’，５’−ジメトキシ）フェニル；１’−（３’，５’−ジヒドロキシ）フェニル；１−（２’，４’，６−トリメトキシフェニル）より選択される；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝ＯＨ、そしてＲ５が、１’−（２’，４’−ジヒドロキシ）フェニルである；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｏ、そしてＲ５が、１’−（２’，４’−ジヒドロキシ）フェニルである；およびＲ１＝Ｒ４＝Ｈで、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）という化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される物質の組成物。
【請求項１６】
チロシナーゼの活性を阻害する方法であって、それを必要としている患者に、４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
メラニンの生産を阻害する方法であって、それを必要としている対象に、４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態を予防又は処置する方法であって、それを必要としている対象に、４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記疾患および状態が、日焼け；皮膚老化、肝斑、肝疾患、熱傷および局所創傷によって引き起こされる色素沈着過度斑点；真菌、微生物およびウイルス感染によって引き起こされる炎症状態による皮膚色素沈着；白斑（vitilago）、癌腫、黒色腫、並びに他の哺乳動物皮膚状態から成る群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
皮膚を白くするおよび／または皮膚の色を薄くする（lightening）方法であって、それを必要としている対象に、４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
果実、野菜、ジュースおよび他の食品の褐変および変色を阻害する方法であって、４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される２，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｒは、フェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルから成る群より選択される芳香環またはヘテロ芳香環から成る群より選択され；ここにおいて、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている］
を有する化合物。
【請求項２】
Ｒが、１’−（４’−メトキシ）フェニル；１’−（２’，４’−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（３−ピリジル）；１’−（ビフェニル−４−オール）から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化２】
［式中、Ｘ＝ＨまたはＯＨ、そしてＲは、フェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルから成る群より選択される芳香環またはヘテロ芳香環より選択され；ここにおいて、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている］
を有する化合物。
【請求項５】
Ｒが、２’−フリル；３’−フリル；３’−ピリジル；３’−（２−メトキシピリジル）；１’−（２’，４’，６’−トリメトキシフェニル）；１’−（３，４−ジオキサランフェニル）から成る群より選択され、そしてＸ＝ＯＨの場合、Ｒが３’−ピリジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）から成る群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩ：
【化３】
［式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルから成る群より選択され；そしてＲ２は、フェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルまたは２−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環より選択され；ここにおいて、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている］
を有する化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈまたは−ＣＨ３より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＨであり、そしてＲ２が、１’−フェニル；１’−（４−ヒドロキシフェニル）；１’−（４−メトキシフェニル）；１’−（３，４−ジオキサラン）フェニル；１’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）；１’−（２，４−ジメトキシフェニル）；１’−（３，５−ジメトキシフェニル）；１’−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）；１’−（２，４，６−トリメトキシフェニル（trihmethoxyphenyl））；３−フリル；３−テトラヒドロフリル；２’−フリル、２’−テトラヒドロフリル；２’−（５’−エチル）−フルフリル；３’−ピリジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１＝Ｍｅ、そしてＲ２＝１’−フェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）から成る群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＶ：
【化４】
［式中、
【化５】
は、二重結合または単結合を表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルから成る群より選択され；
Ｒ４は、＝Ｈ、ＯＨまたはＯから成る群より選択され；そして
Ｒ５は、フェニル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニルまたは２−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環から成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される１〜３個の残基（Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''）で置換されている。］を有する化合物
［但し、次の、
条件１：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジメトキシ−３−メチル）フェニルではあり得ない；
条件２：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（２，４−ジアルコキシ）フェニル；１’−（２，４−ジアルケノキシ）フェニルまたは１’−（ ２，４−ジベンジルオキシ）フェニルではあり得ない；
条件３：Ｒ５は、１’−（４−ヒドロキシ）フェニルではあり得ない；
条件４：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合；Ｒ５は、１’−（２，４−ジ（ＣＯ）Ｒ１ではあり得ず、ここにおいて、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキル基である；
条件５：Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈの場合、Ｒ５は、１’−（２，４−二置換）フェニルではあり得ず；ここにおいて、該置換基は、−ＯＲ２および−ＯＲ３より選択され、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキルから成る群より独立して選択される；および
条件６：Ｒ１＝ＨおよびＲ４＝ＯＨの場合；Ｒ５は、１’−（３，４−ジヒドロキシ）フェニル；１’−（３，４−ジメトキシ）フェニル；１’−（２−ヒドロキシ）フェニル；１’−（２−メトキシ）フェニル；１’−（４−メトキシ）フェニル；フェニル；１’−（３−メトキシ，４−ヒドロキシ）フェニルではあり得ない
という条件付きである。］
【請求項１３】
Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈ、そしてＲ５が、１’−（３’，５’−ジメトキシ）フェニル；１’−（３’，５’−ジヒドロキシ）フェニル；１−（２’，４’，６−トリメトキシフェニル）より選択される；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝ＯＨ、そしてＲ５が、１’−（２’，４’−ジヒドロキシ）フェニルである；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｏ、そしてＲ５が、１’−（２’，４’−ジヒドロキシ）フェニルである；およびＲ１＝Ｒ４＝Ｈで、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）という化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される物質の組成物。
【請求項１６】
チロシナーゼの活性を阻害する方法であって、それを必要としている患者に、４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
メラニンの生産を阻害する方法であって、それを必要としている対象に、４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態を予防又は処置する方法であって、それを必要としている対象に、４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記疾患および状態が、日焼け；皮膚老化、肝斑、肝疾患、熱傷および局所創傷によって引き起こされる色素沈着過度斑点；真菌、微生物およびウイルス感染によって引き起こされる炎症状態による皮膚色素沈着；白斑（vitilago）、癌腫、黒色腫、並びに他の哺乳動物皮膚状態から成る群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
皮膚を白くするおよび／または皮膚の色を薄くする（lightening）方法であって、それを必要としている対象に、４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
果実、野菜、ジュースおよび他の食品の褐変および変色を阻害する方法であって、４’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール（１）、ビフェニル−２，２’，４，４’−テトラオール（２）、４−（ピリジン−３イル）ベンゼン−１，３−ジオール（３）、４−（４’−ヒドロキシビフェニル）ベンゼン−１，３−ジオール（４）、４−（フラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（５）、４−（フラン−３−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（６）、４−（ピリジニルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（７）、４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（８）、４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゼン−１，３−ジオール（９）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１０）、４−（ヒドロキシル（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１１）、４−フェネチルベンゼン−１，３−ジオール（１２）、４−（４−ヒドロキシフェネチルベンゼン）−１，３−ジオール（１３）、４−（４−メトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１４）、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１５）、４，４’−（エタン−１，２ジイル）ジベンゼン−１，３−ジオール（１６）、４−（２，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１７）、４−（３，５−ジメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１８）、４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（１９）、４−（２，４，６−トリメトキシフェネチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０）、４−（１−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２１）、４−（２−（フラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２２）、４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２３）、４−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２４）、４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２５）、４−（２−（５−エチロフラン−２−イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２６）、４−（２−（ピリジン−３イル）エチル）ベンゼン−１，３−ジオール（２７）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２８）、４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（２９）、４−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３０）、４−（３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオール（３１）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３２）、４−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３）、４−（５−ヒドロキシペンチル）ベンゼン−１，３−ジオール（３４）から成る群より選択される２，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体を投与することを含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【公表番号】特表２０１１−５２８７１９（Ｐ２０１１−５２８７１９Ａ）
【公表日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２０１３０（Ｐ２０１１−５２０１３０）
【出願日】平成２１年７月２１日（２００９．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１２１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１１６３０
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５０４０００５６８）ユニジェン・インコーポレーテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２１日（２００９．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１２１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１１６３０
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５０４０００５６８）ユニジェン・インコーポレーテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
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