任意選択の二重結合を表し、点線は、原子価必要条件によって許容される二重結合又は単結合になる、場合によって結合又は無結合であり、Ｅ、Ａ、Ｇ、Ｍ、Ｈｅｔ、Ｂ、Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^３２及びＲ^３３は本明細書に定義されており、残りの置換基は明細書に定義されている通りである、式（Ｉ）の複素環式置換三環又は前記化合物の薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、異性体又はラセミ混合物、並びにそれらを含む医薬組成物、並びに前記化合物を投与することより血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全及び癌に関連する疾患を治療する方法を開示する。他の心血管薬との併用療法も請求する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、卒中、神経変性疾患及び癌に関連する疾患の治療におけるトロンビン受容体拮抗薬として有用であり得るノル−セコヒンバシン（ｎｏｒ−ｓｅｃｏ ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）誘導体に関する。トロンビン受容体拮抗薬は、プロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）拮抗薬としても知られている。本発明の化合物はまた、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺及び胃腸管の炎症性障害、並びに可逆性気道閉塞、慢性喘息及び気管支炎などの気道障害の治療のためのカンナビノイド（ＣＢ_２）受容体阻害薬として有用であり得る。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは、種々の細胞型において様々な活性を有することが知られている。トロンビン受容体は、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞及び線維芽細胞のような細胞型に存在することが知られている。したがって、トロンビン受容体拮抗薬は、血栓障害、炎症性障害、アテローム動脈硬化障害及び線維増殖障害、並びにトロンビン及びその受容体が病理学的役割を果たす他の障害の治療に有用であることが予測される。
【０００３】
トロンビン受容体拮抗薬ペプチドは、トロンビン受容体上のアミノ酸の置換を含む構造活性研究に基づいて同定されてきた。非特許文献１において、テトラペプチド及びペンタペプチド、例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ_２及びＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ_２は、強力なトロンビン受容体拮抗薬であると開示されている。ペプチドトロンビン受容体拮抗薬はまた、１９９４年２月１７日に公開された特許文献１に開示されている。
【０００４】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属する。それらは、主にニューロンのＣＢ_１受容体及び主に末梢のＣＢ_２受容体に分類される。これらの受容体は、アデニル酸シクラーゼ並びにＣａ^＋２及びＫ^＋電流を調節することによって、生物学的作用を発揮する。ＣＢ_１受容体の作用は、主として中枢神経系に関連するが、ＣＢ_２受容体は、気管支狭窄、免疫調節及び炎症に関連する末梢作用を有すると考えられる。選択的ＣＢ_２受容体結合因子は、それ自体、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺及び胃腸管の炎症性障害、並びに可逆性気道閉塞、慢性喘息及び気管支炎などの気道障害に関連する疾患の制御において治療的有用性を有すると予測される（非特許文献２；非特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第３９巻（１９９６年）、４８７９〜４８８７頁
【非特許文献２】Ｒ．Ｇ． Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第６巻（８号）、（１９９９年）、６３５頁
【非特許文献３】Ｍ． Ｂｅｎｓａｉｄ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６３巻（４号）、（２００３年）、９０８頁
【０００７】
以下の式のピペリジンアルカロイド
【０００８】
【化１】

であるヒンバシンは、ムスカリン性受容体拮抗薬として同定された。（＋）−ヒンバシンの全合成は、Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、第１１８巻（１９９６年）、９８１２〜９８１３頁に開示されている。
【０００９】
置換三環式トロンビン受容体拮抗薬は、米国特許第６，０６３，８４７号明細書及び米国特許６，３２６，３８０号明細書並びに米国特許出願第０９／８８０２２２号明細書（国際公開第０１／９６３３０号パンフレット）及び第１０／２７１７１５号明細書に開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉ
【００１１】
【化２】

によって示される化合物又は前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグに関し、
式中、
【００１２】
【化３】

は、原子価要件により許容されるとき、二重結合又は単結合を表すが、但し、Ｒ^３が結合する炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ^３は存在せず、
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ３−、−（ＣＨ_２）−Ｏ−、−（ＣＨ_２）Ｓ−、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）−、
【００１３】
【化４】

、−（ＣＨ_２）_ｎ４ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ（ＣＨ_２）_ｎ５−又は−（ＣＨ_２）_ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｎ５−であり、ここで、ｎ_３は０〜５であり、ｎ_４及びｎ_５は、独立に０〜２であり、Ｒ^１２及びＲ^１２ａは、水素、アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＪは、−Ｎ（Ｒ^５４）−、−（ＣＲ^１Ｒ^２）−、−Ｏ−、
【００１４】
【化５】

、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び
【００１５】
【化６】

からなる群から独立に選択され、
Ｘは、
【００１６】
【化７】

、−ＣＨ−又は−Ｎ−であるが、但し、Ａ、Ｇ、Ｍ及びＸの選択は、酸素又は硫黄原子の隣接した状態をもたらさず、
各ｎは、０、１又は２であり、但し、すべてのｎ変数は０であり得ず、
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４個の原子の単環式、二環式又は三環式複素芳香族基であるが、但し、複素芳香族基に隣接した酸素又は硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシド、又はアルキル基と共に第四級基を形成することができ、Ｈｅｔは、Ｈｅｔの炭素原子環構成員によってＢに結合しており、またＨｅｔ基は、１〜４つの部分Ｗにより置換されており、各Ｗが、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキル又はアルケニルにより置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ^２１−アリール；Ｒ^２１−ヘテロアリール；Ｒ^２１−アリールアルキル；Ｒ^２１−アリールアルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ^４Ｒ^５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７；−ＣＯＲ^１６；−ＯＳ（Ｏ_２）ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；−ＯＣＨＲ^６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ^１６；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ^６）_２ＣＯＯＲ^７；−ＯＣ（Ｒ^６）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；アルキル；アミノ又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１７により置換されたアルコキシ；アリール；或いは−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＣＯＲ^２、−ＮＲ^１ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、ヒドロキシアルキル、アルキル又は−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルにより場合によって置換されたアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｈｅｔ環上の隣接した炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を場合によって形成することができ、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ^１及びＲ^２は、窒素に結合しているときに、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び
【００１７】
【化８】

から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を一緒になって形成しており、但し、Ｓ及びＯ環原子は、互いに隣接しておらず、前記複素環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びアリールアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で置換されており、
Ｒ^３は、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^１）Ｃ＝（ＮＲ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−ＮＲ^１８Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１９、−ＮＲ^１８Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＮＨＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＮＲ^１８ＮＲ^１８Ｒ^１９又は−アルキル−ＮＲ^１８Ｒ^１９であり、
Ｒ^６は、水素、アルキル又はフェニルであり、
Ｒ^７は、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５及び−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９から独立に選択され、ｎ_６は０〜４であり、
各Ｒ^１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５及び−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９からなる群から独立に選択され、ここで、ｎ_６は０〜４であり、Ｒ^４及びＲ^５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成することができ、Ｒ^４及びＲ^５により形成された前記環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ^１若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより場合によって置換されており、或いは
Ｒ^１３及びＲ^１４は、一緒になって３〜６個の環原子のスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、前記複素スピロ環は、２〜５個の炭素環原子並びにＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ環原子を含み、
Ｒ^１６は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１６ａは、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ^２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ^２１−アリール、Ｒ^２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ^２１−ヘテロアリール、（Ｒ^２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ^２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ^２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２９）−アルキル−、Ｒ^２８Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２９）−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２９）−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２９）−アルキル−、Ｒ^２８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２９）−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）_２−アルキル−、（ＯＨ）_２Ｐ（Ｏ）_２−アルキル−、Ｒ^２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ^２８−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル−又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１８及びＲ^１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ^２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^１Ｒ^２又はシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２から選択される１つ又は２つの部分で置換されたアルキルであるか、或いは
Ｒ^１８及びＲ^１９は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び
【００１８】
【化９】

から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を形成しており、但し、Ｓ及びＯ原子は、互いに隣接しておらず、環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＣＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２及び−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＣＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１又は−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２で置換されたアルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されており、
Ｒ^２１は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ^２５Ｒ^２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−ＣＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＲ^１６、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６、−ＮＲ^２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２５Ｒ^２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、−ＳＲ^１３、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５及び−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５からなる群から独立に選択されるか、又は２つの隣接したＲ^２１部分は、メチレンジオキシ基を形成することができ、
Ｒ^２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ^１６、−ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＣＯＲ^２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^２４Ｒ^２５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２７であり、
Ｒ^２３は
【００１９】
【化１０】

であり、ここで、Ｒ^３５及びＲ^３６は、水素、アルキル及びＲ^３７置換アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ_２Ｓ−、−ＮＨ_２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル及びインドリルからなる群から選択され、或いはＲ^２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１及び−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＣＯＲ^２、−ＮＲ^１ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２及び−ＳＯ_３Ｈで置換されたアルキルであり、
Ｒ^２４、Ｒ^２５及びＲ^２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ^２７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^２７は、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン及びアルコキシで場合によって置換されており、
Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ^２８及びＲ^２９は、一緒になって３〜６個の環原子を有するスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、
Ｒ^３２及びＲ^３３は、水素、Ｒ^３４−アルキル、Ｒ^３４−アルケニル、Ｒ^３４−アルキニル、Ｒ^４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^３８−アリール、Ｒ^３８−アラルキル、Ｒ^４２−シクロアルキル、Ｒ^４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４４Ｒ^４５、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、Ｒ^３７−アルコキシ、Ｒ^３７−アルケニルオキシ、Ｒ^３７−アルキニルオキシ、Ｒ^４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群から独立に選択されるか、
或いはＲ^３２及びＲ^３３は、結合して下の環構造Ｑ
【００２０】
【化１１】

を形成することができ、
ここで、
Ｒ^９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン又はハロアルキルであり、
Ｑは、縮合Ｒ置換アリール、Ｒ置換へテロアリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２及びＮＲ^２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８個の原子のＲ置換複素環であり、但し、ＳとＯは互いに隣接することができず、或いは
Ｑは、
【００２１】
【化１２】

であり、
Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｒ^１及び−ＯＲ^１からなる群から独立に選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、炭素原子を有するＲ^１０及びＲ^１１が二重結合により結合されているとすれば、Ｒ^１０及びＲ^１１は存在せず、
Ｒは、１〜５つの部分であり、各Ｒは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６ＣＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^４Ｒ^５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^３４は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ^４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ^３９−シクロアルキル、Ｒ^３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４４Ｒ^４５、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、Ｒ^３４−アルケニルオキシ、Ｒ^３４−アルキニルオキシ、Ｒ^４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群から独立に選択され、
Ｒ^３８は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４９Ｒ^５０、−ＮＲ^５１Ｃ（Ｏ）Ｒ^５２、−ＯＲ^４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びＲ^５２−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、或いは隣接した環炭素上の２つのＲ^３８基は縮合メチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ^３９は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^３９は、水素、ハロゲン及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４０は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^４０は、水素、Ｒ^４１−アルキル、Ｒ^４１−アルケニル及びＲ^４１−アルキニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４１は、水素、−ＯＨ又はアルコキシであり、
Ｒ^４２は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４３、Ｒ^４４及びＲ^４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ^３８−アリールアルキル、Ｒ^４６−シクロアルキル、Ｒ^５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ^３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシであり、
Ｒ^４７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル及び−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル又はトリフルオロアルキルであり、
Ｒ^４９及びＲ^５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いはＲ^４９及びＲ^５０は、一緒になって−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−又は−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_２−であり、それらが結合している窒素と共に環を形成しており、
Ｒ^５１及びＲ^５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、或いは−ＮＲ^３９Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０基におけるＲ^５１及びＲ^５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８個の環構成員を有する環状ラクタムを形成しており、
Ｒ^５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルアミノアルキルであり、
Ｒ^５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１及び−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキル並びに尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステル及びスルホニル尿素からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたアルキルからなる群から選択される。式Ｉの少なくとも１つの化合物及び薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
【００２２】
本発明の化合物は、ＰＡＲ−１拮抗薬として、又はカンナビノイド（ＣＢ_２）受容体拮抗薬としても知られている、トロンビン受容体拮抗薬として有用であり得る。本発明のトロンビン受容体拮抗化合物は、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム動脈硬化症、抗再狭窄、抗凝固及び／又は抗炎症活性を有することができる。本発明のＣＢ_２受容体阻害化合物は、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺及び胃腸管の炎症性障害、可逆性気道閉塞、慢性喘息及び気管支炎などの気道障害の治療に有用であり得る。
【００２３】
本発明の化合物は、血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管又は循環疾患又は状態、心不全、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン代償療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起不全、慢性関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺又は腸管の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性及び／又は神経中毒疾患、状態又は損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患又は状態、喘息、緑内障、黄班変性、乾癬、肝臓、腎臓又は肺の内皮機能障害、肺及び胃腸管の炎症性障害、気道疾患又は状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周病又は創傷、或いは脊髄損傷、又はその症状若しくは結果、並びにトロンビン及びその受容体が病理学的役割を果たす他の障害の治療に有用であり得る。
【００２４】
特に、本発明の化合物は、急性冠動脈症候群、心筋梗塞又は血栓性卒中を治療するのに用いることができる。
【００２５】
本発明の化合物はまた、手術の被術者に有効量の少なくとも１つのトロンビン受容体拮抗薬を投与することを含む、心肺バイパス手術（ＣＰＢ）に関連する状態を治療又は予防する方法に用いることができる。ＣＰＢ手術は、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）、心臓弁修復及び置換手術、心膜及び大動脈修復手術を含む。特に、本発明は、手術の被術者に有効量の少なくとも１つのトロンビン受容体拮抗薬を投与することを含む、ＣＡＢＧ手術に関連する状態を治療又は予防する方法に関する。ＣＡＢＧに関連する状態は、出血、血栓症、再狭窄のような血栓性血管事象、静脈移植片障害（ｖｅｉｎ ｇｒａｆｔ ｆａｉｌｕｒｅ）、動脈移植片障害、アテローム動脈硬化症、狭心症、心筋虚血、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心不全、不整脈、高血圧、一過性虚血発作、脳機能障害、血栓塞栓性卒中、脳虚血、脳梗塞、血栓性静脈炎、深在静脈血栓症及び末梢血管疾患からなる群から選択する。
【００２６】
他の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、患者における非癌部組織における放射線及び／又は化学物質誘発性毒性を治療かつ／又は予防する方法に有用であり得る。特に、放射線及び／又は化学物質誘発性毒性は、腸線維症、肺炎及び粘膜炎のうちの１つ又は複数のものである。好ましい実施形態において、放射線及び／又は化学物質誘発性毒性は、腸線維症である。他の好ましい実施形態において、放射線及び／又は化学物質誘発性毒性は、口腔粘膜炎である。他の実施形態において、放射線及び／又は化学物質誘発性毒性は、腸粘膜炎、腸線維症、腸放射線症候群又は腸放射線曝露の病態生理学的症状発現である。
【００２７】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定である、現在曝露されている、又は曝露された患者における構造の放射線損傷を低減する方法を提供する。本発明はまた、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定である、現在曝露されている、又は曝露された患者における炎症を低減する方法を提供する。本発明はまた、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定である、現在曝露されている、又は曝露された患者における有害な組織をリモデリングする方法を提供する。本発明はまた、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定である、現在曝露されている、又は曝露された患者における線維増殖性組織の影響を低減する方法を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、それに罹患している患者における細胞増殖性障害を治療するのに有用な方法を提供する。一実施形態において、細胞増殖性障害は、膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、結腸直腸及び／又は結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫又は胃癌である。一実施形態において、神経膠腫は、未分化星状細胞腫である。他の実施形態において、神経膠腫は、多形膠芽腫である。
【００２９】
上で用いたように、炎症性疾患又は状態という用語は、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎、或いは胃腸管、肺、膀胱、胃腸管又は他の器官の放射線又は化学療法誘発性増殖性又は炎症性障害を含む。気道疾患又は状態という用語は、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎又は慢性気道疾患を含む。「癌」は、腎細胞癌又は血管新生関連障害を含む。「神経変性疾患」は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病又はウィルソン病を含む。
【００３０】
本発明の特定の実施形態はまた、血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管又は循環疾患又は状態、心不全、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン代償療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起不全、慢性関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺又は腸管の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性及び／又は神経中毒疾患、状態又は損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患又は状態、喘息、緑内障、黄班変性、乾癬、肝臓、腎臓又は肺の内皮機能障害、肺及び胃腸管の炎症性障害、気道疾患又は状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周病又は創傷、或いは脊髄損傷、又はその症状若しくは結果の治療のために有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を１つ又は複数の薬物と併用する方法に関する。本発明の併用は列挙した疾患のうちの複数のものを治療するのに有用であると考えられる。
【００３１】
非癌部組織における放射線及び／又は化学物質誘発性毒性を治療かつ／又は予防するために、本発明は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの１つ又は複数の化合物と、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（商標）（パリフェリン）、Ｌ−グルタミン、テドュグルチド、スクラルファート洗口剤、イセガナン、ラクトフェリン、メスナ及びトレフォイルファクターからなる群から選択される１つ又は複数の放射線反応修飾物質との有効量の組合せを投与することを含む。
【００３２】
細胞増殖性障害を治療するために、本発明は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの１つ又は複数の化合物と他の抗腫瘍薬との有効量の組合せを投与することを含む。一実施形態において、他の抗腫瘍薬はテモゾロミドであり、細胞増殖性障害は神経膠腫である。他の実施形態において、他の抗腫瘍薬はインターフェロンであり、細胞増殖性障害は黒色腫である。一実施形態において、他の抗腫瘍薬はＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロンα−２ｂ）であり、細胞増殖性障害は黒色腫である。
【００３３】
薬学的に許容できる担体中に式Ｉの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの追加の心血管薬との治療有効量の組合せを含む医薬組成物も提供する。
【００３４】
薬学的に許容できる担体中に式Ｉの少なくとも１つの化合物と放射線反応修飾物質との治療有効量の組合せを含む医薬組成物も提供する。
【００３５】
薬学的に許容できる担体中に式Ｉの少なくとも１つの化合物と抗腫瘍薬との治療有効量の組合せを含む医薬組成物も提供する。
【００３６】
本発明の組合せは、単一包装中に医薬組成物中の式Ｉの少なくとも１つの化合物と、心血管薬、放射線反応修飾物質又は抗腫瘍薬を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物とを含むキットとして提供することができるとさらに考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
一実施形態において、本発明は、種々の部分が上で述べた通りである、構造式Ｉにより表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３８】
式Ｉの化合物について、式Ｉの化合物の好ましい実施形態は、以下の通りである。
【００３９】
【化１３】

式Ｉの化合物のさらなる好ましい実施形態は、以下の通りである。
【００４０】
【化１４】

より好ましい実施形態は、
Ｅが−Ｏ−であり、
Ａが、−Ｏ−、
【００４１】
【化１５】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｇが
【００４２】
【化１６】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｍが−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^１１がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^３２がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^３３がＨ又はアルキルであり、
Ｂが−ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ−であり、
Ｒ^１２及びＲ^１２ａがＨであり、
Ｈｅｔが、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗが、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
式Ｉの化合物である。
【００４３】
より好ましい実施形態は、
Ｅが−Ｏ−であり、
Ａが
【００４４】
【化１７】

であり、
Ｇが−ＣＨ_２−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３３がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔが
【００４５】
【化１８】

であり、
Ｗが
【００４６】
【化１９】

である、
式Ｉの化合物である。
【００４７】
式Ｉの化合物の一実施形態において、
Ｅは、−Ｏ−であり、
Ａは、−Ｏ−、
【００４８】
【化２０】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｇは、
【００４９】
【化２１】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｍは、−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^１１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^３２とＲ^３３は、結合して、下の環構造Ｑ
【００５０】
【化２２】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【００５１】
【化２３】

であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
【００５２】
式Ｉの化合物の一実施形態において、
Ｅは、−Ｏ−であり、
Ａは、
【００５３】
【化２４】

であり、
Ｇは、−ＣＨ_２−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１０は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２とＲ^３３は、結合して、下の環構造Ｑ
【００５４】
【化２５】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【００５５】
【化２６】

であり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、
【００５６】
【化２７】

であり、
Ｗは、
【００５７】
【化２８】

である。
【００５８】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ｅは、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ａは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（アルキル）−、
【００５９】
【化２９】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｇは、
【００６０】
【化３０】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｍは、−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^１１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^３２とＲ^３３は、結合して、下の環構造Ｑ
【００６１】
【化３１】

を形成しており、
ここで、Ｑは、
【００６２】
【化３２】

であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
【００６３】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ｅは、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ａは、
【００６４】
【化３３】

であり、
Ｇは、−ＣＨ_２−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１０は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２とＲ^３３は、結合して、下の環構造Ｑ
【００６５】
【化３４】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【００６６】
【化３５】

であり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、
【００６７】
【化３６】

であり、
Ｗは、
【００６８】
【化３７】

である。
【００６９】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ｅは、
【００７０】
【化３８】

であり、
Ａは、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ｇは、−Ｎ＝であり、
Ｍは、−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^１１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^３２とＲ^３３は、結合して、下の環構造Ｑ
【００７１】
【化３９】

を形成しており、
ここで、Ｑは、
【００７２】
【化４０】

であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
【００７３】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ａは、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、
Ｒ^１０は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２とＲ^３３は、結合して、下の環構造Ｑ
【００７４】
【化４１】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【００７５】
【化４２】

であり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、
【００７６】
【化４３】

であり、
Ｗは、
【００７７】
【化４４】

である。
【００７８】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ｅは、−Ｏ−であり、
Ａは、−Ｏ−、
【００７９】
【化４５】

又は（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｇは、
【００８０】
【化４６】

又は（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｍは、−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^１１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^３２とＲ^３３は、結合して、下の環構造Ｑ
【００８１】
【化４７】

を形成しており、
ここで、Ｑは、
【００８２】
【化４８】

であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
【００８３】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ｅは、−Ｏ−であり、
Ａは、
【００８４】
【化４９】

であり、
Ｇは、−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１０は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２とＲ^３３は、結合して、下の環構造Ｑ
【００８５】
【化５０】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【００８６】
【化５１】

であり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、
【００８７】
【化５２】

であり、
Ｗは、
【００８８】
【化５３】

である。
【００８９】
式Ｉの化合物について、さらなる好ましい実施形態は、以下の通りである。
【００９０】
【化５４】

式Ｉの化合物の実施形態において、
【００９１】
【化５５】

は
【００９２】
【化５６】

【００９３】
【化５７】

【００９４】
【化５８】

【００９５】
【化５９】

【００９６】
【化６０】

である。
【００９７】
式Ｉの化合物の実施形態において、
Ｒ^３は、存在しないか、又はＲ^３は、Ｈであり、
Ｒ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^１１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^３２は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^３３は、Ｈ又はアルキルであるか、或いはＲ^３２とＲ^３３は、結合して、下の環構造Ｑ
【００９８】
【化６１】

を形成しており、
ここで、Ｑは、
【００９９】
【化６２】

であり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
【０１００】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１０は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３３は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり、
Ｈｅｔは、
【０１０１】
【化６３】

であり、
Ｗは、
【０１０２】
【化６４】

である。
【０１０３】
式Ｉの化合物の実施形態において、
Ｒ^３は、存在しないか、又はＲ^３は、Ｈであり、
Ｒ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１０は、Ｈであり、
Ｒ^１１は、Ｈであり、
Ｒ^３２とＲ^３３は、結合して、下の環構造Ｑ
【０１０４】
【化６５】

を形成しており、
ここで、Ｑは、
【０１０５】
【化６６】

であり、
Ｒ^１３は、（−ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂであり、
Ｒ^１６ｂは、アルキルであり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
【０１０６】
式Ｉの化合物の実施形態において、
Ｒ^１３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｈｅｔは、
【０１０７】
【化６７】

であり、
Ｗは、
【０１０８】
【化６８】

である。
【０１０９】
上で用いたように、またこの開示を通して、以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
【０１１０】
「患者」は、ヒト及び動物を含む。
【０１１１】
「被術者」は、哺乳動物及び非哺乳類動物を含む。
【０１１２】
「哺乳動物」は、ヒト及び他の哺乳類の動物を含む。
【０１１３】
特に示さない限り、以下の定義は、用語が単独又は他の用語と組み合わされて用いられるかどうかにかかわりなく、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
【０１１４】
「アルキル」は、直鎖又は分枝状であってよく、分子鎖に約１個から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、分子鎖に約１個から約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、分子鎖に約１個から約６個の炭素原子を含む。分枝状は、メチル、エチル又はプロピルなどの１つ又は複数の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖又は分枝状であってよい分子鎖に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「置換アルキル」という用語は、アルキル基が、同じ又は異なっていてよい１つ又は複数の置換基により置換されていてよく、各置換基がハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルメチルがある。
【０１１５】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルを含む。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。
【０１１６】
「アルキルアリール」は、アルキル及びアリールが前述の通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分に対する結合は、アリールを介するものである。
【０１１７】
「アルケニル」は、分子鎖に１つ又は複数の二重結合を含み、共役又は非共役であり得る脂肪族炭化水素基（直鎖又は分枝炭素鎖）を意味する。有用なアルケニル基は、分子鎖に２個〜約１５個の炭素原子、好ましくは分子鎖に２個〜約１２個の炭素原子、より好ましくは分子鎖に２個〜約６個の炭素原子を含むことができる。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてよい。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテニル及びｎ−ペンテニルなどがある。
【０１１８】
アルキル又はアルケニル鎖が他の２つの可変基に結合しており、したがって、２価である場合、それぞれアルキレン及びアルケニレンという用語を用いる。
【０１１９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖又は分枝状であってよく、分子鎖に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、分子鎖に約２個〜約１２個の炭素原子、より好ましくは分子鎖に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチル又はプロピルのような１つ又は複数の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖又は分枝状であってよい分子鎖に約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル及びデシニルなどがある。「置換アルキニル」という用語は、アルキニル基が、同じ又は異なっていてよい１つ又は複数の置換基により置換されていてよく、各置換基がアルキル、アリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されることを意味する。
【０１２０】
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式又は多環式環を意味する。アリール基は、同じ又は異なっていてよく、本明細書で定義する通りである１つ又は複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルなどがある。「アリーレン」は、オルト、メタ及びパラ置換を含む二価フェニル基を意味する。
【０１２１】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族又は非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じ又は異なっていてよく、それぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＳＯ_２−及び−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群から独立に選択され、Ｙ_１及びＹ_２は、同じ又は異なっていてよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つの水素）を同時に置換する単一部分を意味することもある。そのような部分の例は、例えば、
【０１２２】
【化６９】

などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などである。
【０１２３】
「Ｂｏｃ」という用語は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【０１２４】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じ又は異なっていてよく、上で定義した通りである１つ又は複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、並びに、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどのような部分的に飽和した種などがある。
【０１２５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じ又は異なっていてよく、上で定義した通りである１つ又は複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどがある。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０１２６】
「シクロアルキレン」は、他の基に対する結合点がすべての位置異性体を含む、対応する二価の環を意味する。
【０１２７】
「ジヒドロキシアルキル」は、２つの異なる炭素原子上の２つのヒドロキシ基により置換されたアルキル鎖を意味する。
【０１２８】
「フルオロアルキル」、「ジフルオロアルキル」及び「トリフルオロアルキル」は、末端炭素がそれぞれ１個、２個又は３個のフルオロ原子により置換されている、アルキル鎖、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２又は−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆを意味する。
【０１２９】
「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素遊離基を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素又は臭素であり、より好ましいものは、フッ素及び塩素である。
【０１３０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素及び臭素である。
【０１３１】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、１つ又は複数の環原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素又は硫黄（単独又は組み合された）である、芳香族単環式又は多環式環系を意味するが、但し、該環は隣接した酸素及び／又は硫黄原子を含まない。環窒素のＮ−オキシド並びに環窒素がアルキル基により置換されて第四級アミンが形成されている化合物も含まれる。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じ又は異なっていてよく、上で定義した通りである１つ又は複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリール語根名の前の接頭辞アザ、オキサ又はチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化されていてよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、ナフチリジル（例えば、１，５又は１，７）、ピリド［２，３］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、７−アザインドリルなどがある。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和したヘテロアリール部分を意味する。例えば、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルなどのすべての位置異性体が考えられる。
【０１３２】
「Ｈｅｔ」という用語は、直前に定義した単環、二環式及びベンゾ縮合ヘテロアリール基によって例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環構成員によりＢ基に結合しており、例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル、３−ピリジル又は２−キノリルである。Ｈｅｔ環は、いずれかの利用可能な環炭素上でＷ基により置換されていてよく、１つ〜４つのＷ置換基がＨｅｔ環に存在し得る。
【０１３３】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系における１つ又は複数の環原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素又は硫黄（単独又は組み合された）である、非芳香族飽和単環式又は多環式環系を意味する。環系に隣接した酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名の前の接頭辞アザ、オキサ又はチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとしてのように保護された状態で存在していてもよい。そのような保護も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じ又は異なっていてよく、上で定義した通りである１つ又は複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどがある。
【０１３４】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、Ｏ又はＳに隣接した炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、また他のヘテロ原子に隣接した炭素上にＮ又はＳ基は存在しないことを注意すべきである。したがって、例えば、以下の環
【０１３５】
【化７０】

において、２及び５と印を付けた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０１３６】
例えば、以下の部分
【０１３７】
【化７１】

のような互変異性体は本発明の特定の実施形態において同等であるとみなされることも注意すべきである。
【０１３８】
「ヘテロスピロ環」という用語は、３〜５個の炭素原子並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含むスピロ環構造を意味するが、但し、ヘテロ原子は隣接しない。
【０１３９】
「アルキルアミノ」は、アルキル基は以前に述べた通りであるアルキル−アミノ基を意味する。親部分に対する結合は、アミノを介するものである。
【０１４０】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−アミノ−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。
【０１４１】
「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル及びシクロアルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−シクロアルキル−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。
【０１４２】
「アルキルヘテロアリール」は、アルキル及びヘテロアリール基は以前に述べた通りである、アルキル−ヘテロアリール基を意味する。親部分に対する結合は、ヘテロアリールを介するものである。
【０１４３】
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキル及びヘテロシクロアルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−ヘテロシクロアルキル基を意味する。親部分に対する結合は、ヘテロシクロアルキル基を介するものである。
【０１４４】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」は、アルコキシ及びアルキル基は以前に述べた通りである、アルコキシ−アルキル−Ｏ−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
【０１４５】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル及びアルキルは以前に述べた通りである、アルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル及び低級アルキル基を含む。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルなどがある。
【０１４６】
「ハロアルキル」は、アルキルは以前に述べた通りである、ハロ−アルキル−基を意味する。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。適切なハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチル及びジフルオロメチルなどがある。
【０１４７】
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール及びアルキルは以前に述べた通りである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル及びキノリン−３−イルメチルなどがある。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。
【０１４８】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール及びアルケニルは以前に述べた通りである、ヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルケニルは低級アルケニル基を含む。親部分に対する結合は、アルケニル基を介するものである。
【０１４９】
「ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクリル及びアルキル基は以前に述べた通りである、ヘテロシクリル−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
【０１５０】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、ヘテロシクロアルキル基は以前に述べた通りである、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、エーテル原子を介するものである。
【０１５１】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」は、ヘテロアリール及びアルコキシアルキル基は上で述べた通りである、ヘテロアリール−アルコキシアルキル基である。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
【０１５２】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基は以前に定義した通りである、ＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキエチルなどがある。
【０１５３】
「アシル」は、種々の基は以前に述べた通りである、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを介するものである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル及びプロパノイルなどがある。
【０１５４】
「アミノアルキル」は、アルキル基は以前に述べた通りである、アミノ−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。
【０１５５】
「アロイル」は、アリール基は以前に述べた通りである、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを介するものである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイル及び１−ナフトイルなどがある。
【０１５６】
「アルケニルオキシ」は、アルケニル基は以前に述べた通りである、アルケニル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介するものである。
【０１５７】
「アルキニルオキシ」は、アルケニル基は以前に述べた通りである、アルキニル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介するものである。
【０１５８】
「アルコキシ」は、アルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシなどがある。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介するものである。
【０１５９】
「アラルコキシ」又は「アリールアルコキシ」は、アラルキル基は以前に述べた通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、酸素原子を介するものである。
【０１６０】
「アルコキシアルキル」又は「アルキルオキシアルキル」は、アルキル及びアルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−Ｏ−アルキル基を意味する。適切なアルキルオキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチル及びエトキシメチルなどがある。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
【０１６１】
「アリールオキシ」は、アリール基は以前に述べた通りである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシ及びナフトキシなどがある。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介するものである。
【０１６２】
「アリールオキシアルキル」は、アリール及びアルキル基は以前に述べた通りである、アリール−Ｏ−アルキル基を意味する。適切なアリールオキシアルキル基の非限定的な例としては、フェノキシメチル及びナフトキシメチルなどがある。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
【０１６３】
「アリールアルコキシアルキル」は、アリール及びアルコキシアルキル基は以前に述べた通りである、アリール−アルコキシアルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
【０１６４】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基は以前に述べた通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシなどがある。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介するものである。
【０１６５】
「アリールアルケニル」は、アリール及びアルケニル基は以前に述べた通りである、アリール−アルケニル−基を意味する。親部分に対する結合は、アルケニルを介するものである。
【０１６６】
「アルキルチオ」は、アルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ及びエチルチオなどがある。親部分に対する結合は、硫黄を介するものである。
【０１６７】
「アリールチオ」は、アリール基は以前に述べた通りである、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオ及びナフチルチオなどがある。親部分に対する結合は、硫黄を介するものである。
【０１６８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基は以前に述べた通りである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオなどがある。親部分に対する結合は、硫黄を介するものである。
【０１６９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基である。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルなどがある。親部分に対する結合は、カルボニルを介するものである。
【０１７０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基である。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルなどがある。親部分に対する結合は、カルボニルを介するものである。
【０１７１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基である。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルなどがある。親部分に対する結合は、カルボニルを介するものである。
【０１７２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分に対する結合は、スルホニルを介するものである。
【０１７３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介するものである。
【０１７４】
「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニル基は以前に述べた通りである、シクロアルケニル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、エーテル原子を介するものである。
【０１７５】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル及びアルキル基は以前に述べた通りである、シクロアルキル−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
【０１７６】
「シクロアルキルオキシ」又は「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル基は以前に述べた通りである、シクロアルキル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、エーテル原子を介するものである。
【０１７７】
「シクロアルキルオキシアルキル」は、シクロアルキル及びアルキル基は以前に述べた通りである、シクロアルキル−Ｏ−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
【０１７８】
「ハロアルコキシアルキル」は、アルコキシアルキル基は以前に述べた通りである、ハロアルコキシアルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
【０１７９】
「ヘテロシクリルアルコキシアルキル」は、アルコキシアルキル基は以前に述べた通りである、ヘテロシクリル−アルコキシアルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
【０１８０】
【化７２】

により表される任意選択の二重結合は、少なくとも単結合は存在しなければならないが、二重結合が存在し得ることを意味し、二重結合が存在する場合には、Ｒ^１０は存在しない。
【０１８１】
Ｒ^４とＲ^５が、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成している場合、形成される環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル及び１−ピペラジニルであり、ピペリジニル環は４位窒素においてＲ^７基により置換されていてもよい。
【０１８２】
例えば、Ｒ^４及びＲ^５は置換基の群から独立に選択されると表現されている上の記述は、Ｒ^４及びＲ^５は、同じ窒素に結合しているときに独立に選択されることだけでなく、Ｒ^４又はＲ^５可変基が分子において複数回出現する場合、それらの出現は独立に選択されることも意味する。同様にＲ^１３又はＲ^１４の各出現は、同じＱ環におけるあらゆる他のＲ^１３又はＲ^１４と無関係である。当業者は、置換基の大きさ及び性質が、存在し得る置換基の数に影響を及ぼすことを認識するであろう。
【０１８３】
「置換された」という用語は、既存の状況下での指定の原子の通常の原子価を超えず、また置換が安定な化合物をもたらすという前提で、指定の原子上の１つ又は複数の水素が示されている群からの選択により置換されていることを意味する。置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できる。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの分離、及び有効な治療薬への調合に耐えるに十分に頑強な化合物を意味する。
【０１８４】
「場合によって置換された」という用語は、指定された基、遊離基又は部分による任意選択の置換を意味する。
【０１８５】
化合物の「分離された」又は「分離された形の」という用語は、合成工程又は天然又はその組合せから分離された後の前記化合物の物理的状態を意味する。化合物の「精製された」又は「精製された形の」という用語は、本明細書に記載又は当業者によく知られている標準分析技術により確認することができるのに十分な純度で、本明細書に記載又は当業者によく知られている１つの精製工程又は複数の精製工程から得られた後の前記化合物の物理的状態を意味する。
【０１８６】
式Ｉの化合物における構造
【０１８７】
【化７３】

は、任意選択の二重結合を表し、点線は、原子価必要条件によって許容される二重結合又は単結合になる結合又は無結合である。但し、Ｒ^３が結合する炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ^３は存在しない。
【０１８８】
本明細書における本文、スキーム、実施例及び表における満たされていない原子価を有する炭素並びにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると推定されることも注意すべきである。
【０１８９】
化合物における官能基が「保護された」と称されている場合、これは、該化合物が反応に供されるときに保護された部位における望ましくない副反応を排除するために、該基が修飾された形であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、また、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的教科書を参照することにより認識されるであろう。
【０１９０】
いずれかの可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２等）がいずれかの成分において、又は式Ｉにおいて出現する場合、各出現時のその定義は、他のすべての出現時のその定義と無関係である。
【０１９１】
本明細書で用いるように、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生産品並びに指定された量の指定された成分の組合せにより直接的又は間接的にもたらされる生産品を含むことを意図する。
【０１９２】
本明細書において本発明の化合物のプロドラッグ、溶媒和物及び共結晶も考慮する。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で用いるように、患者への投与後に代謝又は化学過程による化学的変換を受けて、式Ｉの化合物或いはその塩及び／又は溶媒和物を生ずる薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグの考察は、両方が参照として本明細書に組み込まれるＴ． Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。
【０１９３】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ又は複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン及び共有結合を含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれるときに、分離できる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能な溶媒和物を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノノラート、メタノラートなどがある。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。
【０１９４】
共結晶は、活性医薬中間体と、化合した形に結晶性をもたらす不活性分子との化合により生成する結晶性超格子構造である。共結晶は、フマル酸、コハク酸などのジカルボン酸と本発明の化合物Ｉにより代表されるもののような塩基性アミンとの間でしばしば生成する。（Ｒｍｅｎａｒ， Ｊ．Ｆ．ら、Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２００３年、第１２５巻、８４５６頁）
「有効量」又は「治療有効量」は、トロンビン受容体拮抗薬として有効であり、したがって、所望の治療、改善、抑制又は予防効果をもたらす、本発明の化合物又は組成物の量を記述することを意味する。
【０１９５】
式Ｉの化合物は、それらも本発明の範囲内にある塩を形成することができる。特に示さない限り、本明細書における式Ｉの化合物の言及は、その塩の言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で用いるように、無機及び／又は有機酸を用いて生成させる酸性塩並びに無機及び／又は有機塩基を用いて生成させる塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物がピリジン又はイミダゾールなど（これらに限定されない）の塩基性部分とカルボン酸など（これらに限定されない）の酸性部分とを含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、本明細書で用いる「塩」という用語に含まれる。他の塩も有用であるが、薬学的に許容できる（すなわち、無毒性で、生理的に許容できる）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、塩が沈殿するような媒体中又は水性媒体中で等価量などの量の酸又は塩基と反応させた後、凍結乾燥により生成させることができる。
【０１９６】
実例としての酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などがある。さらに、塩基性医薬化合物の薬学的に有用な塩の生成に一般的に適するとみなされる酸は、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）、第６６巻（１号）、１〜１９頁；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、第３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、そのウエブサイト上）によって述べられている。これらの開示は、参照として本明細書に組み込まれる。
【０１９７】
実例としての塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチル臭化物）及びその他などの薬剤を用いて第四級化することができる。
【０１９８】
そのようなすべての酸塩及び塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容できる塩であることを意図するものであり、すべての酸及び塩基塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形と同等であるとみなされる。
【０１９９】
式Ｉの化合物、並びにその塩、溶媒和物、共結晶及びプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミド又はイミノエーテル）として存在する可能性がある。そのようなすべての互変異性体は、本明細書において本発明の一部と考えられる。
【０２００】
鏡像異性体（不斉炭素が存在しない場合でさえも存在する可能性がある）、回転異性体、アトロプ異性体及びジアステレオ異性体を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在する可能性があるものなどの、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、共結晶及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩及び溶媒和物、共結晶を含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよく、或いは例えば、ラセミ体として、又は他のすべての、若しくは他の選択される立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣの１９７４年の勧告により定義されているように、Ｓ又はＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物及びプロドラッグに同等に適用されることを意図する。
【０２０１】
式Ｉの化合物の、並びに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、共結晶及びプロドラッグの多形は、本発明に含められることを意図する。
【０２０２】
本発明による化合物は、薬理特性を有し、特に、式Ｉの化合物は、トロンビン受容体拮抗薬として有用なノル−セコヒンバシン誘導体であり得る。
【０２０３】
本発明の化合物は少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、したがって、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体及びラセミ体を含むすべての異性体（それらが存在する場合）は、本発明の一部であると考えられる。本発明は、純粋な形及びラセミ混合物を含む混合物としてのｄ及びｌ異性体を含む。異性体は、従来の技術を用いて、式Ｉの化合物の光学的に純粋若しくは光学的に濃縮された出発物質を反応させることにより、又はその異性体を分離することにより調製することができる。異性体はまた、例えば、二重結合が存在する場合、幾何異性体を含んでいてよい。式（Ｉ）の化合物の多形も、結晶質又は非晶質であるかどうかにかかわりなく、本発明の一部であると考えられる。
【０２０４】
当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの異性体が他の異性体より大きい薬理活性を示すことを理解するであろう。
【０２０５】
本発明の代表的な好ましい化合物は、以下の立体化学
【０２０６】
【化７４】

を有し、当絶対的立体化学を有する化合物がより好ましい。
【０２０７】
当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの異性体が他の異性体より大きい薬理活性を示すことを理解するであろう。
【０２０８】
本発明の化合物は、以下に準拠した方法により一般的に調製される。
【０２０９】
以下の化合物、中間体及び方法の一部は、すべてが参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０６３，８４７号、米国特許第６，３２６，３８０号、米国特許第６，６４５，９８７号、米国特許出願第１０／２７１７１５号に開示されている方法により実施することができる。
【０２１０】
以下は、出発物質及び式Ｉの化合物を調製する実施例である。該手順において、以下の略語を用いる。
【０２１１】
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｅｔ_２Ｏ エチルエーテル
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＢｎＯＣＨ_２Ｃｌ ベンジルクロロメチルエーテル
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＤＢＡＤ アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ メチルスルホキシド
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸
ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＨＭＤＳ又はＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＢ（Ｏ_２ＣＣＨ_３）_３Ｈ 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＰｈＳｅＢｒ 臭化フェニルセレン
ＰＳ 高分子担持
ＰＳ−ＥＤＣ 高分子担持ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩
ＰＳ−ＮＣＯ 高分子担持イソシアネート
ＰＳ−Ｔｒｉｓ−ＮＨ_２ 高分子担持トリスアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４ チタンイソプロポキシド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＩ ヨウ化トリメチルシリル又はヨードトリメチルシラン
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基
ＤＩＢＡＬ、ＤＩＢＡＬＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＩＰＳＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
合成
４及び５のようなラクトンは、スキーム１に記載するようにケトン２から調製することができる。ケトンをブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いてアルキル化して、中間体３を得、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、次いで、環化して、シス及びトランスラクタム４及び５を得た。
【０２１２】
【化７５】

２の調製
０℃の１５０ｍｌのＴＨＦ中１（９．０ｇ、２３．３ミリモル）（１の調製については米国特許出願第２００４／０１５２７３６Ａ１号を参照）の溶液に、ＬＨＭＤＳをＴＨＦ中１Ｍ溶液（３５ｍｌ、３５ミリモル、１．５当量）として加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで真空排気し、バルーンを用いて酸素を満たした。混合物を酸素雰囲気中０℃で３０分間、ｒｔで１時間撹拌した。水性亜硫酸ナトリウムを加えることにより反応を停止させ、１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇの２を微量生成物として得た。
【０２１３】
ＭＳ：３３１．１（ＭＨ^＋）
３の調製
０℃の５ｍｌのＴＨＦ中２（１６０ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（０．５８ｍｌ、０．５８ミリモル、１．２当量）を加え、１０分間撹拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。混合物を、ｒｔまで加温しながら一夜撹拌した。水性塩化アンモニウムを加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いて分取ＴＬＣにより精製して、１０５ｍｇの３を得た。
【０２１４】
４及び５の調製
０℃の２ｍｌメタノール中３（１０５ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ_４（９ｍｇ、０．２４ミリモル、１．０当量）を加え、１５分間撹拌した。水性塩化アンモニウムを加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出して、８０ｍｇの粗生成物を得た。０．５ｍｌのジクロロメタン中５５ｍｇのこの粗生成物を含むフラスコに、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、ｒｔで２時間撹拌した。溶液を濃縮して乾燥し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いて分取ＴＬＣにより精製して、１４ｍｇの４及び２４ｍｇの５を得た。
【０２１５】
４のＭＳ：３７３．１（ＭＨ^＋）
５のＭＳ：３７３．１（ＭＨ^＋）
これらの種類の化合物の調製への代替アプローチをスキーム２に記載する。カルボン酸６をアルコール７を経てアルデヒド８に変換した。ホスホン酸エステル９とのホルナー−ワーズワース（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｏｒｄｓｗｏｒｔｈ）反応によりビニルピリジン１０を得、これを１１にα−ヒドロキシル化した。ラクトンのラクトールへの還元の後にデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン試薬との反応により、ギ酸エステル１３を得、塩基性条件下でケトン１４を得た。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルによるアルキル化により中間体１５を得、これをＬ−セレクチドによりアキシアルアルコールに還元し、酸性条件下でラクトン１６に環化した。１６のスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングにより、標的化合物１７〜２０を得た。
【０２１６】
【化７６】

７の調製
４００ｍｌジクロロメタン中６（３０ｇ、０．１１９モル）（６の調製については米国特許第６０６３８４７号を参照）の溶液に、塩化オキサリル（２１ｍｌ、０．２４１モル、２当量）を、続いてＤＭＦ（２７５μｌ、３．５５ミリモル、５モル％）を加えた。混合物を２時間撹拌し、トルエンを用いて濃縮し、蒸発して、酸塩化物を得た。これを５００ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（７６ｇ、０．２９９モル、２．５当量）を加え、混合物を２時間撹拌した。それを水で希釈し、ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出して、２１．６ｇの７を得た。
【０２１７】
８の調製
０℃の２００ｍｌジクロロメタン中７（１２．０ｇ、５０．４ミリモル）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ（１６０ｍｇ、１．０２ミリモル、２モル％）及び１０ｍｌ水中臭化カリウム（６００ｍｇ、５．０４ミリモル、０．１当量）の溶液を加えた。この混合物に、固体ＮａＨＣＯ_３で飽和したＣｌｏｒｏｘ溶液（９２ｇ、ＮａＯＣｌ含量が約６．１５％）を１滴ずつ加えた。添加が完了した後に、混合物を２０分間撹拌し、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１２ｇの８を樹脂状物として得た。
【０２１８】
１０の調製
０℃の２００ｍｌのＴＨＦ中９（２０ｇ、６５ミリモル）（９の調製については米国特許出願第２００４／０１５２７３６Ａ１号を参照）の溶液に、ＴＨＦ中ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（６５ｍｌ、６５ミリモル）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。これに、Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（２２．３ｍｌ、７５．５ミリモル）を、続いて５０ｍｌのＴＨＦ中アルデヒド８（１２ｇ）の溶液を加えた。混合物を０℃で１５分間、ｒｔで３０分間撹拌し、次いで、水性ＮＨ_４Ｃｌで反応を停止させた。酢酸エチルで抽出した後、０％〜１５％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフによる精製により、３．３ｇの１０を得た。
【０２１９】
１１の調製
０℃の５０ｍｌのＴＨＦ中１０（３．３ｇ、８．４６ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１２．７ｍｌ、１２．７ミリモル、１．５当量）を加え、３０分間撹拌した。フラスコを真空排気し、酸素を満たし、酸素雰囲気中ｒｔで１時間撹拌した。水性Ｎａ_２ＳＯ_３を加えることにより反応を停止させ、３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、０％〜２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製して、３ｇの１１を得た。
【０２２０】
ＭＳ：４０６．１（ＭＨ^＋）
１２の調製
−７８℃の７５ｍｌのジクロロメタン中１１（４．２ｇ、１０．３ミリモル）の溶液に、トルエン中ＤＩＢＡＬＨの２０重量％溶液（３４．２ミリモル、４１．４ミリモル、４当量）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。水性酒石酸カリウムナトリウムを加えることにより反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出して、２．８９ｇの１２を得た。
【０２２１】
ＭＳ：４０８．２２（ＭＨ^＋）
１３の調製
ｒｔの５０ｍｌのジクロロメタン中１２（２．８９ｇ、７．０８ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１．２ｇ、１４．２８ミリモル、２当量）を、続いてデス−マーチンペルヨージナン（３．９０ｇ、９．１９ミリモル、１．３当量）を加え、懸濁液を２時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、２つの層が透明になるまで、水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４及びＮａＨＣＯ_３とともに撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、ＮａＨＣＯ_３混合物及び食塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、蒸発して、約３．０ｇの１３を得た。
【０２２２】
ＭＳ：４０６．２（ＭＨ^＋）
１４の調製
５０ｍｌのメタノール中１４（約７．０８ミリモル）の溶液をＫ_２ＣＯ_３（３．９ｇ、２８．２ミリモル、４当量）とともにｒｔで３時間撹拌し、水で希釈した。それをエーテルで抽出し、粗生成物を０％〜１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、１．７４ｇの１４を得た。
【０２２３】
ＭＳ：３３４．１（ＭＨ^＋）
１５の調製
０℃の３０ｍｌのＴＨＦ中１４（１．３９ｇ、４．１５ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（５．０ｍｌ、５．０ミリモル、１．２当量）を加え、３０分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｍｌ、６．２３ミリモル、１．５当量）を加え、混合物を一夜撹拌し、ｒｔまで加温した。溶液を水性ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、９２０ｍｇの１５を得た。
【０２２４】
ＭＳ：４４８．１（ＭＨ^＋）
１６の調製
−７８℃の２．５ｍｌのＴＨＦ中１５（１４０ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中Ｌ−セレクチドの１Ｍ溶液（０．６３ｍｌ、０．６３ミリモル、２当量）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。４ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えることにより、反応を停止させ、ｒｔで１時間撹拌し、濃縮し、水性ＮａＨＣＯ_３に懸濁した。酢酸エチルで抽出し、０％〜２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの１６を得た。
【０２２５】
ＭＳ：３７６．１（ＭＨ^＋）
１７の調製
１ｍｌのトルエン、０．５ｍｌのエタノール及び０．３ｍｌの水の混合物中１６（２０ｍｇ、０．０５３ミリモル）、ｍ−フルオロフェニルボロン酸（１１．２ｍｇ、０．０８ミリモル、１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（３０ｍｇ、０．２１７ミリモル、４当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．１ｍｇ、２．７μモル、５モル）の溶液にアルゴンを通気し、封管中１００℃で１時間加熱した。水系後処理の後、粗生成物を２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いた分取ＴＬＣにより精製して、１４ｍｇの１７を得た。
【０２２６】
ＭＳ：３９２．１（ＭＨ^＋）
化合物１８、１９及び２０を同様な手順を用いて調製した。
【０２２７】
１８のＭＳ：４４２．１（ＭＨ^＋）
１９のＭＳ：３９９．２（ＭＨ^＋）
２０のＭＳ：３９９．２（ＭＨ^＋）
ラクタム類似体をスキーム３に記載するように調製した。ケトン１５の還元的アミノ化により、アキシアル及びエクアトリアルアミン２１及び２２を得た。トリフルオロ酢酸を用いて２１のｔｅｒｔ−ブチルエステルの開裂を達成し、得られたアミノ酸をＨＡＴＵで処理して、シスラクタム２３を得た。スズキカップリングにより２４を得、Ｎ−メチル化により２５を得た。同様に、エクアトリアルアミン２２をトランス−ラクタム２７に変換した。
【０２２８】
【化７７】

２１及び２２の調製
５ｍｌのメタノール及び１ｍｌのジクロロメタン中１５（３００ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液に、酢酸アンモニウム（５１５ｍｇ、６．６８ミリモル、１０当量）、３Åモレキュラーシーブ（約６００ｍｇ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．６６８ミリモル、１当量）を加え、混合物をｒｔで２日間撹拌した。それを水性重炭酸ナトリウムに注加し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン中３％７Ｎアンモニア−メタノール溶液を用いてクロマトグラフィーにより精製して、１５０ｍｇの２１及び５８ｍｇの２２を得た。
【０２２９】
２１のＭＳ：４４９．１（ＭＨ^＋）
２２のＭＳ：４４９．１（ＭＨ^＋）
２３の調製
１ｍｌのジクロロメタン及び３ｍｌのトリフルオロ酢酸中２１（１５０ｍｇ）の溶液をｒｔで２時間撹拌し、ｎ−ヘプタンを用いて濃縮し、蒸発して、酸を得た。ｒｔのこの生成物の４ｍｌのＤＭＦ中溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３６ミリモル、４当量）を、続いてＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７ミリモル、２当量）を加え、混合物をｒｔで一夜撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を０％〜８０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、５５ｍｇの２３を得た。
【０２３０】
ＭＳ：３７５．１（ＭＨ^＋）
２４の調製
封管中トルエン（１ｍｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）の混合物中２３（５５ｍｇ、０．１４７ミリモル）、３−フルオロフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２２ミリモル、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８．５ｍｇ、７．４μモル、５モル％）及びＫ_２ＣＯ_３（８１ｍｇ、０．５８６ミリモル、４当量）の溶液にアルゴンを通気し、１００℃で５時間加熱した。それを水に注加し、酢酸エチルで抽出し、３％メタノール−ジクロロメタン混合物を用いて分取ＴＬＣにより精製して、４４ｍｇの２４を得た。
【０２３１】
ＭＳ：３９１．２（ＭＨ^＋）
２５の調製
ｒｔの１ｍｌのＤＭＦ中２４（２２ｍｇ、０．０５６ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（１２ｍｇの鉱油中６０％分散体、０．３０ミリモル、５当量）を、続いてヨードメタン（０．０２６ｍｌ、０．２８ミリモル、５当量）を加え、混合物をｒｔで２．５時間撹拌した。それを水性塩化アンモニウムに注加し、酢酸エチルで抽出し、８０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて分取ＴＬＣにより精製して、９ｍｇの２５を得た。
【０２３２】
ＭＳ：４０５．１（ＭＨ^＋）
２６の調製
１ｍｌのジクロロメタン及び３ｍｌのトリフルオロ酢酸中２２（５５ｍｇ）の溶液をｒｔで１時間撹拌し、ｎ−ヘプタンを用いて濃縮し、蒸発して、酸を得た。この酸の２ｍｌのＤＭＦ中溶液に、トリエチルアミン（０．０７０ｍｌ、０．５０ミリモル、４当量）を、続いてＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ミリモル、２当量）を加え、ｒｔで一夜撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、３％メタノール−ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーにより精製して、３５ｍｇの２６を得た。
【０２３３】
ＭＳ：３７５．１（ＭＨ^＋）
２７の調製
封管中トルエン（１ｍｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）の混合物中２２（３５ｍｇ、０．０９３ミリモル）、３−フルオロフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１４ミリモル、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６ｍｇ、５．２μモル、６モル％）及びＫ_２ＣＯ_３（５２ｍｇ、０．３８ミリモル、４当量）の溶液にアルゴンを通気し、１００℃で５時間加熱した。それを水に注加し、酢酸エチルで抽出し、３％メタノール−ジクロロメタン混合物を用いて分取ＴＬＣにより精製して、２６ｍｇの２７を得た。
【０２３４】
ＭＳ：３９１．２（ＭＨ^＋）
フタラジノン型類似体の調製をスキーム４に示す。ラクトン２８をジオールに還元し、第一級アルコールを保護して、２９を得た。デス−マーチン酸化の後に１Ｎ ＨＣｌで処理して、アルコール３１とし、これをカルボン酸３２に酸化した。この酸とヒドラジンとのカップリングにより３３を得、Ｎ−メチル化により３４を得た。
【０２３５】
【化７８】

３０の調製
ｒｔの２０ｍｌのＴＨＦ中２８（２．０ｇ、４．３９ミリモル）（２８の調製については米国特許第６０６３８４７号を参照）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４溶液（４．４ｍｌ、４．４ミリモル、１当量）を加え、ｒｔで１時間撹拌した。少量の酢酸エチルを加えることにより反応を停止させ、真空中で濃縮し、水に注加した。スラリーを希硫酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水、水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、ジオールを得た。
【０２３６】
−４０℃の３０ｍｌのジクロロメタン中このジオール及びトリエチルアミン（０．９２ｍｌ、６．６０ミリモル、１．５当量）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（１．３ｍｌ、４．８４ミリモル、１．１当量）を加え、溶液を０℃まで加温しながら１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。それをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗２９を得た。
【０２３７】
３０ｍｌのジクロロメタン中上の粗２９の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１．８５ｇ、２２．０２ミリモル）及びデス−マーチンペルヨージナン（２．１ｇ、５．２９ミリモル）を加え、１時間撹拌した。それをエーテルで希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びＮａＨＣＯ_３の水溶液を加え、激しく撹拌し、有機層を分離した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、０％〜１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、１．８３ｇの３０を得た。
【０２３８】
３１の調製
ｒｔの１０ｍｌのＴＨＦ中３０（１．０５ｇ、１．７１ミリモル）の溶液に、０．８５ｍｌの濃ＨＣｌを加え、混合物を２時間撹拌した。それをＮａＨＣＯ_３水溶液に注加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、０．７０ｇの３１を得た。
【０２３９】
ＭＳ：４５８．１（ＭＨ^＋）
３２の調製
ｒｔの１０ｍｌジクロロメタン中３１（５３０ｍｇ、１．１６ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１９５ｍｇ、２．３２ミリモル、２当量）及びデス−マーチンペルヨージナン（５５０ｍｇ、１．３９ミリモル、１．２当量）を加え、混合物をｒｔで２時間撹拌した。それをエーテルで希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びＮａＨＣＯ_３の水溶液とともに３０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３４及びＮａＨＣＯ_３の水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗アルデヒドを得た。
【０２４０】
このアルデヒドの３ｍｌのＴＨＦ及び７ｍｌのアセトニトリル中溶液に、過酸化水素水溶液（０．１３ｍｌの３０％溶液、１．２６ミリモル、１．１当量）及びＮａＨ_２ＰＯ_４（３５ｍｇ、０．２９ミリモル、０．２５当量）を加えた。この混合物に、３ｍｌの水中ＮａＣｌＯ_２（１８５ｍｇの８０％固体、１．６４ミリモル、１．４当量）の溶液を加えた。ｒｔで１時間撹拌した後、溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４９０ｍｇの３２を得た。
【０２４１】
ＭＳ：４７２．１（ＭＨ^＋）
３３の調製
１０ｍｌのアセトニトリル及び５ｍｌのＤＭＦ中３２（０．４９ｇ、１．０４ミリモル）の溶液に、ＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．２６ミリモル、１．２当量）を、続いてＥＤＣＩ（０．２４ｇ、１．２５ミリモル、１．２当量）及び５ｍｌのジクロロメタンを加えた。溶液をｒｔで１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、０℃に維持した５ｍｌのアセトニトリル中ヒドラジン（６５μｌ、２．０７ミリモル、２当量）及びシクロヘキセン（１００μｌ）の溶液を含む他のフラスコに移した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、２８０ｍｇの３３を得た。
【０２４２】
ＭＳ：４６８．１（ＭＨ^＋）
３４の調製
ｒｔの３ｍｌのＤＭＦ中３３（１８０ｍｇ、０．３９ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（２３ｍｇの鉱油中６０％分散体、０．８７ミリモル、１．５当量）及びヨードメタン（３６μｌ、０．５８ミリモル、１．５当量）を加えた。混合物を３時間撹拌し、水性塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、０％〜２５％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、１７０ｍｇの３４を得た。
【０２４３】
ＭＳ：４８２．１（ＭＨ^＋）
イソラクトン類似体の他の代替調製を下に示す。アルコール７をベンジルエーテルとして保護し、α−酸素化して、４２を得た。ＤＩＢＡＬ還元の後に、デス−マーチン反応により、ギ酸エステル４４とし、これをエノン４５に変換した。シアニドの共役付加の後に還元し、加水分解により、ラクトン４７とし、これを標的５１、５２及び５４に変換した。
【０２４４】
【化７９】

４１の調製
水素化ナトリウム（８４０ｍｇ、２１ミリモル）をＮ_２雰囲気中０℃のＤＭＦ中７（２．０ｇ、８．４ミリモル）及びＢｕ_４ＮＩ（９３０ｍｇ、２．６ミリモル）の撹拌溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、室温にした。臭化ベンジル（２．５ｍＬ、２１ミリモル）を上の混合物に一滴ずつ加え、室温でさらに２．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１０：９０）により精製して、化合物４１（２．６ｇ、７．９ミリモル、９６％）を得た。
【０２４５】
４２の調製
アルゴン雰囲気中０℃のＴＨＦ（２ｍｌ）中４１（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．９２ｍＬ、ＴＨＦ溶液中１Ｍ）を加えた。混合物を室温にし、３０分間撹拌し、次いで、酸素雰囲気中で２時間撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_３（６ｍＬ）を混合物に加え、３０分間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥した。粗生成物フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン５：９５）により精製し、蒸発して、４２（５８ｍｇ、０．１７ミリモル、５５％）を得た。
【０２４６】
４３の調製
Ｎ_２雰囲気中−７８℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中４２（６４７ｍｇ、１．９ミリモル）の溶液に、ＤＩＢＡＬを一滴ずつ加え、混合物を徐々に室温にした。３時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和酒石酸ナトリウムカリウムに注加した。有機層を酢酸エチルで、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥して、粗物質４３（６５１ｍｇ）を得た。
【０２４７】
４４の調製
Ｎ_２雰囲気中０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）中４３（２．４２ｇ、７．０ミリモル）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．５ｇ、１０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間撹拌し、徐々に室温にした。２時間撹拌した後、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を加えた。約４５分間撹拌した後、有機層を酢酸エチルで、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発して、化合物４４（２．２１ｇ、６．４ミリモル、９２％）を得た。
【０２４８】
４５の調製
ＤＢＵ（１．２ｍｌ、２．６１ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）中４４の溶液に一滴ずつ加え、１１０℃で２時間加熱した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３で、次にＨ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）により精製して、４５（１．５ｇ、５．０ミリモル、７８％）を得た。
【０２４９】
４６の調製
室温のトルエン（２．０ｍＬ）中４５（２０ｍｇ、０．７ミリモル）の撹拌溶液に、ジエチルアルミニウムシアニド（０．３１ｍＬ、０．３１モル）を加え、３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和酒石酸ナトリウムカリウムの溶液に注加した。有機層を酢酸エチルで、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）により精製して、化合物４６（１７ｍｇ、０．０５ミリモル、７９％）を得た。
【０２５０】
４７の調製
水素化ホウ素ナトリウム（７５５ｍｇ、１９．９７ミリモル）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中４６（７７５ｍｇ、２．３ミリモル）の溶液に加え、４０℃で１．５時間加熱した。溶液を室温にした後、５Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）を加え、混合物を９０℃でさらに４時間加熱した。溶液を濃縮してメタノールを除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物を飽和酒石酸ナトリウムカリウムの溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。残留物をフラッシュカラム（酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）により精製して、４７（７７５ｍｇ、２．４ミリモル、７９％）を得た。
【０２５１】
４８の調製
酢酸エチル／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ／１．０ｍＬ、２：１）中４７（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）を加え、水素雰囲気中で６時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、濃縮して、粗４８（２９ｍｇ）を得た。
【０２５２】
４９の調製
０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中４８（２９ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（７８ｍｇ、０．１８ミリモル）を加え、３時間撹拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の溶液を混合物に加え、１０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３を加えた。４０分間撹拌した後、有機層を酢酸エチルで、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、化合物１４（２０ｍｇ、０．０９ミリモル、７５％）を得た。
【０２５３】
５０の調製
０℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中９（６３ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．０８ｍＬ、０．２０ミリモル）を加え、１５分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中４９（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）を、続いてＴｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（０．０６ｍＬ、０．２０ミリモル）を加えた。混合物を４時間撹拌した後に混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏに注加した。それを酢酸エチルで、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、４：６酢酸エチル−ヘキサンを用いて分取ＴＬＣにより粗生成物を精製して、５０（２９ｍｇ、０．０７ミリモル、約１００％）を得た。
【０２５４】
５４の調製
０℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中５３（１６２ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２０ｍＬ、０．４８ミリモル）を加え、１５分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中４９（２０ｍｇ、０．０８ミリモル）を、続いてＴｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（０．１５ｍＬ、０．５０ミリモル）を加え、４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発した。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル、１００％）により精製して、化合物５４（２３ｍｇ、０．０６ミリモル、７１％）を得た。
【０２５５】
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６［ＭＨ^＋］
５１の調製
トルエン：Ｈ_２Ｏ：ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ：１．０ｍＬ：０．５ｍＬ）中混合物５０（１７ｍｇ、０．０４ミリモル）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２１ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）をＮ_２雰囲気中で還流下で加熱し、２４時間撹拌した。水系後処理の後、粗物質を分取ＴＬＣにより精製して、１３ｍｇの５１を得た。
【０２５６】
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（ＭＨ^＋）
同様な手順を用いて化合物５２を調製した。
【０２５７】
ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５［ＭＨ^＋］
【０２５８】
【化８０】

【０２５９】
【化８１】

【０２６０】
【化８２】

【０２６１】
【化８３】

【０２６２】
【化８４】

上の手順の後に、以下の化合物を調製することができる。
【０２６３】
【化８５】

【０２６４】
【化８６】

【０２６５】
【化８７】

【０２６６】
【化８８】

【０２６７】
【化８９】

【０２６８】
【化９０】

【０２６９】
【化９１】

【０２７０】
【化９２】

【０２７１】
【化９３】

【０２７２】
【化９４】

【０２７３】
【化９５】

【０２７４】
【化９６】

さらに、上の手順の後に、以下の群の化合物を調製することができる。
【０２７５】
【化９７】

【０２７６】
【化９８】

【０２７７】
【化９９】

【０２７８】
【化１００】

【０２７９】
【化１０１】

【０２８０】
【化１０２】

【０２８１】
【化１０３】

【０２８２】
【化１０４】

【０２８３】
【化１０５】

【０２８４】
【化１０６】

【０２８５】
【化１０７】

【０２８６】
【化１０８】

本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物並びに少なくとも１つの追加の薬物の投与を含む。考えられる追加の薬物は、式Ｉの化合物と原子の構成又は配置が異なるものである。本発明の新規な化合物と併用することができる追加の薬物は、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム動脈硬化症、抗再狭窄及び／又は抗凝固活性を有する薬物などである。そのような薬物は、血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管又は循環疾患又は状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、慢性関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺又は腸管の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害及び／又は悪性腫瘍、神経変性及び／又は神経中毒疾患、状態又は損傷、炎症、喘息、緑内障、黄班変性、乾癬、肝臓、腎臓又は肺の内皮機能障害、肺及び胃腸管の炎症性障害、気道疾患又は状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周病又は創傷、或いは脊髄損傷、又はその症状若しくは結果、並びにトロンビン及びその受容体が病理学的役割を果たす他の障害を含む血栓症関連の疾患の治療に有用である。
【０２８７】
適切な心血管薬は、トロンボキサンＡ２生合成阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、アデノシン二リン酸阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アンギオテンシン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗凝固薬、利尿薬、血小板凝集阻害薬及びＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬からなる群から選択される。
【０２８８】
本発明の新規な化合物との併用に好ましい種類の薬物は、トロンボキサンＡ２生合成阻害薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、トロンボキサン拮抗薬、アデノシン二リン酸阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アンギオテンシン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗凝固薬、利尿薬及び血小板凝集阻害薬である。
【０２８９】
特に、適切な心血管薬は、アスピリン、セラトロダスト、ピコタミド及びラマトロバン、クロピドグレル、メロキシカム、レフェコキシブ、セレコキシブ、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、イオサルタン、エプロサルタン、テゾセンタン、ミルリヌーン、エノキシモン、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラット、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリル、カンドキサトリル、エカドトリル、キシメラガトラン、フォンダパリン、エノキサパリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロリド、アブシキシマブ、エピチフィバチド、プラスグレル及びフラグミンからなる群から選択される。
【０２９０】
併用に特に好ましいものは、アスピリン、カングレロール、クロピドグレル重硫酸塩、プラスグレル及びフラグミンである。
【０２９１】
本発明が式Ｉの化合物と他の薬物との組合せを含む場合、２つの活性化合物を同時又は逐次的に併用投与することができ、或いは薬学的に許容できる担体中に式Ｉの化合物と他の薬物を含む単一医薬組成物を投与することができる。該組合せの成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻噴霧剤などの従来の剤形で個別又は一緒に投与することがきる。心血管薬の用量は、公表資料から決定することができ、１回の投与当たり１〜１０００ｍｇであってよい。
【０２９２】
本明細書において、「式Ｉの少なくとも１つの化合物」という用語は、式Ｉの１つから３つの異なる化合物を医薬組成物又は治療の方法に用いることができることを意味する。式Ｉの１つの化合物を用いることが好ましい。同様に、「１つ又は複数の追加の心血管薬」という用語は、１つから３つの追加の薬物を式Ｉの化合物と併用投与することができることを意味し、１つの追加の薬物を式Ｉの化合物と併用投与することが好ましい。追加の薬物は、式Ｉの化合物に対して逐次的又は同時に投与することができる。
【０２９３】
本発明により記述された化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容できる不活性の担体は、固体又は液体であってよい。固形製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤などである。散剤及び錠剤は、約５〜約９５％の有効成分を含んでいてよい。適切な固体担体は、本技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適する固形剤形として用いることができる。薬学的に許容できる担体の例及び様々な組成物の製造の方法は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、（２０００年）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見いだすことができる。
【０２９４】
液体製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤などである。例として、非経口の注射用の水剤又は水−プロピレングリコール液剤、或いは経口液剤、懸濁剤及び乳剤用の甘味料及び乳白剤の添加を言及することができる。液体製剤は、鼻内投与用の液剤を含んでいてもよい。
【０２９５】
吸入に適するエアゾール製剤は、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容できる担体と配合されていてよい、溶液及び粉末の形態の固体を含んでいてよい。
【０２９６】
使用直前に経口又は非経口投与用の液体製剤に転換されることを意図する固形製剤も含まれる。そのような液体剤形は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含む。
【０２９７】
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤及び／又は乳剤の形態をとることができ、この目的のために当技術分野において通常であるようなマトリックス又はリザーバータイプの経皮パッチに含めることができる。
【０２９８】
該化合物は、経口投与することが好ましい。
【０２９９】
該医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。そのような剤形において、製剤を、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するために有効量を含む適切な大きさとした単位用量に分割する。
【０３００】
製剤の単位用量における活性化合物の量は、個別の適用によって、約１ｍｇから約１５０ｍｇに、好ましくは約１ｍｇから約７５ｍｇに、より好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇに変化又は調節することができる。
【０３０１】
用いる実際の用量は、患者の必要及び治療する状態の重症度に応じて変化させることができる。個別の状況に対して適切な用量の決定は、当技術分野の技術の範囲内にある。便宜上、総１日量を分割し、必要に応じて当日中に一部ずつを投与することができる。
【０３０２】
本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容できる塩の投与量及び頻度は、患者の年齢、状態及び体格並びに治療する症状の重症度のような因子を考慮して担当臨床医の判断に従って調節するものとする。経口投与のための推奨される一般的な１日用量は、２〜４分割量として、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日の範囲であってよい。
【０３０３】
式Ｉの別個の化合物及び他の薬物を別個の組成物として投与すべき場合、それらは、単一包装中に、薬学的に許容できる担体中の式Ｉの化合物を含む１つの容器と薬学的に許容できる担体中の他の心血管薬を含む別個の容器を含み、式Ｉの化合物及び他の薬物が、該組合せが治療有効であるような量で存在する、キットで供給することができる。例えば、成分を異なる時間間隔で投与しなければならない場合、或いはそれらが異なる剤形である場合に、組合せを投与するためのキットは有利である。
【０３０４】
式Ｉの化合物の活性は、以下の手順により測定することができる。
【０３０５】
トロンビン受容体拮抗薬に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験手順：
［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ_２−Ｙ）−ＮＨ_２（１．０３ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）に懸濁した。容器をトリチウムラインに取り付け、液体窒素で凍結し、真空排気した。次いで、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）フラスコに加え、室温で２時間撹拌した。反応の完結時に、過剰なトリチウムを除去し、反応ペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、ろ過して触媒を除去した。粗ペプチドの収集したＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾燥して不安定なトリチウムを除去した。固形ペプチドを水に再溶解し、凍結乾燥過程を繰り返した。トリチウム化ペプチド（［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．５ｍｌの０．１％水性ＴＦＡに溶解し、次の条件を用いてＨＰＬＣにより精製した。カラム、Ｖｙｄａｃ（商標）Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍＩＤ；移動相、（Ａ）水中０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ_３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ；勾配、（Ａ／Ｂ）３０分間にわたり１００／０〜４０／６０；流量、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍでのＵＶ。［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、ＨＰＬＣにより分析したとき、９９％であった。１８．４Ｃｉ／ミリモルの比活性の１４．９ｍＣｉのバッチを得た。
【０３０６】
血小板膜の準備
血小板膜は、採取の４８時間以内にＮｏｒｔｈ Ｊｅｒｓｅｙ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｅａｓｔ Ｏｒａｎｇｅ、ＮＪ）から入手した２０単位の血小板濃縮物からＮａｔａｒａｊａｎら（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．、第４５巻、１４５〜１５１頁（１９９５年））の方法の変法を用いて準備した。すべてのステップを承認済みのバイオハザード安全条件下で４℃で実施した。血小板を４℃で１００×ｇで２０分間遠心分離して赤血球を除去した。上清を傾斜し、３０００×ｇで１５分間遠心分離して血小板をペレットとした。血小板を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡに再懸濁して２００ｍｌの総容積とし、４４００×ｇで１０分間遠心分離した。このステップをさらに２回繰り返した。血小板を５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ ＥＤＴＡに再懸濁して約３０ｍｌの最終容積とし、Ｄｏｕｎｃｅ（商標）ホモジナーザーで２０ストロークでホモジナイズした。膜を４１，０００×ｇでペレットとし、４０〜５０ｍｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ジチオトレイトールに再懸濁し、１０ｍｌ分割量を液体Ｎ_２で凍結し、−８０℃で保存した。膜の準備を完了させるために、一部を解凍し、プールし、Ｄｏｕｎｃｅホモジナーザーで５ストロークでホモジナイズした。膜をペレットとし、１０ｍＭトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＥＤＴＡで３回洗浄し、２０〜２５ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ及び１％ＤＭＳＯに再懸濁した。膜の一部を液体Ｎ_２で凍結し、−８０℃で保存した。膜は、少なくとも３ヵ月間安定であった。２０単位の血小板濃縮物からは、一般的に２５０ｍｇの膜タンパク質が得られた。タンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙ検定（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、第１９３巻、２６５〜２７５頁（１９５１年））により測定した。
【０３０７】
高処理能力トロンビン受容体放射性リガンド結合検定
トロンビン受容体拮抗薬を、Ａｈｎら（Ａｈｎら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第５１巻、３５０〜３５６頁（１９９７年））のトロンビン受容体放射性リガンド結合検定の変法を用いてスクリーニングした。検定は、２００μｌの最終検定容積で９６ウエルＮｕｎｃプレート（カタログ番号２６９６２０）において実施した。血小板膜及び［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）でそれぞれ０．４ｍｇ／ｍｌ及び２２．２ｎＭに希釈した。試験化合物の保存溶液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を１００％ＤＭＳＯでさらに希釈した。特に示さない限り、１０μｌの希釈済み化合物溶液及び９０μｌの放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭの最終濃度）を各ウエルに加え、１００μｌの膜（４０μｇタンパク質／ウエル）の添加により反応を開始させた。結合は、５％ＤＭＳＯにより有意に阻害されなかった。化合物は、３濃度（０．１、１及び１０μＭ）で試験した。プレートを覆い、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ（商標）タイタープレート振とう機（Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ）上で室温で１時間緩やかにボルテックス混合した。Ｐａｃｋａｒｄ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（商標）ＧＦ／Ｃフィルタープレートを０．１％ポリエチレンイミン中に少なくとも１時間浸漬した。インキュベートした膜をＰａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて収集し、３００μｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡで速やかに４回洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウエルに加え、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）マイクロプレートシンチレーションカウンタで計数した。特異的結合は、全結合から過剰（５０μＭ）の非標識ｈａＴＲＡＰの存在下で観測された非特異的結合を差し引いたものと定義した。トロンビン受容体に対する［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの結合の化合物による阻害の％を以下の関係から計算した。
【０３０８】
【数１】

材料
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ_２及びＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ_２−Ｙ）−ＮＨ_２は、ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）により受託合成された。これらのペプチドの純度は、＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）は、ＥＧ＆Ｇ Ｍｏｕｎｄ（Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ、Ｏｈｉｏ）から購入した。ガスをその後、ＩＮ／ＵＳ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒに負荷し、保存した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーションカクテルは、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．から入手した。
【０３０９】
カンナビノイドＣＢ_２受容体結合検定
ヒトカンナビノイドＣＢ_２受容体結合検定は、Ｓｈｏｗａｌｔｅｒら（１９９６年、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、第２７８巻（３号）、９８９〜９９頁）の手順にわずかな修正を加えて行った。すべての検定を１００μｌの最終容積で行った。試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭになるように再懸濁し、次いで、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．１、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯで連続希釈した。次いで、希釈した各試料の一部（１０μｌ）を９６ウエルマイクロタイタープレートの個々のウエルに移した。ヒトＣＢ_２トランスフェクトＣＨＯ／Ｋｉ細胞（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）の膜を結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％脂肪酸不含有ウシ血清アルブミン）に再懸濁し、次いで、結合反応物に加えた（１検定当たり５０μｌ中約１５μｇ）。結合緩衝液で９４０倍希釈した［^３Ｈ］ＣＰ−５５（比活性＝１８０Ｃｉ／ミリモル；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）の添加により、反応を開始させた。結合反応における最終リガンド濃度は、０．４８ｎＭであった。室温で２時間インキュベートした後、ＴｏｍＴｅｃ（商標）Ｍａｃｈ ３Ｕ ９６ウエル細胞収集装置（Ｈａｍｄｅｎ、Ｃｔ）を用いて、前処理済み（０．５％ポリエチレンイミン；Ｓｉｇｍａ Ｐ−３１４３）ＧＦ−Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、Ｐａｃｋａｒｄ）を通してのろ過により膜を収集した。プレートを１００μｌの結合緩衝液で１０回洗浄し、膜を風乾した。膜における放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ Ｏｍｎｉｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーション液の添加後にＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）ＮＸＴマイクロプレートシンチレーション・ルミネセンスカウンタ（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｔ）を用いて定量した。Ｐｒｉｓｍ（商標）２０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ）を用いて非線型回帰分析を行った。
【０３１０】
上述の試験手順を用いて、式Ｉの代表的な化合物は、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜１００ｎＭ、より好ましくは１〜２０ｎＭのトロンビン受容体ＩＣ_５０値（すなわち、トロンビン受容体の５０％阻害が認められる濃度）を有することが認められた。ＣＢ_２Ｋｉ値は、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜２００ｎＭ、より好ましくは１〜１００ｎＭの範囲内にある。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１０９】

によって示される化合物又は前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ［式中、
【化１１０】

は、原子価要件により許容されるとき、二重結合又は単結合を表すが、但し、Ｒ^３が結合する炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ^３は存在せず、
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ３−、−（ＣＨ_２）−Ｏ−、−（ＣＨ_２）Ｓ−、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）−、
【化１１１】

、−（ＣＨ_２）_ｎ４ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ（ＣＨ_２）_ｎ５−又は−（ＣＨ_２）_ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｎ５−であり、ここで、ｎ_３は０〜５であり、ｎ_４及びｎ_５は、独立に０〜２であり、Ｒ^１２及びＲ^１２ａは、水素、アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＪは、−Ｎ（Ｒ^５４）−、−（ＣＲ^１Ｒ^２）−、−Ｏ−、
【化１１２】

、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び
【化１１３】

からなる群から独立に選択され、
Ｘは、
【化１１４】

、−ＣＨ−又は−Ｎ−であるが、但し、Ａ、Ｇ、Ｍ及びＸの選択は、酸素又は硫黄原子の隣接した状態をもたらさず、
各ｎは、０、１又は２であり、但し、すべてのｎ変数は０であり得ず、
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４個の原子の単環式、二環式又は三環式複素芳香族基であるが、但し、複素芳香族基に隣接した酸素又は硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシド、又はアルキル基と共に第四級基を形成することができ、Ｈｅｔは、Ｈｅｔの炭素原子環構成員によってＢに結合しており、またＨｅｔ基は、１〜４つの部分Ｗにより置換されており、各Ｗが、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキル又はアルケニルにより置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ^２１−アリール；Ｒ^２１−ヘテロアリール；Ｒ^２１−アリールアルキル；Ｒ^２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ^４Ｒ^５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７；−ＣＯＲ^１６；−ＯＳ（Ｏ_２）ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；−ＯＣＨＲ^６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ^１６；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ^６）_２ＣＯＯＲ^７；−ＯＣ（Ｒ^６）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；アルキル、アミノ又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１７により置換されたアルコキシ；アリール；或いは−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＣＯＲ^２、−ＮＲ^１ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、ヒドロキシアルキル、アルキル又は−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルにより場合によって置換されたアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｈｅｔ環上の隣接した炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を場合によって形成することができ、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ^１及びＲ^２は、窒素に結合しているときに、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び
【化１１５】

から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を一緒になって形成しており、但し、Ｓ及びＯ環原子は、互いに隣接しておらず、前記複素環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びアリールアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で置換されており、
Ｒ^３は、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^１）Ｃ＝（ＮＲ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−ＮＲ^１８Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１９、−ＮＲ^１８Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＮＨＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＮＲ^１８ＮＲ^１８Ｒ^１９又は−アルキル−ＮＲ^１８Ｒ^１９であり、
Ｒ^６は、水素、アルキル又はフェニルであり、
Ｒ^７は、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５及び−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９から独立に選択され、ｎ_６は０〜４であり、
各Ｒ^１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５及び−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９からなる群から独立に選択され、ここで、ｎ_６は０〜４であり、Ｒ^４及びＲ^５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成することができ、Ｒ^４及びＲ^５により形成された前記環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ^１若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより場合によって置換されており、或いは
Ｒ^１３及びＲ^１４は、一緒になって３〜６個の環原子のスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、前記複素スピロ環は、２〜５個の炭素環原子並びにＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ環原子を含み、
Ｒ^１６は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１６ａは、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ^２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ^２１−アリール、Ｒ^２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ^２１−ヘテロアリール、（Ｒ^２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ^２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ^２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２９）−アルキル−、Ｒ^２８Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２９）−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２９）−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２９）−アルキル−、Ｒ^２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２９）−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）_２−アルキル−、（ＯＨ）_２Ｐ（Ｏ）_２−アルキル−、Ｒ^２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ^２８−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル−又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１８及びＲ^１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ^２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^１Ｒ^２又はシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２から選択される１つ又は２つの部分で置換されたアルキルであるか、或いは
Ｒ^１８及びＲ^１９は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び
【化１１６】

から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を形成しており、但し、Ｓ及びＯ原子は、互いに隣接しておらず、環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＣＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２及び−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＣＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１又は−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２で置換されたアルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されており、
Ｒ^２１は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ^２５Ｒ^２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−ＣＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＲ^１６、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６、−ＮＲ^２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２５Ｒ^２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、−ＳＲ^１３、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５及び−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５からなる群から独立に選択されるか、又は２つの隣接したＲ^２１部分は、メチレンジオキシ基を形成することができ、
Ｒ^２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ^１６、−ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＣＯＲ^２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^２４Ｒ^２５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２７であり、
Ｒ^２３は
【化１１７】

であり、ここで、Ｒ^３５及びＲ^３６は、水素、アルキル及びＲ^３７置換アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ_２Ｓ−、−ＮＨ_２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル及びインドリルからなる群から選択され、或いはＲ^２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１及び−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＣＯＲ^２、−ＮＲ^１ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２及び−ＳＯ_３Ｈで置換されたアルキルであり、
Ｒ^２４、Ｒ^２５及びＲ^２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ^２７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^２７は、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン及びアルコキシで場合によって置換されており、
Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ^２８及びＲ^２９は、一緒になって３〜６個の環原子を有するスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、
Ｒ^３２及びＲ^３３は、水素、Ｒ^３４−アルキル、Ｒ^３４−アルケニル、Ｒ^３４−アルキニル、Ｒ^４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^３８−アリール、Ｒ^３８−アラルキル、Ｒ^４２−シクロアルキル、Ｒ^４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４４Ｒ^４５、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、Ｒ^３７−アルコキシ、Ｒ^３７−アルケニルオキシ、Ｒ^３７−アルキニルオキシ、Ｒ^４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群から独立に選択されるか、
或いはＲ^３２及びＲ^３３は、結合して下の環構造Ｑ
【化１１８】

を形成することができ、
ここで、
Ｒ^９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン又はハロアルキルであり、
Ｑは、縮合Ｒ置換アリール、Ｒ置換へテロアリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２及びＮＲ^２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８個の原子のＲ置換複素環であり、但し、ＳとＯは互いに隣接することができず、或いは
Ｑは、
【化１１９】

であり、
Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｒ^１及び−ＯＲ^１からなる群から独立に選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、炭素原子を有するＲ^１０及びＲ^１１が二重結合により結合されているとすれば、Ｒ^１０及びＲ^１１は存在せず、
Ｒは、１〜５つの部分であり、各Ｒは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６ＣＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^４Ｒ^５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^３４は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ^４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ^３９−シクロアルキル、Ｒ^３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４４Ｒ^４５、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、Ｒ^３４−アルケニルオキシ、Ｒ^３４−アルキニルオキシ、Ｒ^４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群から独立に選択され、
Ｒ^３８は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４９Ｒ^５０、−ＮＲ^５１Ｃ（Ｏ）Ｒ^５２、−ＯＲ^４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びＲ^５２−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、或いは隣接した環炭素上の２つのＲ^３８基は縮合メチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ^３９は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^３９は、水素、ハロゲン及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４０は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^４０は、水素、Ｒ^４１−アルキル、Ｒ^４１−アルケニル及びＲ^４１−アルキニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４１は、水素、−ＯＨ又はアルコキシであり、
Ｒ^４２は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４３、Ｒ^４４及びＲ^４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ^３８−アリールアルキル、Ｒ^４６−シクロアルキル、Ｒ^５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ^３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシであり、
Ｒ^４７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル及び−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル又はトリフルオロアルキルであり、
Ｒ^４９及びＲ^５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いはＲ^４９及びＲ^５０は、一緒になって−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−又は−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_２−であり、それらが結合している窒素と共に環を形成しており、
Ｒ^５１及びＲ^５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、或いは−ＮＲ^３９Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０基におけるＲ^５１及びＲ^５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８個の環構成員を有する環状ラクタムを形成しており、
Ｒ^５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルアミノアルキルであり、
Ｒ^５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１及び−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキル並びに尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステル及びスルホニル尿素からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたアルキルからなる群から選択される］。
【請求項２】
【化１２０】

【化１２１】

である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化１２２】

である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが−Ｏ−であり、
Ａが、−Ｏ−、
【化１２３】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｇが
【化１２４】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｍが−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^１１がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^３２がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^３３がＨ又はアルキルであり、
ＢがＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ−であり、
Ｒ^１２及びＲ^１２ａがＨであり、
Ｈｅｔが、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗが、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅが−Ｏ−であり、
Ａが
【化１２５】

であり、
Ｇが−ＣＨ_２−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３３がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔが
【化１２６】

であり、
Ｗが
【化１２７】

である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが−Ｏ−であり、
Ａが、−Ｏ−、
【化１２８】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｇが
【化１２９】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｍが−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^１１がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^３２とＲ^３３が結合して、下の環構造Ｑ
【化１３０】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【化１３１】

であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが−Ｏ−であり、
Ａが
【化１３２】

であり、
Ｇが−ＣＨ_２−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２とＲ^３３が結合して、下の環構造Ｑ
【化１３３】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【化１３４】

であり、
Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは
【化１３５】

であり、
Ｗは
【化１３６】

である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ａが、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（アルキル）−、
【化１３７】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｇが
【化１３８】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｍが−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^１１がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^３２とＲ^３３が結合して、下の環構造Ｑ
【化１３９】

を形成しており、
ここで、Ｑは、
【化１４０】

であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ａが
【化１４１】

であり、
Ｇが−ＣＨ_２−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２とＲ^３３が結合して、下の環構造Ｑ
【化１４２】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【化１４３】

であり、
Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは
【化１４４】

であり、
Ｗは
【化１４５】

である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅが
【化１４６】

であり、
Ａが−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ｇが−Ｎ＝であり、
Ｍが−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^１１がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^３２とＲ^３３が結合して、下の環構造Ｑ
【化１４７】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【化１４８】

であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、
Ｒ^１０がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２とＲ^３３が結合して、下の環構造Ｑ
【化１４９】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【化１５０】

であり、
Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは
【化１５１】

であり、
Ｗは
【化１５２】

である、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅが−Ｏ−であり、
Ａが、−Ｏ−、
【化１５３】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｇが
【化１５４】

又は−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｍが−（ＣＲ^１Ｒ^２）−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^１１がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^３２とＲ^３３が結合して、下の環構造Ｑ
【化１５５】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【化１５６】

であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｅが−Ｏ−であり、
Ａが
【化１５７】

であり、
Ｇが−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２とＲ^３３が結合して、下の環構造Ｑ
【化１５８】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【化１５９】

であり、
Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは
【化１６０】

であり、
Ｗは
【化１６１】

である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
【化１６２】

【化１６３】

【化１６４】

からなる群から選択される化合物。
【請求項１５】
【化１６５】

である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１６６】

が
【化１６７】

【化１６８】

【化１６９】

【化１７０】

【化１７１】

である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ^３が存在しないか、又はＲ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^１１がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^３２がＨ又はアルキルであり、
Ｒ^３３がＨ又はアルキルであるか、或いはＲ^３２とＲ^３３が結合して、下の環構造Ｑ
【化１７２】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【化１７３】

であり、
Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３２がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３３がＨ又は−ＣＨ_３であり、
Ｈｅｔが
【化１７４】

であり、
Ｗが
【化１７５】

である、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ^３が存在しないか、又はＲ^３がＨであり、
Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^１０がＨであり、
Ｒ^１１がＨであり、
Ｒ^３２とＲ^３３が結合して、下の環構造Ｑ
【化１７６】

を形成しており、
ここで、Ｑは
【化１７７】

であり、
Ｒ^１３は（−ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂであり、
Ｒ^１６ｂはアルキルであり、
Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ^１３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｈｅｔが
【化１７８】

であり、
Ｗが
【化１７９】

である、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
【化１８０】

【化１８１】

【化１８２】

【化１８３】

【化１８４】

【化１８５】

【化１８６】

【化１８７】

【化１８８】

【化１８９】

【化１９０】

【化１９１】

からなる群から選択される化合物。
【請求項２２】
【化１９２】

【化１９３】

【化１９４】

【化１９５】

【化１９６】

【化１９７】

【化１９８】

【化１９９】

【化２００】

【化２０１】

【化２０２】

【化２０３】

【化２０４】

からなる群から選択される化合物。
【請求項２３】
有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
トロンビン受容体を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管又は循環疾患又は状態、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン代償療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起不全、慢性関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺又は腸管の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性及び／又は神経中毒疾患、状態又は損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患又は状態、喘息、緑内障、黄班変性、乾癬、肝臓、腎臓又は肺の内皮機能障害、肺及び胃腸管の炎症性障害、気道疾患又は状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周病又は創傷、或いは脊髄損傷、又はその症状若しくは結果を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記炎症性疾患又は状態が、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎、或いは胃腸管、肺、膀胱、胃腸管又は他の器官の放射線又は化学療法誘発性増殖性又は炎症性障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記気道疾患又は状態が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎又は慢性気道疾患である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が腎細胞癌又は血管新生関連障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病又はウィルソン病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも２つの治療的に有効な薬物を投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管又は循環疾患又は状態、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン代償療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起不全、慢性関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺又は腸管の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性及び／又は神経中毒疾患、状態又は損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患又は状態、喘息、緑内障、黄班変性、乾癬、肝臓、腎臓又は肺の内皮機能障害、肺及び胃腸管の炎症性障害、気道疾患又は状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周病又は創傷、或いは脊髄損傷、又はその症状若しくは結果を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの追加の心血管薬と併用してそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記追加の心血管薬が、トロンボキサンＡ２生合成阻害薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、トロンボキサン拮抗薬、アデノシン二リン酸阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アンギオテンシン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗凝固薬、利尿薬及び血小板凝集阻害薬からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記追加の心血管薬が、アスピリン、カングレロール、クロピドグレル重硫酸塩、プラスグレル及びフラグミンからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記追加の心血管薬がアスピリン及びクロピドグレル重硫酸塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記追加の心血管薬がアスピリン及びプラスグレルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
カンナビノイド受容体を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
精製された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
分離された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、患者における非癌部組織における放射線又は化学物質誘発性毒性を治療又は予防する方法。
【請求項４０】
前記放射線及び／又は化学物質誘発性毒性が、腸線維症、肺炎、腸粘膜炎、口腔粘膜炎、腸放射線症候群又は腸放射線曝露の病態生理学的症状発現のうちの１つ又は複数のものである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定であるか、現在曝露されているか、又は曝露された患者における、構造の放射線損傷を低減するための、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定であるか、現在曝露されているか、又は曝露された患者における、炎症を低減するための、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定であるか、現在曝露されているか、又は曝露された患者における、有害な組織をリモデリングするための、或いは放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定であるか、現在曝露されているか、又は曝露された患者における、線維増殖性組織の影響を低減するための、方法。
【請求項４２】
治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、細胞増殖性障害に罹患している患者における細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項４３】
前記細胞増殖性障害が膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫又は胃癌である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記神経膠腫が未分化星状細胞腫又は多形膠芽腫である、請求項４３に記載の方法。

【公表番号】特表２０１０−５０５８４２（Ｐ２０１０−５０５８４２Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３１４４８（Ｐ２００９−５３１４４８）
【出願日】平成１９年１０月２日（２００７．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２１２７７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４２４２２
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング　コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】