尿酸値を調節するための化合物、組成物及び方法
血中尿酸値の抑制に有用な化合物、それを含有する製剤及びそれを調製及び使用する方法が、本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、尿酸の異常値に関連した疾患の治療又は予防に使用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、孤立電子対、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいエチル、場合により置換されていてもよいｎ−プロピル、場合により置換されていてもよいｉ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２は、
【化２】
であり、この式において、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、エチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、及びＮＨＣＨ３から選択されるか、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有していてもよい５員又は６員飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、エチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、及びＮＨＣＨ３から選択され、
ＲＰは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はＣＮであり、
Ｒ３は、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＲＭであり、この式において、
Ｘは、Ｓ又はＯであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択され、
ｎは、０又は１であり、及び
ＲＭは、Ｈ、製薬学的に許容される陽イオン、置換又は非置換（Ｃ１−６）アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、又はプロドラッグ部分であり、
Ａｒは、それぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環であり、
並びに式中の基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに直接に隣り合っている〕
の化合物。
【請求項２】
Ａｒが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール又はチアジアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）又は（ＩＩ−Ｄ）のピロールであるか、あるいは、
Ａｒが、式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（ＩＶ−Ｄ）又は（ＩＶ−Ｅ）のピラゾール又はイミダゾールであるか、あるいは
Ａｒが、式（Ｖ−Ａ）又は（Ｖ−Ｂ）のトリアゾールであるか、あるいは
Ａｒが、式（ＶＩ）のテトラゾールであるか、
【化３】
あるいはこれらの互変異性体である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）又は（ＶＩＩ−Ｄ）のオキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はイソチアゾールであるか、あるいは、
Ｒ１が、Ｈであり及びＡｒが、式（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩＩ−Ｃ）、（ＶＩＩＩ−Ｄ）、（ＶＩＩＩ−Ｅ）、（ＶＩＩＩ−Ｆ）、（ＶＩＩＩ−Ｇ）、（ＶＩＩＩ−Ｈ）、（ＶＩＩＩ−Ｉ）、（ＶＩＩＩ−Ｊ）、（ＶＩＩＩ−Ｋ）又は（ＶＩＩＩ−Ｌ）のオキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はイソチアゾールであるか、あるいは、
Ｒ１が、Ｈであり及びＡｒが、式（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（ＩＸ−Ｃ）、（ＩＸ−Ｄ）、（ＩＸ−Ｅ）又は（ＩＸ−Ｆ）のオキサジアゾール又はチアジアゾールであるか、
【化４】
あるいはこれらの互変異性体である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
【化５】
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、これらを結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有していてもよい５員又は６員飽和、不飽和又は芳香族環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化６】
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＰが、シクロプロピル又はＣＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５ａがＨであり、及びＲ５ｂがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０であり、Ｒ５ａがＨであり、及びＲ５ｂがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０であり、Ｒ５ａがＦであり、及びＲ５ｂがＦである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＭがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＭが製薬学的に許容される陽イオンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
被験者に、尿酸値低下量の式（Ｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することを含む、被験者の１つ又はそれ以上の組織又は器官の尿酸値を低下させる方法。
【請求項１７】
前記被験者が、１つ又はそれ以上の組織又は器官において異常に高い尿酸量を特徴とする疾患を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が、尿酸の過剰産生、尿酸の排泄低下、腫瘍溶解、血液疾患、又はこれらの組み合わせを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組織又は器官が、血液、血清又は血漿である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記尿酸値が、前記被験者の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約１０％〜少なくとも約５０％低下する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記尿酸値の抑制が、高血圧症又は心臓血管イベントの抑制をもたらす、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
被験者に、式（Ｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することを含む、
ａ）被験者において尿酸産生を抑制するか、尿酸排出を高めるか又はその両方を行なう、又は
ｂ）被験者の高尿酸血症を治療又は予防する、又は
ｃ）組織又は器官の異常尿酸値を特徴とする病気を患う被験者を治療する、又は
ｄ）組織の異常尿酸値を特徴とする病気を発症する危険性が高い被験者において前記病気を予防する、又は
ｅ）ヒポキサンチン・グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症を治療する、又は
ｆ）被験者において複数の痛風結節／１つの痛風結節の形成を予防するか又は複数の痛風結節／１つの痛風結節の大きさを縮小させる、
方法。
【請求項２３】
前記方法が、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスから選択される病気を治療するためのものである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記病気が痛風である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記病気が関節の炎症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
さらに、前記病気の治療に有効な薬剤を投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬剤が、組織の尿酸値を抑制するのに有効である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬剤が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、コルヒチン、コルチコステロイド、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、プロベネシド、スルフィンピラゾン、フェブキソスタット又はアロプリノールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記薬剤がアロプリノールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬剤がフェブキソスタットである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
医薬組成物であって、
ｉ）式（Ｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグ、
ｉｉ）アロプリノール、及び
ｉｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体
を含有してなる、医薬組成物。
【請求項３２】
医薬組成物であって、
ｉ）式（Ｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグ、
ｉｉ）フェブキソスタット、及び
ｉｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体
を含有してなる、医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物であって、
ｉ）式（Ｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグ、
ｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、コルヒチン、プロベネシド、降圧薬、抗癌剤、及びスルフィンピラゾンからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤、及び
ｉｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体
を含有してなる、医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、孤立電子対、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいエチル、場合により置換されていてもよいｎ−プロピル、場合により置換されていてもよいｉ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２は、
【化２】
であり、この式において、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、エチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、及びＮＨＣＨ３から選択されるか、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有していてもよい５員又は６員飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、エチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、及びＮＨＣＨ３から選択され、
ＲＰは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はＣＮであり、
Ｒ３は、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＲＭであり、この式において、
Ｘは、Ｓ又はＯであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択され、
ｎは、０又は１であり、及び
ＲＭは、Ｈ、製薬学的に許容される陽イオン、置換又は非置換（Ｃ１−６）アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、又はプロドラッグ部分であり、
Ａｒは、それぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環であり、
並びに式中の基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに直接に隣り合っている〕
の化合物。
【請求項２】
Ａｒが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール又はチアジアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）又は（ＩＩ−Ｄ）のピロールであるか、あるいは、
Ａｒが、式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（ＩＶ−Ｄ）又は（ＩＶ−Ｅ）のピラゾール又はイミダゾールであるか、あるいは
Ａｒが、式（Ｖ−Ａ）又は（Ｖ−Ｂ）のトリアゾールであるか、あるいは
Ａｒが、式（ＶＩ）のテトラゾールであるか、
【化３】
あるいはこれらの互変異性体である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）又は（ＶＩＩ−Ｄ）のオキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はイソチアゾールであるか、あるいは、
Ｒ１が、Ｈであり及びＡｒが、式（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩＩ−Ｃ）、（ＶＩＩＩ−Ｄ）、（ＶＩＩＩ−Ｅ）、（ＶＩＩＩ−Ｆ）、（ＶＩＩＩ−Ｇ）、（ＶＩＩＩ−Ｈ）、（ＶＩＩＩ−Ｉ）、（ＶＩＩＩ−Ｊ）、（ＶＩＩＩ−Ｋ）又は（ＶＩＩＩ−Ｌ）のオキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はイソチアゾールであるか、あるいは、
Ｒ１が、Ｈであり及びＡｒが、式（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（ＩＸ−Ｃ）、（ＩＸ−Ｄ）、（ＩＸ−Ｅ）又は（ＩＸ−Ｆ）のオキサジアゾール又はチアジアゾールであるか、
【化４】
あるいはこれらの互変異性体である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
【化５】
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、これらを結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有していてもよい５員又は６員飽和、不飽和又は芳香族環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化６】
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＰが、シクロプロピル又はＣＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５ａがＨであり、及びＲ５ｂがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０であり、Ｒ５ａがＨであり、及びＲ５ｂがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０であり、Ｒ５ａがＦであり、及びＲ５ｂがＦである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＭがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＭが製薬学的に許容される陽イオンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
被験者に、尿酸値低下量の式（Ｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することを含む、被験者の１つ又はそれ以上の組織又は器官の尿酸値を低下させる方法。
【請求項１７】
前記被験者が、１つ又はそれ以上の組織又は器官において異常に高い尿酸量を特徴とする疾患を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が、尿酸の過剰産生、尿酸の排泄低下、腫瘍溶解、血液疾患、又はこれらの組み合わせを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組織又は器官が、血液、血清又は血漿である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記尿酸値が、前記被験者の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約１０％〜少なくとも約５０％低下する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記尿酸値の抑制が、高血圧症又は心臓血管イベントの抑制をもたらす、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
被験者に、式（Ｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することを含む、
ａ）被験者において尿酸産生を抑制するか、尿酸排出を高めるか又はその両方を行なう、又は
ｂ）被験者の高尿酸血症を治療又は予防する、又は
ｃ）組織又は器官の異常尿酸値を特徴とする病気を患う被験者を治療する、又は
ｄ）組織の異常尿酸値を特徴とする病気を発症する危険性が高い被験者において前記病気を予防する、又は
ｅ）ヒポキサンチン・グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症を治療する、又は
ｆ）被験者において複数の痛風結節／１つの痛風結節の形成を予防するか又は複数の痛風結節／１つの痛風結節の大きさを縮小させる、
方法。
【請求項２３】
前記方法が、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスから選択される病気を治療するためのものである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記病気が痛風である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記病気が関節の炎症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
さらに、前記病気の治療に有効な薬剤を投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬剤が、組織の尿酸値を抑制するのに有効である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬剤が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、コルヒチン、コルチコステロイド、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、プロベネシド、スルフィンピラゾン、フェブキソスタット又はアロプリノールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記薬剤がアロプリノールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬剤がフェブキソスタットである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
医薬組成物であって、
ｉ）式（Ｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグ、
ｉｉ）アロプリノール、及び
ｉｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体
を含有してなる、医薬組成物。
【請求項３２】
医薬組成物であって、
ｉ）式（Ｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグ、
ｉｉ）フェブキソスタット、及び
ｉｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体
を含有してなる、医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物であって、
ｉ）式（Ｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグ、
ｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、コルヒチン、プロベネシド、降圧薬、抗癌剤、及びスルフィンピラゾンからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤、及び
ｉｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体
を含有してなる、医薬組成物。
【公表番号】特表２０１２−５２７４７５（Ｐ２０１２−５２７４７５Ａ）
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１２０３０（Ｐ２０１２−５１２０３０）
【出願日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３５５７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３５５３０
【国際公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【出願人】（５０９０９７３８９）アルディア バイオサイエンス，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３５５７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３５５３０
【国際公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【出願人】（５０９０９７３８９）アルディア バイオサイエンス，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
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