心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞疾患に対する感受性遺伝子、治療の方法
心筋梗塞(ＭＩ)と染色体13q12の遺伝子座との関連が示されている。 特に、遺伝子学的関連性分析によって、この遺伝子座内にあるＦＬＡＰ遺伝子が、心筋梗塞および急性冠状動脈症候グループ、そして、脳卒中および末梢動脈閉塞疾患に対する感受性遺伝子であることが示されている。 具体的には、心筋梗塞、急性冠状動脈症候グループ、脳卒中または末梢動脈閉塞疾患の進行を招く危険要素を有する個体を特定する際の処置対象経路と診断方法が記載されている。 本発明は、ロイコトリエン合成阻害剤とスタチンを含む組成物、それに、心筋梗塞、急性冠状動脈症候グループ、脳卒中および／または末梢動脈閉塞疾患の危険要素を有するヒトでのＣ-反応性タンパク質を低減するための方法、すなわち、これら組成物の使用方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋梗塞(ＭＩ)の予防的治療法であって、以下の工程、すなわち；
心筋梗塞に罹病しやすいヒトを選択し、
in vivoでのロイコトリエン合成を阻害する治療上有効量の心筋梗塞治療剤、すなわち、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)および５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)から選択された少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害することでロイコトリエン合成を阻害する心筋梗塞治療剤を含む組成物をヒトに投与し、および
予防的処置を行う以前および最中のヒト、すなわち、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)レベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与されたヒトでのＭＰＯレベルをモニターする、
工程を含む心筋梗塞の予防的治療法。
【請求項２】
予防的治療を行う以前および最中のヒトでの少なくとも一つのその他の炎症マーカーをモニターする工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記炎症マーカーが、Ｃ-反応性タンパク質である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
予防的処置を行う以前および最中のヒト、すなわち、ロイコトリエンレベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与されたヒトでの血清、血漿または尿に含まれるロイコトリエンのレベルをモニターする工程をさらに含む請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記モニター工程が、ヒトから採取した血液試料でのロイコトリエン生成をex vivoで分析する請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項６】
ロイコトリエン生成の分析に先駆けて、血液試料をカルシウムイオン透過担体で刺激する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記心筋梗塞治療剤が、ＦＬＡＰ活性を阻害し、かつ、ＦＬＡＰポリペプチド活性を効果的に阻害させる量の前記組成物が、ヒトに投与される請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、生理学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記心筋梗塞治療剤が、以下の式、すなわち；
【化１】
で表される化合物であり、式中、Ｒ1が、以下の式、すなわち；
【化２】
で表される基であり、Ｒ2およびＲ3が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基または以下の式、すなわち；
【化３】
【化４】
で表される基であり、Ｒ4が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基またはカルバモイル基で任意に置換することができる、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ5が、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ6が、-ＣＯＲ5または-ＣＯ2Ｒ5の式で表される基であり、Ｒ7が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｙが、以下の式、すなわち；
【化５】
で表される基であり、式中、Ｒ8が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、ｎが、０〜５の数字であり、Ｚが、ノルボルニル基または以下の式、すなわち；
【化６】
で表される基であり、式中、Ｒ9およびＲ10が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、あるいは、Ｒ9およびＲ10が合同して、６個までの炭素原子を有する飽和した炭素環式構造を形成し、ｍが、１〜６の数字であり、そして、ＡおよびＢが、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはハロゲン、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩である、式で表される化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記心筋梗塞治療剤が、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロヘキシル酢酸、および２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロヘプチル酢酸、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸の(＋)-鏡像異性体、(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸の(−)-鏡像異性体、および薬学的に許容可能なそれらの塩類からなるグループから選択される化合物を含む請求項７または８に記載の方法。
【請求項１１】
前記心筋梗塞治療剤が、ＢＡＹ-Ｘ-１００５または生理学的に許容可能なその塩、製剤またはプロドラッグを含む請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記心筋梗塞治療剤が、動物のロイコトリエンレベルを、ヒトでのロイコトリエンレベルの平均値に満たないレベルにまで効果的に低下させる量で投与される請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記選択工程が、Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)、血清アミロイドＡ、フィブリノーゲン、インターロイキン-６、腫瘍壊死因子-α(ＴＮＦ-α)、可溶性脈管細胞接着性分子(ｓＶＣＡＭ)、可溶性脈管間接着性分子(ｓＩＣＡＭ)、Ｅ-セレクチン、１型マトリックスメタロプロテアーゼ、２型マトリックスメタロプロテアーゼ、３型マトリックスメタロプロテアーゼ、９型マトリックスメタロプロテアーゼ、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)、およびＮ-チロシンからなるグループから選択された少なくとも一つの炎症マーカーの分析値の増大に基づいて罹患しやすいヒトを選択する工程を含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記心筋梗塞治療剤が、少なくとも一つの炎症マーカーに関する増大した血清レベルを低下させる量で投与される請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１５】
ヒトから採取した血清を分析する請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ミエロペルオキシダーゼを分析する請求項１３乃至１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記選択工程が、喫煙歴または喫煙者、糖尿病、高血圧、200mg/dlを超える全血清コレステロール値、血清ＬＤＬコレステロールの増大、血清ＨＤＬコレステロールの減少、Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)の増大、血清アミロイドＡの増大、高コレステロール血症、トリグリセリドの増大、lp(a)の増大、肥満、急性冠状動脈症候群(ＡＣＳ)、狭心症、アテローム性動脈硬化、０.９未満の足関節上腕血圧比、一過性脳虚血発作、一過性単眼視覚消失症、無症候性頸動脈狭窄症、跛行、壊疽や潰瘍の形成または切断手術の必要性が認められる虚血肢、冠動脈血流を手術やステントおよび血管形成術からなるグループから選択される少なくとも一つの家族系または既往系の危険要素を有するヒトの選択を含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記選択工程が、ロイコトリエンまたはロイコトリエン代謝産物に関する分析値が増大しているヒトの選択を含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記選択工程が、ヒトから採取した生物学的試料に含まれるロイコトリエン、すなわち、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＢ４およびＬＴＥ４からなるグループから選択されるロイコトリエンまたはロイコトリエン代謝産物に関する分析値が増大しているヒトの選択を含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記選択工程が、ヒトから採取した血清、血漿または尿に含まれるロイコトリエンＥ４(ＬＴＥ４)に関する分析値が増大しているヒトの選択を含む請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記選択工程が、ヒトから採取した血液に含まれるロイコトリエンに関する分析値が増大しているヒトの選択を含む請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２２】
ロイコトリエンの分析に先駆けて、血中でのロイコトリエン生成をカルシウムイオン透過担体で刺激する請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記選択工程が、ヒトでのＦＬＡＰの遺伝子型またはハプロタイプを決定し、および、心筋梗塞の重大な危険度とも相関するＦＬＡＰの遺伝子型またはハプロタイプを用いて、処置するヒトを選択する工程を含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記選択工程が、心筋梗塞の罹病性とも相関する少なくとも一つの５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)多形性の有無に関して、ヒトの核酸を分析する工程を含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記選択工程が、血清ＣＲＰまたはＭＰＯを分析し、および、少なくとも一つのＦＬＡＰ遺伝子型、ハプロタイプまたは多形性の有無、そして、血清ＣＲＰまたはＭＰＯの増大の有無に基づいてヒトを選択する工程をさらに含む請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記選択工程が、
SG13S377(配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S114(配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S41 (配列番号：１、第202045位)、対立遺伝子Ａ；および
SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇ、
を含むＦＬＡＰ(配列番号：１)ハプロタイプを有するヒトを選択する工程を含む請求項２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記ＦＬＡＰ(配列番号：１)多形性が、SG13S375(配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔをさらに含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
マーカーSG13S106(SNP DGOOAAHII)(配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ｇをさらに含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
SG13S106(SNP DGOOAAHII)(配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ｇ、SG13S30(配列番号：１、第193840位)、対立遺伝子Ｇ、およびSG13S42(配列番号：１、第203877位)、対立遺伝子Ａのマーカーをさらに含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３０】
心筋梗塞(ＭＩ)の予防的治療法であって、以下の工程、すなわち；
SG13S375(配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔを含むＦＬＡＰ(配列番号：１)ハプロタイプを有するヒトを選択し、
in vivoでのロイコトリエン合成を阻害する治療上有効量の心筋梗塞治療剤、すなわち、ロイコトリエン合成を阻害する心筋梗塞治療剤を含む組成物をヒトに投与し、および
予防的処置を行う以前および最中のヒト、すなわち、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)レベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与されたヒトでのＭＰＯレベルをモニターする、
工程を含む心筋梗塞の予防的治療法。
【請求項３１】
前記選択工程が、
SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；
SG13S32 (配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ａ；および
SG13S106(配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子ＧまたはＡ
をさらに含むＦＬＡＰ(配列番号：１)ハプロタイプを有するヒトを選択する工程を含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
SG13S25(配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ;
SG13S99(DGOOAAFIU)、対立遺伝子Ｔ(配列番号：１、第138551位)；
SG13S377(DGOOAAJFF)(配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ｇ；
SG13S106 [SNP DGOOAAHII](配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ｇ；
SG13S32(配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子Ａ；および、
SG13S35(配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇ
のマーカーをさらに含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項３０または３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
SG13S377(配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S114(配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S41 (配列番号：１、第202045位)、対立遺伝子Ａ；および、
SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇ
のマーカーを含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
SG13S375(配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔ；
SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；
SG13S32 (配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ａ；および、
SG13S106(配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子ＧまたはＡ
のマーカーを含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
SG13S375 (SNP DGOOAAJFC)(配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔ；および、SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇのマーカーをさらに含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項３１乃至３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
SG13S375 (SNP DGOOAAJFC)(配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔ；および、SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ、およびSG13S32 (配列番号：１、第198547位)のマーカーをさらに含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項３１乃至３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
心筋梗塞(ＭＩ)の予防的治療法であって、以下の工程、すなわち；
SG13S37 (配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔ；
SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；
SG13S32 (配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ａ；および、
SG13S106(配列番号：１、第198547206117位)、対立遺伝子ＧまたはＡ
のマーカーを含んだＦＬＡＰハプロタイプの有無についてヒトの核酸を分析し、
ＦＬＡＰハプロタイプが存在する核酸を有して、処置を要するヒトを選択し、
in vivoでのロイコトリエン合成を阻害する治療上有効量の心筋梗塞治療剤、すなわち、ロイコトリエン合成を阻害する心筋梗塞治療剤を含む組成物をヒトに投与する、
工程を含む心筋梗塞の予防的治療法。
【請求項３８】
予防的治療法を行う以前および最中のヒトでの少なくとも一つの炎症マーカーをモニターする工程を含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症マーカーが、Ｃ-反応性タンパク質またはミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
予防的処置を行う以前および最中のヒト、すなわち、ロイコトリエンレベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与されたヒトでの血清、血漿または尿に含まれるロイコトリエンのレベルをモニターする工程をさらに含む請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記モニター工程が、ヒトから採取した血液試料でのロイコトリエン生成をex vivoで分析する請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ロイコトリエン生成の分析に先駆けて、血液試料をカルシウムイオン透過担体で刺激する請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記心筋梗塞治療剤が、ＦＬＡＰ活性または５-リポキシゲナーゼ活性を阻害する請求項３７乃至４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記心筋梗塞治療剤が、以下の式、すなわち；
【化７】
で表される化合物であり、式中、Ｒ1が、以下の式、すなわち；
【化８】
で表される基であり、Ｒ2およびＲ3が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基または以下の式、すなわち；
【化９】
【化１０】
で表される基であり、Ｒ4が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基またはカルバモイル基で任意に置換することができる、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ5が、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ6が、-ＣＯＲ5または-ＣＯ2Ｒ5の式で表される基であり、Ｒ7が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｙが、以下の式、すなわち；
【化１１】
で表される基であり、式中、Ｒ8が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、ｎが、０〜５の数字であり、Ｚが、ノルボルニル基または以下の式、すなわち；
【化１２】
で表される基であり、式中、Ｒ9およびＲ10が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、あるいは、Ｒ9およびＲ10が合同して、６個までの炭素原子を有する飽和した炭素環式構造を形成し、ｍが、１〜６の数字であり、そして、ＡおよびＢが、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはハロゲン、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩である、式で表される化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記心筋梗塞治療剤が、動物のロイコトリエンレベルを、ヒトでのロイコトリエンレベルの平均値に満たないレベルにまで効果的に低下させる量で投与される請求項３７乃至４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
心筋梗塞(ＭＩ)の予防法であって、以下の工程、すなわち；
in vivoでのロイコトリエン合成を阻害する治療上有効量の心筋梗塞治療剤を含む組成物を予防を必要とする動物に投与し、および
予防的処置を行う以前および最中のヒト、すなわち、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)レベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与されたヒトでのＭＰＯレベルをモニターする、
工程を含む心筋梗塞の予防法。
【請求項４７】
心筋梗塞が進行する危険度についてヒトをスクリーニングする方法であって、以下の工程、すなわち；
ヒトから採取した血液試料とカルシウムイオン透過担体とを接触させて、ロイコトリエンの生成を刺激し、および
接触工程を終えた後に、対照と比較して認められたロイコトリエン生成の増大と心筋梗塞(ＭＩ)が進行する危険度の増大とが相関する条件下で、当該血液試料でのロイコトリエンの生成を分析する、
工程を含む心筋梗塞が進行する危険度についてヒトをスクリーニングする方法。
【請求項４８】
前記対照が、被験者と同じ性別のヒトから採取された血液、すなわち、カルシウムイオン透過担体で処理した血液でのロイコトリエンを分析する請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記対照が、被験者と同じ年齢のヒトから採取された血液、すなわち、カルシウムイオン透過担体で処理した血液でのロイコトリエンを分析する請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記血液試料が、単離された血液好中球を含む請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ロイコトリエンが、ＬＴＥ４，ＬＴＤ４およびＬＴＢ４から選択された少なくとも一つである請求項４７乃至５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
心筋梗塞が進行する危険度が高いと判断されたヒトに対して心筋梗塞治療剤、すなわち、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)および５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)から選択される少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害することで、ロイコトリエン合成を阻害する心筋梗塞治療剤を予防的に投与する工程をさらに含む請求項４７乃至５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも一つの心筋梗塞因子を有する個体において心筋梗塞が発症する危険度を低減させる方法であって、以下の工程、すなわち；
治療上有効量の心筋梗塞治療剤、すなわち、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)および５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)から選択される少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害することで、ロイコトリエン合成を阻害する心筋梗塞治療剤を個体に投与し、および、
治療剤を投与する以前および最中の個体、すなわち、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)レベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与された個体でのＭＰＯレベルをモニターする、
工程を含む心筋梗塞が発症する危険度を低減させる方法。
【請求項５４】
心筋梗塞に罹病しやすいヒトをスクリーニングする方法であって、以下の工程、すなわち；
SG13S377 (配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S114 (配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S41 (配列番号：１、第202045位)、対立遺伝子Ａ；および、
SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇ
のマーカーを含んだＦＬＡＰハプロタイプの有無についてヒトの核酸を分析し、
ＦＬＡＰハプロタイプの存在と心筋梗塞が発症する危険度の高さとの相関に基づいて、心筋梗塞に罹病しやすいヒトを同定する、
工程を含む心筋梗塞に罹病しやすいヒトをスクリーニングする方法。
【請求項５５】
ロイコトリエン合成阻害剤およびスタチンを含む組成物。
【請求項５６】
薬学的に許容可能な担体をさらに含む請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、ロイトクライエンＣ４シンターゼ、ロイクライエンＡ４ヒドラーゼ、アラキドン酸４-リポキシゲナーゼ、ロイコトリエンＢ４ 12-ヒドロキシデヒドロゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４受容体、ロイコトリエンＢ４受容体、ロイコトリエンＣ４受容体、ロイコトリエンＤ４受容体、ロイコトリエンＥ４受容体、ロイコトリエンＢ４受容体１、ロイコトリエンＢ４受容体２、システイニルロイコトリエン受容体１、およびシステイニルロイコトリエン受容体２からなるグループから選択されるロイコトリエン合成経路タンパク質の活性を阻害する阻害剤である請求項５５または５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、１-((４-クロロフェニル)メチル)-３-((１,１-ジメチルエチル)チオ)-α,α-ジメチル-５-(２-キノリニルメトキシ)-１Ｈ-インドール-２-プロピオン酸、(Ｒ)-(＋)-α-シクロペンチル-４-(２-キノリニルメトキシ)-ベンゼン酢酸、３-(３-(１,１-ジメチルエチルチオ-５-(キノリン-２-イルメトキシ)-１-(４-クロロメチルフェニル)インドール-２-イル)-２,２-ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム-０-２-酢酸、ジロートン、アトレロイトン、６-((３-フルオロ-５-(テロラヒドロ-４-メトキシ-２Ｈ-ピラン-４イル)フェノキシ)メチル)-１-メチル-２(１Ｈ)-キンロリノン、１-((４-クロロフェニル)メチル)-３-((１,１ジメチルエチル)チオ)-α,α-ジメチル-５-(２-キノリニルメトキシ)-１Ｈ-インドール-２-プロピオン酸、および４-(３-(４-(２-メチル-イミダゾール-１-イル)-フェニルスルファニル)-フェニル)-テロラヒドロ-ピラン-４-カルボン酸アミドからなるグループから選択される請求項５５乃至５７のいずれかに記載の組成物。
【請求項５９】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、ＦＬＡＰ阻害剤である請求項５５乃至５７のいずれかに記載の組成物。
【請求項６０】
前記ＦＬＡＰ阻害剤が、
以下の式、すなわち；
【化１３】
で表される化合物であり、式中、Ｒ1が、以下の式、すなわち；
【化１４】
で表される基であり、Ｒ2およびＲ3が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基または以下の式、すなわち；
【化１５】
【化１６】
で表される基であり、Ｒ4が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基またはカルバモイル基で任意に置換することができる、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ5が、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ6が、-ＣＯＲ5または-ＣＯ2Ｒ5の式で表される基であり、Ｒ7が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｙが、以下の式、すなわち；
【化１７】
で表される基であり、式中、Ｒ8が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、ｎが、０〜５の数字であり、Ｚが、ノルボルニル基または以下の式、すなわち；
【化１８】
で表される基であり、式中、Ｒ9およびＲ10が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、あるいは、Ｒ9およびＲ10が合同して、６個までの炭素原子を有する飽和した炭素環式構造を形成し、ｍが、１〜６の数字であり、そして、ＡおよびＢが、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはハロゲン、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩である、式で表される化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記ＦＬＡＰ阻害剤が、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロヘキシル酢酸、および２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロヘプチル酢酸、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸の(＋)-鏡像異性体、(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸の(−)-鏡像異性体、および薬学的に許容可能なそれらの塩類からなるグループから選択される化合物を含む請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
前記ＦＬＡＰ阻害剤が、ＢＡＹ-Ｘ-１００５または生理学的に許容可能なその塩、製剤またはプロドラッグを含む請求項５９に記載の組成物。
【請求項６３】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、(Ｒ)-(＋)-α-シクロペンチル-４-(２-キノリニルメトキシ)-ベンゼン酢酸である請求項５９に記載の組成物。
【請求項６４】
前記スタチンが、ロブバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンまたはピタバスタチンからなるグループから選択される請求項５５乃至６３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６５】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)を効果的に低減する量の前記ロイコトリエン合成阻害剤が含まれている請求項５５乃至６４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６６】
ヒトの低密度リポタンパク質コレステロール(ＬＤＬ)および血清ＣＲＰを効果的に低減する量の前記スタチンが含まれている請求項５５乃至６５のいずれかに記載の組成物。
【請求項６７】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質を効果的かつ相乗的に低減する量の前記ロイコトリエン合成阻害剤と前記スタチンとが含まれている請求項５５乃至６５のいずれかに記載の組成物。
【請求項６８】
ヒトへの投与のための単位用量を含む請求項５５乃至６７のいずれかに記載の組成物。
【請求項６９】
丸剤またはカプセルである請求項５５乃至６８のいずれかに記載の組成物。
【請求項７０】
単位用量内に５０〜７５０mgのＦＬＡＰ阻害剤が存在する請求項６８または６９に記載の組成物。
【請求項７１】
単位用量内に２５０〜３７５mgのＦＬＡＰ阻害剤が存在する請求項６８または６９に記載の組成物。
【請求項７２】
単位用量内に１〜２００mgのスタチンが存在する請求項６８または６９に記載の組成物。
【請求項７３】
単位用量内に５〜８０mgのＦＬＡＰ阻害剤が存在する請求項６８または６９に記載の組成物。
【請求項７４】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)を効果的に低減する量の請求項５５乃至７３のいずれかに記載の組成物を、ＣＲＰを低減するための処置を必要とするヒトに投与する工程を含む、ヒトのＣ-反応性タンパク質を低減する方法。
【請求項７５】
投与工程に移されるヒト、すなわち、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、脳卒中または末梢動脈閉塞疾患からなるグループから選択される疾患または状態に罹病する危険性のあるヒトを選択する工程を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記組成物が、ヒトの血清ＬＤＬおよび血清ロイコトリエンを効果的に低減する量で投与される請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)を低減する方法であって、以下の工程、すなわち；
血清ＬＤＬを低減するためのスタチン療法、すなわち、ヒトの血清ＣＲＰを任意に低減するスタチン療法を受けるヒトを選択し、および
ヒトのＣＲＰをさらに効果的に低減する量のロイコトリエン合成アンタゴニストをヒトに投与する、
工程を含むヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質を低減する方法。
【請求項７８】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)を低減する方法であって、以下の工程、すなわち；
血清ＣＲＰを低減するための処置を必要とするヒトを特定し、
スタチンを含む組成物を当該ヒトに投与し、
ロイコトリエン合成阻害剤を含む組成物を当該ヒトに投与する工程を含み、
当該スタチンと当該ロイコトリエン合成阻害剤が、ヒトの血清ＣＲＰを効果的に低減する量で投与される、ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質を低減する方法。
【請求項７９】
前記特定工程が、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、脳卒中または末梢動脈閉塞疾患の一つまたはそれ以上の危険要素が認められるヒトの特定を含む請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記特定工程が、ヒトのＣＲＰの分析を含む請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記スタチンおよび前記ロイコトリエン合成阻害剤が、同時に投与される請求項７８乃至８０のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
投与後の治療効果をモニターするために、ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質を分析する工程をさらに含む請求項７８乃至８１のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
投与量と投与頻度を変更し、次いで、ヒトのＣＲＰを目標値に導くために分析する工程をさらに含む請求項７８乃至８２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
ヒトのＣＲＰレベルを低下せしめる薬剤を製造するためのロイコトリエン合成阻害剤とスタチンの使用。
【請求項１】
心筋梗塞(ＭＩ)の予防的治療法であって、以下の工程、すなわち；
心筋梗塞に罹病しやすいヒトを選択し、
in vivoでのロイコトリエン合成を阻害する治療上有効量の心筋梗塞治療剤、すなわち、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)および５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)から選択された少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害することでロイコトリエン合成を阻害する心筋梗塞治療剤を含む組成物をヒトに投与し、および
予防的処置を行う以前および最中のヒト、すなわち、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)レベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与されたヒトでのＭＰＯレベルをモニターする、
工程を含む心筋梗塞の予防的治療法。
【請求項２】
予防的治療を行う以前および最中のヒトでの少なくとも一つのその他の炎症マーカーをモニターする工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記炎症マーカーが、Ｃ-反応性タンパク質である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
予防的処置を行う以前および最中のヒト、すなわち、ロイコトリエンレベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与されたヒトでの血清、血漿または尿に含まれるロイコトリエンのレベルをモニターする工程をさらに含む請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記モニター工程が、ヒトから採取した血液試料でのロイコトリエン生成をex vivoで分析する請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項６】
ロイコトリエン生成の分析に先駆けて、血液試料をカルシウムイオン透過担体で刺激する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記心筋梗塞治療剤が、ＦＬＡＰ活性を阻害し、かつ、ＦＬＡＰポリペプチド活性を効果的に阻害させる量の前記組成物が、ヒトに投与される請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、生理学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記心筋梗塞治療剤が、以下の式、すなわち；
【化１】
で表される化合物であり、式中、Ｒ1が、以下の式、すなわち；
【化２】
で表される基であり、Ｒ2およびＲ3が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基または以下の式、すなわち；
【化３】
【化４】
で表される基であり、Ｒ4が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基またはカルバモイル基で任意に置換することができる、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ5が、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ6が、-ＣＯＲ5または-ＣＯ2Ｒ5の式で表される基であり、Ｒ7が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｙが、以下の式、すなわち；
【化５】
で表される基であり、式中、Ｒ8が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、ｎが、０〜５の数字であり、Ｚが、ノルボルニル基または以下の式、すなわち；
【化６】
で表される基であり、式中、Ｒ9およびＲ10が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、あるいは、Ｒ9およびＲ10が合同して、６個までの炭素原子を有する飽和した炭素環式構造を形成し、ｍが、１〜６の数字であり、そして、ＡおよびＢが、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはハロゲン、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩である、式で表される化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記心筋梗塞治療剤が、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロヘキシル酢酸、および２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロヘプチル酢酸、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸の(＋)-鏡像異性体、(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸の(−)-鏡像異性体、および薬学的に許容可能なそれらの塩類からなるグループから選択される化合物を含む請求項７または８に記載の方法。
【請求項１１】
前記心筋梗塞治療剤が、ＢＡＹ-Ｘ-１００５または生理学的に許容可能なその塩、製剤またはプロドラッグを含む請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記心筋梗塞治療剤が、動物のロイコトリエンレベルを、ヒトでのロイコトリエンレベルの平均値に満たないレベルにまで効果的に低下させる量で投与される請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記選択工程が、Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)、血清アミロイドＡ、フィブリノーゲン、インターロイキン-６、腫瘍壊死因子-α(ＴＮＦ-α)、可溶性脈管細胞接着性分子(ｓＶＣＡＭ)、可溶性脈管間接着性分子(ｓＩＣＡＭ)、Ｅ-セレクチン、１型マトリックスメタロプロテアーゼ、２型マトリックスメタロプロテアーゼ、３型マトリックスメタロプロテアーゼ、９型マトリックスメタロプロテアーゼ、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)、およびＮ-チロシンからなるグループから選択された少なくとも一つの炎症マーカーの分析値の増大に基づいて罹患しやすいヒトを選択する工程を含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記心筋梗塞治療剤が、少なくとも一つの炎症マーカーに関する増大した血清レベルを低下させる量で投与される請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１５】
ヒトから採取した血清を分析する請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ミエロペルオキシダーゼを分析する請求項１３乃至１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記選択工程が、喫煙歴または喫煙者、糖尿病、高血圧、200mg/dlを超える全血清コレステロール値、血清ＬＤＬコレステロールの増大、血清ＨＤＬコレステロールの減少、Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)の増大、血清アミロイドＡの増大、高コレステロール血症、トリグリセリドの増大、lp(a)の増大、肥満、急性冠状動脈症候群(ＡＣＳ)、狭心症、アテローム性動脈硬化、０.９未満の足関節上腕血圧比、一過性脳虚血発作、一過性単眼視覚消失症、無症候性頸動脈狭窄症、跛行、壊疽や潰瘍の形成または切断手術の必要性が認められる虚血肢、冠動脈血流を手術やステントおよび血管形成術からなるグループから選択される少なくとも一つの家族系または既往系の危険要素を有するヒトの選択を含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記選択工程が、ロイコトリエンまたはロイコトリエン代謝産物に関する分析値が増大しているヒトの選択を含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記選択工程が、ヒトから採取した生物学的試料に含まれるロイコトリエン、すなわち、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＢ４およびＬＴＥ４からなるグループから選択されるロイコトリエンまたはロイコトリエン代謝産物に関する分析値が増大しているヒトの選択を含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記選択工程が、ヒトから採取した血清、血漿または尿に含まれるロイコトリエンＥ４(ＬＴＥ４)に関する分析値が増大しているヒトの選択を含む請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記選択工程が、ヒトから採取した血液に含まれるロイコトリエンに関する分析値が増大しているヒトの選択を含む請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２２】
ロイコトリエンの分析に先駆けて、血中でのロイコトリエン生成をカルシウムイオン透過担体で刺激する請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記選択工程が、ヒトでのＦＬＡＰの遺伝子型またはハプロタイプを決定し、および、心筋梗塞の重大な危険度とも相関するＦＬＡＰの遺伝子型またはハプロタイプを用いて、処置するヒトを選択する工程を含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記選択工程が、心筋梗塞の罹病性とも相関する少なくとも一つの５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)多形性の有無に関して、ヒトの核酸を分析する工程を含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記選択工程が、血清ＣＲＰまたはＭＰＯを分析し、および、少なくとも一つのＦＬＡＰ遺伝子型、ハプロタイプまたは多形性の有無、そして、血清ＣＲＰまたはＭＰＯの増大の有無に基づいてヒトを選択する工程をさらに含む請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記選択工程が、
SG13S377(配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S114(配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S41 (配列番号：１、第202045位)、対立遺伝子Ａ；および
SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇ、
を含むＦＬＡＰ(配列番号：１)ハプロタイプを有するヒトを選択する工程を含む請求項２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記ＦＬＡＰ(配列番号：１)多形性が、SG13S375(配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔをさらに含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
マーカーSG13S106(SNP DGOOAAHII)(配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ｇをさらに含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
SG13S106(SNP DGOOAAHII)(配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ｇ、SG13S30(配列番号：１、第193840位)、対立遺伝子Ｇ、およびSG13S42(配列番号：１、第203877位)、対立遺伝子Ａのマーカーをさらに含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３０】
心筋梗塞(ＭＩ)の予防的治療法であって、以下の工程、すなわち；
SG13S375(配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔを含むＦＬＡＰ(配列番号：１)ハプロタイプを有するヒトを選択し、
in vivoでのロイコトリエン合成を阻害する治療上有効量の心筋梗塞治療剤、すなわち、ロイコトリエン合成を阻害する心筋梗塞治療剤を含む組成物をヒトに投与し、および
予防的処置を行う以前および最中のヒト、すなわち、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)レベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与されたヒトでのＭＰＯレベルをモニターする、
工程を含む心筋梗塞の予防的治療法。
【請求項３１】
前記選択工程が、
SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；
SG13S32 (配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ａ；および
SG13S106(配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子ＧまたはＡ
をさらに含むＦＬＡＰ(配列番号：１)ハプロタイプを有するヒトを選択する工程を含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
SG13S25(配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ;
SG13S99(DGOOAAFIU)、対立遺伝子Ｔ(配列番号：１、第138551位)；
SG13S377(DGOOAAJFF)(配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ｇ；
SG13S106 [SNP DGOOAAHII](配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ｇ；
SG13S32(配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子Ａ；および、
SG13S35(配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇ
のマーカーをさらに含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項３０または３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
SG13S377(配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S114(配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S41 (配列番号：１、第202045位)、対立遺伝子Ａ；および、
SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇ
のマーカーを含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
SG13S375(配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔ；
SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；
SG13S32 (配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ａ；および、
SG13S106(配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子ＧまたはＡ
のマーカーを含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
SG13S375 (SNP DGOOAAJFC)(配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔ；および、SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇのマーカーをさらに含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項３１乃至３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
SG13S375 (SNP DGOOAAJFC)(配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔ；および、SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ、およびSG13S32 (配列番号：１、第198547位)のマーカーをさらに含んだハプロタイプの存在が、心筋梗塞の罹病性を有するヒトを同定する請求項３１乃至３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
心筋梗塞(ＭＩ)の予防的治療法であって、以下の工程、すなわち；
SG13S37 (配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔ；
SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；
SG13S32 (配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ａ；および、
SG13S106(配列番号：１、第198547206117位)、対立遺伝子ＧまたはＡ
のマーカーを含んだＦＬＡＰハプロタイプの有無についてヒトの核酸を分析し、
ＦＬＡＰハプロタイプが存在する核酸を有して、処置を要するヒトを選択し、
in vivoでのロイコトリエン合成を阻害する治療上有効量の心筋梗塞治療剤、すなわち、ロイコトリエン合成を阻害する心筋梗塞治療剤を含む組成物をヒトに投与する、
工程を含む心筋梗塞の予防的治療法。
【請求項３８】
予防的治療法を行う以前および最中のヒトでの少なくとも一つの炎症マーカーをモニターする工程を含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症マーカーが、Ｃ-反応性タンパク質またはミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
予防的処置を行う以前および最中のヒト、すなわち、ロイコトリエンレベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与されたヒトでの血清、血漿または尿に含まれるロイコトリエンのレベルをモニターする工程をさらに含む請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記モニター工程が、ヒトから採取した血液試料でのロイコトリエン生成をex vivoで分析する請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ロイコトリエン生成の分析に先駆けて、血液試料をカルシウムイオン透過担体で刺激する請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記心筋梗塞治療剤が、ＦＬＡＰ活性または５-リポキシゲナーゼ活性を阻害する請求項３７乃至４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記心筋梗塞治療剤が、以下の式、すなわち；
【化７】
で表される化合物であり、式中、Ｒ1が、以下の式、すなわち；
【化８】
で表される基であり、Ｒ2およびＲ3が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基または以下の式、すなわち；
【化９】
【化１０】
で表される基であり、Ｒ4が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基またはカルバモイル基で任意に置換することができる、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ5が、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ6が、-ＣＯＲ5または-ＣＯ2Ｒ5の式で表される基であり、Ｒ7が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｙが、以下の式、すなわち；
【化１１】
で表される基であり、式中、Ｒ8が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、ｎが、０〜５の数字であり、Ｚが、ノルボルニル基または以下の式、すなわち；
【化１２】
で表される基であり、式中、Ｒ9およびＲ10が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、あるいは、Ｒ9およびＲ10が合同して、６個までの炭素原子を有する飽和した炭素環式構造を形成し、ｍが、１〜６の数字であり、そして、ＡおよびＢが、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはハロゲン、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩である、式で表される化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記心筋梗塞治療剤が、動物のロイコトリエンレベルを、ヒトでのロイコトリエンレベルの平均値に満たないレベルにまで効果的に低下させる量で投与される請求項３７乃至４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
心筋梗塞(ＭＩ)の予防法であって、以下の工程、すなわち；
in vivoでのロイコトリエン合成を阻害する治療上有効量の心筋梗塞治療剤を含む組成物を予防を必要とする動物に投与し、および
予防的処置を行う以前および最中のヒト、すなわち、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)レベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与されたヒトでのＭＰＯレベルをモニターする、
工程を含む心筋梗塞の予防法。
【請求項４７】
心筋梗塞が進行する危険度についてヒトをスクリーニングする方法であって、以下の工程、すなわち；
ヒトから採取した血液試料とカルシウムイオン透過担体とを接触させて、ロイコトリエンの生成を刺激し、および
接触工程を終えた後に、対照と比較して認められたロイコトリエン生成の増大と心筋梗塞(ＭＩ)が進行する危険度の増大とが相関する条件下で、当該血液試料でのロイコトリエンの生成を分析する、
工程を含む心筋梗塞が進行する危険度についてヒトをスクリーニングする方法。
【請求項４８】
前記対照が、被験者と同じ性別のヒトから採取された血液、すなわち、カルシウムイオン透過担体で処理した血液でのロイコトリエンを分析する請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記対照が、被験者と同じ年齢のヒトから採取された血液、すなわち、カルシウムイオン透過担体で処理した血液でのロイコトリエンを分析する請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記血液試料が、単離された血液好中球を含む請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ロイコトリエンが、ＬＴＥ４，ＬＴＤ４およびＬＴＢ４から選択された少なくとも一つである請求項４７乃至５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
心筋梗塞が進行する危険度が高いと判断されたヒトに対して心筋梗塞治療剤、すなわち、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)および５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)から選択される少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害することで、ロイコトリエン合成を阻害する心筋梗塞治療剤を予防的に投与する工程をさらに含む請求項４７乃至５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも一つの心筋梗塞因子を有する個体において心筋梗塞が発症する危険度を低減させる方法であって、以下の工程、すなわち；
治療上有効量の心筋梗塞治療剤、すなわち、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)および５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)から選択される少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害することで、ロイコトリエン合成を阻害する心筋梗塞治療剤を個体に投与し、および、
治療剤を投与する以前および最中の個体、すなわち、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)レベルを効果的に低下させる量の心筋梗塞治療剤が投与された個体でのＭＰＯレベルをモニターする、
工程を含む心筋梗塞が発症する危険度を低減させる方法。
【請求項５４】
心筋梗塞に罹病しやすいヒトをスクリーニングする方法であって、以下の工程、すなわち；
SG13S377 (配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S114 (配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ａ；
SG13S41 (配列番号：１、第202045位)、対立遺伝子Ａ；および、
SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇ
のマーカーを含んだＦＬＡＰハプロタイプの有無についてヒトの核酸を分析し、
ＦＬＡＰハプロタイプの存在と心筋梗塞が発症する危険度の高さとの相関に基づいて、心筋梗塞に罹病しやすいヒトを同定する、
工程を含む心筋梗塞に罹病しやすいヒトをスクリーニングする方法。
【請求項５５】
ロイコトリエン合成阻害剤およびスタチンを含む組成物。
【請求項５６】
薬学的に許容可能な担体をさらに含む請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、ロイトクライエンＣ４シンターゼ、ロイクライエンＡ４ヒドラーゼ、アラキドン酸４-リポキシゲナーゼ、ロイコトリエンＢ４ 12-ヒドロキシデヒドロゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４受容体、ロイコトリエンＢ４受容体、ロイコトリエンＣ４受容体、ロイコトリエンＤ４受容体、ロイコトリエンＥ４受容体、ロイコトリエンＢ４受容体１、ロイコトリエンＢ４受容体２、システイニルロイコトリエン受容体１、およびシステイニルロイコトリエン受容体２からなるグループから選択されるロイコトリエン合成経路タンパク質の活性を阻害する阻害剤である請求項５５または５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、１-((４-クロロフェニル)メチル)-３-((１,１-ジメチルエチル)チオ)-α,α-ジメチル-５-(２-キノリニルメトキシ)-１Ｈ-インドール-２-プロピオン酸、(Ｒ)-(＋)-α-シクロペンチル-４-(２-キノリニルメトキシ)-ベンゼン酢酸、３-(３-(１,１-ジメチルエチルチオ-５-(キノリン-２-イルメトキシ)-１-(４-クロロメチルフェニル)インドール-２-イル)-２,２-ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム-０-２-酢酸、ジロートン、アトレロイトン、６-((３-フルオロ-５-(テロラヒドロ-４-メトキシ-２Ｈ-ピラン-４イル)フェノキシ)メチル)-１-メチル-２(１Ｈ)-キンロリノン、１-((４-クロロフェニル)メチル)-３-((１,１ジメチルエチル)チオ)-α,α-ジメチル-５-(２-キノリニルメトキシ)-１Ｈ-インドール-２-プロピオン酸、および４-(３-(４-(２-メチル-イミダゾール-１-イル)-フェニルスルファニル)-フェニル)-テロラヒドロ-ピラン-４-カルボン酸アミドからなるグループから選択される請求項５５乃至５７のいずれかに記載の組成物。
【請求項５９】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、ＦＬＡＰ阻害剤である請求項５５乃至５７のいずれかに記載の組成物。
【請求項６０】
前記ＦＬＡＰ阻害剤が、
以下の式、すなわち；
【化１３】
で表される化合物であり、式中、Ｒ1が、以下の式、すなわち；
【化１４】
で表される基であり、Ｒ2およびＲ3が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基または以下の式、すなわち；
【化１５】
【化１６】
で表される基であり、Ｒ4が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基またはカルバモイル基で任意に置換することができる、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ5が、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ6が、-ＣＯＲ5または-ＣＯ2Ｒ5の式で表される基であり、Ｒ7が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｙが、以下の式、すなわち；
【化１７】
で表される基であり、式中、Ｒ8が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、ｎが、０〜５の数字であり、Ｚが、ノルボルニル基または以下の式、すなわち；
【化１８】
で表される基であり、式中、Ｒ9およびＲ10が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、あるいは、Ｒ9およびＲ10が合同して、６個までの炭素原子を有する飽和した炭素環式構造を形成し、ｍが、１〜６の数字であり、そして、ＡおよびＢが、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはハロゲン、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩である、式で表される化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記ＦＬＡＰ阻害剤が、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロヘキシル酢酸、および２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロヘプチル酢酸、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸の(＋)-鏡像異性体、(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸の(−)-鏡像異性体、および薬学的に許容可能なそれらの塩類からなるグループから選択される化合物を含む請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
前記ＦＬＡＰ阻害剤が、ＢＡＹ-Ｘ-１００５または生理学的に許容可能なその塩、製剤またはプロドラッグを含む請求項５９に記載の組成物。
【請求項６３】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、(Ｒ)-(＋)-α-シクロペンチル-４-(２-キノリニルメトキシ)-ベンゼン酢酸である請求項５９に記載の組成物。
【請求項６４】
前記スタチンが、ロブバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンまたはピタバスタチンからなるグループから選択される請求項５５乃至６３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６５】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)を効果的に低減する量の前記ロイコトリエン合成阻害剤が含まれている請求項５５乃至６４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６６】
ヒトの低密度リポタンパク質コレステロール(ＬＤＬ)および血清ＣＲＰを効果的に低減する量の前記スタチンが含まれている請求項５５乃至６５のいずれかに記載の組成物。
【請求項６７】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質を効果的かつ相乗的に低減する量の前記ロイコトリエン合成阻害剤と前記スタチンとが含まれている請求項５５乃至６５のいずれかに記載の組成物。
【請求項６８】
ヒトへの投与のための単位用量を含む請求項５５乃至６７のいずれかに記載の組成物。
【請求項６９】
丸剤またはカプセルである請求項５５乃至６８のいずれかに記載の組成物。
【請求項７０】
単位用量内に５０〜７５０mgのＦＬＡＰ阻害剤が存在する請求項６８または６９に記載の組成物。
【請求項７１】
単位用量内に２５０〜３７５mgのＦＬＡＰ阻害剤が存在する請求項６８または６９に記載の組成物。
【請求項７２】
単位用量内に１〜２００mgのスタチンが存在する請求項６８または６９に記載の組成物。
【請求項７３】
単位用量内に５〜８０mgのＦＬＡＰ阻害剤が存在する請求項６８または６９に記載の組成物。
【請求項７４】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)を効果的に低減する量の請求項５５乃至７３のいずれかに記載の組成物を、ＣＲＰを低減するための処置を必要とするヒトに投与する工程を含む、ヒトのＣ-反応性タンパク質を低減する方法。
【請求項７５】
投与工程に移されるヒト、すなわち、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、脳卒中または末梢動脈閉塞疾患からなるグループから選択される疾患または状態に罹病する危険性のあるヒトを選択する工程を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記組成物が、ヒトの血清ＬＤＬおよび血清ロイコトリエンを効果的に低減する量で投与される請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)を低減する方法であって、以下の工程、すなわち；
血清ＬＤＬを低減するためのスタチン療法、すなわち、ヒトの血清ＣＲＰを任意に低減するスタチン療法を受けるヒトを選択し、および
ヒトのＣＲＰをさらに効果的に低減する量のロイコトリエン合成アンタゴニストをヒトに投与する、
工程を含むヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質を低減する方法。
【請求項７８】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)を低減する方法であって、以下の工程、すなわち；
血清ＣＲＰを低減するための処置を必要とするヒトを特定し、
スタチンを含む組成物を当該ヒトに投与し、
ロイコトリエン合成阻害剤を含む組成物を当該ヒトに投与する工程を含み、
当該スタチンと当該ロイコトリエン合成阻害剤が、ヒトの血清ＣＲＰを効果的に低減する量で投与される、ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質を低減する方法。
【請求項７９】
前記特定工程が、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、脳卒中または末梢動脈閉塞疾患の一つまたはそれ以上の危険要素が認められるヒトの特定を含む請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記特定工程が、ヒトのＣＲＰの分析を含む請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記スタチンおよび前記ロイコトリエン合成阻害剤が、同時に投与される請求項７８乃至８０のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
投与後の治療効果をモニターするために、ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質を分析する工程をさらに含む請求項７８乃至８１のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
投与量と投与頻度を変更し、次いで、ヒトのＣＲＰを目標値に導くために分析する工程をさらに含む請求項７８乃至８２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
ヒトのＣＲＰレベルを低下せしめる薬剤を製造するためのロイコトリエン合成阻害剤とスタチンの使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２００７−５３８００３（Ｐ２００７−５３８００３Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１６０１（Ｐ２００６−５５１６０１）
【出願日】平成１７年１月３１日（２００５．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３３１２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７５０２２
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（５０２０８３９１２）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月３１日（２００５．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３３１２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７５０２２
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（５０２０８３９１２）
【Ｆターム（参考）】
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