組織保護性サイトカインを含む組成物の全身または局所投与による、炎症を示すかまたは関連する応答性細胞、組織、器官または体部分を保護するかまたは増強することにより、炎症を有する哺乳動物を治療する方法および組成物が提供される。本発明はまた、本発明の組織保護性サイトカインを含む組成物の投与および少なくとも１種の抗炎症または少なくとも１種の免疫調節薬の投与を含む併用治療も包含する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の組織保護性サイトカイン；少なくとも１種の抗炎症薬；および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物
【請求項２】
抗炎症薬がコルチコステロイド、グルココルチコイド、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬、βアゴニスト、抗コリン作用薬、メチルキサンチン、金注射、スルファサラジン、ペニシラミン、抗血管新生薬、ダプソン、ソラレン、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、および抗生物質からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
治療上有効な量の組織保護性サイトカイン；少なくとも１種の免疫調節薬；および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
免疫調節薬がメトトレキセート、レフルノミド、シクロホスファミド、サイトキサン、イムラン、シクロスポリンＡ、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質、メチルプレドニソロン、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ミゾリビン、デオキシスペルガリン（deoxyspergualin）、ブレキナール（brequinar）、マロノニトリロアミンド（malononitoriloamindes）、Ｔ細胞受容体調節因子、およびサイトカイン受容体調節因子からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
上記組織保護性サイトカインが、i)シアル酸部分を欠くエリスロポエチン；ii)Ｎ結合糖鎖を欠くかまたはＯ結合糖鎖を欠くエリスロポエチン；iii)少なくとも１種のグリコシダーゼによる処理によって天然エリスロポエチンの糖鎖含量が低下したエリスロポエチン；iv)少なくとも１以上の酸化された糖鎖を有するエリスロポエチン；v)少なくとも１以上の化学的に還元される酸化された糖鎖を有するエリスロポエチン；vi)少なくとも１以上の修飾されたアルギニン残基を含むエリスロポエチン；vii)少なくとも１以上の修飾されたリシン残基またはエリスロポエチン分子のＮ末端アミノ基の修飾を含むエリスロポエチン；viii)少なくとも修飾されたチロシン残基を含むエリスロポエチン；ix)少なくとも修飾されたアスパラギン酸またはグルタミン酸残基を含むエリスロポエチン；x)少なくとも修飾されたトリプトファン残基を含むエリスロポエチン；xi)少なくとも１つのアミノ基が除去されたエリスロポエチン；xii)少なくともエリスロポエチン分子中の少なくとも１つのシスチン結合の開裂を含むエリスロポエチン；およびxiii)末端切断されたエリスロポエチンからなる群から選択される、請求項１または３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
応答性細胞、組織、および／または器官を含む哺乳動物における炎症を治療する方法であって、哺乳動物に、治療上有効な量の組織保護性サイトカインおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法。
【請求項７】
組織保護性サイトカインがヘマトクリットの増加、血管狭窄、血小板の活性化過剰、前凝固活性および血小板産生の増加からなる群から選択される少なくとも１つの活性を欠く、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
応答性細胞、組織、および／または器官を含む哺乳動物における炎症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、予防上または治療上有効な量の組織保護性サイトカインおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物を投与すること、ならびに該哺乳動物に予防上または治療上有効な量の１種以上の抗炎症薬または免疫調節薬を投与することを含む上記方法。
【請求項９】
抗炎症薬がコルチコステロイド、グルココルチコイド、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬、βアゴニスト、抗コリン作用薬、メチルキサンチン、金注射、スルファサラジン、ペニシラミン、抗血管新生薬、ダプソン、ソラレン、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、および抗生物質からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
免疫調節薬がタンパク質薬、ペプチド模倣物、抗体、核酸分子、小分子、有機化合物、無機化合物、メトトレキセート、レフルノミド、シクロホスファミド、サイトキサン、イムラン、シクロスポリンＡ、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質、メチルプレドニソロン（MP）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ミゾリビン、デオキシスペルガリン（deoxyspergualin）、ブレキナール（brequinar）、マロノニトリロアミンド（malononitriloaminde）、Ｔ細胞受容体調節因子、およびサイトカイン受容体調節因子からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
上記組織保護性サイトカインがi)シアル酸部分を欠くエリスロポエチン；ii)Ｎ結合糖鎖を欠くかまたはＯ結合糖鎖を欠くエリスロポエチン；iii)少なくとも１種のグリコシダーゼによる処理によって天然エリスロポエチンの糖鎖含量が低下したエリスロポエチン；iv)少なくとも１以上の酸化された糖鎖を有するエリスロポエチン；v)少なくとも１以上の化学的に還元される酸化された糖鎖を有するエリスロポエチン；vi)少なくとも１以上の修飾されたアルギニン残基を含むエリスロポエチン；vii)少なくとも１以上の修飾されたリシン残基またはエリスロポエチン分子のＮ末端アミノ基の修飾を含むエリスロポエチン；viii)少なくとも修飾されたチロシン残基を含むエリスロポエチン；ix)少なくとも修飾されたアスパラギン酸またはグルタミン酸残基を含むエリスロポエチン；x)少なくとも修飾されたトリプトファン残基を含むエリスロポエチン；xi)少なくとも１つのアミノ基が除去されたエリスロポエチン；xii)少なくともエリスロポエチン分子中の少なくとも１つのシスチン結合の開裂を含むエリスロポエチン；およびxiii)末端切断されたエリスロポエチンからなる群から選択される、請求項６または８に記載の方法。
【請求項１２】
上記組織保護性サイトカインがアシアロエリスロポエチンまたはフェニルグリオキサール-エリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項１３】
組織保護性サイトカインが内皮細胞バリアを横断することができる、請求項６または８に記載の方法。
【請求項１４】
内皮細胞バリアが血液脳関門、血液眼関門、血液精巣関門、血液卵巣関門および血液胎盤関門からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物における応答性細胞、組織、および／または器官が、神経細胞、筋肉細胞、心臓、肺、肝臓、腎臓、小腸、副腎皮質、副腎髄質、毛細管細胞、内皮細胞、精巣、卵巣、子宮内膜細胞、および幹細胞からなる群から選択される、請求項６または８に記載の方法。
【請求項１６】
応答性哺乳動物細胞がさらに、光受容体細胞、神経節細胞、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞、ミュラー（Muller）細胞、心筋細胞、ペースメーカー細胞、洞房結節細胞（sinoatrial node cell、sinoatrial node cell、sinus node cell）、房室結節細胞、ヒス束（bundle of His）細胞、肝細胞（hepatocyte cell）、星状細胞、クップファー（Kupffer）細胞、メサンギウム細胞、杯細胞、腸腺細胞、腸内分泌細胞、球状帯細胞、束状細胞、網状帯細胞、クロム親和性細胞、周皮細胞、ライディヒ（Leydig）細胞、セルトーリ（Sertoli）細胞、精子細胞、グラーフ卵胞（Graffian follicle）細胞、始原卵胞（primordial follicle）細胞、子宮内膜間質細胞、および子宮内膜細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項６または８に記載の方法。
【請求項１７】
上記組織保護性サイトカインがアシアロエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項１８】
上記アシアロエリスロポエチンがヒトアシアロエリスロポエチンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
上記組織保護性サイトカインがＮ結合した糖鎖を持たないエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項２０】
上記組織保護性サイトカインがＯ結合した糖鎖を持たないエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項２１】
上記組織保護性サイトカインが少なくとも１種のグリコシダーゼにより処理されたエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項２２】
上記組織保護性サイトカインが過ヨウ素酸で酸化されたエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項２３】
上記過ヨウ素酸で酸化されたエリスロポエチンが水素化シアノほう素ナトリウムを用いて化学的に還元された、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
上記組織保護性サイトカインが１以上のアルギニン残基上に、Ｒ-グリオキサール部分（ここで、Ｒはアリールまたはアルキル部分である）を含むエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項２５】
上記エリスロポエチンがフェニルグリオキサール-エリスロポエチンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
上記組織保護性サイトカインは、少なくとも１つのアルギニン残基が2,3-ブタンジオンおよびシクロヘキサンジオンからなる群から選択されるビシナルジケトンとの反応により修飾されているエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項２７】
上記組織保護性サイトカインは少なくとも１つのアルギニン残基を3−デオキシグルコソンと反応させたエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項２８】
上記組織保護性サイトカインは少なくとも１つのビオチン化リシンまたはビオチン化Ｎ末端アミノ基を含むエリスロポエチン分子である、請求項６または８に記載の方法。
【請求項２９】
上記エリスロポエチン分子がビオチン化エリスロポエチンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
上記組織保護性サイトカインがグルシトリルリシンエリスロポエチンまたはフルクトシルリシンエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項３１】
上記組織保護性サイトカインが少なくとも１つのカルバミル化リシン残基を有するエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項３２】
上記カルバミル化エリスロポエチンがα-N-カルバモイルエリスロポエチン；N-ε-カルバモイルエリスロポエチン；α-N-カルバモイル,N-ε-カルバモイルエリスロポエチン；α-N-カルバモイルアシアロエリスロポエチン；N-ε-カルバモイルアシアロエリスロポエチン；α-N-カルバモイル,N-ε-カルバモイルアシアロエリスロポエチン；α-N-カルバモイルヒポシアロエリスロポエチン；N-ε-カルバモイルヒポシアロエリスロポエチン；およびα-N-カルバモイル,N-ε-カルバモイルヒポシアロエリスロポエチンからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
上記組織保護性サイトカインは、少なくとも１つのリシン残基がアシル化エリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項３４】
上記エリスロポエチンのリシン残基がアセチル化されている、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
上記アセチル化エリスロポエチンがα-N-アセチルエリスロポエチン；N-ε-アセチルエリスロポエチン；α-N-アセチル,N-ε-アセチルエリスロポエチン；α-N-アセチルアシアロエリスロポエチン；N-ε-アセチルアシアロエリスロポエチン；α-N-アセチル,N-ε-アセチルアシアロエリスロポエチン；α-N-アセチルヒポシアロエリスロポエチン；N-ε-アセチルヒポシアロエリスロポエチン；およびα-N-アセチル,N-ε-アセチルヒポシアロエリスロポエチンからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
上記組織保護性サイトカインがサクシニル化リシン残基を含むエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項３７】
上記エリスロポエチンがα-N-スクシニルエリスロポエチン；N-ε-スクシニルエリスロポエチン；α-N-スクシニル,N-ε-スクシニルエリスロポエチン；α-N-スクシニルアシアロエリスロポエチン ；N-ε-スクシニルアシアロエリスロポエチン；α-N-スクシニル,N-ε-スクシニルアシアロエリスロポエチン；α-N-スクシニルヒポシアロエリスロポエチン；N-ε-スクシニルヒポシアロエリスロポエチン；およびα-N-スクシニル,N-ε-スクシニルヒポシアロエリスロポエチンからなる群から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
上記組織保護性サイトカインが少なくとも１つの2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸塩により修飾されたリシン残基をもつエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項３９】
上記塩が2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
上記組織保護性サイトカインは、少なくとも１つのチロシン残基がニトロ化および／またはヨウ素化されたエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項４１】
上記組織保護性サイトカインはアスパラギン酸および／またはグルタミン酸残基をカルボジイミドと反応させ、次いでアミンと反応させたエリスロポエチンである、請求項６または８に記載の方法。
【請求項４２】
上記アミンがグリシンアミドである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
炎症が病状または外傷からもたらされる、請求項６または８に記載の方法。
【請求項４４】
外傷は血管炎、慢性気管支炎、膵炎、骨髄炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、視覚神経炎、側頭動脈炎、脳炎、髄膜炎、横行性脊髄炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、壊死性筋膜炎、肝炎、および壊死性全腸炎からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
組織保護性サイトカインがグリア細胞により産生されるサイトカインから生じる炎症を抑制する、請求項６または８に記載の方法。
【請求項４６】
炎症がアポトーシスによりトリガーされる、請求項６または８に記載の方法。
【請求項４７】
応答性細胞、組織、および／または器官を含む哺乳動物における炎症を治療する医薬組成物を調製するための組織保護性サイトカインの使用。
【請求項４８】
組織保護性サイトカインがヘマトクリット増加、血管狭窄、血小板超活性化、前凝固活性および血小板産生増加からなる群から選択される少なくとも１つの活性を欠く、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
炎症が病状または外傷から生じる、請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
外傷が癲癇発作障害（seizure disorder）、多発性硬化症、卒中、低血圧、心停止、虚血、心筋梗塞、加齢に関係する認知機能の喪失、放射障害、脳性麻痺、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、リー脳症（Leigh disease）、AIDS痴呆、記憶喪失、筋萎縮性側索硬化症、アルコール症、気分障害、不安障害、注意欠陥障害、自閉症、クロイツフェルト‐ヤーコプ病、脳外傷、脊髄外傷、脳虚血、脊髄虚血、心肺バイパス、慢性心不全、黄斑変性症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜虚血、または網膜外傷により生じる、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
応答性細胞、組織、および／または器官を含む哺乳動物における炎症を治療する医薬組成物を調製するための組織保護性サイトカインの使用であって、医薬組成物が治療上有効な量の組織保護性サイトカイン；少なくとも１種の抗炎症薬または免疫調節薬；および製薬上許容される担体を含むことを特徴とする、上記の使用
【請求項５２】
上記組織保護性サイトカインが、i)シアル酸部分を欠くエリスロポエチン；ii)Ｎ結合糖鎖を欠くかまたはＯ結合糖鎖を欠くエリスロポエチン；iii)少なくとも１種のグリコシダーゼによる処理によって天然エリスロポエチンの糖鎖含量が低下したエリスロポエチン；iv)少なくとも１以上の酸化された糖鎖を有するエリスロポエチン；v)少なくとも１以上の化学的に還元される酸化された糖鎖を有するエリスロポエチン；vi)少なくとも１以上の修飾されたアルギニン残基を含むエリスロポエチン；vii)少なくとも１以上の修飾されたリシン残基またはエリスロポエチン分子のＮ末端アミノ基の修飾を含むエリスロポエチン；viii)少なくとも修飾されたチロシン残基を含むエリスロポエチン；ix)少なくとも修飾されたアスパラギン酸またはグルタミン酸残基を含むエリスロポエチン；x)少なくとも修飾されたトリプトファン残基を含むエリスロポエチン；xi)少なくとも１つのアミノ基が除去されたエリスロポエチン；xii)少なくともエリスロポエチン分子中の少なくとも１つのシスチン結合の開裂を含むエリスロポエチン；およびxiii)末端切断されたエリスロポエチンである、請求項４７に記載の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【公表番号】特表２００６−５１５２６８（Ｐ２００６−５１５２６８Ａ）
【公表日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２００２６（Ｐ２００４−５２００２６）
【出願日】平成１５年７月３日（２００３．７．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２１３５０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／００４６５６
【国際公開日】平成１６年１月１５日（２００４．１．１５）
【出願人】（５０１４０１５８２）ザ　ケネス　エス．ウォーレン　インスティテュート，インコーポレーテッド (8)
【Ｆターム（参考）】