新規なオキサジアゾール化合物
新規なオキサジアゾール化合物類、このような化合物を含む医薬組成物ならびに特には有用な免疫抑制効果を提供することでS1Pファミリー受容体活性の調節に関連する疾患を治療する上でのGタンパク質共役型受容体のS1Pファミリーの作働薬もしくは拮抗薬としてのこの化合物もしくは組成物の使用が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式Iの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
【化123】
[式中、
Lは、結合または置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R1は、−C(O)−NH−フェニル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、−O−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、−S−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルキル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−(CH2)(C3)アルキル、テトラヒドロベンゾフラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロイソインドリル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、−O−CH2−フェニル、−O−フェニル、−O−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良い5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いチアゾリルまたは置換されていても良いチエニルであり;
R2は、Br、Cl、CF3、CNまたは−O−(C1−C2)アルキルであり;
R3は、置換されていても良い−(C3−C8)アルキル、(C4−C5)アルケニル、(C4−C5)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C6)シクロアルキル、−(C2−C3)アルキル−O−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルキル−イミダゾリル、−(C1−C3)アルキル−モルホリニル、−(C1−C3)アルキル−置換されていても良いフェニル、−(C1−C3)アルキル−置換されていても良いピペラジニル、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、−(C1−C3)アルキル−ピペリジニル、−(C1−C3)アルキル−チエニル、テトラヒドロフラニルまたはチアゾリルであり;
R6はHであり;
ただし、
R1は、置換されていても良いシクロヘキシル、−C(O)−シクロヘキシルまたは−NH−シクロヘキシルによっては置換されておらず;
Lが(C1−C3)アルキルである場合、R1は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり;
R3が置換されていても良い(C1)アルキルである場合、L−R1はシクロヘキシルおよび−CH2−シクロヘキシル以外であり;
ただし、当該化合物は下記のもの
【化124】
以外である。]
【請求項2】
R1が、独立にBr、Cl、F、CF3、CN、オキソ、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−CH2−置換されていても良いピペリジニル、−C(O)−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−C(O)−NR−(C1−C6)アルキル、−C(O)−O−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−O−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−NH−(C3−C6)シクロアルキル、−NH−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−S(O)2−N(R9)2、−S(O)2−NH−置換されていても良い(C1−C4)アルキル、−NH−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジニル、
【化125】
から選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
RがHまたは(C1−C3)アルキルであり;
各R9が独立にHまたは置換されていても良い(C1−C6)アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
前記化合物が下記式Iaの化合物
【化126】
であり、Lが結合である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R1が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良いインドリルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
前記化合物が、
【化127】
であり、yが1または2である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
Lが、置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R1が、−C(O)−NH−フェニル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキル、−S−(C1−C3)アルキル、ベンジルオキシ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いイミダゾリル、モルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシ、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いチエニルであり;
R2が、Clであり;
R3が、イソプロピルであり;
R6がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
LがCH2であり、R1が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R1が、独立にF、ジメチルアミノおよびフェノキシから選択される1以上の置換基によって置換されている、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
下記式IIの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
【化128】
[式中、
Yは結合であり;
Lは結合またはCH2であり;
R1は、置換されていても良い(C1−C4)アルキル、置換されていても良いインドリルまたは置換されていても良いフェニルであり;
R2はCF3であり;
R3は、H、モルホリニルまたは(C3−C5)シクロアルキルであり;
R6はHである。]
【請求項10】
R1が置換されていても良いフェニルであり、R3がモルホリニルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R1が、独立にCl、置換されていても良い(C1−C3)アルキル、
【化129】
から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
下記式IIIの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
【化130】
[式中、
DはCHまたはNであり;
Yは結合であり;
Lは結合であり;
R1は置換されていても良いフェニルであり;
R2はHであり;
R3はHであり;
R6は置換されていても良い(C1−C3)アルキルである。]
【請求項13】
R1がClおよびイソプロポキシで置換されている、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
下記式(IV)を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
【化131】
[式中、
XはNまたはCR4であり;
Lは、結合、−CH2CH2−、(C3−C6)シクロアルキルまたは−CHR5であり;
Yは、−O−、−NR7−または−C(R7)(R7)−であり;
R1は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C3)アルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C3)アルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−アリール、アルキルスルファニルアルキル、置換されていない(C2−C5)アルキル、置換されている(C1−C6)アルキル、−COR9、置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキル、−N(R7)(R8)、−N(R7)SO2−R9または置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり、R1は置換されているシクロペンタチオフェン、ハロチオフェン、置換されているインダンおよび置換されているクロメノン以外であり;
R2およびR6は同一でも異なっていても良く、独立にH、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−CF3、−CN、ハロまたは−COO−(C1−C4)アルキルであり;
R3は、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−(CH2)n−R9、−CO−OR9、−CO−R9、−CON(R7)(R9)、−N(R7)(R9)、−SOR9、−SO2R9および置換されていても良い直鎖もしくは分岐の(C1−C8)アルキル鎖(このアルキル鎖内に組み込まれた−CO−、−COO−、−SO−、−SO2−、−CONH−、−NHCO−、−N−または−O−基を有していても良い。)であり;YがOである場合、R3はアルキルジアゼパン、−C(CH3)2COOCH2CH3または−CH2CH2N(CH2CH3)2以外であり、Yが−CH2−である場合、R3は−CH2COOH以外であり;
またはYは結合であり、R3は置換されていても良いモルホリノであり;
R4は、H、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−CF3、−CNまたはハロであり;
R5は、H、O−(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであり;
R7またはR7の各場合は独立に、Hまたは置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R8は、H、置換されていても良いCH3または−COR9であり;
R9は、水素、置換されていても良い(C1−C3)アルキル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環または置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
nは1、2、3または4であり;
ただし、
R1は、置換されていても良いフラニルおよび−C(O)−置換されていても良いフラニル以外であり;
R3は、置換されていても良いキノリニル以外であり;
R9は、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニルおよび置換されていても良いキノリニル以外であり;
R1は、−C(O)−シクロペンチル、置換されていても良いシクロペンチル、−C(O)−シクロブチル、シクロブチル、−C(O)−シクロヘキシルまたは置換されていても良いシクロヘキシルによって置換されておらず;
R3は、−C(O)−シクロプロピルによって置換されておらず;
R3がCH3または4−クロロフェニルメチルである場合、L−R1はシクロプロピル、シクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、−CH2−シクロヘキシル、−NH−シクロヘキシル、−CH2CH2−シクロヘキシルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり;
YがOである場合、R3は−(C0−C4)アルキル−置換されていても良いイソオキサゾリルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり;
Lが(C1−C3)アルキルである場合、R1は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり;
Lが結合である場合、R1は置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いナフチル、−CH2−置換されていても良いナフチル、−CH2−O−置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピラゾリルおよびテトラヒドロベンゾフラニル以外であり;
当該化合物は、
【化132】
ではなく、
当該化合物は、
【化133】
(R3は置換されていても良いピペラジニルまたは置換されていても良いフェニルである。)ではなく、
当該化合物は、
【化134】
(式中、
R1は、置換されていても良いピリジンまたは3−クロロフェニルであり、−Y−R3は、
−NH−C(O)−置換されていても良いフェニル;
−O−置換されていても良いピリジニル;
−NH−C(O)−OCH3;
−CH2−置換されていても良いピペラジニル;
−O−置換されていても良い(C1−C9)アルキル;
−CH2−モルホリニル;または
−O−C(O)−置換されていても良いピリジニルである。)ではなく;
ただし、当該化合物は、
【化135】
(式中、
Lは、CH2、CH(CH3)またはCH2CH2であり;
Yは、OまたはCH2であり;
R2は、HまたはOCH3であり;
R3は、CH3またはOCF3であり;
Rは、HまたはNO2である。)ではなく、;
ただし、当該化合物は、
【化136】
ではなく
ただし、当該化合物は
【化136】
(式中、
R1は、フェニル、4−クロロフェニル、ピペリジニルまたはチエニルである。)ではない。]
【請求項15】
各置換基または存在しても良い置換基が独立に、1以上のR10基であり;R10が、置換されていても良いアルキル、アルケニル、置換されていても良いアルコキシ基、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−O−C(O)−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、CF3、CN、−C(O)OH、−C(O)H、−C(O)−C(CH3)3、−OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−複素環、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−複素環、CN、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノスルホニル、−C(O)−ORa、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、フェニル、−SO2CH3、−SO2CF3、スルホニル、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−S(O)p、シクロアルキル−S(O)p、アルキル−S−、複素環−S、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノであり;Raがアルキル、複素環アルキルまたは複素環であり;pが1または2である、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
下記式(IVa)を有する請求項14に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
【化137】
[式中、
Lは、結合、−CH2CH2−または(C3−C6)シクロアルキルであり;
R1は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキルであり;
R2は、ハロゲンまたはCF3であり;
R3は、直鎖もしくは分岐の置換されていても良い(C2−C8)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルである。]
【請求項17】
R2がClまたはCF3である、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
R2がClである、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
下記式(IVb)を有する請求項14に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
【化138】
[式中、
Lは、結合、−CH2CH2−または(C3−C6)シクロアルキルであり;
R1は、トリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、メチルピラジニル、エタノニルフェニル、フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル、ベンゾニトリル、ジエチルアミノフェニル、チオフェニル、N−メチルピロリル、ハロピリジニルまたはメチルピリジニルであり;
R3は、イソブチル、シクロプロピルメチル、3−メトキシプロピル、1−エチルプロピル、sec−ブチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはトリフルオロエチルである。]
【請求項20】
下記式(IVc)を有する請求項14に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
【化139】
[式中、
Lは、結合または−CH2CH2−であり;
R1は、トリル、ピリジニル、メチルピラジニル、フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル、ベンゾニトリル、チオフェニル、N−メチルピロリルまたはハロピリジニルであり;
R3は、イソブチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、3−メトキシプロピル、1−エチルプロピル、sec−ブチルまたはイソプロピルである。]
【請求項21】
R3がイソプロピルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
R1がトリルまたはハロピリジニルである、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
R1がクロロピリジニルまたはフルオロピリジニルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
請求項1、9、12または14のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および製薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項25】
治療を必要とする対象者に対して治療上有効量の1以上の化合物を投与する段階を有する免疫障害を治療するための医薬を製造する上での請求項1、9、12もしくは14のいずれかの記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【請求項26】
前記免疫障害が自己免疫障害である、請求項25に記載の使用。
【請求項27】
前記自己免疫障害が、関節リウマチ、活動性慢性肝炎、アジソン病、抗リン脂質症候群、アトピー性アレルギー、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性無胃酸症、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、ルポイド肝炎、混合結合組織病、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、狼瘡、関節リウマチ、B型インシュリン耐性、潰瘍性大腸炎またはヴェーゲナー肉芽腫症である、請求項26に記載の使用。
【請求項28】
中枢神経系障害を治療するための医薬の製造における請求項1、9、12もしくは14のいずれかに記載の1以上の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【請求項29】
多発性硬化症を治療するための医薬の製造における請求項1、9、12もしくは14のいずれかに記載の1以上の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【請求項1】
下記式Iの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
【化123】
[式中、
Lは、結合または置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R1は、−C(O)−NH−フェニル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、−O−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、−S−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルキル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−(CH2)(C3)アルキル、テトラヒドロベンゾフラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロイソインドリル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、−O−CH2−フェニル、−O−フェニル、−O−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良い5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いチアゾリルまたは置換されていても良いチエニルであり;
R2は、Br、Cl、CF3、CNまたは−O−(C1−C2)アルキルであり;
R3は、置換されていても良い−(C3−C8)アルキル、(C4−C5)アルケニル、(C4−C5)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C6)シクロアルキル、−(C2−C3)アルキル−O−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルキル−イミダゾリル、−(C1−C3)アルキル−モルホリニル、−(C1−C3)アルキル−置換されていても良いフェニル、−(C1−C3)アルキル−置換されていても良いピペラジニル、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、−(C1−C3)アルキル−ピペリジニル、−(C1−C3)アルキル−チエニル、テトラヒドロフラニルまたはチアゾリルであり;
R6はHであり;
ただし、
R1は、置換されていても良いシクロヘキシル、−C(O)−シクロヘキシルまたは−NH−シクロヘキシルによっては置換されておらず;
Lが(C1−C3)アルキルである場合、R1は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり;
R3が置換されていても良い(C1)アルキルである場合、L−R1はシクロヘキシルおよび−CH2−シクロヘキシル以外であり;
ただし、当該化合物は下記のもの
【化124】
以外である。]
【請求項2】
R1が、独立にBr、Cl、F、CF3、CN、オキソ、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−CH2−置換されていても良いピペリジニル、−C(O)−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−C(O)−NR−(C1−C6)アルキル、−C(O)−O−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−O−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−NH−(C3−C6)シクロアルキル、−NH−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−S(O)2−N(R9)2、−S(O)2−NH−置換されていても良い(C1−C4)アルキル、−NH−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジニル、
【化125】
から選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
RがHまたは(C1−C3)アルキルであり;
各R9が独立にHまたは置換されていても良い(C1−C6)アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
前記化合物が下記式Iaの化合物
【化126】
であり、Lが結合である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R1が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良いインドリルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
前記化合物が、
【化127】
であり、yが1または2である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
Lが、置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R1が、−C(O)−NH−フェニル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキル、−S−(C1−C3)アルキル、ベンジルオキシ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いイミダゾリル、モルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシ、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いチエニルであり;
R2が、Clであり;
R3が、イソプロピルであり;
R6がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
LがCH2であり、R1が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R1が、独立にF、ジメチルアミノおよびフェノキシから選択される1以上の置換基によって置換されている、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
下記式IIの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
【化128】
[式中、
Yは結合であり;
Lは結合またはCH2であり;
R1は、置換されていても良い(C1−C4)アルキル、置換されていても良いインドリルまたは置換されていても良いフェニルであり;
R2はCF3であり;
R3は、H、モルホリニルまたは(C3−C5)シクロアルキルであり;
R6はHである。]
【請求項10】
R1が置換されていても良いフェニルであり、R3がモルホリニルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R1が、独立にCl、置換されていても良い(C1−C3)アルキル、
【化129】
から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
下記式IIIの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
【化130】
[式中、
DはCHまたはNであり;
Yは結合であり;
Lは結合であり;
R1は置換されていても良いフェニルであり;
R2はHであり;
R3はHであり;
R6は置換されていても良い(C1−C3)アルキルである。]
【請求項13】
R1がClおよびイソプロポキシで置換されている、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
下記式(IV)を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
【化131】
[式中、
XはNまたはCR4であり;
Lは、結合、−CH2CH2−、(C3−C6)シクロアルキルまたは−CHR5であり;
Yは、−O−、−NR7−または−C(R7)(R7)−であり;
R1は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C3)アルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C3)アルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−アリール、アルキルスルファニルアルキル、置換されていない(C2−C5)アルキル、置換されている(C1−C6)アルキル、−COR9、置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキル、−N(R7)(R8)、−N(R7)SO2−R9または置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり、R1は置換されているシクロペンタチオフェン、ハロチオフェン、置換されているインダンおよび置換されているクロメノン以外であり;
R2およびR6は同一でも異なっていても良く、独立にH、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−CF3、−CN、ハロまたは−COO−(C1−C4)アルキルであり;
R3は、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−(CH2)n−R9、−CO−OR9、−CO−R9、−CON(R7)(R9)、−N(R7)(R9)、−SOR9、−SO2R9および置換されていても良い直鎖もしくは分岐の(C1−C8)アルキル鎖(このアルキル鎖内に組み込まれた−CO−、−COO−、−SO−、−SO2−、−CONH−、−NHCO−、−N−または−O−基を有していても良い。)であり;YがOである場合、R3はアルキルジアゼパン、−C(CH3)2COOCH2CH3または−CH2CH2N(CH2CH3)2以外であり、Yが−CH2−である場合、R3は−CH2COOH以外であり;
またはYは結合であり、R3は置換されていても良いモルホリノであり;
R4は、H、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−CF3、−CNまたはハロであり;
R5は、H、O−(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであり;
R7またはR7の各場合は独立に、Hまたは置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R8は、H、置換されていても良いCH3または−COR9であり;
R9は、水素、置換されていても良い(C1−C3)アルキル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環または置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
nは1、2、3または4であり;
ただし、
R1は、置換されていても良いフラニルおよび−C(O)−置換されていても良いフラニル以外であり;
R3は、置換されていても良いキノリニル以外であり;
R9は、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニルおよび置換されていても良いキノリニル以外であり;
R1は、−C(O)−シクロペンチル、置換されていても良いシクロペンチル、−C(O)−シクロブチル、シクロブチル、−C(O)−シクロヘキシルまたは置換されていても良いシクロヘキシルによって置換されておらず;
R3は、−C(O)−シクロプロピルによって置換されておらず;
R3がCH3または4−クロロフェニルメチルである場合、L−R1はシクロプロピル、シクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、−CH2−シクロヘキシル、−NH−シクロヘキシル、−CH2CH2−シクロヘキシルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり;
YがOである場合、R3は−(C0−C4)アルキル−置換されていても良いイソオキサゾリルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり;
Lが(C1−C3)アルキルである場合、R1は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり;
Lが結合である場合、R1は置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いナフチル、−CH2−置換されていても良いナフチル、−CH2−O−置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピラゾリルおよびテトラヒドロベンゾフラニル以外であり;
当該化合物は、
【化132】
ではなく、
当該化合物は、
【化133】
(R3は置換されていても良いピペラジニルまたは置換されていても良いフェニルである。)ではなく、
当該化合物は、
【化134】
(式中、
R1は、置換されていても良いピリジンまたは3−クロロフェニルであり、−Y−R3は、
−NH−C(O)−置換されていても良いフェニル;
−O−置換されていても良いピリジニル;
−NH−C(O)−OCH3;
−CH2−置換されていても良いピペラジニル;
−O−置換されていても良い(C1−C9)アルキル;
−CH2−モルホリニル;または
−O−C(O)−置換されていても良いピリジニルである。)ではなく;
ただし、当該化合物は、
【化135】
(式中、
Lは、CH2、CH(CH3)またはCH2CH2であり;
Yは、OまたはCH2であり;
R2は、HまたはOCH3であり;
R3は、CH3またはOCF3であり;
Rは、HまたはNO2である。)ではなく、;
ただし、当該化合物は、
【化136】
ではなく
ただし、当該化合物は
【化136】
(式中、
R1は、フェニル、4−クロロフェニル、ピペリジニルまたはチエニルである。)ではない。]
【請求項15】
各置換基または存在しても良い置換基が独立に、1以上のR10基であり;R10が、置換されていても良いアルキル、アルケニル、置換されていても良いアルコキシ基、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−O−C(O)−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、CF3、CN、−C(O)OH、−C(O)H、−C(O)−C(CH3)3、−OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−複素環、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−複素環、CN、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノスルホニル、−C(O)−ORa、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、フェニル、−SO2CH3、−SO2CF3、スルホニル、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−S(O)p、シクロアルキル−S(O)p、アルキル−S−、複素環−S、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノであり;Raがアルキル、複素環アルキルまたは複素環であり;pが1または2である、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
下記式(IVa)を有する請求項14に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
【化137】
[式中、
Lは、結合、−CH2CH2−または(C3−C6)シクロアルキルであり;
R1は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキルであり;
R2は、ハロゲンまたはCF3であり;
R3は、直鎖もしくは分岐の置換されていても良い(C2−C8)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルである。]
【請求項17】
R2がClまたはCF3である、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
R2がClである、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
下記式(IVb)を有する請求項14に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
【化138】
[式中、
Lは、結合、−CH2CH2−または(C3−C6)シクロアルキルであり;
R1は、トリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、メチルピラジニル、エタノニルフェニル、フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル、ベンゾニトリル、ジエチルアミノフェニル、チオフェニル、N−メチルピロリル、ハロピリジニルまたはメチルピリジニルであり;
R3は、イソブチル、シクロプロピルメチル、3−メトキシプロピル、1−エチルプロピル、sec−ブチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはトリフルオロエチルである。]
【請求項20】
下記式(IVc)を有する請求項14に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
【化139】
[式中、
Lは、結合または−CH2CH2−であり;
R1は、トリル、ピリジニル、メチルピラジニル、フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル、ベンゾニトリル、チオフェニル、N−メチルピロリルまたはハロピリジニルであり;
R3は、イソブチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、3−メトキシプロピル、1−エチルプロピル、sec−ブチルまたはイソプロピルである。]
【請求項21】
R3がイソプロピルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
R1がトリルまたはハロピリジニルである、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
R1がクロロピリジニルまたはフルオロピリジニルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
請求項1、9、12または14のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および製薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項25】
治療を必要とする対象者に対して治療上有効量の1以上の化合物を投与する段階を有する免疫障害を治療するための医薬を製造する上での請求項1、9、12もしくは14のいずれかの記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【請求項26】
前記免疫障害が自己免疫障害である、請求項25に記載の使用。
【請求項27】
前記自己免疫障害が、関節リウマチ、活動性慢性肝炎、アジソン病、抗リン脂質症候群、アトピー性アレルギー、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性無胃酸症、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、ルポイド肝炎、混合結合組織病、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、狼瘡、関節リウマチ、B型インシュリン耐性、潰瘍性大腸炎またはヴェーゲナー肉芽腫症である、請求項26に記載の使用。
【請求項28】
中枢神経系障害を治療するための医薬の製造における請求項1、9、12もしくは14のいずれかに記載の1以上の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【請求項29】
多発性硬化症を治療するための医薬の製造における請求項1、9、12もしくは14のいずれかに記載の1以上の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【公表番号】特表2010−513283(P2010−513283A)
【公表日】平成22年4月30日(2010.4.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−541394(P2009−541394)
【出願日】平成19年12月14日(2007.12.14)
【国際出願番号】PCT/US2007/025602
【国際公開番号】WO2008/076356
【国際公開日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年4月30日(2010.4.30)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年12月14日(2007.12.14)
【国際出願番号】PCT/US2007/025602
【国際公開番号】WO2008/076356
【国際公開日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】
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