説明

置換複素環式尿素を用いたRAFキナーゼの阻害

【課題】RAFキナーゼ阻害活性を有する複素環式尿素化合物の提供。
【解決手段】式I:


で示される尿素化合物:式中Aは置換基を有するチエニル基、フリ基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基またはチアジアゾリル基などであり、Bは一般的に非置換または置換の、三環式までの、窒素、酸素および硫黄からなる群より選ばれる0〜4個の基を含む少なくとも5または6個の芳香族構造を有する炭素原子30個までのアリールまたは複素環式アリール部分である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化1】




の化合物:
式中、RはC−C10アルキル、C−C10シクロアルキル、ペルハロまでの置換C−C10アルキルおよびペルハロまでの置換C−C10シクロアルキルよりなる群から選ばれ、
は水素またはハロゲンであり、
Bはフェニル、ピリジルまたは−Y−Arによって置換されたフェニル、ピリジル、インドリニル、イソキノリニル、キノリニルまたはナフチルであって、Bの環構造は任意にペルハロまでのハロゲンおよび任意にXによって置換されており、ここでn=0−2および各Xは−CN,−OR,−NR5’,C−C10アルキル、−CO,−C(O)NR5’,−C(O)R,−NO,−SR,−NRC(O)OR5’,C−C10シクロアルキル、置換C−C10アルキル、置換C−C10アルケニル、置換C−C10アルコキシおよびペルハロまでのハロゲンよりなる群から独立に選ばれ、
ここでもしXが置換された基であれば、それは−CN,−CO,−C(O)R,−C(O)NR5’,−OR,−SR,−NR5’,−NO,−NRC(O)R5’,−NRC(O)OR5’およびペルハロまでのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた1以上の置換基によって置換され、
ここでRおよびR5’はH,C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10シクロアルキル、ペルハロまでの置換C−C10アルキル、ペルハロまでの置換C−C10アルケニル、およびペルハロまでの置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、
ここでYは−O−,−S−,−N(R)−,−(CH)m−C(O)−,−CH(OH)−,−(CH)mO−,−NRC(O)NR5’−,−NRC(O)−,−C(O)NR−,−(CH)mS−,−(CH)mN(R)−,−O(CH)m−,−CHX−.−CX−,−S(CH)m−または−N(R)(CH)m−,そしてm=1−3およびXはハロゲンであり、Arは窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれた0−4員を含み、ペルハロまでのハロゲンにより任意に置換され、そしてZn1によって任意に置換された5−10員の芳香族構造であり、ここでn1は0−3であり、そして各Zは−CN,−CO,−C(O)R,=O,−C(O)NR5’,−C(O)R,−NO,−OR,−SR,−NR5’,−NRC(O)OR5’,−NRC(O)R5’,−SO,−SO5’,C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、C−C10シクロアルキル、置換C−C10アルキル、および置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、もしZが置換された基であれば、それは−CN,−CO,−C(O)NR5’,=O,−OR,−SR,−NO,−NR5’,−NRC(O)R5’,−NRC(O)OR5’,C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、およびC−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれた1以上の置換基で置換されており、
ただし、R1 がt−ブチルであり、およびRb がHである場合、Bは式:
【化2】




ではない。
で示される化合物。
【請求項2】
Bが
【化3】




で表され、
Yは−O−、−S−、−CH2 −、−SCH2 −、−CH2 S−、−CH(OH)−、−C(O)−、−CXa 2 、−CXa H−、−CH2 O−および−OCH2 −からなる群より選ばれ、
a はハロゲンを表し、
Qは未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、Qは3−10個の炭素原子と、N,OおよびSからなる群より選ばれる0−4個のヘテロ原子を含み、未置換またはペルハロまでハロゲンで置換された単環または双環芳香族構造であり、
Z,nおよびnlは請求項1で定義したとおりであり、そしてX1はC1−C4アルキルかまたはペルハロまでのハロ置換C1−C4アルキルである請求項1記載の化合物。
【請求項3】
Qは未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
は任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、イミダゾリルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選ばれ、Xは請求項20で定義したとおりであり、そして
Zは−R,−ORおよび−NHRよりなる群から選ばれ、ここでRは水素、C−C10アルキルまたはC−C10シクロアルキルであり、Rは水素、C−C10アルキルおよびC−C10シクロアルキルよりなる群から選ばれ、ここでRおよびRはペルハロまでハロゲンで置換されることができる請求項2記載の化合物。
【請求項4】
Qは任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、Qは任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニル、ベンゾチアゾリルまたはピリジニルであり、Yは−O−,−S−または−CH−であり、Xは請求項2で定義したとおりであり、nは0または1,Zは−CH,−Cl,−OCまたは−OCH,そしてn1は0または1である請求項20記載の化合物。
【請求項5】
式:
【化4】


ここでBは請求項1で定義したとおりであるが、ただしBは
【化5】



ではない。
【請求項6】
N−(5−tert−ブチル−3−チエニル)−N' −(4−(3−メチルフェニル)オキシフェニル)尿素、
N−(5−tert−ブチル−3−チエニル)−N' −(4−(4−ヒドロキシフェニル)オキシフェニル)尿素、
N−(5−tert−ブチル−3−チエニル)−N' −(4−(4−メトキシフェニル)オキシフェニル)尿素、
N−(5−tert−ブチル−3−チエニル)−N' −(4−(4−ピリジニル)チオフェニル)尿素
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる請求項1記載の化合物。
【請求項7】
式:
【化6】



の化合物:
式中、RはC−C10アルキル、C−C10シクロアルキル、ペルハロまでの置換C−C10アルキルまたはペルハロまでの置換C−C10シクロアルキルであり、
Bはフェニル、ピリジニルまたは−Y−Arによって置換されたフェニル、ピリジニル、インドリニル、イソキノリニル、キノリニルまたはナフチルであり、
ここでBの環構造は任意にペルハロまでのハロゲンによっておよび任意にXによって置換され、ここでn=0−2であり、
各X1は−CN,−NO,−C−C10アルキル、−SR,−CO,−C(O)R,−C(O)NR5’,NR5’,−NRC(O)R5’,−NRC(O)OR,−C−C10シクロアルキル、置換C−C10アルキル、置換C2−C10アルケニル、置換C1−C10アルコキシおよび置換C−C10シクロアルキルからなる群から独立に選ばれ、
ここでもしX1が置換された基であれば、それは−CN,−CO,−C(O)R,−C(O)NR5’,−OR,−SR,−NR5’,−NO,−NRC(O)R5’,−NRC(O)OR5’およびペルハロまでのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた1以上の置換基によって置換され、
ここでRおよびR5’はH,C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10シクロアルキル、ペルハロまでの置換C−C10アルキル、ペルハロまでの置換C−C10アルケニル、およびペルハロまでの置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、
ここでYは−O−,−S−,−N(R)−,−(CH)m−C(O)−,−CH(OH)−,−(CH)mO−,−NRC(O)NR5’−,−NRC(O)−,−C(O)NR−,−(CH)mS−,−(CH)mN(R)−,−O(CH)m−,−CHX−.−CX−,−S(CH)m−または−N(R)(CH)m−,そしてm=1−3およびXはハロゲンであり、Arは窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれた0−4員を含み、ペルハロまでのハロゲンにより任意に置換され、そしてZn1によって任意に置換された5−10員の芳香族構造であり、ここでn1は0−3であり、そして各Zは−CN,−CO,−C(O)R,=O,−C(O)NR5’,−C(O)R5,−NO,−OR,−SR,−NR5’,−NRC(O)OR5’,−NRC(O)R5’,−SO,−SO5’,C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、C−C10シクロアルキル、置換C−C10アルキル、および置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、もしZが置換された基であれば、それは−CN,−CO,−C(O)NR5’,=O,−OR,−SR,−NO,−NR5’,−NRC(O)R5’,−NRC(O)OR5’,C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、およびC−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれた1以上の置換基で置換されている。
【請求項8】
Bが
【化7】




で表され、
Yは−O−、−S−、−CH2 −、−SCH2 −、−CH2 S−、−CH(OH)−、−C(O)−、−CXa 2 、−CXa H−、−CH2 O−、−OCH2 −からなる群より選ばれ、
a はハロゲンを表し、
Qに未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
は任意にペルハロまで置換されたフェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、イミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、
はC−Cアルキルまたはペルハロまでの置換C−Cアルキルであり、
Z,nおよびn1は請求項7の定義のとおりである請求項7の化合物。
【請求項9】
Qは未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
は任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、Xは請求項8の定義どおりであり、そしてZは−R,−ORおよび−NHRよりなる群から選ばれ、ここでRは水素、C−C10アルキルまたはC−C10シクロアルキルであり、Rは水素、C−C10アルキル、C−Cシクロアルキルよりなる群から選ばれ、ここでRおよびRはペルハロまでハロゲンで置換されることができる請求項8の化合物。
【請求項10】
Qは任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルであり、Qは任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、Yは−O−または−S−であり、Xは請求項8の定義どおりであり、n=0または1そしてn1=0である請求項8の化合物。
【請求項11】
式:
【化8】



の化合物。
式中、Bはフェニル、ピリジニルまたは−Y−Arによって置換されたフェニル、ピリジニル、インドリニル、イソキノリニル、キノリニルまたはオクチルであり、
Bの環構造は任意にペルハロまでのハロゲンによっておよび任意にXによって置換され、ここでn=0−2であり、各Xは−CN,−OR,−NR5’,C−C10アルキル、−CO,−SR,−NRC(O)OR5’,−NRC(O)R5’,C−C10シクロアルキル、置換C−C10アルキル、置換C−C10アルケニル、置換C−C10アルコキシおよび置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、
ここでRおよびR5’はH,C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10シクロアルキル、ペルハロまでのハロ置換C−C10アルキル、ペルハロまでのハロ置換C−C10アルケニル、ペルハロまでのハロ置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、
Arは窒素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれた0−4員のヘテロ原子を含み、ペルハロまでのハロゲンにより任意に置換され、そしてZn1によって任意に置換された5−10員の芳香族構造であり、そして各Zは−CN,−CO,−C(O)R,=O,−C(O)NR5’,−C(O)R−,NO,−OR,−SR,−NR5’,−NRC(O)OR5’,−NRC(O)R5’,−SO,−SO5’,C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、C−C10シクロアルキル、置換C−C10アルキル、および置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、もしZが置換された基であれば、それは−CN,−CO,−C(O)NR5’,=O,−OR,−SR,−NO,−NR5’,−NRC(O)R5’,−NRC(O)OR5’,C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、およびC−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれた1以上の置換基で置換されている請求項7の化合物。
【請求項12】
N−(5−tert−ブチル−2−(1−チア−3,4−ジアゾリル))−N' −(3−(4−ピリジニル)チオフェニル)尿素、
N−(5−tert−ブチル−2−(1−チア−3,4−ジアゾリル))−N' −(4−(4−ピリジニル)オキシフェニル)尿素、
N−(5−tert−ブチル−2−(1−チア−3,4−ジアゾリル))−N' −(3−(4−(2−メチルカルバモイル)ピリジル)オキシフェニル)尿素、N−(5−tert−ブチル−2−(1−チア−3,4−ジアゾリル))−N' −(4−(4−(2−メチルカルバモイル)ピリジル)オキシフェニル)尿素、N−(5−tert−ブチル−2−(1−チア−3,4−ジアゾリル))−N' −(3−クロロ−4−(4−(2−メチルカルバモイル)ピリジル)オキシフェニル)尿素、
N−(5−tert−ブチル−2−(1−チア−3,4−ジアゾリル))−N' −(2−クロロ−4−(4−(2−メチルカルバモイル)ピリジル)オキシフェニル)尿素、
N−(5−tert−ブチル−2−(1−チア−3,4−ジアゾリル))−N' −(3−(4−ピリジル)チオフェニル)尿素、
N−(5−tert−ブチル−2−(1−チア−3,4−ジアゾリル))−N' −(2−メチル−4−(4−(2−メチルカルバモイル)ピリジル)オキシフェニル)尿素、
N−(5−(1,1−ジメチルプロプ−1−イル)−2−(1−チア−3,4−ジアゾリル))−N' −(4−(3−カルバモイルフェニル)オキシフェニル)尿素
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる化合物。
【請求項13】
式:
【化9】



の化合物:
式中、RはC−C10アルキル、C−C10シクロアルキル、ペルハロまでのハロ置換C−C10アルキルおよびペルハロまでのハロ置換C−C10シクロアルキルよりなる群から選ばれ、Rbは水素またはハロゲンであり、
Bはフェニル、ピリジニルまたは−Y−Arで置換されたフェニル、ピリジニル、インドリニル、イソキノリニル、キノリニルまたはナフチルであり、
Bの環構造は任意にペルハロまでのハロゲンおよび任意にXで置換され、ここでn=0−3,各Xは−CN,−CO,−C(O)NR5’,−C(O)R,−NO,−OR,−SR,−NR5’,−NRC(O)OR5’,−NRC(O)R5’,C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10アルコキシ、C−C10シクロアルキル、置換C−C10アルキル、置換C−C10アルケニル、置換C−C10アルコキシおよび置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、
ここでもしXが置換された基であれば、それは−CN,−CO,−C(O)R,−C(O)NR5’,−OR,−SR,−NR5’,−NO,−NRC(O)R5’,−NRC(O)OR5’およびペルハロまでのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた1以上の置換基によって置換され、
ここでRおよびR5’はH,C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10シクロアルキル、ペルハロまでの置換C−C10アルキル、ペルハロまでの置換C−C10アルケニル、およびペルハロまでの置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、
ここでYは−O−,−S−,−N(R)−,−(CH)m−C(O)−,−CH(OH)−,−(CH)mO−,−NRC(O)NR5’−,−NRC(O)−,−C(O)NR−,−(CH)mS−,−(CH)mN(R)−,−O(CH)m−,−CHX−.−CX−,−S(CH)m−または−N(R)(CH)m−,そしてm=1−3およびXはハロゲンであり、Arは窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれた0−4員を含み、ペルハロまでのハロゲンにより任意に置換され、そしてZn1によって任意に置換された5−10員の芳香族構造であり、ここでn1は0−3であり、そして各Zは−CN,−CO,−C(O)R,=O,−C(O)NR5’,−C(O)R5,−NO,−OR,−SR,−NR5’,−NRC(O)OR5’,−NRC(O)R5’,−SO,−SO5’,C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、C−C10シクロアルキル、置換C−C10アルキル、および置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、もしZが置換された基であれば、それは−CN,−CO,−C(O)NR5’,=O,−OR,−SR,−NO,−NR5’,−NRC(O)R5’,−NRC(O)OR5’,C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、およびC−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれた1以上の置換基で置換されている。
【請求項14】
Bが
【化10】



で表され、
Yは−O−、−S−、−CH2 −、−SCH2 −、−CH2 S−、−CH(OH)−、−C(O)−、−CXa 2 、−CXa H−、−CH2 O−および−OCH2 −からなる群より選ばれ、
a はハロゲンを表し、
Qは未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
は未置換またはペルハロまでハロゲンで置換された3ないし10の炭素原子および0−4の窒素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれたヘテロ原子を含む単環または双環芳香族構造であり、
はC−Cアルキルまたはペルハロまでハロ置換されたC−Cアルキルであり、そして
Z,nおよびn1は請求項13に定義したとおりである請求項13の化合物。
【請求項15】
Qは未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
は任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、Xは請求項14の定義どおりであり、そしてZは−R,−ORおよび−NHRよりなる群から選ばれ、ここでRは水素、C−C10アルキルまたはC−C10シクロアルキルであり、Rは水素、C−C10アルキル、C−Cシクロアルキルよりなる群から選ばれ、ここでRおよびRはペルハロまでハロゲンで置換されることができる請求項14の化合物。
【請求項16】
式:
【化11】



の化合物(式中Bは請求項13の定義に同じ)。
【請求項17】
Qが任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、Qが任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、Yが−O−または−S−であり、Xは請求項14の定義どおりであり、ZがClまたは−OCH3であり、n=0,s=0およびn1=0−2である請求項14の化合物。
【請求項18】
式:
【化12】



の化合物:
式中、RはC−C10アルキル、C−C10シクロアルキル、ペルハロまでのハロ置換C−C10アルキルおよびペルハロまでのハロ置換C−C10シクロアルキル、であり、
Bはフェニル、ピリジニル、または−Y−Arで置換されたフェニル、ピリジニル、インドリニル、イソキノリニル、キノリニルまたはナフチルであり、
ここでBの環構造はペルハロまでのハロゲンおよびXによって任意に置換され、ここでn=0−2,各Xは−CN,−OR,−NR5’,C−C10アルキル、−CO,−C(O)NR5’,=O,−NO,−SR,−NRC(O)OR5’,NRC(O)R5’,C−C10シクロアルキル、置換C−C10アルキル、置換C−C10アルケニル、置換C−C10アルコキシ、置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、
ここでもしとXが置換された基であれば、それは−CN,−CO,−C(O)R,−C(O)NR5’,−OR,−SR,−NR5’,−NO,−NRC(O)R5’,−NRC(O)OR5’およびペルハロまでのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた1以上の置換基によって置換され、
ここでRおよびR5’はH,C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10シクロアルキル、ペルハロまでの置換C−C10アルキル、ペルハロまでの置換C−C10アルケニル、およびペルハロまでの置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、
ここでYは−O−,−S−,−N(R)−,−(CH)m−C(O)−,−CH(OH)−,−(CH)mO−,−NRC(O)NR5’−,−NRC(O)−,−C(O)NR−,−(CH)mS−,−(CH)mN(R)−,−O(CH)m−,−CHX−.−CX−,−S(CH)m−または−N(R)(CH)m−,そしてm=1−3およびXはハロゲンであり、Arは窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれた0−4員を含み、ペルハロまでのハロゲンにより任意に置換され、そしてZn1によって任意に置換された5−10員の芳香族構造であり、ここでn1は0−3であり、そして各Zは−CN,−CO,−C(O)R,=O,−C(O)NR5’,−C(O)R5,−NO,−OR,−SR,−NR5’,−NRC(O)OR5’,−NRC(O)R5’,−SO,−SO5’,C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、C−C10シクロアルキル、置換C−C10アルキル、および置換C−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、もしZが置換された基であれば、それは−CN,−CO,−C(O)NR5’,=O,−OR,−SR,−NO,−NR5’,−NRC(O)R5’,−NRC(O)OR5’,C−C10アルキル、C−C10アルコキシ、およびC−C10シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれた1以上の置換基で置換されている。
【請求項19】
式:
【化13】



の化合物(式中Bは請求項18の定義に同じ)。
【請求項20】
Bが
【化14】




で表され、
Yは−O−、−S−、−CH2 −、−SCH2 −、−CH2 S−、−CH(OH)−、−C(O)−、−CXa 2 、−CXa H−、−CH2 O−および−OCH2 −からなる群より選ばれ、
a はハロゲンを表し、
Qは未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
は未置換またはペルハロまでハロゲンで置換され0ないし10の炭素原子と0ないし4のN,OおよびSよりなる群から選ばれたヘテロ原子の単環または双環芳香族構造であり、
はC−Cアルキルまたはペルハロまでのハロ置換C−Cアルキルであり、Z,nおよびn1は請求項18に定義したとおりである請求項18の化合物。
【請求項21】
Qは未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
は任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、Xは請求項20の定義どおりであり、そしてZは−R,−ORおよび−NHRよりなる群から選ばれ、ここでRは水素、C−C10アルキルまたはC−C10シクロアルキルであり、Rは水素、C−C10アルキル、C−Cシクロアルキルよりなる群から選ばれ、ここでRおよびRはペルハロまでハロゲンで置換されることができる請求項20の化合物。
【請求項22】
Qは任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルであり、Qは任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、Yは−O−または−S−であり、Xは請求項20の定義どおりであり、n=0または1、Zは−Cl,−CH3,−OHまたは−OCH3であり、そしてn1=0−2である請求項20の化合物。

【公開番号】特開2010−65042(P2010−65042A)
【公開日】平成22年3月25日(2010.3.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−237917(P2009−237917)
【出願日】平成21年10月15日(2009.10.15)
【分割の表示】特願2000−525097(P2000−525097)の分割
【原出願日】平成10年12月22日(1998.12.22)
【出願人】(399002610)バイエル コーポレイション (3)
【氏名又は名称原語表記】Bayer corporation
【住所又は居所原語表記】100 Bayer Road, Pittsburgh,Pennsylvania 15205,USA
【Fターム(参考)】