ＳＧＬＴ１活性及びＳＧＬＴ２活性の双方を阻害し、グルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用を示すことで、糖尿病の予防又は治療剤となりうる新規なＣ−フェニル グリシト−ル化合物を提供する。
下記式（Ｉ）


式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なるものであり、水素原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はハロゲン原子を表し、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はハロゲン原子であり、
Ｙは、Ｃ_１−６アルキレン基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは１〜４の整数である）、又はＣ_２−６アルケニレン基である、ただし、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又は−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃである場合、ｎは１でない、
Ｚは、−ＣＯＮＨＲ^Ａ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃ、


で表されるＣ−フェニル グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）及びナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害活性を有するＣ−フェニル グリシト−ル化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示す。また、空腹時の血糖値が正常であっても、食事の後に１４０〜２００ｍｇ／ｄＬという高い血糖値を示す場合には、耐糖能異常（以下、ＩＧＴ（impaired glucose tolerance）という。）と診断される。ＩＧＴから糖尿病の発症を遅らせることは、心血管障害のリスクを低減させると考えられ、それを示す幾つかの知見が得られている。例えば、１９９７年に中国で行われたDa Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことでＩＧＴから２型糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている(Pan XR, et al. Diabets Care, 第20巻, 534頁, 1997年参照)。また、薬剤治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダ−ゼ阻害剤アカルボ−スを投与すると、ＩＧＴから２型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている(J.−L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072頁, 2002年参照)。
【０００３】
以上のことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によってＩＧＴをコントロ−ルすることが重要である。
それにも関わらず、糖尿病を発症した場合には、随時、血糖コントロ−ルが必要になってくる。糖尿病治療の基本は食事療法と運動療法であるが、これらを行っても充分な効果が得られない場合には薬物療法を採択する必要がある。
哺乳動物の小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現している。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス又はガラクト−スの能動輸送を司っていることが知られている。そこで、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、ＩＧＴの予防または治療を行うというコンセプトに基づき、ＳＧＬＴ１活性を阻害するピラゾ−ル誘導体が報告されている（国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット、国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット、国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット、国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット、国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット及び国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット参照）。
【０００４】
また、腎臓には高頻度にナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）が発現しており、糸球体で一旦濾過されたグルコ−スはＳＧＬＴ２を介して再吸収される（E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , 第280巻, F10頁, 2001年
参照）。そして、ＳＧＬＴ２阻害剤を糖尿病ラットに投与すると、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作用を招来し、ＳＧＬＴ２特異的阻害剤は新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった（G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 第688巻, 557頁 1982年参照）。このような背景から、ＳＧＬＴ２阻害剤が研究され様々なＯ−アリ−ル グリコシド誘導体が提供されている（欧州特許出願公開第０８５０９４８号明細書、国際公開第ＷＯ２００１／０６８６６０号パンフレット参照）。
【０００５】
したがって、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性を同時に阻害できれば、ＳＧＬＴ１阻害に基づく食後高血糖抑制作用とＳＧＬＴ２阻害に基づく随時血糖低下作用を併有する新しいタイプの糖尿病治療薬を提供できると考えられる。
【０００６】
これまで、ＳＧＬＴ２に選択的な阻害活性を有するＣ−フェニル グルコシド誘導体については報告されているが（国際公開第ＷＯ２００１／０２７１２８号パンフレット
参照）、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方を強力に阻害するＣ−フェニル グルコシド誘導体についての報告はない。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方の活性を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用を併有する新しいタイプの糖尿病治療薬として期待されるＣ−フェニル グリシト−ル化合物を提供することを課題とする。
【０００８】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、アグリコンの末端に特異な側鎖を導入したＣ−フェニル グリシト−ル化合物が、優れたＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
以下に、本発明のＣ−フェニル グリシト−ル化合物（以下、「本発明化合物」という）の態様を述べる。
本発明により、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２双方の活性を阻害する新規なＣ−フェニル グリシト−ル化合物を提供することが可能となった。
【００１０】
本発明の第１の態様（１態様）は、下記式で表されるＣ−フェニル・グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物に関する：
【００１１】
【化１】

【００１２】
式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なるものであり、水素原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はハロゲン原子を表し、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はハロゲン原子であり、
Ｙは、Ｃ_１−６アルキレン基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは１〜４の整数である）、又はＣ_２−６アルケニレン基である、ただし、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又は−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃである場合、ｎは１でない、
Ｚは、−ＣＯＮＨＲ^Ａ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃ、
【００１３】
【化２】

【００１４】
Ｒ^Ａは、水酸基、アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル基であり、
Ｒ^Ｂは、
（１）水素原子、
（２）Ａ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ_１−６アルキル基、
（３）水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ_３−１２シクロアルキル基、
（４）３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い５〜１３員ヘテロアリール基[これらの各々はＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ_２、ＣＯ及びＮＲ^１０（Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基又はＣ_２−６アルコキシカルボニル基である）からなる群から選ばれる１〜３個の環構成原子を含有し、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い]、又は
（５）部分的に飽和されていて良いＣ_６−１３アリール基[これは、水酸基と、各々が水酸基（単数又は複数）で置換されて良いＣ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基及びＣ_１−６アルキルスルホニル基とから成る群から選ばれる、１若しくは２個の置換基で置換されても良い]であり、
この場合、Ａ群は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、カルボキシル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_２−６アシルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、フェノキシ基、フェニル基｛これは、Ｂ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い[Ｂ群は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、Ｃ_１−６アルキルチオ基、チエニル基、フェニルチオ基（これは、水酸基（単数又は複数）若しくはＣ_１−６ヒドロキシアルキル基（単数又は複数）で置換されて良い）、及びピペリジノ基（これは、水酸基（単数又は複数）若しくはＣ_１−６ヒドロキシアルキル基（単数又は複数）で置換されて良い）から成る]｝、Ｃ_３−１２シクロアルキル基（これは、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い）、３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い５〜１３員ヘテロアリール基[これらの各々は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ_２、ＣＯ及びＮＲ^１０（Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基又はＣ_２−６アルコキシカルボニル基である）から成る群から選ばれる１〜３個の環構成原子を含有し、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い]、並びに−ＣＯＮＲ^Ｂ１Ｒ^Ｂ２［この場合、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成する、該５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、別の環構成原子として、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含有することができ、Ｃ_１−６アルキル基（これは水酸基（単数又は複数）で置換されても良い）、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基及びフェニルＣ_１−６アルキル基から成る群から選ばれる１若しくは２個の置換基で置換されうる］から成る、
Ｒ^Ｃは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基（これは、水酸基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基及びＣ_１−６アルコキシ基から成る群から選ばれる１若しくは２個の置換基で置換されても良い）、又はＣ_３−１２シクロアルキル基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されても良い）であり、
Ｒ^ＢとＲ^Ｃは、それらが付着する窒素原子と共に、３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていても良い５〜１３員ヘテロアリール基[これらの各々は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^１１、Ｓ、ＳＯ_２及びＣＯから選ばれる１若しくは２個の環構成原子を含有することができ、水酸基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ_２−６アシル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ピロリジン−１−イル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基（これは、水酸基、ピロリジン−１−イル基、フェニル基及びＣ_２−６アルコキシカルボニル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い）、並びにフェニル基（これは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）から成る群から選ばれる１若しくは２個の置換基で置換されることができ、この場合、Ｒ^１１は、水素原子、Ｃ_２−６アシル基、フェニル基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、ピリジル基、フリルカルボニル基、オキソラニルカルボニル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、又はＣ_１−６アルキル基（これは、水酸基、フェニル基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、モルホリノ基及びピロリジン−１−イル−カルボニル基から成る群から選ばれる１若しくは２個の置換基で置換されて良い）である]を形成することができる、
Ｒ^Ｄは、水素原子又はＣ_１−６アルキル基[これは、水酸基、Ｃ_３−１２シクロアルキル基、フェニル基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、ピリジル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、イミダゾリル基及び１−ベンジルイミダゾリル基から成る群から選ばれる１若しくは２個の置換基で置換されて良い]であり、Ｒ^ＤＡは、水素原子又はＣ_１−６アルキル基である。
【発明の実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、以下の他の態様２〜１９を提供する。
２.
下記式（ＩＩ）で示されるＣ−フェニル・グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、態様１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物：
【００１６】
【化３】

【００１７】
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ、及びＺは、式（Ｉ）で定義したとおりである。
３.
Ｒ^１が水素原子、水酸基、Ｃ_１−４アルキル基、又はＣ_１−４アルコキシ基であり、Ｒ^２がＣ_１−４アルキル基、又はハロゲン原子である、式（ＩＩ）のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
４.
Ｒ^３が水素原子である、態様２又は３に記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
５.
ＹがＣ_１−６アルキレン基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは２〜４の整数である）であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃ（Ｒ^ＢとＲ^Ｃは、式（Ｉ）で定義したとおりである）である、態様３又は４に記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
６.
ＹがＣ_１−６アルキレン基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは２〜４の整数である）であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃであり、
この場合、Ｒ^Ｂが
（１）Ａ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ_１−６アルキル基、
（２）水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ_３−１２シクロアルキル基、
（３）３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い５〜１３員ヘテロアリール基[これらの各々はＯ、Ｎ、Ｓ及びＮＲ^１０（Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基又はＣ_２−６アルコキシカルボニル基である）からなる群から選ばれる１〜３個の環構成原子を含有し、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い]、又は
（４）部分的に飽和されていて良いＣ_６−１３アリール基[これは、水酸基と、各々が水酸基（単数又は複数）で置換されて良いＣ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基及びＣ_１−６アルキルスルホニル基とから成る群から選ばれる、１若しくは２個の置換基で置換されても良い]であり、
この場合、Ａ群は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、フェノキシ基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、フェニル基[これは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、Ｃ_１−６アルキルチオ基、フェニルチオ基（これは、水酸基（単数又は複数）若しくはＣ_１−６ヒドロキシアルキル基（単数又は複数）で置換されて良い）、及びピペリジノ基（これは、水酸基（単数又は複数）若しくはＣ_１−６ヒドロキシアルキル基（単数又は複数）で置換されて良い）から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い]、Ｃ_３−１２シクロアルキル基（これは、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い）、３〜１２員ヘテロシクロアルキル基[これは、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＮＲ^１０（Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基又はＣ_２−６アルコキシカルボニル基である）から成る群から選ばれる１〜３個の環構成原子を含有し、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い]、並びに４−Ｃ_１−６アルキルピペラジン−１−イルカルボニル基から成る、
Ｒ^Ｃは、水素原子であり、
Ｒ^ＢとＲ^Ｃは、それらが付着する窒素原子と共に、ピペリジン基[これは、ピロリジニル基若しくはＣ_１−６アルキル基（これは、ジＣ_１−６アルキルアミノ基若しくはピロリジン−１−イル基で置換される）で置換されうる]、又はチオモルホリン基、又はデカヒドロイソキノリン基を形成することができる、態様３又は４に記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
７.
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａであり、この場合、Ｒ^Ａは、水酸基及びカルバモイル基から成る群から選ばれる、１〜３個の置換基で置換されるＣ_１−６アルキル基である、態様２〜４のいずれかに記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
８.
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、そしてＺが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である、態様２〜４のいずれかに記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
９.
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが、
【００１８】
【化４】

【００１９】
Ｒ^Ｄが、Ｃ_１−６アルキル基（これは、Ｃ_３−１２シクロアルキル基若しくはフェニル基で置換される）であり、Ｒ^ＤＡが水素原子又はＣ_１−６アルキル基である、態様２〜４のいずれかに記載のＣ−フェニル・グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
１０.
下記式（ＩＩＩ）で示されるＣ−フェニル・ガラシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、態様１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物：
【００２０】
【化５】

【００２１】
上記式中、
ＹはＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａであり、この場合、Ｒ^Ａは、水酸基及びカルバモイル基から成る群から選ばれる、１〜３個の置換基で置換されるＣ_１−６アルキル基である。
１１.
下記式（ＩＶ）で示されるＣ−フェニル・グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、態様１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物：
【００２２】
【化６】

【００２３】
上記式中、
ＹはＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚは、−ＣＯＮＨＲ^Ａ１、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又は−ＮＨＣＯＲ^Ｂ１であり、この場合、Ｒ^Ａ１は、水酸基、アミノ基及びカルバモニル基から成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^Ｂ１は、１〜３個の水酸基、若しくは４−Ｃ_１−６アルキルピペラジン−１−イル−カルボニル基で置換されうるＣ_１−６アルキルアミノ基、又は４−Ｃ_１−６アルキルピペラジン−１−イル基である。
１２．
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａ１又は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又は
【００２４】
【化７】

【００２５】
[上記式中、Ｒ^Ａ１は、水酸基、アミノ基及びカルバモニル基から成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ_１−６アルキル基である]である、態様１１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
１３．
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａ１であり、この場合、Ｒ^Ａ１は、水酸基、アミノ基及びカルバモニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されるＣ_１−６アルキル基である、態様１１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
１４．
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である、態様１１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
１５．
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＮＨＣＯＲ^Ｂ１（この場合、Ｒ^Ｂ１は、１〜３個の水酸基、若しくは４−Ｃ_１−６アルキルピペラジン−１−イル−カルボニル基で置換されるＣ_１−６アルキルアミノ基、又は４−Ｃ_１−６アルキルピペラジン−１−イル基である）である、態様１１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
１６．
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが
【００２６】
【化８】

【００２７】
で示される、態様１１記載のＣ−フェニル・グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
１７．
態様１〜１６のいずれかに記載のＣ−フェニル・グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む医薬的製剤。
１８．
ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）活性及びナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）活性の阻害剤である、態様１７記載の医薬的製剤。
１９．
糖尿病の予防又は治療剤である、態様１７記載の医薬的製剤。
【００２８】
本発明において使用する用語を以下に定義する。
「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基が挙げられる。
【００２９】
「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ_１−４アルコキシ基が好ましい。Ｃ_１−４アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００３０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「Ｃ_１−６アルキレン基」とは、Ｃ_１−６アルキル基の炭素原子からさらに水素を1個除いた２価基を意味する。例えば、直鎖状のものではメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ_２−６アルケニレン基」とは、Ｃ_２−６アルケニル基の炭素原子からさらに水素を１個除いた２価基を意味する。例えば、直鎖状のものではビニレン（エテニレン）基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基が挙げられる。
【００３２】
「水酸基、アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ_１−６アルキル基」とは、Ｃ_１−６アルキル基上の水素原子が、１〜３個の水酸基、アミノ基及びカルバモイル基の少なくとも１種によって置換されたアルキル基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ_３−１２シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１２個の環状アルキル基を示し、単環、２環系及びスピロ炭化水素も含まれる。例えば、単環系の物では、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。２環系の物では、アダマンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］ヘプチル基、等が挙げられる。また、スピロ炭化水素としては、スピロ［３．４］オクチル基、スピロ［４．５］デカニル基が挙げられる。
【００３４】
「Ｏ、Ｎ、ＮＲ^１０、Ｓ、ＳＯ_２及びＣＯからなる群より選ばれる１〜３個の環構成原子を含有する３〜１２員ヘテロシクロアルキル基」なる用語は、１〜３個のメチレン基又はメチン基がＯ、Ｎ、ＮＲ^１０、Ｓ、ＳＯ_２及びＣＯから成る群から選ばれる原子（単数又は複数）で置換されている、上記で定義されたＣ_３−１２シクロアルキル基を意味する。その例は、オキサニル基、２−オキソオキサニル基、１，３−ジオキサニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、２−ピペリジル基、４−ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、キヌクリジニル基、デカヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノリニル基、
【００３５】
【化９】

【００３６】
を包含することができる。
「Ｏ、Ｎ、ＮＲ^１０、Ｓ、ＳＯ_２及びＣＯからなる群より選ばれる１〜３個の環構成原子を含有する、部分的に飽和されていて良い５〜１３員ヘテロアリール基」なる用語は、５〜１３員の不飽和単環状、二環状又は三環状複素環を意味し、フリル基、イミダゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[デ]イソキノリニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル基及び２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリニル基を包含することができる。
【００３７】
「部分的に飽和されていて良いＣ_６−１３アリール基」なる用語は、６〜１３個の炭素原子を有する不飽和単環状、二環状又は三環状炭化水素環を意味する。その例は、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、インダニル基を包含することができる。
【００３８】
「Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２が、それらが付着する窒素原子と一緒になって形成する５〜６員ヘテロシクロアルキル基であって、別の環構成原子として、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含有しうる５〜６員ヘテロシクロアルキル基」なる用語は、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基を包含することができる。
【００３９】
「フェニルＣ_１−６アルキル基」なる用語は、フェニル基で置換された直鎖状又は分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基を意味する。その例は、ベンジル基及びフェニルエチル基を包含することができる。
【００４０】
「Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基」なる用語は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ_１−５アルコキシ基とカルボニル基とから構成される構造を有しており、好ましくは、Ｃ_２−５アルコキシカルボニル基である。その例は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基及びｔ−ブトキシカルボニル基を包含することができる。
【００４１】
「Ｃ_１−６アルキルチオ基」なる用語は、直鎖状又は分枝状のＣ_１−６アルキル基と１個のチオ基（−Ｓ−）から構成される構造を有しており、好ましくは、Ｃ_１−４アルキルチオ基である。Ｃ_１−６アルキルチオ基の例は、メチルチオ基、エチルチオ基及びプロピルチオ基を包含する。
【００４２】
「Ｃ_１−６アルキルアミノ基」なる用語は、直鎖状又は分枝状のＣ_１−６アルキル基とアミノ基とから構成される構造を有する。その例は、メチルアミノ基及びエチルアミノ基を包含することができる。
【００４３】
「ジＣ_１−６アルキルアミノ基」は、２個の直鎖状又は分枝状のＣ_１−６アルキル基とアミノ基とから構成される構造を有する。その例は、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基を包含することができる。
【００４４】
「Ｃ_２−６アシル基」なる用語は、炭素原子２〜６個を含有する、直鎖状又は分枝状の脂肪族アシル基を意味する。例は、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ブチリル基、イソブチリル基及びバレリル基を包含する。
【００４５】
「Ｃ_２−６アシルアミノ基」なる用語は、Ｃ_２−６アシル基とアミノ基とから構成される構造を有し、好ましくは、アセチルアミノ基である。
「Ｃ_２−６アシル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基」なる用語は、Ｃ_２−６アシル基、Ｃ_１−６アルキル及びアミノ基とから構成される構造を有する。
【００４６】
「ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基」なる用語は、ジＣ_１−６アルキルアミノ基とカルボニル基とから構成される構造を有する。
「Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル基」なる用語は、少なくとも１個の水酸基で置換されているＣ_１−６アルキル基を意味する。例は、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシペンチル基及び２−ヒドロキシ−２−メチルブチル基を包含する。
【００４７】
「Ｒ^ＢとＲ^Ｃがそれらが付着する窒素原子と一緒になって形成する３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は５〜１３員ヘテロアリール基であって、それらの各々が、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^１１、Ｓ、ＳＯ_２及びＣＯから選ばれる１若しくは２個の環構成原子を含有しうる３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は５〜１３員ヘテロアリール基」なる用語は、上記で定義したとおりの３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は５〜１３員ヘテロアリール基を意味する。
【００４８】
「製薬学的に許容される塩」なる用語は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルキルアンモニウムの塩、又は無機酸若しくは有機酸の塩を意味する。その例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリレート・ポリマーとの塩、及びカルボキシビニルポリマーとの塩を包含することができる。
【００４９】
「水和物」なる用語は、本発明化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物を意味する。本発明化合物又はその塩は、大気に暴露される又は再結晶する場合に水分を吸収し、その結果、本発明化合物又はその塩は、場合によっては、吸湿水を有するか又は水和物となる。このような水和物は、本発明の該水和物に包含されうる。
【００５０】
本発明化合物及びその中間体の一部は、キラル中心を有するので、ジアステレオマー又はエナンチオマーの形態で存在することができる。さらに、本発明化合物及びその中間体の一部は、ケト−エノール互変異性体として存在することができる。その上、本発明化合物及びその中間体の一部は、幾何異性体（Ｅ、Ｚ体）として存在することができる。したがって、上記異性体及びそれらの混合物は、全て、本発明化合物及びその中間体に包含される。
【００５１】
特に、式（Ｉ）で示される化合物において、グルコース部分の４位における水酸基の立体配置は、Ｒ体、Ｓ体のいずれかであり、これらは破線で表示される。
本発明化合物の好ましい例を以下に挙げる。
【００５２】
式（Ｉ）において、Ｒ^１とＲ^２の好ましい置換位置は、式（ＩＩ）に示すような位置である。
Ｒ^１は、好ましくは、水素原子、水酸基、Ｃ_１−４アルキル基及びＣ_１−４アルコキシ基であり、より好ましくは、水酸基及びＣ_１−４アルコキシ基であり、さらに好ましくは、水酸基及びメトキシ基である。
【００５３】
Ｒ^２は、好ましくは、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基及びハロゲン原子であり、より好ましくは、Ｃ_１−４アルキル基及びハロゲン原子であり、さらに好ましくは、メチル基及び塩素原子である。
【００５４】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、Ｒ^３は、好ましくは、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基及びハロゲン原子であり、より好ましくは、水素原子、メチル基及びフッ素原子であり、最も好ましくは水素原子である。Ｒ^３が水素原子以外である場合に、好ましい置換位置は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）においてベンジル部分に対してオルト位である。
【００５５】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、Ｙは、好ましくは、Ｃ_１−４アルキレン基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−又はＣ_２−４アルケニレン基であり、より好ましくは、Ｃ_１−３アルキレン基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−であり、さらに好ましくは、Ｃ_１−３アルキレン基である。Ｚが−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃである場合に、Ｙは最も好ましくは−（ＣＨ_２）_２−である。
【００５６】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、Ｚが−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃである場合に、Ｒ^Ｂ及びＲ^Ｃは、好ましくは、下記（i）〜（v）の実施態様である。
（i）Ｒ^Ｃは水素原子であり、Ｒ^ＢはＡ群から選ばれる１、２、又は３個の置換基で置換されても良いＣ_１−６アルキル基である。
【００５７】
この場合、Ａ群は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_２−６アシルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、フェノキシ基、フリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、フェニル基[これは、Ｂ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い、Ｂ群は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、Ｃ_１−６アルキルチオ基、フェニルチオ基（これは、水酸基（単数又は複数）若しくはＣ_１−６ヒドロキシアルキル基（単数又は複数）で置換されて良い）、及びピペリジノ基（これは、水酸基（単数又は複数）若しくはＣ_１−６ヒドロキシアルキル基（単数又は複数）で置換されて良い）から成る]、Ｃ_３−１２シクロアルキル基（これは、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い）、３〜１２員ヘテロシクロアルキル基[これは、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＮＲ^１０（Ｒ^１０は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル−Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_２−６アルコキシカルボニル基である）から成る群から選ばれる１〜３個の環構成原子（単数又は複数）を含有し、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い]、並びに４−Ｃ_１−６アルキルピペラジン−１−イルカルボニル基から成る。
【００５８】
Ａ群のさらに好ましい例は、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）（これらは、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い）、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルチオ基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、３−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、フェノキシ基、２−（ヒドロキシメチルフェニルチオ）フェニル基、チエニル基、フリル基、ベンゾチエニル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル基、１−ピロリジニル基、１，３−ジオキサン−２−イル基、２−オキサニル基(2-oxyanyl group)及びピペリジノ基を包含する。
（ii）Ｒ^Ｃは水素原子であり、Ｒ^ＢはＣ_３−１２シクロアルキル基（これは、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で置換されて良い）である。
【００５９】
この場合のＣ_３−１２シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル、シクロオクチル基、アダマンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］ヘプチル基であり、より好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、又はアダマンチル基である。
（iii）Ｒ^Ｃは水素原子であり、Ｒ^Ｂは“３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い５〜１３員ヘテロアリール基[これらの各々は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＮＲ^１０（Ｒ^１０は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル−Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_２−６アルコキシカルボニル基である）から成る群から選ばれる１〜３個の環構成原子（単数又は複数）を含有する]”であり、好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジル基及びキヌクリジニル基であり、より好ましくは、ピロリジニル基、４−ピペリジル基（この場合、窒素原子が、フェニルＣ_１−６アルキル基又はＣ_２−６アルコキシカルボニル基で置換される）、さらに好ましくは、３−（１−ベンジル）ピロリジニル基、４−（１−ベンジル）ピペリジル基、又は４−（１−エトキシカルボニル）ピペリジル基である。
（iv）Ｒ^Ｃは水素原子であり、Ｒ^Ｂは６〜１３員アリール基[これは、水酸基と、各々が水酸基（単数又は複数）で置換されても良いＣ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基及びＣ_１−６アルキルスルホニル基とから選ばれる１若しくは２個の置換基（単数又は複数）で置換されて良い]、又は部分的に飽和されている６〜１３員アリール基（これは、１若しくは２個の水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）である。この場合、“６〜１３員アリール基”は、フェニル基又はナフチル基を包含し、“部分的に飽和されている６〜１３員アリール基”は、フルオレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル基、又はインダニル基を包含する。これらのなかで、好ましいＲ^Ｂは、フェニルＣ_１−６アルキル基で置換されたフェニル基、或いは各々が１若しくは２個の水酸基（単数又は複数）で置換されても良い、フルオレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル基又はインダニル基である。
【００６０】
（ｖ）他の好ましい例として、Ｒ^ＢとＲ^Ｃは、それらが付着する窒素原子と共に、３〜１２員ヘテロシクロアルキル基[これは、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＮＲ^１１（Ｒ^１１は、ジＣ_１−６アルキルアミノ基で置換されて良いＣ_１−６アルキル基である）から選ばれる１若しくは２個の環構成原子を含有することができ、そしてピロリジニル基及びＣ_１−６アルキル基（これは、水酸基とピロリジン−１−イル基から成る群から選ばれる置換基で置換されて良い）から選ばれる１若しくは２個の置換基で置換されることができる]を形成する。
【００６１】
（v）の実施態様の例は、ピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２−デカヒドロイソキノリニル基、チオモルホリノ基、４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペリジノ基、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジノ基、３−デカヒドロキノリニル基、４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、及び３−ヒドロキシメチルピペリジノ基を包含する。
【００６２】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａである場合に、Ｒ^Ａは、好ましくは、水酸基及びカルバモイル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル基である。

以下に、本発明化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
【００６３】
製造法１
本発明化合物（Ｉ）において、ＹがＣ_２−６アルキレン基又はＣ_２−６アルケニレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａである化合物は以下の方法で合成することができる。
【００６４】
【化１０】

【００６５】
但し、式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２は、同一または異なって、水素原子、ベンジルオキシ基、メトキシメトキシ基、（Ｃ_１−６アルキル）_３ＳｉＯ−、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はハロゲン原子、Ｙ^１は単結合又はＣ_１−４アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義である。
（１）工程１（Ｈｅｃｋ反応）
化合物（ＩＡ）とオレフィン酢酸（ＩＢ）をパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Ｈｅｃｋ反応を行うことにより化合物（ＩＣ）を合成することができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリス(２−メチルフェニル)ホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度であるが、マイクロウェ−ブを用いることもある。
（２）工程２（アミド基への変換）
化合物（ＩＣ）をアミン（Ｒ^ＡＮＨ_２）にて脱水縮合し、化合物（ＩＤ）が得られる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、脱水縮合剤としては、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ´−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、１、１´−カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ）、ＷＳＣ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル１水和物等が好ましい。ここでの反応温度は０℃〜６０℃である。
（３）工程３（還元、脱保護）
上記で得られた化合物（ＩＤ）をパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、オレフィンの還元と脱ベンジル化を同時に行い、発明化合物（Ｉ）を得ることができる。中でもパラジウム活性炭、水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
【００６６】
また、脱ベンジル化においてはまたは、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ、ＢＣｌ_３、ＢＣｌ_３・Ｍｅ_２Ｓ、ＢＢｒ_３、ＡｌＣｌ_３、ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ＴｆＯＨ等のルイス酸を用いることもできる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフィド、アニソ−ル等が挙げられる。中でも、ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ＴｆＯＨ、エタンジチオ−ルをジメチルスルフィド中で用いる方法が好ましい。反応温度は−７８℃〜４０℃がよい。

製造法２
本発明化合物（Ｉ）において、ＹがＣ_２−６アルキレン基又はＣ_２−６アルケニレン基であり、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、又は、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃ、である化合物は以下の方法で合成できる。ただし、式中、Ｚ^１は、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたグアニジノ基、または−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃを示す。その他の記号は前記と同義である。
【００６７】
【化１１】

【００６８】
（４）工程４（Ｈｅｃｋ反応）
化合物（ＩＡ）とアリルアミン（ＩＥ）を上記工程１に記載したＨｅｃｋ反応によって、化合物（ＩＦ）へ導くことができる。
（５）工程５（還元、脱保護）
上記で得られた化合物（ＩＦ）を工程３に記載した接触水素添加又はルイス酸による脱保護を行うことによって、Ｚがグアニジノ基又はウレイド基である本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。

製造法３
本発明化合物（Ｉ）において、Ｙが単結合またはＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃ、である化合物は以下の方法でも合成できる。
ただし、式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、同一または異なって、水素原子、ベンジルオキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はハロゲン原子、Ｐ^１はメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基又は（Ｃ_１−６アルキル）_３Ｓｉ−を示す。その他の記号は前記と同義である。中間体（ＩＩＢ）またはＹが単結合またはＣ_１−６アルキレン基である中間体（ＩＩＦ）は、下記の工程３４〜３６を用いて製造することもできる。
【００６９】
【化１２】

【００７０】
（６）工程６
中間体化合物（IIＡ）（国際公開第ＷＯ０６／０７３１９７号パンフレットに準じて製造することができる。）をｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬を調製することができる。これを、δ−ラクトン（Ｘ）と縮合することで化合物（IIＢ）を得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。

（７）工程７（水酸基の還元）
化合物（IIＢ）とＥｔ_３ＳｉＨ、ｉ−Ｐｒ_３ＳｉＨ、ｔ−ＢｕＭｅ_２ＳｉＨ又はＰｈ_２ＳｉＨＣｌを、ルイス酸の存在下で反応させ、水酸基を還元することができる。この反応に使用するルイス酸としては、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ＩｎＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４、ＴＭＳＯＴｆ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましいのはアセトニトリル/クロロホルム、アセトニトリル/ジクロロメタン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン/トルエン、等のアセトニトリルとの混合溶媒である。ここでの反応温度は−６０℃〜２５℃、好ましくは−３０℃〜２５℃である。
【００７１】
また、上記の反応において、反応温度によっては保護基Ｐ^１が外れるため、Ｐ^１が除去された化合物（IIＣ）を得る場合もある。
（８）工程８（加水分解）
上記工程７に引き続いて、保護基Ｐ^１を塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸、フッ化水素ピリジン、ｎ−Ｂｕ_４ＮＦ等を用いて除去することができる。この反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。Ｐ^１がメトキシメチル基であるときの好ましい酸は塩酸である。また溶媒は、メタノール、ジイソプロピルエーテル、トルエン、テトラヒドロフランであり、より好ましくは、メタノール/トルエン、メタノール/ジイソプロピルエーテル、メタノール/トルエン/ジイソプロピルエーテル等のメタノールとの混合溶媒が好ましい。ここでの反応温度は溶媒や用いる酸によって異なるが、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。
（９）工程９（置換反応）
化合物（IIＣ）（ＹがＣ_１−６アルキレン基である）及び試薬（IIＤ）をアゾ試薬及びホスフィン類を用いる光延反応条件（Org. Reactions, 第42巻, 第335頁）により縮合して、化合物（IIＥ）を得ることができる。
【００７２】
光延反応に用いるホスフィン類としてトリフェニルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリトリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等を用いることができる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。アゾ試薬としてジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート、１,１’−アゾビス(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド)や１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等を用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンである。反応温度は−２０℃から室温が好ましい。
（１０）工程１０（脱フタルイミド）
化合物（ＩＩＥ）とヒドラジン水和物やメチルヒドラジンを適当な溶媒中反応させることで、アミン（ＩＩＦ）を得ることができる。ここで用いる好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、およびこれらの混合溶媒があげられる。反応温度は室温〜１００℃であり、好ましくは室温〜６０℃である。
【００７３】
また、得られたアミン（ＩＩＦ）を上記に記載の鉱酸又は有機酸と塩を形成させることで、精製することもできる。ここで精製に好ましい塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩であり、より好ましくはベンゼンスルホン酸塩である。
（１１）工程１１（ウレア形成）
化合物（IIＦ）をカルボニル化試薬とＮＨ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃを用いて化合物（IIＧ）を合成することができる。ここで用いるカルボニル化試薬としては、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ｐ−ニトロフェニルクロロフォルメート、トリホスゲン等である。この反応には、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基を用いることが好ましい。ここで用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、これらの混合溶媒を用いても良い。好ましい混合溶媒は、クロロホルム/Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム/ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン/Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。また、反応温度としては室温〜８０℃であり、反応の進行が遅い場合、温度を上げる事ができる。
（１２）工程１２（脱保護）
上記で得られた化合物（IIＧ）を工程３に記載した接触水素添加又はルイス酸による脱保護を行うことによって、Ｚがウレイド基である本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。

製造法４
Ｚがウレイド基である本発明化合物（Ｉ）は、糖部分の水酸基をアセチル基等のアシル基で保護してから合成することもできる。
【００７４】
【化１３】

【００７５】
（１３）工程１３（アミノ基の保護）
化合物（IIＦ）中のアミノ基を接触水素添加に耐性の保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）等で保護する。化合物（IIＦ）と（Ｂｏｃ）_２ＯやＦｍｏｃ−Ｃｌをクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、適当な塩基存在下反応させ化合物（IIＪ）を得ることができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が好ましい。
（１４）工程１４（脱ベンジル化）
上記で得られた化合物（IIＪ）を工程３に記載した接触水素添加による脱保護を行うことによって、化合物（IIＫ）を得ることができる。
（１５）工程１５（アシル化）
化合物（IIＫ）中の水酸基をアセチル基等のアシル基で保護することにより、化合物（IIＬ）を得ることができる。化合物（IIＫ）と、無水酢酸、ピバロイルクロリド、ベンゾイルクロリド等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ化合物（IIＬ）を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。塩基としてはトリエチルアミン、コリジン、ピリジン等が好ましい。触媒として４−ジメチルアミノピリジンを用いることもできる。また、好ましい反応温度は０℃〜室温である。
（１６）工程１６（脱保護）
化合物（IIＬ）中、アミノ基の保護基を除去し化合物（IIＭ）を得ることができる。Ｂｏｃ基の場合は、化合物（IIＬ）をジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン等の溶媒中または無溶媒で塩酸またはトリフルオロ酢酸を作用させる。Ｆｍｏｃ基の場合は、化合物（IIＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ピペリジンまたはモルホリンを作用させることが好ましい。
（１７）工程１７（ウレア形成）
上記工程１１と全く同様な方法で化合物（IIＭ）から（IIＮ）を合成することができる。
（１８）工程１８（脱保護）
化合物（IIＮ）中のアシル基を塩基性条件下除去することで化合物（Ｉ）を得ることができる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等があげられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、含水メタノール等が好ましい。

製造法５
本発明化合物（Ｉ）において、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃ、である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、式中、Ｙ^２はＣ_２−４アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００７６】
【化１４】

【００７７】
（１９）工程１９
化合物（ＩＩＯ）（国際公開第ＷＯ０６／０７３１９７号パンフレットに準じて製造することができる。）と化合物（Ｘ）から製造法３、工程６と同様な方法で化合物（ＩＩＰ）を合成することができる。
（２０−２１）工程２０および工程２１
化合物（ＩＩＰ）の水酸基の還元と保護基Ｐ^１の除去を、製造法３、工程７および工程８と同様な方法で行うことにより、化合物（ＩＩＱ）を合成することができる。

（２２）工程２２
化合物（ＩＩＱ）と試薬（ＩＩＲ）を塩基性条件下、反応させ化合物（ＩＩＳ）を得ることができる。この反応に使用する好ましい塩基の例としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等があげられる。溶媒としては、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。また、反応温度は２０〜１００℃が好ましい。

（２３）工程２３
化合物（ＩＩＳ）から製造法３、工程１０と同様な方法でフタルイミド基を除去し、化合物（ＩＩＴ）を合成することができる。

（２４）工程２４
化合物（ＩＩＴ）から製造法３、工程１１と同様な方法で化合物（ＩＩＵ）を合成することができる。

（２５）工程２５
化合物（ＩＩＵ）から製造法３、工程１２と同様な方法で脱保護し、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−である、本発明化合物（Ｉ）を合成することができる。

製造法６
本発明化合物（Ｉ）において、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａである、化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、式中、Ｙ^３はＣ_１−４アルキレン基を示し、Ｌ_１はハロゲン原子、ＭｅＳＯ₂Ｏ-等の脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００７８】
【化１５】

【００７９】
（２６）工程２６
化合物（ＩＩＱ）を適当な塩基の存在下で、化合物（ＩＩＶ）と反応させることにより化合物（ＩＩＷ）を得ることができる。ここで用いられる好ましい塩基の例としては水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｎ−ブチルリチウムがあげられ、この反応に使用する溶媒の好ましい例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ＤＭＳＯがあげられる。ここでこの反応の温度は０℃〜６０℃である。

（２７）工程２７
化合物（ＩＩＷ）から製造法３、工程１２と同様な方法で脱保護し、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａ、である、本発明化合物（Ｉ）を合成することができる。
【００８０】

製造法７
本発明化合物（Ｉ）において、Ｚが例えば、２，４−ジオキソイミダゾリジニル基の様なヘテロシクロアルキル基は以下の方法によって製造できる。
ただし、式中、Ｒ^Ｎは水酸基、Ｃ_１−４アルコキシ基またはフェニル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００８１】
【化１６】

【００８２】
（２８）工程２８
製造法４の工程１７に記載の方法で、Ｒ^AＲ^ＢＮＨとして、例えば、２−アミノアセトフェノンや、アミノ酸の様なα位にカルボニル基を有するアミン用いて化合物（ＩＩＭ）と縮合することにより、化合物（ＩＩＸ）を合成することができる。

（２９）工程２９（塩基性条件での脱保護）
化合物（ＩＩＸ）を、アセチル基の脱保護を行うと同時に、化合物（ＩＩＸ）中の側鎖が分子内環化し、Ｚが上記のヘテロシクロアルキル基である本発明化合物（１）を製造することができる。このときに用いる塩基としてはナトリウムメトキシドが好ましく、溶媒はメタノールまたはエタノールが良い。

製造法８
本発明化合物（Ｉ）において、Ｙが単結合、メチレン基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−であり、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である化合物は以下の方法で合成できる。

【００８３】
【化１７】

【００８４】
（３０）工程３０（グアニジノ基の導入）
工程３８または工程２３で合成された化合物（ＩＩＦ）または（ＩＩＴ）に対し試薬（ＩＩＡ１）を作用させて化合物（ＩＩＡ２）に誘導することができる。この反応に使用する好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。

（３１）工程３１
化合物（ＩＩＡ２）から製造法３、工程１２と同様な方法で脱保護し、Ｙが単結合、メチレン基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である、本発明化合物（Ｉ）を合成することができる

以下に化合物（Ｉ）を製造するための中間体の製造方法を示す。
【００８５】
中間体（ＩＡ）の製造法
本発明化合物（Ｉ）の製造に必要な中間体（ＩＡ）の製造法を以下に示す。ただし、Ｄ^１はＬｉ又はＭｇＢｒを示す。その他の記号は前記と同義である。
【００８６】
【化１８】

【００８７】
（３２）工程３２
中間体化合物（IIIＡ）（国際公開第ＷＯ０６／０７３１９７号パンフレットに準じて製造することができる。）をｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬を調製することができる。これを、δ−ラクトン（Ｘ）と縮合することで化合物（IIIＢ）を得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。
（３３）工程３３（酸加水分解）
化合物（IIIＢ）中のアセタ−ル基を、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物等を用いて加水分解することで、化合物（IIIＣ）を製造することができる。このとき用いられる好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、エタノ−ル、メタノ−ル、水又はこれらの混合溶媒があげられる。反応温度は４℃から室温であり、室温が好ましい。また、反応時間は反応温度により異なるが、１時間〜２４時間である。
（３４）工程３４
化合物（IIIＤ）から、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等１当量を用いてモノリチウム試薬化合物（IIIＥ）を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。反応時間は５分から３０分が好ましい。また、１当量の金属マグネシウムを用いてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（IIIＥ）を製造することもできる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジグリム等が挙げられる。次に、試薬（IIIＥ）を中間体化合物（IIIＣ）に加えることで、化合物（IIIＦ）を製造することができる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。
（３５）工程３５（水酸基の還元）
上記工程７と同様な方法で化合物（IIIＦ）から（ＩＡ）を合成することができる。

中間体（IIＢ）または（IIＦ）の製造法
上記記載の、中間体（IIＢ）または（IIＦ）は以下に示す別ルートによって合成することができる。
【００８８】
【化１９】

【００８９】
（３６）工程３６
上記工程３４と同様な方法で化合物（IVＡ）または（IVＢ）から化合物（IVＣ）または（IVＤ）を合成することができる。
（３７）工程３７（水酸基の還元）
上記工程７と同様な方法で化合物（IVＣ）から中間体（IIＢ）を合成することができる。また、化合物（IVＤ）から中間体（IVＥ）を合成することができる。
（３８）工程３８
化合物（IVＥ）をクロロホルムまたはジクロロメタン中、塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することで、アミノ基の保護基トリチル（Ｔｒ）を除去し、中間体（IIＦ）を合成することができる。この時の反応温度は０℃〜室温が好ましい。
【００９０】
本発明化合物は、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用に各々関与する、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２双方の活性を阻害する。ＳＧＬＴ１阻害により、本発明化合物は、糖尿病を治療し、ＩＧＴを改善することにより、糖尿病の進行を防止することができる。ＳＧＬＴ２阻害により、本発明化合物は、糖再吸収を抑制し、身体から過剰な糖を取り除き、これにより、糖尿病を治療することができる。したがって、本発明化合物は、グルコース毒性による膵臓β細胞の消耗なく、高血糖を治し、インスリン耐性を改善することができる。
【００９１】
したがって、本発明化合物は、ＳＧＬＴ１阻害剤及びＳＧＬＴ２阻害剤として使用することができる。本発明は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性の阻害により緩和することができる疾患又は状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症を予防又は治療するための医薬を提供する。
【００９２】
ここで、「糖尿病」には、１型糖尿病、２型糖尿病の他、特定の原因によるその他の型の糖尿病が含まれる。
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
【００９３】
ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられる。
【００９４】
「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。
【００９５】
主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
本発明化合物は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の医薬、例えば、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（ 以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。他の医薬と組み合わせる場合、本発明化合物の作用の増強または該化合物の投与量を低減することが期待できる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１質量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００質量部用いればよい。
【００９６】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛； プロタミンインスリン亜鉛； インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩） 、リボグリタゾン(Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ) (ＣＳ−０１１)（Ｒ−１１９７０２）、シポグリタザール（Ｓｉｐｏｇｌｉｔａｚａｒ）（ＴＡＫ−６５４）、メタグリダセン(Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（M B X−1 0 2）、ナベグリタザール(Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ)（L Y−5 1 9 8 1 8）、ＭＸ−６０５４、バラグリタゾン(Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ) (ＮＮ−２３４４)、T - 1 3 1（ＡＭＧ１３１）、P P A Rγ アゴニスト、P P A Rγアンタゴニスト、P P A Rγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）(ＮＮ−２２１１)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ(ＡＣ−２９９３) (ｅｘｅｎｄｉｎ−４)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ＬＡＲ、ＢＩＭ-５１０７７、A i b (８，３５) ｈＧＬＰ−１(７，３７) ＮＨ２、ＣＪＣ-1 1 3 1、ＡＶＥ００１０、ＧＳＫ-７１６１５５）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド） 、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム） 、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ 阻害剤（ 例、ＷＯ０２/０３８５４１に記載の化合物、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ビルダグリプチン(Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ)（ＬＡＦ−２３７）、Ｐ９３／０１、シタグリプチン(Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ)(ＭＫ−４３１)、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＹＲ−３２２、ＭＰ−５１３、Ｔ−６６６６、ＧＲＣ−８２００等）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等） 、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、フルクトース−1, 6−ビスホスファターゼ阻害剤）、ＳＧＬＴ （ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ） 阻害剤（例、ＷＯ０４/０１４９３１、ＷＯ０４/０８９９６７、ＷＯ０６/０７３１９７に記載の化合物、Ｔ−１０９５、Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＧＳＫ−８６９６８２）、ＧＳＫ−１８９０７５、ＫＧＴ−１２５１、ＫＧＴ−１６８１、ＫＧＡ−２７２７、ＢＭＳ−５１２１４８、ＡＶＥ２２６８、ＳＡＲ７２２６等）、1 1β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＷＯ06051662に記載の化合物、BVT-３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、ＰＳＮ−６３２４０８、ＡＰＤ−６６８）、アディポネクチンまたはその作動薬、I K K阻害薬（例、A S−２８６８）、ＡＭＰＫ活性化薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ- 9 6 2）、ＤＧＡＴ−１阻害薬が挙げられる。
【００９７】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン産生・分泌促進剤）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート(ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ； ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ- 2 2 6、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、B I M 2 3 1 9 0）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１） 阻害薬が挙げられる。
【００９８】
抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（ 例、ナトリウム塩、カルシウム塩）） 、スクアレン合成酵素阻害剤（ 例、ＴＡＫ−４７５）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(ｎｉｃｏｍｏｌ)、ニセリトロール(ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ)、ガンマオリザノール(γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ)）、ＣＥＴＰ阻害薬（例、Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ、ＪＴＴ−705、ＪＴＴ-302、ＦＭ-ＶＰ4等）、コレステロール吸収抑制薬（例、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等）が上げられる。
【００９９】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル） 、アンジオテンシンI I拮抗剤（ 例、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルザルタン（ＴＡＫ−５３６））、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L−2 7 1 5 2、A L0 6 7 1、N I P−1 2 1）、クロニジンが挙げられる。
【０１００】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＷＯ06/035967に記載の化合物、ＳＢ−5 6 8 8 4 9； ＳＮＡＰ−7 9 4 1、Ｔ−226296）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−4 2 2 9 3 5）；カンナビノイド受容体拮抗薬（ 例、リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＳＲ−1 4 1 7 1 6）、ＳＲ−１４７７７８） ； グレリン拮抗薬； 1 1β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（ 例、ＢＶＴ−3 4 9 8、ＩＮＣＢ13739））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ- 9 6 2）、ＤＧＡＴ−１阻害薬、β３アゴニスト（例、ＡＪ−9 6 7 7、ＡＺ4 0 1 4 0）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（ 毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）が挙げられる。
【０１０１】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（ 例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
【０１０２】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ)、ＡＶＥ−５０２６） 、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど） 、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(ａｒｇａｔｒｏｂａｎ)、キシメラガトラン(Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ)、ダビガトラン(Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ)、Ｏｄｉｐａｒｃｉｌ、Ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ、ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ、Ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ、ＡＲＴ−123、Ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ、ＳＲ−１２３７８１、ＡＺＤ−０８３７、ＭＣＣ−９７７、ＴＧＮ−２５５、ＴＧＮ−１６７、ＲＷＪ−５８４３６、ＬＢ−３０８７０、ＭＰＣ−０９２０、Ｐｅｇｍｕｓｉｒｕｄｉｎ、Oｒｇ-４２６７５１等）、血栓溶解薬（ 例、ウロキナーゼ(ｕｒｏｋｉｎａｓｅ)、チソキナーゼ(ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ)、アルテプラーゼ(ａｌｔｅｐｌａｓｅ)、ナテプラーゼ(ｎａｔｅｐｌａｓｅ)、モンテプラーゼ(ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ)、パミテプラーゼ(ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ)等）、血小板凝集抑制薬（ 例、塩酸チクロピジン(ｔｉｃｌｅｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ)、塩酸サルポグレラート(ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)など）、抗Xa阻害薬（例、Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ、ＢＡＹ−５９−７９３９、DU-176ｂ、YM-150、ＳＲ−１２６５１７、Ａｐｉｘａｂａｎ、Ｒａｚａｘａｂａｎ、ＬＹ−５１７７１７、ＭＬＮ−１０２、Ｏｃｔａｐａｒｉｎｅ、Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ、ＥＭＤ−５０３９８２、ＴＣ−１０、ＣＳ−３０３０、ＡＶＥ−３２４７、ＧＳＫ−８１３８９３、ＫＦＡ−１９８２等）、血漿中カルボキシペプチターゼＢ（または活性型ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ [ＴＡＦＩａ]としても知られている）阻害薬（例、ＡＺＤ−９６８４、ＥＦ−６２６５、ＭＮ−４６２）などが挙げられる。
【０１０３】
本発明の医薬は、全身的に又は局所的に、経口又は非経口（例えば、直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮）経路で投与することができる。
医薬としての使用のために、本発明化合物を、目的に応じて、固形組成物、液体組成物及びその他の組成物から選択される所望の投与形に製剤化することができる。
【０１０４】
の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。本発明の製剤は、本発明化合物を、製薬学的に許容される担体（単数又は複数種類）と配合することによって調製することができる。より具体的には、本発明化合物を、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などと一緒にし、次に、標準的な技術を用いて、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等へ製剤化することができる。
【０１０５】
また、本発明化合物は、例えば、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリンと包接化合物を形成させて、製剤化することも可能である。
本発明化合物の投与量は、治療される疾患若しくは症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。

参考例
本発明の化合物を製造するために必要な中間体の製造を以下の参考例により以下に例示する。

参考例１
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソランの製造
【０１０６】
【化２０】

【０１０７】
（１）１−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノンの製造
４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノン（３．０６ｇ、２０ｍｍoｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．６６ｇ、２６．４ｍｍoｌ）、ベンジルブロミド（２．７ｍＬ、２２．４ｍｍoｌ）及びｎ−Ｂｕ_４ＮＩ（０．７５ｇ、２．０３ｍｍoｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜６：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（５．０５ｇ、quant.）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 2.55 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 6.78 − 6.86 (m, 2 H) 7.30 − 7.47 (m, 5 H) 7.75 (dd, J=7.93, 1.09 Hz, 1 H).
（２）４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイックアシドの製造
１−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノン（２０．９ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液にＮａＢｒ（９．８６ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びオキソン（登録商標、オキソン一過硫酸塩化物、アルドリッチ）（５９．０ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム（２０ｇ）の水溶液（５０ｍL）を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離した。その有機層を２０％亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、１−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］エタノンと１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−メチルフェニル］エタノンの混合物（２７．２ｇ）を得た。これに５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液(３００ｍL、２５５ｍｍoｌ)と水酸化カリウム（４．８０ｇ、８５．３ｍｍoｌ）の水溶液（１０ｍL）を加え、１２０℃にて１時間攪拌した後、室温まで冷却し析出した不溶物を炉別した。この不溶物に２Ｍ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を２Ｍ塩酸及びブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノ−ルで洗浄し、無色粉末状の表題化合物（１６．６ｇ、５９％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.45 − 2.57 (m, 3 H) 5.28 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.31 − 7.54 (m, 5 H) 8.03 (s, 1 H) 12.83 (brs, 1 H).
ESI m/z = 319(M−H), 321(M+2−H).
（３）２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソランの製造
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイックアシド（１６．６ｇ、５１．７ｍｍoｌ）のクロロホルム（８０ｍL）懸濁液にオキザリルクロリド（５ｍL、５６．９ｍｍoｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６滴）を加え、室温にて1時間攪拌した後、反応液を濃縮し４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドを得た。次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５５ｇ、５６．９ｍｍoｌ）とトリエチルアミン（１５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドのクロロホルム（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、水及びクロロホルムを加えて有機層を分離後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインにて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドのテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に−１０℃にて水酸化リチウムアルミニウム（１．９６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインにて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを得た。４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドのトルエン（１２０ｍＬ）溶液にエチレングリコ−ル（３０ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて１．５時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１２．８ｇ、７１％、３工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.92 − 4.19 (m, 4 H) 5.15 (s, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.27 − 7.51 (m, 5 H) 7.72 (s, 1 H).
参考例１−２
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソランの製造
４−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒド（０．５０ｇ、２．２１ｍｍoｌ）のメタノール（３．７５ｍL）懸濁液に、氷冷下臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド（pyridinium hydrobromide perbromide）（１．０６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応液に２０％Ｎａ_２ＳＯ_３溶液、水、酢酸エチルを加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、その有機層に１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加え、５分攪拌した。この有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、１．０３ｇの残渣を得た。残渣のトルエン（７．０ｍＬ）溶液にエチレングリコ−ル（１．８９ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（４３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて１４時間加熱還流した。反応液を冷却後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインにて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル（１０：１）から再結晶し、表題化合物（７４８ｍｇ、６３％）を得た。
【０１０８】
参考例２
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０１０９】
【化２１】

【０１１０】
（１）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−スの製造
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソラン（５．８２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６７Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（６．４０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（８．１６ｇ、１５．１ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍL）溶液を滴下し、同温にて２０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物（１０．７g、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 3.65 − 3.86 (m, 3 H) 3.89 − 4.21 (m, 8 H) 4.45 − 4.69 (m, 4 H) 4.78 − 5.03 (m, 5 H) 5.91 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=7.31, 2.18 Hz, 2 H) 7.10 − 7.37 (m, 23 H) 7.81 (s, 1 H).
（２）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−スの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−ス（１０．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下６Ｍ塩酸（８０ｍＬ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物（１０．２ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.60 − 3.72 (m, 2 H) 3.74 − 3.82 (m, 1 H) 4.01 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 4.07 − 4.20 (m, 3 H) 4.40 − 4.61 (m, 5 H) 4.71 − 5.05 (m, 5 H) 6.70 (s, 1 H) 6.87 (d, J=6.68 Hz, 2 H) 7.06 − 7.40 (m, 23 H) 8.07 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H).
（３）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−スの製造
１，４−ジブロモベンゼン（６．２０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６７Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１０．５ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−ス（１０．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出後、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製した。さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、黄色油状の表題化合物をジアステレオマ−混合物（５．５０ｇ、４６％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.54 − 3.82 (m, 3 H) 3.98 − 4.23 (m, 4 H) 4.36 − 4.64 (m, 4 H) 4.75 − 5.06 (m, 5 H) 5.83− 5.86 (ｍ, 1 H) 6.71 and 6.73 (each s, 1 H) 6.89 − 7.44 (m, 29 H) 7.67 and 7.71 (each s, 1 H).
（４）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−ス（５．５０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下−１０℃にてＥｔ_３ＳｉＨ（２．９０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）とＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１．９０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間、室温で２時間半攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１〜１０：１）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（２．７０ｇ、５１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.53 − 3.63 (m, 1 H) 3.68 − 3.91 (m, 7 H) 4.00 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.39 − 4.95 (m, 8 H) 5.01 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.86 − 6.97 (m, 4 H) 7.10 − 7.35 (m, 24 H) 7.36 − 7.46 (m, 2 H).
参考例３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−[２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル]−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０１１１】
【化２２】

【０１１２】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（７８０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．８ｍＬ）溶液にビニル酢酸（１８４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（２０ｍｇ、０．０８９０ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（５４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェ−ブを用いて１２０℃、２０分間反応を行った。反応液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、クロロホルム：メタノ−ル＝４０：１）にて精製し、橙黄色アモルファスとして表題化合物（６８１ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.25 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 3.53 − 3.84 (m, 6 H) 3.84 − 3.95 (m, 2 H) 4.00 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=11.92 Hz, 1 H) 4.57 − 4.65 (m, 2 H) 4.80 − 4.93 (m, 4 H) 4.99 (s, 2 H) 6.12 − 6.22 (m, 1 H) 6.42 (d, J=15.59 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.89 − 7.03 (m, 4 H) 7.11 − 7.47 (m, 26 H).
ESI m/z = 893(M−H)．
参考例４
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの製造
【０１１３】
【化２３】

【０１１４】
（１）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［ヒドロキシ［４−［２−（トリチルアミノ）エチル］フェニル］メチル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノースの製造
２-（４-ブロモフェニル）-Ｎ−トリチルエタンアミン（０．８１４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６６Ｍ ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（０．６９ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−ス（０．６７０ｇ、０．８７６ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍL）溶液を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物（０．６３４ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.12 - 2.22 (m, 3 H) 2.30 - 2.43 (m, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 3.64 - 3.84 (m, 3 H) 3.99 - 4.22 (m, 4 H) 4.42 - 4.65 (m, 5 H) 4.75 - 5.04 (m, 5 H) 5.83 - 5.91 (m, 1 H) 6.67 - 6.72 (m, 1 H) 6.88 - 7.43 (m, 44 H).
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−［４−［２−（トリチルアミノ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［ヒドロキシ［４−［２−（トリチルアミノ）エチル］フェニル］メチル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノース（０．６３８ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にてＥｔ_３ＳｉＨ（０．２７ｍＬ、１．６９５ｍｍｏｌ）とＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１．５８ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（０．４０２ｇ、５９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.36 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 2.68 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.52 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 - 3.92 (m, 7 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37 - 4.67 (m, 5 H) 4.78 - 5.06 (m, 5 H) 6.73 (s, 1 H) 6.83 - 7.01 (m, 5 H) 7.05 - 7.45 (m, 40 H).
（３）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５-［４-（２-アミノエチル）ベンジル］-２-（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−［４−［２−（トリチルアミノ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトール（０．４０２ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液に室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、同温で３時間攪拌した。反応液にエタノールを加えた後に、溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：６,クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色の油状化合物として表題化合物（０．２９６ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 2.20 (s, 3 H) 2.65 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 2.89 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.52 - 3.95 (m, 8 H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.38 - 4.67 (m, 5 H) 4.81 - 5.04 (m, 5 H) 6.74 (s, 1 H) 6.88 - 7.45 (m, 30 H).
参考例５
ジベンジル[(Ｚ)−(アリルアミノ)メチルイリデン]ビスカルバメ−トの製造
【０１１５】
【化２４】

【０１１６】
アリルアミン（２５０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ビス−ベンジルオキシカルボニル−１−グアニルピラゾ−ル（１．９８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１．４５ｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4.03 − 4.12 (m, 2 H) 5.11 − 5.28 (m, 6 H) 5.81 − 5.96 (m, 1 H) 7.23 − 7.43 (m, 10 H) 8.35 − 8.45 (m, 1 H) 11.76 (s, 1 H)．
ESI m/z = 368(M+H)．
参考例６
Ｎ−アリル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドの製造
【０１１７】
【化２５】

【０１１８】
アリルアミン（４００ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３１ｍL、９．４５ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル クロロホルメ−ト（１．６２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。この反応液に１−メチルピペラジン（７７１ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１,酢酸エチル）、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル、クロロホルム：メタノ−ル＝２０：１〜５：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１．３８ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−D₆) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.18 − 2.26 (m, 4 H) 3.23 − 3.31 (m, 4 H) 3.59 − 3.68 (m, 2 H) 4.95 − 5.12 (m, 2 H) 5.72 − 5.87 (m, 1 H) 6.63 (t, J=5.44 Hz, 1 H)．
ESI m/z = 206(M+Na)．
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（ブタ−３−エノイルアミノ）プロピル］カルバメ−トの製造
【０１１９】
【化２６】

【０１２０】
ビニル酢酸（５００ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５８ｍＬ）溶液にＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（０．８６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１．５６ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１,酢酸エチル）で精製した。無色粉末として表題化合物（１．３２ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.52 − 1.71 (m, 2 H) 3.01 (d, J=6.99 Hz, 2 H) 3.09 − 3.23 (m, 2 H) 3.30 (q, J=6.37 Hz, 2 H) 4.89 (s, 1 H) 5.14 − 5.31 (m, 2 H) 5.83 − 6.06 (m, 1 H) 6.21 (s, 1 H)．
ESI m/z = 265(M+Na)．
参考例８
Ｎ−アリル−Ｎ´−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ウレアの製造
【０１２１】
【化２７】

【０１２２】
アリルアミン（１．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．９ｍL、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、４℃にて４−ニトロフェニル クロロホルメ−ト（６．０９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え1時間攪拌した。この反応液に同温にて２−アミノ−２−メチルプロパノ−ル（２．５８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物（４．０ｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 3.55 (s, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 4.85 - 5.08 (m, 2 H) 5.08 - 5.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.91 (m, 1 H).
ESI m/z = 195 (M+Na).
参考例９
１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メチル−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼンの製造
【０１２３】
【化２８】

【０１２４】
１−ブロモ−４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン（５０．２ｇ、０．２０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（７８．８ｍＬ、０．２０５ｍｏｌ）を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。次いで４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（５６．９ｇ、０．１９５ｍoｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍL）溶液を１時間かけて滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］フェニル］メタノールを得た。
【０１２５】
次いで、［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］フェニル］メタノール（１０２ｇ）のクロロホルム（１Ｌ）溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４６．７ｍＬ、０．２９３ｍｏｌ）とＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（２９．７ｍＬ、０．２４３ｍｏｌ）を氷冷下にて加え、同温で１５分間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温まで温めた。酢酸エチルで抽出後、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（６０ｇ、６８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.87 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.85 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.15 (d, 2 H) 7.26 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 3 H) 7.47 (d, 2 H).
参考例１０
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２-（ベンジルオキシ）−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０１２６】
【化２９】

【０１２７】
１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メチル−５−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼン（１３．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１１．０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（１４．０ｇ、２６．０ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍL）溶液を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層をトルエンで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し２６.０ｇの残渣を得た。
【０１２８】
これをアセトニトリル（７０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３ＳｉＨ（２．９０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）とＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１．９０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、同温で１時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温まで温めた。水（７０ｍＬ）を加え、有機層をトルエンで抽出後、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し２７.０ｇの残渣を得た。
【０１２９】
これをイソプロピルエーテル（１４０ｍＬ）に溶解した。次に、２−プロパノール（１４０ｍＬ）と６Ｍ塩酸（１４０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後に、水（７０ｍＬ）を加えた。有機層をトルエンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（１２.０ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 2.78 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.68 - 3.88 (m, 8 H) 3.93 (br. s., 2 H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.42 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.50 (d, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 4.81 - 4.95 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.92 (d, J=7.77 Hz, 2 H) 7.02 (s, 4 H) 7.10 - 7.35 (m, 22 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H).
ESI m/z = 873 (M+NH₄).
参考例１１
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール ベンゼンスルホン酸の製造
【０１３０】
【化３０】

【０１３１】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（１２．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．５１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（２．２７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、４０％ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液（１１．１ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）を０℃にて３分かけて加えた。反応液を室温にて３０分攪拌した後にメタノール（７０ｍＬ）を加えた。次いで、ヒドラジン１水和物（６．７９ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、有機層をトルエンで抽出した。有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して２２．７ｇの残渣を得た。
【０１３２】
これをメタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホン酸１水和物（２．５１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を加え室温で１５分攪拌した。混合物を減圧下留去して得られたアモルファス状の化合物に、２−プロパノール（２３０ｍＬ）とメタノール（９０ｍＬ）を加え、加熱還流し残渣を溶解させた。混合物を室温に冷却し１５時間放置した。得られた結晶を濾過し、無色の表題化合物（９．８９ｇ、７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 2.89 - 3.05 (m, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 3.68 - 3.89 (m, 8 H) 3.99 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.39 - 4.53 (m, 2 H) 4.56 - 4.65 (m, 2 H) 4.82 - 4.94 (m, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 6.79 - 6.85 (m, 2 H) 6.87 - 6.96 (m, 4 H) 7.06 - 7.44 (m, 25 H) 7.75 - 7.90 (m, 4 H).
参考例１２
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−アセトキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシトールの製造
【０１３３】
【化３１】

【０１３４】
（１）（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ベンジル］−２−アセトキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシトール の製造
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール ベンゼンスルホン酸（１０．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２．２２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、同温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、室温まで温めた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し１１．８ｇの残渣を得た。
【０１３５】
これを酢酸エチル（５０ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム（２．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、溶媒を減圧下留去し残渣を得た。
【０１３６】
これをピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、無水酢酸（６．０１ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、室温にて一晩攪拌した。その後、更に無水酢酸（４．００ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を３Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧留去して残渣を得た。得られた残渣へ酢酸エチルを加えて溶解させ、ヘキサンを加えて得られた結晶を濾過し、無色粉末の表題化合物（５．５８ｇ、７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.77 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.75 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.28 - 3.42 (m, 2 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 4.08 (dd, J=12.43, 2.18 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.36, 4.74 Hz, 1 H) 4.54 (t, 1 H) 5.14 - 5.23 (m, 1 H) 5.25 - 5.37 (m, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.02 (d, 2 H) 7.10 (d, 2 H) 7.16 (s, 1 H).
ESI m/z = 731 (M+NH₄).
（２）（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−アセトキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシトール の製造
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ベンジル］−２−アセトキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシトールのクロロホルム（８０ｍＬ）溶液にトリフルオロアセテート（２３ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧留去し、無色粉末として表題化合物（４．６７ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.77 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.67 (t, 2 H) 2.85 - 3.07 (m, 2 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 4.08 (dd, J=12.36, 2.10 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.36, 4.59 Hz, 1 H) 4.53 (t, 1 H) 5.13 - 5.23 (m, 1 H) 5.24 - 5.36 (m, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.02 (d, 2 H) 7.11 (d, 2 H) 7.17 (s, 1 H).
ESI m/z = 614 (M+H).
参考例１３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０１３７】
【化３２】

【０１３８】
１−ブロモ−４−メトキシメトキシ−２−メチルベンゼン（０．８０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−６０℃にて２．６Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．３３ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノ−ス（１．１０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで温めた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し１．７ｇの油状物を得た。
【０１３９】
次に、この油状物をアセトニトリル（１０ｍＬ）とクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、４℃にてＥｔ_３ＳｉＨ（０．９２ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）とＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．４６ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温で３０分間、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、揮発物を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（４２０ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.63 - 3.84 (m, 6 H) 3.97 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.31 - 4.50 (m, 3 H) 4.52 - 4.68 (m, 3 H) 4.79 - 4.92 (m, 4 H) 5.02 (s, 2 H) 6.37 (dd, J=8.32, 2.41 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, J=5.21, 4.43 Hz, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.10 - 7.50 (m, 23 H)．
ESI m/z = 858 (M+NH₄), 839 (M-H)．
参考例１４
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−1−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エトキシ］−２−メチルベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール
【０１４０】
【化３３】

【０１４１】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（３４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（１．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４．０ｍｍｏＬ）とｎ−Ｂｕ_４ＮＩ（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて３．５時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（６０ｍｇ、１５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.63 - 3.85 (m, 6 H) 3.89 - 4.19 (m, 5 H) 4.34 - 4.52 (m, 3 H) 4.53 - 4.65 (m, 3 H) 4.75 - 4.93 (m, 3 H) 5.01 (s, 2 H) 6.44 (dd, J=8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.60 - 6.71 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.13 - 7.45 (m, 23 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.80 - 7.88 (m, 2 H)．
参考例１５
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの製造
【０１４２】
【化３４】

【０１４３】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−1−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エトキシ］−２−メチルベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（６０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物を定量的に得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.03 (t, J=4.74 Hz, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.65 - 3.83 (m, 6 H) 3.88 (t, J=4.74 Hz, 2 H) 3.98 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.34 - 4.51 (m, 3 H) 4.55 - 4.65 (m, 3 H) 4.77 - 4.93 (m, 3 H) 5.02 (s, 2 H) 6.43 - 6.51 (m, 1 H) 6.66 - 6.72 (m, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 6.91 - 6.98 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.11 - 7.45 (m, 23 H)
また、出発物質に１−ブロモ−２−メトキシ−４−メトキシメトキシベンゼン又は１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシメトキシベンゼンを用い、参考例１３乃至１５と同様な方法で、化合物（Ｉ）において、Ｒ^３がメトキシ基又はフッ素原子である化合物を合成することができる。
【０１４４】
参考例１６
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドの製造
【０１４５】
【化３５】

【０１４６】
２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１４．０ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−５０℃にて０．９５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドへキサン溶液（３０７ｍＬ、２９１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１．５ 時間攪拌した。室温まで昇温し、さらに３時間攪拌した。続いて反応液を氷冷してメタノールを滴下した。反応液に３Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、７．２５ｇの残渣を得た。
【０１４７】
これをメタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下氷冷下にてピリジンヒドロブロミドペルブロミド（１６．３ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間攪拌した。反応液にＮａ_２ＳＯ_３の２０％溶液を加え、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を３Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色粉末を６．１７ｇ得た。
【０１４８】
これをアセトン（２６０ｍＬ）に溶解し、この溶液に窒素雰囲気下ベンジルブロマイド（３．４５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．７０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後にセライト濾過した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（２．０２ｇ、６．９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 5.23 (s, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 5 H) 8.15 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H).
ESI m/z = 325 (M+H).
参考例１７
［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロフェニル］［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］フェニル］メタノールの製造
【０１４９】
【化３６】

【０１５０】
１−ブロモ−４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン（１．５２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６Ｍｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（２．３８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を同温にて１０分間攪拌した。次いで４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（２．０２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍL）溶液を１０分間かけて滴下し、混合物を同温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、無色の油状化合物として表題化合物（７５０ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.24 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 2.89 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.09 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.15 - 7.51 (m, 9 H) 7.80 (s, 1 H).
ESI m/z = 508 (M+NH₄).
参考例１８
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−クロロ−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼンの製造
【０１５１】
【化３７】

【０１５２】
［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロフェニル］［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］フェニル］メタノール（７５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（３６７μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）とＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（２３２μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、同温で１時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温まで温めた。有機層を酢酸エチルで抽出後、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色の油状化合物として表題化合物（２９０ｍｇ、４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.88 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.10 (d, 2 H) 7.17 (d, 2 H) 7.28 - 7.50 (m, 6 H).
ESI m/z = 492 (M+NH₄).
参考例１９
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１５３】
【化３８】

【０１５４】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−クロロ−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼン（２９０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（２３４μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて５分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（３２８ｍｇ、０．６０９ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍL）溶液を滴下し、同温にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色の油状化合物として表題化合物（１２４ｍｇ、２２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.85 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.60 (s, 5 H) 3.94 - 4.02 (m, 3 H) 4.04 - 4.15 (m, 3 H) 4.43 - 4.61 (m, 6 H) 4.71 - 4.97 (m, 5 H) 6.89 (s, 3 H) 7.37 (s, 27 H) 7.50 (s, 1 H).
ESI m/z = 952 (M+NH₄).
参考例２０
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０１５５】
【化３９】

【０１５６】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノース（１２４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（６３．６μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）とＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（４０．４μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、同温で１．５時間、室温で４．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し１１９ｍｇの残渣を得た。
【０１５７】
これをイソプロピルエーテル（０．７ｍＬ）に溶解した。次に、２−プロパノール（０．７ｍＬ）と６Ｍ塩酸（０．７ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後に、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色の油状化合物として表題化合物（７９．１ｍｇ、６８％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.77 (t, J=6.42 Hz, 2 H) 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 3.64 - 3.82 (m, 7 H) 3.92 - 3.99 (m, 3 H) 4.03 (d, 1 H) 4.41 - 4.51 (m, 2 H) 4.54 - 4.64 (m, 2 H) 4.82 - 4.89 (m, 3 H) 4.91 - 4.97 (m, 2 H) 6.86 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 2 H) 7.06 - 7.10 (m, 2 H) 7.13 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 3 H) 7.20 - 7.33 (m, 17 H) 7.36 (d, J=7.79 Hz, 2 H).
ESI m/z = 892 (M+NH₄).
参考例２１
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの製造
【０１５８】
【化４０】

【０１５９】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトール（７９．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５３．１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）とフタルイミド（２３．９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、４０％ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液（３８６μＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を氷冷にて加えた。反応液を室温にて１．５時間攪拌した後にメタノール（１ｍＬ）を加えた。次いで、ヒドラジン１水和物（４３．７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、無色の油状化合物として表題化合物（３９．２ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.68 (t, 2 H) 2.83 - 2.96 (m, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.62 - 3.86 (m, 5 H) 3.99 (t, J=10.57 Hz, 3 H) 4.41 - 4.67 (m, 5 H) 4.81 - 4.92 (m, 3 H) 4.95 (s, 2 H) 6.88 (d, J=5.60 Hz, 3 H) 6.97 - 7.43 (m, 28 H).
ESI m/z = 874 (M+H).
参考例２２
５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドの製造
【０１６０】
【化４１】

【０１６１】
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１８．５ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５７ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、オキサリルクロリド（８．１ｍＬ、９４．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。３０分間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。この残渣をクロロホルム（１５７ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．１９ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６．３ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液に０℃で滴下した。同温で３０分間攪拌後、反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、２４．０ｇの残渣を得た。
【０１６２】
得られた残渣をテトラヒドロフラン（１５７ｍＬ）に溶解させ、０℃で水酸化リチウムアルミニウム（１．１９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応液を０℃に冷却後、２Ｍ塩酸を徐々に加え、室温で３０分間攪拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル：ヘキサン混合液（１：９）を用いて再結晶し、無色結晶として表題化合物（１１．３ｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.35 (d, J＝8.47 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.47, 2.56 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 10.41 (s, 1 H).
参考例２３
(５−ブロモ−２−クロロフェニル)[４−[２−(メトキシメトキシ)エチル]フェニル]メタノールの製造
【０１６３】
【化４２】

【０１６４】
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドの代わりに５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを用いて、参考例１７と同様の方法で無色油状の化合物として表題化合物（４．５５ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.89 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.74 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 6.11 (s, 1 H) 7.13 - 7.39 (m, 6 H) 7.82 - 7.84 (m, 1 H).
参考例２４
５−ブロモ−２−クロロ−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼンの製造
【０１６５】
【化４３】

【０１６６】
(５−ブロモ−２−クロロフェニル)［４−[２−(メトキシメトキシ)エチル]フェニル］メタノール（０．２６５ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加え、０℃でメタンスルホニルクロリド（５８．５μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、残渣を得た。
【０１６７】
得られた残渣とＥｔ_３ＳｉＨ（１６５μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．４ｍＬ）溶液に０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１０４μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、ブラインで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、淡黄色状の粗生成物（４１ｍｇ）を得た。
ESI m/z = 386 (M+NH₄).
参考例２５
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［４−クロロ−３−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１６８】
【化４４】

【０１６９】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−クロロ−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼンの代わりに５−ブロモ−２−クロロ−４−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］ベンゼンを用いて、参考例１９と同様の方法で無色の油状物質として粗表題化合物（１．０７ｇ）を得た。
ESI m/z = 846 (M+NH₄).
参考例２６
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［４−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０１７０】
【化４５】

【０１７１】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノースの代わりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［４−クロロ−３−［４−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノースを用いて、参考例２０と同様の方法で無色の油状物質として粗表題化合物（０．２６２ｇ）を得た。
ESI m/z = 786 (M+NH₄).
参考例２７
（１Ｓ）−１−［３−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−４−クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの製造
【０１７２】
【化４６】

【０１７３】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［４−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールを用いて、参考例２１と同様の方法で淡黄色の油状物質として粗表題化合物（０．２３０ｇ）を得た。
【０１７４】
参考例２８
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−ガラクシトール（galactitol）の製造
【０１７５】
【化４７】

【０１７６】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの代わりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトノ−１，５−ラクトンを用いて参考例２と同様な方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 3.32 - 3.81 (m, 4 H) 3.86 (s, 2 H) 4.07 (t, J=10.72 Hz, 3 H) 4.32 - 4.47 (m, 2 H) 4.49 - 4.80 (m, 5 H) 4.93 - 5.07 (m, 3 H) 6.72 (s, 1 H) 6.80 - 7.01 (m, 4 H) 7.06 - 7.46 (m, 26 H) ．ESI m/z = 911 (M+Na)． 913（M+2+Na）.
参考例２９
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル）−Ｄ−ガラクシト−ルの製造
【０１７７】
【化４８】

【０１７８】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−ガラクシトール（９１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から参考例３と同様な方法で、表題化合物（３７７ｍｇ、４１％）を淡黄色のアモルファス化合物として得た。
実施例
本発明の化合物を以下の実施例及び試験例にてさらに詳しく説明するが、これらは、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

実施例１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０１７９】
【化４９】

【０１８０】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（２００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．２ｍＬ）溶液に２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ル（４０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（３３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（６０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：２）で精製し、橙黄色の油状化合物として表題化合物（１２０ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.19 (s, 3 H) 3.11 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 3.54 − 3.63 (m, 3 H) 3.67 − 3.85 (m, 5 H) 3.89 − 4.05 (m, 3 H) 4.40 − 4.68 (m, 4 H) 4.81 − 4.95 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 5.60 (s, 1 H) 6.08 − 6.21 (m, 1 H) 6.45 (d, J=15.54 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.89 − 6.97 (m, 2 H) 7.03 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.11 − 7.45 (m, 26 H).
ESI m/z = 988.5(M+Na)．
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（１２０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（１．２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−活性炭素（２２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝２０：１〜５：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（５８ｍｇ、９０％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０１８１】
実施例２
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０１８２】
【化５０】

【０１８３】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオ−ルを用いて実施例１（１）と同様の方法で無色油状の化合物として表題化合物（９１ｍｇ、４４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.19 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3.15 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.49 − 3.83 (m, 10 H) 3.87 − 4.04 (m, 3 H) 4.37 − 4.67 (m, 4 H) 4.80 − 4.94 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.00 − 6.23 (m, 2 H) 6.40 − 6.52 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (dd, J=7.38, 1.94 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.11 − 7.35 (m, 24 H) 7.35 − 7.46 (m, 2 H).
ESI m/z = 1004.5(M+Na)．
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
(１Ｓ)−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（９１ｍｇ、０．０９２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−活性炭素（１６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム（９１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２日間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（３２ｍｇ、６５％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０１８４】
実施例３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０１８５】
【化５１】

【０１８６】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いて実施例１（１）と同様の方法で淡黄色粉末として表題化合物（１５１ｍｇ、５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 3.18 (dd, J=7.15, 1.09 Hz, 2 H) 3.43 − 3.81 (m, 12 H) 3.87 − 4.02 (m, 3 H) 4.36 − 4.67 (m, 4 H) 4.80 − 4.93 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.10 − 6.22 (m, 1 H) 6.47 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.10 − 7.35 (m, 24 H) 7.36 − 7.44 (m, 2 H).
ESI m/z = 998.5(M+H)．
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
実施例２（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（６０ｍｇ、７６％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０１８７】
実施例４
（１Ｓ）−１−［５−［４−［４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０１８８】
【化５２】

【０１８９】
（１）（１Ｓ）−１−［５−［４−［（１Ｅ）−４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−アミノ−２−メチルプロピオンアミドを用いて実施例１（１）と同様の方法で淡黄色粉末として表題化合物（７５ｍｇ、４２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.55 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.12 (dd, J=7.38, 1.17 Hz, 2 H) 3.53 − 3.87 (m, 6 H) 3.89 − 4.05 (m, 3 H) 4.39 − 4.54 (m, 2 H) 4.57 − 4.66 (m, 2 H) 4.81 − 4.94 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.08 − 6.23 (m, 2 H) 6.46 (d, J=16.01 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (dd, J=7.07, 1.79 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.10 − 7.35 (m, 24 H) 7.36 − 7.45 (m, 2 H).
ESI m/z = 1001.5(M+Na)．
（２）（１Ｓ）−１−［５−［４−［４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１−［５−（４−［（１Ｅ）−４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル）−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（７５ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（１５ｍｇ） を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５：１、酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（３２ｍｇ、７９％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０１９０】
実施例５
(１Ｓ)−１−［５−［４−［３−［［アミノ（イミノ）メチル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１９１】
【化５３】

【０１９２】
（１）（１Ｓ）−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［ベンジルオキシカルボニルアミノ（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グリシト−ルの製造
(１Ｓ)−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（２７１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液にジベンジル［（Ｚ）−（アリルアミノ）メチルイリデン］ビスカルバメ−ト（３３５ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０７９１ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（６１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェ−ブを用いて１２０℃、２０分間反応を行った。反応液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（１６３ｍｇ、４６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 3.53 − 3.86 (m, 6 H) 3.91 (s, 1 H) 4.00 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=5.75 Hz, 2 H) 4.38 − 4.55 (m, 2 H) 4.57 − 4.67 (m, 2 H) 4.80 − 4.95 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 5.10 − 5.20 (m, 4 H) 6.03 − 6.16 (m, 1 H) 6.41 − 6.52 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=7.31, 1.71 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.07 − 7.44 (m, 37 H) 8.38 − 8.45 (m, 1 H) 11.77 (s, 1 H)
ESI m/z = 1176(M+H)．
（２）(１Ｓ)−１−［５−［４−［３−［［アミノ（イミノ）メチル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［ベンジルオキシカルボニルアミノ（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グリシトール（１５４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．６ｍＬ）−酢酸エチル（１．３ｍＬ）混合溶液に２０％水酸化パラジウム（１６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、２０％水酸化パラジウム（６３ｍｇ） を加え、水素雰囲気下、室温にて２日間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１０：２：１〜５：２：１〜エタノール：水＝１０：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（３８ｍｇ、６３％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０１９３】
実施例６
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−４−メチル−５−［４−［３−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０１９４】
【化５４】

【０１９５】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−［４−［（１Ｅ）−３−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グリシトールの製造
ジベンジル［（Ｚ）−（アリルアミノ）メチルイリデン］ビスカルバメートの代わりにＮ−アリル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを用いて実施例５（１）と同様の方法で淡黄色の油状化合物として表題化合物（１８０ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 2.23 - 2.64 (m, 5 H) 3.31 - 3.86 (m, 11 H) 3.91 (s, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 4.36 - 4.55 (m, 3 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 4.77 - 4.95 (m, 4 H) 5.00 (s, 2 H) 6.05 - 6.23 (m, 1 H) 6.38 - 6.50 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=8.24, 1.24 Hz, 2 H) 7.03 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 7.08 - 7.36 (m, 25 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H)
ESI m/z = 992(M+H)．
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−４−メチル−５−［４−［３−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
実施例５（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（５１ｍｇ、５３％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０１９６】
実施例７
（１Ｓ）−１−［５−［４−［４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１９７】
【化５５】

【０１９８】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グリシトールの製造
ジベンジル［（Ｚ）−（アリルアミノ）メチルイリデン］ビスカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ［３−（ブタ−３−エノイルアミノ）プロピル］カルバメートを用いて実施例５（１）と同様の方法で無色の油状化合物として表題化合物（２００ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.49 - 1.67 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.05 - 3.20 (m, 4 H) 3.29 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 3.50 - 3.85 (m, 6 H) 3.91 (s, 2 H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.37 - 4.56 (m, 2 H) 4.56 - 4.67 (m, 2 H) 4.78 - 4.95 (m, 4 H) 5.00 (s, 2 H) 6.10 - 6.37 (m, 2 H) 6.46 (d, J=15.70 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 7.02 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.10 - 7.33 (m, 25 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H)．
ESI m/z = 1073(M+Na)．
（２）（１Ｓ）−１−［５−［４−［（１Ｅ）−４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−４−オキソブチル−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−４−［［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グリシトール（２００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に氷冷下、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加え室温で２日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離して、有機層を水、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５：１〜酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：１）で精製した。淡黄色の油状化合物として表題化合物（５４ｍｇ、３０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.83 - 1.98 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.87 - 3.03 (m, 2 H) 3.03 - 3.20 (m, 2 H) 3.26 - 3.40 (m, 2 H) 3.51 - 3.83 (m, 6 H) 3.89 (s, 2 H) 4.00 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.38 - 4.54 (m, 2 H) 4.54 - 4.66 (m, 2 H) 4.80 - 4.94 (m, 3 H) 4.99 (s, 2 H) 6.06 - 6.22 (m, 1 H) 6.37 - 6.62 (m, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 6.91 (dd, J=6.92, 1.63 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.07 - 7.35 (m, 25 H) 7.35 - 7.47 (m, 4 H)．
ESI m/z = 951(M+H)．
（３）（１Ｓ）−１−［５−［４−［４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトールの製造
実施例５（２）と同様の方法で無色アモルファスとして表題化合物（１ｍｇ、３．５％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０１９９】
実施例８
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−［４−［３−［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
【０２００】
【化５６】

【０２０１】
（１）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（０．４８ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．４ｍＬ）溶液にＮ−アリル−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ウレア（２２３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（６６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェ−ブを用いて１２０℃で２０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム〜クロロホルム：メタノ−ル＝５０：１）にて精製し淡黄色アモルファスとして表題化合物（２１０ｍｇ、４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.19 (s, 3 H) 3.45 - 4.13 (m, 13 H) 4.31 - 4.69 (m, 6 H) 4.77 - 5.06 (m, 5 H) 5.98 - 6.18 (m, 1 H) 6.44 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.86 - 7.48 (m, 31 H)
ESI m/z = 982 (M+H).
（２）（１Ｓ）−１−［２−（アセトキシ）−５−［４−［３−［［［［２−（アセトキシ）−１,１−ジメチルエチル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（２１０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（２１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、無色粉末状物質（８３ｍｇ）を得た。この物質のピリジン（１ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．２５ｍＬ）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３〜１：２）にて精製し、無色アモルファスとして表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
（３）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−［４−［３−［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１−［２−（アセトキシ）−５−［４−［３−［［［［２−（アセトキシ）−１,１−ジメチルエチル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシト−ル（７０ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍＬ）にナトリウムメトキシド（１Ｍメタノール溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍoｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、無色油状の表題化合物（３５ｍｇ、３１％、３工程）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２０２】
実施例９
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［３−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２０３】
【化５７】

【０２０４】
（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
Ｎ−アリル−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）尿素の代わりに、Ｎ−アリル−Ｎ’−［２−ヒドロキシ−１,１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］尿素を用いて実施例８（１）と同様の方法で淡黄色のアモルファスとして表題化合物（３２２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.19 (s, 3 H) 3.48 - 4.06 (m, 17 H) 4.34 - 5.08 (m, 11 H) 5.98 - 6.11 (m, 1 H) 6.44 (d, J=16.32 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.84 - 7.46 (m, 31 H)
ESI/APCl m/z=1014(M+H)
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］プロピル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−［４−［（１Ｅ）−３−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールを用いて実施例８（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（６０ｍｇ）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２０５】
実施例１０
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２０６】
【化５８】

【０２０７】
（１）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１７７ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０７１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に氷冷下、（１Ｓ）-１-［５-［４-（２-アミノエチル）ベンジル］-２-（ベンジルオキシ）−４-メチルフェニル］−１、５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（０．２５０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２０分攪拌した。その後、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．２０９ｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液、およびジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を加え、同温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出後、有機層を水、ブライン（３回）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物（０．１８４ｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.18 (s, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 2.68 (t, J=6.68 Hz, 2 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.45 - 3.94 (m, 10 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37 - 4.65 (m, 5 H) 4.81 - 5.03 (m, 5 H) 6.75 (s, 1 H) 6.87 - 7.05 (m, 7 H) 7.07 - 7.44 (m, 23 H).
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（０．１８４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（４ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（０.１８０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１７：３）にて精製し、無色粉末として表題化合物（５７ｍｇ、５８％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２０８】
実施例１１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２０９】
【化５９】

【０２１０】
（１）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いて実施例１０（１）と同様の方法で淡黄色のアモルファスとして表題化合物（２５１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.68 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 3.24 - 3.35 (m, 2 H) 3.41 - 3.99 (m, 14 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.38 - 4.70 (m, 5 H) 4.79 - 5.03 (m, 5 H) 5.27 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.87 - 7.44 (m, 30 H).
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルを用いて実施例１０（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（８５ｍｇ）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２１１】
実施例１２
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［１−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２１２】
【化６０】

【０２１３】
（１）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［［１−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−アミンを用いて実施例１０（１）と同様の方法で淡黄色のアモルファスとして表題化合物（３２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.41 (s, 6 H) 2.20 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.31 - 2.37 (m, 4 H) 2.70 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.29 - 3.41 (m, 2 H) 3.50 - 3.94 (m, 12 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37 - 4.67 (m, 5 H) 4.81 - 5.02 (m, 5 H) 6.75 (s, 1 H) 6.88 - 7.44 (m, 30 H).
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［１−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［２−［［［［１−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルを用いて実施例１０（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２１４】
実施例１３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−[４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エトキシ］−２−メチルベンジル]−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２１５】
【化６１】

【０２１６】
１，１′−カルボニルジイミダゾール（１４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（０．５ｍＬ）に、（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（５２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１．５ｍＬ）とＮ−メチルモルホリン（９ｍｇ）を加え、室温で１５分攪拌した。次に、反応液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（２１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、これを水、１Ｍ塩酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、６０ｍｇの残渣を得た。
【０２１７】
得られた残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム（１５ｍｇ） を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１０：２：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（３０ｍｇ、８６％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２１８】
実施例１４
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−５−［４−［２−[［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ]エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシフェニル]−Ｄ−グルシトールの製造
【０２１９】
【化６２】

【０２２０】
１，１′−カルボニルジイミダゾール（１０．８ｍｇ、０．０６６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）に、（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（３９．０ｍｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）とＮ−メチルモルホリン（７．３６μＬ）を加え、室温で１０分攪拌した。次に、反応液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１６．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、これを水、１Ｍ塩酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、４１．２ｍｇの残渣を得た。
【０２２１】
得られた残渣（２２．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０μＬ）とエタンチオール（２５０μＬ）に溶解し、氷冷にてＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（５０μＬ）を加え、同温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１０：２：１〜メタノール）にて精製し、無色のアモルファスとして表題化合物（１０．８ｍｇ、８６％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２２２】
実施例１５
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２２３】
【化６３】

【０２２４】
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールを用いて実施例１３と同様の方法で無色の油状化合物として表題化合物（８．５ｍｇ、９３％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２２５】
実施例１６
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２２６】
【化６４】

【０２２７】
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１−［３−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−４−クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールを用いて、実施例１３と同様の方法で、粗表題化合物とした後、ＨＰＬＣ（０．０２５％酢酸水溶液：アセトニトリル＝３：１、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ-ＡＭ １５０×１０ｍｍＩ.Ｄ.，５．０ｍＬ／ｍｉｎ．，λ＝２１０ｎＭ）を用いて精製を行い、無色アモルファスとして表題化合物（１３ｍｇ、１５％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２２８】
実施例１７
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−３−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］フェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２２９】
【化６５】

【０２３０】
（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４-クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１−［３−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］−４−クロロフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールを用いて、実施例１４と同様の方法で、粗表題化合物とした後、ＨＰＬＣ（０．０２５％酢酸水溶液：アセトニトリル＝７：３、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＰｒｅｐＣ、１５０×１９ｍｍＩ.Ｄ.，８．０ｍＬ／ｍｉｎ．，λ＝２１０ｎＭ）を用いて精製を行い、無色アモルファスとして表題化合物（１２ｍｇ、１７％）を得た。
ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２３１】
実施例１８
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−［４−［４−［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−４−オキソブチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−ガラクシト−ルの製造
【０２３２】
【化６６】

【０２３３】
実施例３と同様な方法で、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−［４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−ガラクシト−ル（１９９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）から無色粉末の表題化合物（３７ｍｇ、４７％）を得た。ＮＭＲデ−タ及びＭＳデ−タを表１に示す。
【０２３４】
また、化合物１９〜３６も相当する原料から参考例および実施例に準じて合成した。
【０２３５】
【表１−１】

【０２３６】
【表１−２】

【０２３７】
【表１−３】

【０２３８】
【表１−４】

【０２３９】
【表１−５】

【０２４０】
【表１−６】

【０２４１】
【表１−７】

【０２４２】
実施例１１−１（実施例１１の化合物の別製造法）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２４３】
【化６７】

【０２４４】
（１）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−［２−アセトキシ−５−［４−［２−［［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ルの製造
１，１′−カルボニルジイミダゾール（７．３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３００μＬ）に、（１Ｓ）−１−［５−［４−（２-アミノエチル）ベンジル］−２−アセトキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルシトール（１８．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１５０μＬ）とＮ−メチルモルホリン（４．９５μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。次に、反応液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１０．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０μＬ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、これを水、１Ｍ塩酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール ＝９５：５）にて精製し、無色のアモルファスとして表題化合物（７．９ｍｇ、３５％）を得た。
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノカルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−［２−アセトキシ−５−［４−［２−［［［［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］ベンジル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシト−ル（７．９ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ）のメタノール（６００μＬ）溶液に、２．５ｗｔ．％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３４μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ） を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（メタノール）にて精製し、無色のアモルファスとして表題化合物（３．０ｍｇ、５２％）を得た。
【０２４５】
相当するアミンを用いることで実施例１１−１と同じ方法で化合物３７乃至１８８を合成した。
【０２４６】
【表２−１】

【０２４７】
【表２−２】

【０２４８】
【表２−３】

【０２４９】
【表２−４】

【０２５０】
【表２−５】

【０２５１】
【表２−６】

【０２５２】
【表２−７】

【０２５３】
【表２−８】

【０２５４】
【表２−９】

【０２５５】
【表２−１０】

【０２５６】
【表２−１１】

【０２５７】
【表２−１２】

【０２５８】
【表２−１３】

【０２５９】
【表２−１４】

【０２６０】
【表２−１５】

【０２６１】
【表２−１６】

【０２６２】
【表２−１７】

【０２６３】
【表２−１８】

【０２６４】
【表２−１９】

【０２６５】
【表２−２０】

【０２６６】
【表２−２１】

【０２６７】
また、エチレンジアミン又はＮ−メチル−１，３−プロパンジアミンを用い、実施例１１−１と同様の方法により、化合物（III）において、Ｒ^Ｂがアミノ基で置換されたアルキル基である化合物を合成することができる。
【０２６８】
実施例１９
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−［４−［２−［（４Ｓ）−４−(シクロヘキシルメチル)−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］エチル］ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールの製造
【０２６９】
【化６８】

【０２７０】
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて、実施例１１−１と同様の方法で無色の油状化合物として表題化合物（５ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-D₄) δ ppm 0.81 - 1.00 (m, 2 H) 1.31 (br. s., 3 H) 1.38 - 1.47 (m, 1 H) 1.48 - 1.55 (m, 1 H) 1.56 - 1.78 (m, 4 H) 2.05 (s, 3 H) 2.83 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.28 - 3.33 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.46 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 3.54 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 3 H) 3.96 (dd, J=9.40, 4.36 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=10.09 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.00 (d, 2 H) 7.04 (d, 2 H) 7.08 (d, J=5.96 Hz, 1 H).
ESI m/z=605(M+Na). 581(M-H).
相当するアミノ酸を用いることで実施例１９と同じ方法で化合物１９０乃至２０２を合成した。
【０２７１】
【表３−１】

【０２７２】
【表３−２】

【０２７３】
【表３−３】

【０２７４】
製剤実施例
【０２７５】
【表４】

【０２７６】
製造方法
薬物（本発明の化合物）を乳糖一水和物、結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロ−スと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で１分間混合し、その後、水で４〜８分間造粒する。得られた造粒物を７０℃、４０分間乾燥する。造粒乾燥末を５００μｍの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型混合機を用いて３０ｒｐｍで３分間混合する。ロ−タリ−式打錠機を用いて、得られた打錠用顆粒を圧縮成形し製錠する。
【０２７７】
【表５】

【０２７８】
試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２のクロ−ニング並びに発現ベクタ−への導入
ヒト小腸由来ｍＲＮＡからヒトＳＧＬＴ１配列（ＮＭ＿０００３４３）を逆転写の後増幅し、ｐＣＭＶ−ｔａｇ５Ａ（ストラタジ−ン社）に導入した。また、ヒトＳＧＬＴ２配列（ＮＭ＿００３０４１）はヒト腎由来ｍＲＮＡから同様な方法で調製し、ｐｃＤＮＡ３．１＋ｈｙｇｒｏ（インビトロジェン社）に導入した。それぞれのクロ−ンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。
（２）ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ−ｋ１細胞の作成
ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２発現ベクタ−を、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−ｋ１細胞へトランスフェクションした。ＳＧＬＴ発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシン（ＳＧＬＴ１）又はハイグロマイシンＢ（ＳＧＬＴ２）の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。
（３）細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコ−ス取り込み活性阻害試験に用いた。
【０２７９】
細胞を前処理用緩衝液Ａ（ＳＧＬＴ１阻害では２００μＬ、及びＳＧＬＴ２阻害では２ｍＬ）中で２０分間インキュベ−ションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液Ｂ（ＳＧＬＴ１阻害では７５μＬ、及びＳＧＬＴ２阻害では２００μＬ）を加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１）又は１時間（ＳＧＬＴ２）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液Ｃ（ＳＧＬＴ１阻害では２００μＬ、及びＳＧＬＴ２阻害では２ｍＬ）で２回洗浄し、０．２Ｍ ＮａＯＨ溶液（ＳＧＬＴ１阻害では７５μＬ、及びＳＧＬＴ２阻害では４００μＬ）に溶かした。液体シンチレ−タ−を加えよく混和した後、microBETA（ＳＧＬＴ１）または液体シンチレ−ションカウンタ−（ベックマンコ−ルタ−社）（ＳＧＬＴ２）で放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液Ｂを調製した。
・前処理用緩衝液Ａ：１４０ｍＭ 塩化コリン、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４
・取り込み用緩衝液Ｂ：［¹⁴Ｃ］メチル α−Ｄ−グルコピラノシドを含む１ｍＭのメチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４
・洗浄用緩衝液Ｃ：１０ｍＭ メチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ 塩化コリン、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４

ＩＣ_５０値を求めるにあたり、適当な６濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量（１００％）に対し、糖取り込み量が５０％阻害される試験化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。試験結果を表６に示す。
【０２８０】
【表６】

【０２８１】
また、試験化合物濃度が１００ｎＭにおける、対照群に対する糖取り込み阻害率を表７に示す。
【０２８２】
【表７】

【０２８３】
試験例２
ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
（１）糖尿病モデルラットの作製
７週齢のＳＤ／ＩＧＳラット（日本チャールスリバー株式会社，雄性）について約１６時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシン（ＳＴＺ）５０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した．同様にエーテル麻酔下，１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液１ｍＬ／ｋｇを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。ＳＴＺまたは１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液投与１週後（８週齢）、経口グルコース負荷試験に供した。
（２）経口グルコース負荷試験
ラットを約１６時間の絶食後、薬物投与群には、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁した薬物（１ｍｇ／ｋｇ）を，対照群には０．５％ＣＭＣ水溶液のみ経口投与した。投与５分後に、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、薬物投与前（０ｔｉｍｅ）、及び、経口投与０．２５、０．５、１，２時間後の計５点で採血した。
【０２８４】
採血は、エーテル麻酔下でラット眼窩静脈洞よりヘパリンコート採血管を用いて行い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコースＣIIテストワコー（和光純薬株式会社）を用いて測定した。 血糖値の上昇に対する抑制効果の強度に関して、血糖値曲線下面積（ＡＵＣ）を、０時間〜１時間(from 0 time to 1 hour time)の薬剤治療したグループの血糖値に基づいて台形法則によって計算した。そして、基底値をＡＵＣから控除して、血糖値下面積の増分（△ＡＵＣ）として該強度を表し、対照群の△ＡＵＣからの低下率(decrease rate)として該強度を表す。
結果を表８に示す。
【０２８５】
【表８】

【０２８６】
本発明により、小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１）及び腎臓に発現するＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２）を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用とを併有するＣ−フェニル グリシト−ル化合物を有効成分として含む糖尿病の予防又は治療剤を提供することが期待される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるＣ−フェニル・グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物：
【化１】

式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なるものであり、水素原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はハロゲン原子を表し、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はハロゲン原子であり、
Ｙは、Ｃ_１−６アルキレン基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは１〜４の整数である）、又はＣ_２−６アルケニレン基である、ただし、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又は−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃである場合、ｎは１でない、
Ｚは、−ＣＯＮＨＲ^Ａ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃ、
【化２】

Ｒ^Ａは、水酸基、アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル基であり、
Ｒ^Ｂは、
（１）水素原子、
（２）Ａ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ_１−６アルキル基、
（３）水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ_３−１２シクロアルキル基、
（４）３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い５〜１３員ヘテロアリール基[これらの各々はＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ_２、ＣＯ及びＮＲ^１０（Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基又はＣ_２−６アルコキシカルボニル基である）からなる群から選ばれる１〜３個の環構成原子を含有し、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い]、又は
（５）部分的に飽和されていて良いＣ_６−１３アリール基[これは、水酸基と、各々が水酸基（単数又は複数）で置換されて良いＣ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基及びＣ_１−６アルキルスルホニル基とから成る群から選ばれる、１若しくは２個の置換基で置換されても良い]であり、
この場合、Ａ群は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、カルボキシル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_２−６アシルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、フェノキシ基、フェニル基｛これは、Ｂ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い[Ｂ群は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、Ｃ_１−６アルキルチオ基、チエニル基、フェニルチオ基（これは、水酸基（単数又は複数）若しくはＣ_１−６ヒドロキシアルキル基（単数又は複数）で置換されて良い）、及びピペリジノ基（これは、水酸基（単数又は複数）若しくはＣ_１−６ヒドロキシアルキル基（単数又は複数）で置換されて良い）から成る]｝、Ｃ_３−１２シクロアルキル基（これは、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い）、３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い５〜１３員ヘテロアリール基[これらの各々は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ_２、ＣＯ及びＮＲ^１０（Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基又はＣ_２−６アルコキシカルボニル基である）から成る群から選ばれる１〜３個の環構成原子を含有し、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い]、並びに−ＣＯＮＲ^Ｂ１Ｒ^Ｂ２［この場合、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成する、該５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、別の環構成原子として、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含有することができ、Ｃ_１−６アルキル基（これは水酸基（単数又は複数）で置換されても良い）、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基及びフェニルＣ_１−６アルキル基から成る群から選ばれる１若しくは２個の置換基で置換されうる］から成る、
Ｒ^Ｃは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基（これは、水酸基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基及びＣ_１−６アルコキシ基から成る群から選ばれる１若しくは２個の置換基で置換されても良い）、又はＣ_３−１２シクロアルキル基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されても良い）であり、
Ｒ^ＢとＲ^Ｃは、それらが付着する窒素原子と共に、３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていても良い５〜１３員ヘテロアリール基[これらの各々は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^１１、Ｓ、ＳＯ_２及びＣＯから選ばれる１若しくは２個の環構成原子を含有することができ、水酸基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ_２−６アシル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ピロリジン−１−イル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基（これは、水酸基、ピロリジン−１−イル基、フェニル基及びＣ_２−６アルコキシカルボニル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い）、並びにフェニル基（これは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）から成る群から選ばれる１若しくは２個の置換基で置換されることができ、この場合、Ｒ^１１は、水素原子、Ｃ_２−６アシル基、フェニル基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、ピリジル基、フリルカルボニル基、オキソラニルカルボニル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、又はＣ_１−６アルキル基（これは、水酸基、フェニル基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、モルホリノ基及びピロリジン−１−イル−カルボニル基から成る群から選ばれる１若しくは２個の置換基で置換されて良い）である]を形成することができる、
Ｒ^Ｄは、水素原子又はＣ_１−６アルキル基[これは、水酸基、Ｃ_３−１２シクロアルキル基、フェニル基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、ピリジル基、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、イミダゾリル基及び１−ベンジルイミダゾリル基から成る群から選ばれる１若しくは２個の置換基で置換されて良い]であり、Ｒ^ＤＡは、水素原子又はＣ_１−６アルキル基である。
【請求項２】
下記式（ＩＩ）で示されるＣ−フェニル・グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、請求項１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物：
【化３】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ、及びＺは請求項１で定義したとおりである。
【請求項３】
Ｒ^１が水素原子、水酸基、Ｃ_１−４アルキル基、又はＣ_１−４アルコキシ基であり、Ｒ^２がＣ_１−４アルキル基、又はハロゲン原子である、請求項２記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ^３が水素原子である、請求項２又は３に記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
ＹがＣ_１−６アルキレン基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは２〜４の整数である）であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃ（Ｒ^ＢとＲ^Ｃは、請求項１で定義したとおりである）である、請求項３又は４に記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項６】
ＹがＣ_１−６アルキレン基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは２〜４の整数である）であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｂ）Ｒ^Ｃであり、
この場合、Ｒ^Ｂが
（１）Ａ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ_１−６アルキル基、
（２）水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ_３−１２シクロアルキル基、
（３）３〜１２員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い５〜１３員ヘテロアリール基[これらの各々はＯ、Ｎ、Ｓ及びＮＲ^１０（Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基又はＣ_２−６アルコキシカルボニル基である）からなる群から選ばれる１〜３個の環構成原子を含有し、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い]、又は
（４）部分的に飽和されていて良いＣ_６−１３アリール基[これは、水酸基と、各々が水酸基（単数又は複数）で置換されて良いＣ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基及びＣ_１−６アルキルスルホニル基とから成る群から選ばれる、１若しくは２個の置換基で置換されても良い]であり、
この場合、Ａ群は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、フェノキシ基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、フェニル基[これは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（これは、水酸基（単数又は複数）で置換されて良い）、Ｃ_１−６アルキルチオ基、フェニルチオ基（これは、水酸基（単数又は複数）若しくはＣ_１−６ヒドロキシアルキル基（単数又は複数）で置換されて良い）、及びピペリジノ基（これは、水酸基（単数又は複数）若しくはＣ_１−６ヒドロキシアルキル基（単数又は複数）で置換されて良い）から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い]、Ｃ_３−１２シクロアルキル基（これは、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い）、３〜１２員ヘテロシクロアルキル基[これは、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＮＲ^１０（Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニルＣ_１−６アルキル基又はＣ_２−６アルコキシカルボニル基である）から成る群から選ばれる１〜３個の環構成原子を含有し、水酸基及びＣ_１−６ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて良い]、並びに４−Ｃ_１−６アルキルピペラジン−１−イルカルボニル基から成る、
Ｒ^Ｃは、水素原子であり、
Ｒ^ＢとＲ^Ｃは、それらが付着する窒素原子と共に、ピペリジン基[これは、ピロリジニル基若しくはＣ_１−６アルキル基（これは、ジＣ_１−６アルキルアミノ基若しくはピロリジン−１−イル基で置換される）で置換されうる]、又はチオモルホリン基、又はデカヒドロイソキノリン基を形成することができる、請求項３又は４に記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項７】
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａであり、この場合、Ｒ^Ａは、水酸基及びカルバモイル基から成る群から選ばれる、１〜３個の置換基で置換されるＣ_１−６アルキル基である、請求項２〜４のいずれか１項に記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項８】
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、そしてＺが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である、請求項２〜４のいずれか１項に記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項９】
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが、
【化４】

Ｒ^Ｄが、Ｃ_１−６アルキル基（これは、Ｃ_３−１２シクロアルキル基若しくはフェニル基で置換される）であり、Ｒ^ＤＡが水素原子又はＣ_１−６アルキル基である、請求項２〜４のいずれか１項に記載のＣ−フェニル・グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１０】
下記式（ＩＩＩ）で示されるＣ−フェニル・ガラシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、請求項１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物：
【化５】

上記式中、
ＹはＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａであり、この場合、Ｒ^Ａは、水酸基及びカルバモイル基から成る群から選ばれる、１〜３個の置換基で置換されるＣ_１−６アルキル基である。
【請求項１１】
下記式（ＩＶ）で示されるＣ−フェニル・グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、請求項１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物：
【化６】

上記式中、
ＹはＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚは、−ＣＯＮＨＲ^Ａ１、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又は−ＮＨＣＯＲ^Ｂ１であり、この場合、Ｒ^Ａ１は、水酸基、アミノ基及びカルバモニル基から成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^Ｂ１は、１〜３個の水酸基、若しくは４−Ｃ_１−６アルキルピペラジン−１−イル−カルボニル基で置換されうるＣ_１−６アルキルアミノ基、又は４−Ｃ_１−６アルキルピペラジン−１−イル基である。
【請求項１２】
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａ１又は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又は
【化７】

[上記式中、Ｒ^Ａ１は、水酸基、アミノ基及びカルバモニル基から成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ_１−６アルキル基である]
である、請求項１１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許
容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項１３】
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Ａ１であり、この場合、Ｒ^Ａ１は、水酸基、アミノ基及びカルバモニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されるＣ_１−６アルキル基である、請求項１１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項１４】
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である、請求項１１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項１５】
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが−ＮＨＣＯＲ^Ｂ１（この場合、Ｒ^Ｂ１は、１〜
３個の水酸基、若しくは４−Ｃ_１−６アルキルピペラジン−１−イル−カルボニル基で置換されるＣ_１−６アルキルアミノ基、又は４−Ｃ_１−６アルキルピペラジン−１−イル基である）である、請求項１１記載のＣ−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
【請求項１６】
ＹがＣ_１−６アルキレン基であり、Ｚが
【化８】

で示される、請求項１１記載のＣ−フェニル・グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のＣ−フェニル・グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む医薬的製剤。
【請求項１８】
ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）活性及びナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）活性の阻害剤である、請求項１７記載の医薬的製剤。
【請求項１９】
糖尿病の予防又は治療剤である、請求項１７記載の医薬的製剤。

【公表番号】特表２００９−５３７５０９（Ｐ２００９−５３７５０９Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１０７１４（Ｐ２００９−５１０７１４）
【出願日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０６０６５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３６１１６
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】