説明

ＣＣＲ−３レセプターアンタゴニストとしてのアゼチジン誘導体

【課題】ＣＣＲ３により介在される病状の処置に有用なアゼチジン誘導体およびそれらを含む医薬組成物を提供すること。
【解決手段】遊離または塩の形態の、式Ｉ


〔式中、Ａｒは置換されたフェニルであり；Ｒ１は、水素等であり；Ｒ２は水素等であるか、あるいはＲ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりベンゼン環が縮合していてもよいＮ−複素環を有する複素環基を示し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
Ｙが、酸素または硫黄であり；そして
ｍが、１、２、３または４である。〕
で示される化合物、およびそれを含む医薬組成物の提供により上記課題を解決する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
１つの態様において、本発明は、遊離または塩の形態の、式Ｉ
【化１】

〔式中、
Ａｒは、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノまたはニトロから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、水素、あるいは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７により、または環系内に３〜１５個の原子を有する一価環状有機基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、そしてＲ３は、フェニル、フェノキシ、アシルオキシまたはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＲ３は、所望によりベンゾ基が縮合していてもよいＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、５〜１１個の環原子（そのうちの１〜４個は、ヘテロ原子である。）を有する複素環基、フェニルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシまたはナフチル基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ニトロ、−ＳＯ２ＮＨ２、所望によりＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、所望により窒素原子上でＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル−メトキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいか、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜１０個の環原子（そのうちの１、２または３個は、ヘテロ原子である。）を有する複素環基を示し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＲ４は水素であり、そしてＲ５はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アシル、−ＳＯ２Ｒ８または−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７であるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員の複素環基を示し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員の複素環基を示し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
ｍは、１、２、３または４であり；そして
ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ、０または１であり、ｎ＋ｐ＋ｑ＝１または２、ｎ＋ｑ＝１、ｐ＋ｑ＝１であり、そしてｎが０である場合、ｐは０である。〕
で示される化合物を提供する。
【０００３】
本明細書において使用される用語は、以下の意義を有する：
本明細書において使用される「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルを示し、これは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖ペンチル、直鎖または分枝鎖ヘキシル、直鎖または分枝鎖ヘプチル、あるいは直鎖または分枝鎖オクチルであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００４】
本明細書において使用される「Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル」は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、トリシクロノニルまたはトリシクロデシルであり得る。
【０００５】
本明細書において使用される「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを示し、これは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分枝鎖ペントキシ、直鎖または分枝鎖ヘキシルオキシ、直鎖または分枝鎖ヘプチルオキシ、あるいは直鎖または分枝鎖オクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００６】
本明細書において使用される「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル」は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子により置換された、上で定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。
【０００７】
本明細書において使用される「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ」は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子により置換された、上で定義したＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。
【０００８】
本明細書において使用される「アミノカルボニル」は、窒素原子を介してカルボニル基に結合したアミノを示す。
【０００９】
本明細書において使用される「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ」は、それぞれ、上で定義した１または２個のＣ１−Ｃ８−アルキル基（これは、同一または異なり得る。）により置換されたアミノを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノは、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノである。
【００１０】
本明細書において使用される「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル」は、それぞれ、上で定義した１または２個のＣ１−Ｃ８−アルキル基（これは、同一または異なり得る。）により置換されたアミノカルボニルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルは、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルである。
【００１１】
本明細書において使用される「Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ」は、−Ｓ−に結合した、上で定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。
【００１２】
本明細書において使用される「アシル」は、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい、アルキルカルボニル、たとえばＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル（ここで、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、上で述べたＣ１−Ｃ８−アルキル基の１つであり得る。）；シクロアルキルカルボニル、たとえばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（ここで、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。）；環内に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロシクリルカルボニル、たとえばフリルカルボニルまたはピリジルカルボニル；アリールカルボニル、たとえばＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、たとえばベンゾイル；あるいはアラルキルカルボニル、たとえばＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、たとえばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルを示す。好ましくは、アシルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。
【００１３】
本明細書において使用される「アシルオキシ」は、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい、アルキルカルボニルオキシ、たとえばＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ（ここで、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、上で述べたＣ１−Ｃ８−アルキル基の１つであり得る。）；シクロアルキルカルボニルオキシ、たとえばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルオキシ（ここで、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。）；環内に窒素、酸素および硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロシクリルカルボニルオキシ、たとえばフリルカルボニルオキシまたはピリジルカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ、たとえばＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニルオキシ、たとえばベンゾイルオキシ；あるいはアラルキルカルボニルオキシ、たとえばＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、たとえばベンジルカルボニルオキシもしくはフェニルエチルカルボニルオキシ、またはアリールオキシアルキルカルボニルオキシ、たとえばＣ６−Ｃ１０−アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシを示し、これらはいずれも、そのアリール部分が所望によりＣ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。好ましくは、アシルオキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、あるいはベンゼン環が所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよいベンゾイルオキシまたはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシである。
【００１４】
本明細書において使用される「アシルアミノ」は、上で定義したアシルにより置換されたアミノを示す。
【００１５】
本明細書において使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得；好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【００１６】
本発明において使用される「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル基に結合した、上で定義したＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。
【００１７】
本明細書において使用される「ジ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルメトキシ」は、アミノ窒素原子上で、上で定義したＣ１−Ｃ８−アルキル（２つのＣ１−Ｃ８−アルキル基は、同一または異なり得る。）によりジ置換されたアミノカルボニルメトキシを示す。
【００１８】
「所望により置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、以下に列挙した基の１つまたは任意の組合せにより１箇所またはそれ以上の箇所で置換されていてもよい基を意味する。
【００１９】
Ａｒにおいて、フェニル基は、たとえば１、２または３個の、好ましくは１または２個のハロゲン原子、好ましくはフッ素および塩素原子から選択されるものにより、あるいは１または２個のＣ１−Ｃ８−アルキル、シアノまたはニトロ基により、あるいはＣ１−Ｃ８−アルキルおよび１または２個のハロゲン、好ましくはフッ素または塩素原子により置換されていてもよい。１個のハロゲン置換基が存在する場合、それは、好ましくは示された基Ｘに対してパラ位である。２または３個のハロゲン置換基が存在する場合、好ましくは、１個は、示された基Ｘに対してパラ位であり、そして他方の少なくとも１つは、パラ位のハロゲン置換基に対してオルト位である。
【００２０】
置換フェニルとしてのＲ３は、たとえば、１、２、３、４または５個の、好ましくは１、２または３個の、上記の置換基により置換されていてもよい。Ｒ３は、たとえば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、−ＣＯ−ＮＨ２、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルメトキシ、所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニルであり得る。置換フェニルとしてのＲ３は、好ましくは、シアノ、ハロゲン、所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル−メトキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルアミノ、とりわけシアノフェニル、特にメタ−シアノフェニル、およびジ置換フェニル［ここで、１つの置換基は、好ましくは、Ｒ３を、式Ｉにおいて示された分子の残りと結ぶ結合に対してオルト位の、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルメトキシであり、そして他方は、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基に対してパラ位の、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである。］から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されたフェニルである。
【００２１】
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいフェノキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである場合、フェノキシ上の当該置換基（複数も可）は、たとえば、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルから選択される１、２または３個の置換基であり得る。
【００２２】
複素環基としてのＲ３は、たとえば、５〜１１個の環原子（そのうちの１、２、３または４個、好ましくは１または２個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。）を有する基、たとえばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、あるいはベンゼン環に縮合した５−、６−または７−員の複素環、好ましくは１または２個の酸素または窒素環原子を有する環（当該複素環基は、所望によりハロゲン、所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ２−Ｃ４−アルキニルを含む置換基により置換されていてもよい。）であり得る。
【００２３】
複素環基としての、それらが結合している窒素原子と一体となったＲ２およびＲ３は、たとえば、所望によりベンゼン環に縮合していてもよい５−または６−員の環（そのうちの１、２または３個は、ヘテロ原子である。）、たとえば所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびハロゲンを含む１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、またはベンゾピペリジルであり得る。
【００２４】
所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルとしてのＲ１は、好ましくは、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキルあるいは置換メチルまたはエチルであり得る。Ｒ１が環状有機基により置換されている場合、後者は炭素環または複素環基、たとえばＣ３−Ｃ１５−炭素環基、あるいは窒素、酸素および硫黄から選択される１個またはそれ以上の、好ましくは１、２または３個の環ヘテロ原子を有する５〜７−員の複素環基であり得る。当該Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基は、たとえば、３〜８個の炭素原子を有する環状脂肪族基、好ましくはＣ５−またはＣ６−シクロアルキル、たとえばシクロペンチル、メチルシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。あるいは、当該Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基は、たとえば、Ｃ６−Ｃ１５芳香族基、たとえばフェニルであり得、これは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ（ここで、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである。）により置換されている。当該複素環基は、環内に１つの窒素、酸素または硫黄原子を有し得るか、あるいはそれは、環内に２個の窒素、または１個の酸素および１もしくは２個の窒素、または１個の硫黄および１もしくは２個の窒素を有し得る。当該複素環基は、好ましくは複素環芳香族基、とりわけ５−または６−員の複素環基、たとえばフリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはピリジルである。好適な実施態様には、Ｒ１が水素またはヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるものが含まれる。
【００２５】
本明細書および後続のクレームにおいて、特記しない限り、「含む」なる語、または「含有する」のような変形語は、記載された実体（ｉｎｔｅｇｅｒ）もしくは工程、または実体もしくは工程の群を包含するが、他の実体もしくは工程、または実体もしくは工程の群を除外するわけではないことを意味すると理解される。
【００２６】
好適な化合物には、遊離または塩の形態の式Ｉ〔式中、
Ａｒが、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、水素、所望によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ［これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ３はフェニルもしくはフェノキシにより置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、またはベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ［これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、またはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＲ３は、所望によりベンゾ基が縮合していてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、５〜１１個の環原子（そのうちの１または２個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。）を有する複素環基、あるいはフェニル、ベンジルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシおよびナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノまたはＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりベンゼン環が縮合していてもよいＮ−複素環を有する複素環基を示し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；そして
ｍは、１、２、３または４である。〕
で示される化合物が含まれる。
【００２７】
とりわけ好適な化合物には、遊離または塩の形態の式Ｉ〔式中、
Ａｒが、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、水素、所望によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ［これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、またはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ３は、フェニルもしくはフェノキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、またはベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ［これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、またはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、あるいはＲ３は、所望によりベンゾ基が縮合していてもよいＣ５−Ｃ８−シクロアルキル、５〜１１個の環原子（そのうちの１または２個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。）を有する複素環基、あるいはフェニル、ベンジルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシおよびナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりベンゼン環が縮合していてもよいＮ−複素環を有する複素環基を示し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；そして
ｍは、１、２、３または４である。〕
で示される化合物が含まれる。
【００２８】
第２の態様において、本発明は、遊離または塩の形態の式Ｉ〔式中、
Ａｒが、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノまたはニトロから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、水素、あるいは所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７により、または環系内に３〜１５個の原子を有する一価環状有機基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ３はフェニル、フェノキシ、アシルオキシまたはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＲ３は、所望によりベンゾ基に縮合していてもよいＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、５〜１１個の環原子（そのうちの１〜４個は、ヘテロ原子である。）を有する複素環基、フェニルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシまたはナフチル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ニトロ、−ＳＯ２ＮＨ２、所望によりＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、所望により窒素原子上でＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル−メトキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜１０個の環原子（そのうちの１、２または３個は、ヘテロ原子である。）を有する複素環基を示し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＲ４は水素であり、そしてＲ５はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アシル、−ＳＯ２Ｒ８または−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員の複素環基を示し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員の複素環基を示し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
ｍは、１、２、３または４であり、そして
ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ、０または１であり、ｎ＋ｐ＋ｑ＝１または２、ｎ＋ｑ＝１、ｐ＋ｑ＝１であり、そしてｎが０である場合、ｐは０である。〕
で示される化合物を提供する。
【００２９】
好適な遊離または塩の形態の式Ｉの化合物には、
Ａｒは、フッ素および塩素から選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ［これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ３は、フェニルまたはフェノキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、あるいはベンゾイルオキシまたはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ［これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、あるいはＲ３は、所望によりベンゾ基に縮合していてもよいＣ５−Ｃ８−シクロアルキル、５〜１１個の環原子（そのうちの１または２個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。）を有する複素環基、あるいはフェニル、ベンジルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシおよびナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりベンゼン環が縮合していてもよいＮ−複素環を有する複素環基を示し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
Ｙは、酸素であり；そして
ｍは、２、３または４である、
化合物が含まれる。
【００３０】
第３の態様において、本発明は、遊離または塩の形態の式Ｉ〔式中、
Ａｒが、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノまたはニトロから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、水素、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７により、もしくは環系内に３〜１５個の原子を有する一価環状有機基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ３はフェニル、フェノキシ、アシルオキシまたはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＲ３は、所望によりベンゾ基に縮合していてもよいＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、５〜１１個の環原子（そのうちの１〜４個は、ヘテロ原子である。）を有する複素環基、フェニルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシまたはナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルメトキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜１０個の環原子（そのうちの１、２または３個は、ヘテロ原子である。）を有する複素環基を示し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＲ４は水素であり、そしてＲ５はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アシル、−ＳＯ２Ｒ８または−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員の複素環基を示し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員の複素環基を示し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
ｍは、１、２、３または４であり；そして
ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ、０または１であり、ｎ＋ｐ＋ｑ＝１または２であり、ｎ＋ｑ＝１、ｐ＋ｑ＝１であり、そしてｎが０である場合、ｐは０である。〕
で示される化合物を提供する。
【００３１】
遊離または塩の形態の好適な式Ｉの化合物には、
Ａｒが、フッ素および塩素から選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ［これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ３は、フェニルまたはフェノキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、あるいはベンゾイルオキシまたはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ［これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、あるいはＲ３は、所望によりベンゾ基に縮合していてもよいＣ５−Ｃ８−シクロアルキル、５〜１１個の環原子（そのうちの１または２個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。）を有する複素環基、あるいはフェニル、ベンジルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシおよびナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりベンゼン環が縮合していてもよいＮ−複素環を有する複素環基を示し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
Ｙは、酸素であり；そして
ｍは、２、３または４である、
化合物が含まれる。
【００３２】
遊離または塩の形態のとりわけ好適な式Ｉの化合物は、
（１）式ＩＩ
【化２】

〔式中、
Ａｒは、フッ素および塩素から選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルであり、当該置換基の１つは、Ｘで示される基のパラ位であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、ベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ［これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニルであるか、あるいはＲ３は、所望によりフッ素により置換されていてもよいナフチルであるか、あるいはＲ３は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェノキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、あるいはＲ３は、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ［これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、あるいはＲ３は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいベンゼン環に所望より縮合していてもよい５−または６−員の複素環［該複素環において、１または２個の環原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。］を有する複素環基であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；そして
ｍは、２または３である。〕
で示される化合物。
【００３３】
（２）式ＩＩＩ
【化３】

〔式中、
Ａｒは、フッ素および塩素から選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルであり、当該置換基の１つは、Ｘで示される基のパラ位であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ３は、Ｃ５−Ｃ９−シクロアルキル、５〜１１個の環原子（そのうちの１もしくは２個は、窒素もしくは酸素原子である。）を有する複素環基、所望によりフッ素、塩素、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されていてもよいフェニル、フェニル基がハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１もしくは２個の置換基により置換されたフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、またはベンゾ基に縮合したＣ５−Ｃ６−シクロアルキルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により２までのＣ１−Ｃ４−アルコキシ基により置換されていてもよいベンゼン環に縮合した６−員のＮ−複素環を有する複素環基を示し；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；そして
ｍは、２または３である。〕
で示される化合物。
【００３４】
（３）式ＩＩＩ
〔式中、
Ａｒは、Ｘで示される基のパラ位が塩素により置換され、そして所望によりＸで示される基のメタ位も塩素により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシもしくはＣ１−Ｃ４−アシルオキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、５〜１１個の環原子（そのうちの１〜４個は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。）または原子を有する複素環基、好ましくは５個の原子（そのうちの１〜４個は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。）を有し、そしてＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１または２個の置換基により置換された複素環基であるか、あるいは、Ｒ３は、所望により、ハロゲン、シアノ、所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、および所望により窒素原子上でＣ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アシルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；そして
ｍは、２である。〕
で示される化合物。
【００３５】
（４）式ＩＩＩａ
【化４】

〔式中、
Ａｒは、所望によりＸで示される基のパラ位がフッ素もしくは塩素により置換されていてもよい、そして／または所望によりＸで示される基のメタ位がフッ素、塩素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、水素、または所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであるか、あるいはＲ３は、５〜１１個の環原子（そのうちの１〜４個は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。）または原子を有する複素環基、好ましくは５個の原子（そのうちの１〜４個は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。）を有し、そしてＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される１または２個の置換基により置換された複素環であるか、あるいはＲ３は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されたフェニルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；そして
ｍは、１または２である。〕
で示される化合物。
【００３６】
（５）式ＩＶ
【化５】

〔式中、
Ａｒは、フッ素および塩素から選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルであり、当該置換基の１つは、Ｘで示される基のパラ位であり；
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシアノにより置換されていてもよいフェニルであるか、あるいはＲ３は、５〜１０個の環原子を有する芳香族Ｎ−またはＳ−複素環基であるか、あるいはＲ３は、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−であり；そして
ｍは、２または３である。〕
で示される化合物。
【００３７】
式Ｉにより表される化合物は、酸付加塩、特に医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩としては、無機酸、たとえば、ハロゲン化水素酸、たとえばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸の；ならびに有機酸、たとえば脂肪族モノカルボン酸、たとえばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、たとえば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、たとえばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸、たとえば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸、たとえばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸の酸付加塩が挙げられる。これらの塩は、既知の塩形成手順により式Ｉの化合物から製造され得る。
【００３８】
酸性基、たとえばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、また、塩基、特に当分野において周知のもののような医薬上許容される塩基と塩を形成することができる；かかる適当な塩としては、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、あるいはアンモニアまたは医薬上許容される有機アミンまたは複素環塩基、たとえばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩が挙げられる。これらの塩は、既知の塩形成手順により式Ｉの化合物から製造され得る。
【００３９】
Ｒ１が水素ではない場合、式ＩにおけるＲ１が結合している炭素原子は不斉であり、その場合には、当該化合物は、個々の光学活性異性体形態で、またはそれらの混合物として、たとえばラセミまたはジアステレオ混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性なＲおよびＳ異性体のそれぞれならびに混合物、たとえばそのラセミ体またはジアステレオ混合物を包含する。
【００４０】
特にとりわけ好適な本発明の化合物は、後記の実施例において記載したものである。
【００４１】
本発明は、また、式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｉ）（Ａ） ｎが１であり、ｐが１であり、ｑが０であり、そしてＲ２が水素である式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ：
【化６】

〔式中、Ａｒ、Ｘ、ｍおよびＲ１は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＶＩ：
【化７】

〔式中、ＹおよびＲ３は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と、Ｒ１が反応性官能基を含む場合には、それは保護された形態であってもよいことを条件として反応させること、ならびに生成物中のＲ１が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること；
（Ｂ） ｎが１であり、ｐが１であり、ｑが０であり、そしてＲ２が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである式Ｉの化合物の製造のために、式ＶＩＩ：
【化８】

〔式中、Ａｒ、Ｘ、ｍおよびＲ１は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＶＩＩＩ：
【化９】

〔式中、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させること、
またはならびに、生成物中のＲ１が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること；
（Ｃ） ｎが１であり、ｐが１であり、ｑが０であり、そしてＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環基を示す式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＸ：
【化１０】

〔式中、ＡｒおよびＸは、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式Ｘ：
【化１１】

〔式中、ｍ、Ｒ１およびＹは、上で定義したとおりであり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜１０個の環原子（そのうちの１、２または３個は、ヘテロ原子である。）を有する複素環基を示し、そしてＬはハロゲン、好ましくは臭素である。〕
で示される化合物と反応させること；
（Ｄ） ｎが１であり、ｐが０であり、ｑが０であり、そしてＹが酸素である式Ｉの化合物の製造のために、ＡｒおよびＸが上で定義したとおりである式ＩＸの化合物を、式ＸＩ：
【化１２】

〔式中、Ｌ、ｍ、Ｒ１およびＲ３は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させること；
（Ｅ） ｎが１であり、ｐが０であり、ｑが０であり、そしてＹが酸素である式Ｉの化合物の製造のために、Ａｒ、Ｘ、ｍおよびＲ１が上で定義したとおりである式Ｖの化合物を、式ＸＩＩ：
【化１３】

〔式中、Ｒ３は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させ、そして、生成物中のＲ１が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること；
（Ｆ） ｎが１であり、ｐが０であり、ｑが０であり、Ｒ２が水素であり、そしてＹが酸素である式Ｉの化合物の製造のために、Ａｒ、Ｘ、ｍおよびＲ１が上で定義したとおりである式Ｖの化合物を、式ＸＩＩＩ：
【化１４】

〔式中、Ｒ３は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させること、ならびに、生成物中のＲ１が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること；
（Ｇ） ｎが０であり、ｐが０であり、そしてｑが１である式Ｉの化合物の製造のために、ＡｒおよびＸが塩酸塩の形態で上で定義された式ＩＸの化合物を、式ＸＩＶ：
【化１５】

〔式中、Ｌ、ｍ、Ｒ１およびＲ３は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させること；
（Ｈ） ｎが１であり、ｐが１であり、ｑが０であり、そしてＹが酸素である式Ｉの化合物の製造のために、Ａｒ、Ｘ、ｍおよびＲ１は、上で定義したとおりである式Ｖの化合物を、式ＸＶ：
【化１６】

〔式中、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させること；あるいは
（Ｉ） ｎが１であり、ｐが０であり、ｑが０であり、Ｙが酸素であり、そしてＲ２がＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルである式Ｉの化合物の製造のために、Ａｒ、Ｘ、ｍおよびＲ１は、上で定義したとおりである式Ｖの化合物を、式ＸＶＩ：
【化１７】

〔式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、Ｒ３は、上で定義したとおりであり、そしてＺは、ハロゲンである。〕
で示される化合物と、Ｒ１が反応性官能基を含む場合には、それは保護された形態であってもよいことを条件として反応させること、ならびに生成物中のＲ１が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること；ならびに
（ｉｉ）遊離または塩の形態で生成物を回収すること、
を含んでなる方法を提供する。
【００４２】
方法（Ａ）は、アミンとイソシアナートとの反応について既知の手順を用いて、またはたとえば実施例において後記したのと同様に行われ得る。該反応は、簡便には有機溶媒、たとえばハロ炭化水素、たとえばジクロロメタン（ＤＣＭ）またはエーテル、たとえばジオキサン中で行われる。反応温度は、たとえば０℃〜１００℃、簡便には周囲温度であり得る。
【００４３】
方法（Ｂ）は、カルバミン酸 フェニルエステルとアミンの反応について既知の反応を用いて、またはたとえば実施例において後記したのと同様に行われ得る。該反応は、簡便には有機溶媒、たとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で行われる。反応温度は、たとえば０〜１００℃、簡便には周囲温度であり得る。
【００４４】
方法（Ｃ）は、複素環第２級アミンとハロアルキルウレアの反応について既知の手順を用いて、またはたとえば実施例において後記したのと同様に行われ得る。当該反応は、通常、第３級アミンの存在下にて式ＩＸの化合物の塩酸塩と式Ｘの化合物との間で行われる。当該反応は、簡便には有機溶媒、たとえばハロ炭化水素、たとえばＤＣＭ中で行われる。反応温度は、たとえば０〜１００℃、簡便には周囲温度であり得る。
【００４５】
方法（Ｄ）は、複素環第２級アミンとＮ−（ハロアルキル）アミドとの反応について既知の手順を用いて、またはたとえば実施例において後記したのと同様に行われ得る。当該反応は、通常、第３級アミンの存在下にて式ＩＸの化合物と式ＸＩの化合物の間で行われる。反応は、簡便には有機溶媒、たとえばアセトニトリル中で行われる。反応温度は、たとえば０〜１００℃、簡便には周囲温度であり得る。
【００４６】
方法（Ｅ）は、アミンと酸ハライドのアミド形成反応について既知の手順を用いて、または同様に行われ得る。
【００４７】
方法（Ｆ）は、アミド形成について既知の手順を用いて、たとえば第３級アミンおよびペプチドカップリング剤の存在下での反応により、簡便には有機溶媒、たとえばハロ炭化水素、たとえばＤＣＭ中で行われ得る。反応温度は、たとえば０〜４０℃、簡便には周囲温度であり得る。
【００４８】
方法（Ｇ）は、複素環第２級アミンとＮ−（ハロアルキル）スルホンアミドの反応について既知の手順を用いて、またはたとえば実施例において後記したのと同様に行われ得る。当該反応は、通常、第３級アミンの存在下にて、簡便には有機溶媒、たとえばアセトニトリル中で行われる。反応温度は、たとえば０〜１００℃、簡便には周囲温度であり得る。
【００４９】
方法（Ｈ）は、アミンとカルバミン酸 フェニルエステルの反応について既知の手順を用いて、またはたとえば実施例において後記したのと同様に行われ得る。当該反応は、簡便には有機溶媒、たとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において行われる。反応温度は、たとえば２０〜１００℃、簡便には周囲温度であり得る。
【００５０】
方法（Ｉ）は、アミンとハロ−ホルムアミドのアミド形成反応について既知の手順を用いて、またはたとえば実施例において後記したのと同様に行われ得る。反応温度は、たとえば０〜４０℃、簡便には周囲温度であり得る。
【００５１】
式Ｖの化合物は、式ＩＸの化合物を式ＸＶＩＩ：
【化１８】

〔式中、Ｒ１、Ｌおよびｍは、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と、Ｒ１がヒドロキシ基のような反応性官能基を含む場合に、当該反応基は、保護された形態、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシ基のように保護されたヒドロキシ基であり得、そしてＲ９は、水素またはアミン−保護基、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であることを条件として反応させること、ならびに、Ｒ９が保護基である場合に、生成物中のＲ９を水素により置換すること、ならびに、生成物中のＲ１が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換することにより製造され得る。Ｒ９が水素である場合、式ＸＶＩＩの化合物と式ＩＸの化合物の塩との間の反応は、ＵＳ ４５５９３４９に記載された手順により行われ得る。Ｒ９が保護基である場合、式ＸＶＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との間の反応は、既知の方法を用いて、たとえば第３級有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたは１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下にて、簡便には不活性有機溶媒、たとえば極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で行われ得る。反応温度は、適当には、０〜４０℃、好ましくは周囲温度である。水素による保護基Ｒ９の置換は、既知の手順を用いて；たとえば、Ｒ９がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合には、カルボン酸、たとえばトリフルオロ酢酸での処理により行われ得る。Ｒ１における保護基の置換は、既知の手順を用いて、たとえば、Ｒ１がエーテル基のように保護されたヒドロキシ基、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシを含む場合に、カルボン酸、たとえば酢酸中のＨＢｒでの処置により行われ得る；Ｒ９が保護基である場合、この処理は、またはＲ９を水素により置き換える。
【００５２】
本明細書において保護化された官能基または保護基という場合、その保護基は、官能基の性質にしたがって、たとえば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ および Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１（この文献は、また、水素による保護基の置換に適した手順も記載している。）に記載されたように選択され得る。
【００５３】
式ＶＩの化合物は、商品として入手可能であるか、または既知の方法により製造され得る。
【００５４】
式ＶＩＩの化合物は、塩基、たとえば第３級アミンの存在下で、式Ｖの化合物をフェニル クロロホルメートと、たとえば実施例において後記したように反応させることにより製造され得る。
【００５５】
式ＶＩＩＩの化合物は、商品として入手可能であるか、または既知の方法により製造され得る。
【００５６】
Ｘが−Ｏ−である式ＩＸの化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
【化１９】

で示される化合物を、Ａｒ−ＯＨで示される化合物〔ここで、Ａｒは上で定義したとおりであり、そしてＲ１０は保護基である。〕と、水素化ナトリウムの存在下で反応させること、ならびに生成物中のＲ１０を水素により置換することにより製造される。当該反応は、不活性溶媒、たとえばＤＭＦ中で行われ得る。適当な反応温度は、２０℃〜１５０℃、簡便には５０〜７０℃であり得る。水素によるＲ１０の置換は、既知の手順を用いて、たとえばＲ１０がベンズヒドリルである場合、式ＸＶＩＩの化合物およびＡｒ１−ＯＨの反応生成物を、１−クロロエチル クロロホルメートと反応させることにより行われ得る。適当な反応温度は、１０〜３０℃、簡便には室温である。
【００５７】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である式ＩＸの化合物は、式ＸＩＸａまたは式ＸＩＸｂ：
【化２０】

で示される化合物を、式ＸＸ：
【化２１】

〔式中、ＡｒおよびＲ１０は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させること、ならびに生成物中のＲ１０を水素により置換することにより製造され得る。式ＸＩＸａ／ｂの化合物と式ＸＸの化合物との反応は、不活性有機溶媒、たとえばエーテル、たとえばＴＨＦおよび／またはジエチルエーテル中で行われ得る；適当な反応温度は、−１０℃〜１０℃、簡便には−５〜５℃であり得る。水素による生成物中のＲ１０の置換は、前記のように行われ得る。
【００５８】
Ｘが−ＣＨ２−である式ＩＸの化合物は新規であり、そしてＸが−Ｃ（＝Ｏ）−である式ＩＸの化合物の還元により、たとえば既知の還元手順を用いて製造され得る。これは、好ましくは、対応するアルコールへの還元、ヨウ素への変換、次いで還元を含む。
【００５９】
式Ｘの化合物は、式ＸＸＩ：
【化２２】

で示される化合物を、式Ｈ−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３
〔式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｘにおいて定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させることにより、たとえば実施例において後記したように製造され得る。
【００６０】
式ＸＩの化合物は、式ＸＸＩＩ：
【化２３】

で示される化合物を、式ＸＩＩＩの化合物と反応させることにより、たとえば実施例において後記したように製造され得る。
【００６１】
式ＸＩＩの化合物および式ＸＩＩＩの化合物は既知であるか、または既知の手順により製造され得る。
【００６２】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＸＩＩの化合物を、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌの化合物と、たとえば実施例において後記したように反応させることにより製造され得る。
【００６３】
式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩの化合物は既知であるか、または既知の手順により製造され得る。
【００６４】
式ＸＩＸａの化合物は、式ＸＸＩＩＩ
【化２４】

で示される化合物を、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、ペプチドカップリング剤、たとえばジ−イミダゾール−ｌ−イル−メタノンの存在下にて、簡便には不活性有機溶媒、たとえばＴＨＦ中で、適当には還流温度にて反応させることにより製造され得る。
【００６５】
式ＸＩＸｂ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩの化合物は既知であるか、または既知の手順を用いて製造され得る。
【００６６】
遊離の形態の式Ｉの化合物は、慣用的方法で塩の形態に変換され得、そしてその逆もあり得る。遊離または塩の形態の化合物は、水和物または結晶化に用いた溶媒を含む溶媒和物の形態で得られ得る。式Ｉの化合物は、慣用的方法で反応混合物から回収され、そして精製され得る。異性体、たとえばエナンチオマーは、慣用的方法、たとえば分別晶出により、または相当するように不斉に置換された、たとえば光学活性の出発物質からの不斉合成により得られ得る。
【００６７】
遊離または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物（あるいは、以下、本明細書において「本発明の剤」と呼ばれる）は医薬として有用である。したがって、本発明は、また、医薬として使用するための遊離または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。本発明の剤は、ＣＣＲ−３レセプターアンタゴニストとして作用し、それにより炎症性細胞、特に好酸球の湿潤および活性化を阻害し、アレルギー反応を阻害する。本発明の医薬の阻害特性は下記のアッセイで示され得る：
【００６８】
ＣＣＲ−３結合アッセイ
本アッセイにおいて、ヒトＣＣＲ−３に対するヒトエオタキシンの結合に関する本発明の剤の効果が測定される。ヒトＣＣＲ−３を発現している組換え細胞を、ＷＧＡと細胞表面上の糖タンパク質の炭水化物残基との間の特異的な相互作用を介して、小麦麦芽（ＷＧＡ） ポリビニルトルイデン（ＰＶＴ） ＳＰＡ ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）に結合させる。［１２５Ｉ］−ヒトエオタキシン（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）は、該ＳＰＡビーズに近接して［１２５Ｉ］−ヒトエオタキシンを保持しているＣＣＲ−３レセプターに特異的に結合する。［１２５Ｉ］−ヒトエオタキシンから放出された粒子は、近接しているビーズ中のフルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）を励起し、そして光を産生する。溶液中の遊離の［１２５Ｉ］−ヒトエオタキシンは、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）に接近していないので、光を産生しない。したがって、シンチレーション・カウントは、試験化合物がＣＣＲ−３へのエオタキシンの結合を阻害する程度の測定である。
【００６９】
アッセイ用緩衝液の調製：５．９６ｇのＨＥＰＥＳおよび７．０ｇの塩化ナトリウムを蒸留水に溶かし、そして１Ｍ水性ＣａＣｌ２（１ｍｌ）および１Ｍ水性ＭｇＣｌ２（５ｍｌ）を加える。ｐＨを、ＮａＯＨを用いて７．６に調節し、そして蒸留水を用いて該溶液の最終的な体積を１Ｌとする。次いで、５ｇのウシ血清アルブミンおよび０．１ｇのアジ化ナトリウムを溶液に溶かし、そして得られた緩衝液を４℃で貯蔵する。使用する日に、５０ｍｌの緩衝液につき１個のＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ・インヒビター・カクテル・タブレット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒから入手可能）を添加する。
【００７０】
ホモジナイズ用緩衝液の調製：トリス塩基（２．４２ｇ）を蒸留水中に溶かし、塩酸を用いて溶液のｐＨを７．６に調節し、そして溶液を蒸留水で希釈して最終的な体積を１Ｌとする。得られた緩衝液を４℃で貯蔵する。使用する日に、５０ｍｌの緩衝液につき１個のＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ・インヒビター・カクテル・タブレット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒから入手可能）を添加する。
【００７１】
膜の調製：ＣＣＲ３を安定して発現しているコンフルエントラット好塩基性白血球（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、酵素フリーの解離用緩衝液を用いて組織培養フラスコから取り除き、そしてリン酸緩衝性生理食塩水中に再懸濁させる。細胞を遠心分離（８００ｇ、５分）し、ペレットを、細胞１グラムにつき１ｍｌのホモジナイズ用緩衝液を用いて、氷冷ホモジナイズ用緩衝液中に再懸濁させ、そして氷上で３０分間インキュベートする。細胞を、ガラス性の乳鉢と乳棒を用いて１０ストローク（ｓｔｒｏｋｅ）にて氷上でホモジナイズする。ホモゲネートを遠心分離（８００ｇ、５分、４℃）し、上清をさらに遠心分離（４８０００ｇ、３０分、４℃）し、そして１０％（ｖ／ｖ）グリセロールを含むホモジナイズ用緩衝液中にペレットを再溶解させる。膜調製物のタンパク含有量を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． （１９７６） ７２：２４８）により評価し、そしてアリコートを急速冷凍（ｓｎａｐ ｆｒｏｚｅｎ）し、−８０℃で貯蔵する。
【００７２】
本アッセイを、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）マイクロプレート（たとえばＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）のウェルあたり２５０μｌの最終体積中で行う。Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）の選択されたウェルに、５％ＤＭＳＯ（０．０１ｎＭから１０μＭの濃度）を含有するアッセイ用緩衝液中の試験化合物の５０μｌの溶液を添加する。総合的な結合を測定するために、５％ＤＭＳＯを含有する５０μｌのアッセイ用緩衝液を、他の選択されたウェルに添加する。非特異的な結合を測定するために、５％ＤＭＳＯを含有するアッセイ用緩衝液中の５０μｌの１００ｎＭヒトエオタキシン（たとえばＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、さらなる選択されたウェルに加える。すべてウェルに、２５０ｐＭ（各ウェルあたり５０ｐＭの最終濃度とする）の濃度で、５％ＤＭＳＯを含有するアッセイ用緩衝液中の５０μｌの［１２５Ｉ］−ヒトエオタキシン（たとえばＡｍｅｒｓｈａｍ）、アッセイ用緩衝液中５０μｌのＷＧＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（各ウェルあたり１．０ｍｇビーズの最終濃度とする）およびアッセイ用緩衝液中１００μｇのタンパク質の濃度の１００μｌの膜調製物（各ウェルあたり１０μｇのタンパク質の最終濃度とする）を添加する。次いで、プレートを室温にて４時間インキュベートする。プレートを、製造者の指示にしたがってＴｏｐＳｅａｌ−Ｓ（商標）シーリングテープ（たとえばＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて密封する。得られたシンチレーションを、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）シンチレーション・カウンターを用いて計数する（各ウェルは、１分間計数される）。５０％の阻害が起こる試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を、慣用的方法で濃度−阻害曲線から決定する。
【００７３】
下記の実施例の化合物は、一般に、上記のアッセイにおいて１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。たとえば、実施例１６、２６、３７、４５、８３、８８、９９、１２２、１３４、１９０および１９５の化合物は、それぞれ、０．１０３μＭ、０．００７μＭ、０．０１８μＭ、０．０１１μＭ、０．００５μＭ、０．００６μＭ、０．００７μＭ、０．０２２μＭ、０．０１２μＭ、０．０１１μＭ、および０．００２μＭのＩＣ５０値を有する。
【００７４】
実施例のたいていの化合物は、α１アドレナリンレセプターの結合の阻害と比較してＣＣＲ−３結合の阻害に選択性を示す。いくつかの化合物、たとえば実施例１９０の化合物は、また、ヒスタミンＨ１アンタゴニストでもある。α１アドレナリンレセプターの結合に対する本発明の剤の阻害特性は、下記のアッセイで測定され得る：
【００７５】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１７５−２００ｇ）由来の大脳皮質を切開し、そしてガラス／テフロン（登録商標）・ホモジナイザーを用いて１０容積部の氷冷０．３２Ｍスクロース（１ｍＭ ＭｇＣｌ２二水和物および１ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４含有）中でホモジナイズする。膜を１０００×ｇにて１５分間遠心分離し、ペレットを捨て、そして遠心分離を繰り返す。上清をプールし、そして１８０００×ｇにて１５分間遠心分離する。ペレットに１０容積部の水で浸透性の衝撃を与え、そして氷上で３０分間維持する。懸濁液を３９０００×ｇにて２０分間遠心分離し、２０ｍＭトリスを含有するＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液ｐＨ７．４（１．１７ｍＭ ＭｇＳＯ４無水物、４．６９ｍＭ ＫＣｌ、０．７ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４無水物、０．１１Ｍ ＮａＣｌ、１１ｍＭ Ｄ−グルコースおよび２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３）中で再懸濁させ、そして−２０℃で２日間維持する。次いで膜を２０−２３℃で解凍し、１８０００×ｇにて１５分間遠心分離することによりＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液を用いて３回洗浄し、４℃にて一夜放置し、そして再び３回洗浄する。最終的なペレットを同じ緩衝液中で１２５ｍｌ／１００膜中でガラス／テフロン（登録商標）・ホモジナイザーを用いて再懸濁させる。試料を、タンパク質濃度を測定するために採取し（標準としてガンマグロブリンの入ったＢｒａｄｆｏｒｄ Ａｓｓａｙを用いる）、そして残りを分割して−８０℃にて貯蔵する。
【００７６】
得られる膜をラジオリガンド結合アッセイにかける。本アッセイを、［１２５Ｉ］−ＨＥＡＴ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（４０ｐＭ、Ｋｄ：５８．９±１８．７ｐＭ）を含有する９６ウェル・プレート、非標識の試験化合物および膜（５７．１μｇ／ｍｌ）を用いてトリプリケートで行うと、２５０μｌ（５０ｍＭトリス塩基および０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、ｐＨ７．４を含有するアッセイ用緩衝液）の最終容積を得る。プレートを３７℃で６０分間インキュベートし、その後、Ｗｈａｔｍａｎ（商標）ＧＦ／Ｃ ９６ウェル・フィルター・プレートで急速真空濾過（ｒａｐｉｄ ｖａｃｕｕｍ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を行う。次いで各プレートを、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌハーベスター（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用いて１０ｍｌの氷冷アッセイ用緩衝液で３回洗浄する。続いてプレートを５０℃にて３時間乾燥し、４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０を各ウェルに添加し、プレートを室温にてさらに２０分間インキュベートし、そして保持された放射活性（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）をＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（商標）シンチレーション・カウンターで定量する。
【００７７】
最初に試験化合物のストック溶液を１００％ ＤＭＳＯ中に溶かし、そしてアッセイ用緩衝液を用いて必要な濃度まで希釈して１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを得る。
【００７８】
５０％の阻害が起こる試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を、慣用的方法で濃度−阻害曲線から決定する。
【００７９】
それらのＣＣＲ−３の結合阻害に関し、本発明の剤はＣＣＲ−３により仲介される病状、特に炎症性またはアレルギー性病状の処置において有用である。本発明の処置は症候的または予防的であり得る。
【００８０】
したがって、本発明の剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用であり、その結果、たとえば、組織の損傷、気管支の活動亢進、リモデリングまたは疾患の進行が減少する。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌またはウイルス感染後に誘発される喘息を含むあらゆる種類または起源の喘息が含まれる。喘息の処置は、また、喘鳴徴候を示し、「幼児喘鳴（ｗｈｅｅｚｙ ｉｎｆａｎｔ）」と診断されるかまたは診断することが可能な、４または５歳未満の対象の処置を包含するものと理解され、「幼児喘鳴」は、確立されたよくある疾患の患者カテゴリーであり、現在では、しばしば、初期または早期喘息患者とみなされる（便宜上、この特定の喘息病状を、「幼児喘鳴症候群（ｗｈｅｅｚｙ ｉｎｆａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」と呼ぶ）。
【００８１】
喘息の処置における予防の有効性は、症状の発作、たとえば、急性の喘息もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の軽減、肺機能の改善または気道活動亢進の改善によって証明される。それは、さらに、他の対症治療、すなわち、症状の発作が起こった場合にそれを軽減または阻止するための治療、たとえば抗炎症薬（たとえばコルチコステロイド）または気管支拡張薬の需要の減少によって証明される。喘息における予防の利点は、特に、「モーニング・ディップ」の傾向にある患者において明らかであり得る。「モーニング・ディップ（ｍｏｒｎｉｎｇ ｄｉｐｐｉｎｇ）」は、認知された喘息症候群であり、かなりの割合の喘息患者に共通であり、そして、たとえば、だいたい午前４時から６時の間、すなわち前に投与された対症的な喘息治療からかなり離れた時間の喘息発作を特徴とする。
【００８２】
本発明が適用され得る他の炎症性または閉塞性気道疾患および病状は、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性／成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）を含み、それに伴う慢性気管支炎または呼吸困難、肺気腫ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬治療の結果として生ずる気道の活動亢進の増悪を含む。本発明は、また、たとえば、急性、アラキドン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくはフチノイド（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）性の気管支炎を含む、いかなる種類または起源の気管支炎の処置にも適用可能である。本発明が適用され得るさらなる炎症性または閉塞性気道疾患としては、急性もしくは慢性のいずれでも、たとえば、アルミニウム症、炭粉症、石綿症、石肺症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ症および綿繊維肺沈着症を含む、塵肺（炎症性、一般に職業上の、粉塵の反復吸入により引き起こされる肺の疾病）が挙げられる。
【００８３】
抗炎症性活性に関し、特に好酸球活性の阻害に関し、本発明の剤は、また、好酸球関連障害、たとえば好酸球増加症、特に気道の好酸球関連障害（たとえば、肺組織の病的な好酸球の湿潤に関するもの）、ならびに、たとえば、レフラー症候群（Ｌｏｅｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球増殖性肺炎、寄生虫（特に後生動物）の侵入（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺のアルペルギルス症、結節性多発動脈炎（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群を含む）、好酸球増加性肉芽腫、および薬物反応により起こる気道に作用する好酸球関連障害の後に起こるかまたは付随して起こる気道の好酸球関連障害の処置においても有用である。
【００８４】
本発明の剤は、また、皮膚の炎症性またはアレルギー性の病状、たとえば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、ヘルペス性皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症（ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ ｂｕｌｌｏｓａ ａｃｑｕｉｓｉｔａ）、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性病状の処置において有用である。
【００８５】
本発明の剤は、また、他の疾患または病状、特に炎症性要素を有する疾患または病状の処置、たとえば結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような目の疾患および病状、アレルギー性鼻炎、たとえば萎縮性、慢性または季節性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、消化管の炎症性の病状、たとえば潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性硬化症を含む骨および関節の疾患、ならびに、多発性硬化症、（Ｉ型）糖尿病、重症筋無力症、高ＩｇＥ症候群ならびにたとえば心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄移植後の急性および慢性移植変拒絶のような他の疾患の処置にも使用され得る。
【００８６】
炎症性の病状、たとえば炎症性気道疾患を阻害することにおける本発明の剤の有効性は、動物モデル、たとえばマウスまたはラットモデルの気道の炎症性病状または他の炎症性の病状により例示され得、たとえばＳｚａｒｋａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ （１９９７） ２０２：４９−５７； Ｒｅｎｚｉ ｅｔ ａｌ， Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ． （１９９３） １４８：９３２−９３９； Ｔｓｕｙｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ＣｌｉＮ Ｉｎｖｅｓｔ． （１９９５） ９６：２９２４−２９３１；およびＣｅｒｎａｄａｓ ｅｔ ａｌ （１９９９） Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２０：１−８に記載されている。
【００８７】
本発明の剤は、また、特に前記のような閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、抗炎症薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬のような他の医薬物質と組合せて使用するための共治療剤として、たとえば、このような医薬の治療活性の強化剤として、またはこのような医薬の必要とされる投与量もしくは起こり得る副作用を減少させる手段として有用であり得る。本発明の剤は、一定の医薬組成物中に他の医薬物質とともに混合され得るか、または、他の医薬物質と別個に、前もって、同時に、もしくは後に投与され得る。このような抗炎症薬には、ステロイド、特にブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾンのようなグルココルチコステロイド、ＵＳ ５４５１７００に記載されたようなＬＴＢ４アンタゴニスト、モンテルカストおよびザフィルルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］−アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンならびに医薬上許容されるそれらの塩（その塩酸塩は、Ｖｉｏｚａｎ（登録商標）−ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａである。）のようなドパミンレセプターアゴニスト、ならびにＡｒｉｆｌｏ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ （Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ），Ｖ−１１２９４Ａ （Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４ （Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１ （Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ （Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）およびＰＤ１８９６５９ （Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）のようなＰＤＥ４インヒビターが含まれる。このような気管支拡張薬には、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ならびにサルブタモール、テルブタリン、サルメテロールおよび、とりわけ、ホルモテロールおよび医薬上許容されるそれらの塩のようなβ２アドレナリンレセプターアゴニスト、ならびにＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ ００／７５１１４号（当該文献を、出典明示により本明細書の一部とする。）の（遊離または塩または溶媒和物の形態の）式Ｉの化合物、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化２５】

の化合物および医薬上許容されるその塩が含まれる。共治療用抗ヒスタミン薬には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが含まれる。本発明の剤とステロイド、β２アゴニスト、ＰＤＥ４インヒビターまたはＬＴＤ４アンタゴニストとの組合せは、たとえばＣＯＰＤ、または特に喘息の処置において使用され得る。本発明の剤と抗コリン薬または抗ムスカリン薬、ＰＤＥ４インヒビター、ドパミンレセプターアゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストとの組合せは、たとえば、喘息、または特にＣＯＰＤの処置において使用され得る。
【００８８】
本発明の剤と抗炎症薬との他の有用な組合せは、ケモカインレセプター、たとえばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストのＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−ＤのようなＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム クロライド（ＴＡＫ−７７０）のようなＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、ならびにＵＳ ６１６６０３７（特に、請求項１８および１９）、ＷＯ ００／６６５５８（特に、請求項８）、およびＷＯ ００／６６５５９（特に、請求項９）に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニスト、といったアンタゴニストと組合せたものである。
【００８９】
前記にしたがって、本発明は、また、ＣＣＲ−３により介在される病状、たとえば炎症性またはアレルギー性の病状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒトの対象に、前記の遊離または医薬上許容される塩の形態の有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、ＣＣＲ−３により介在される疾患、たとえば炎症性またはアレルギー性の病状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための医薬の製造に関して前記したような、遊離または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９０】
本発明の剤は、任意の適当な経路、たとえば経口的に、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、たとえば静脈内に；吸入により、たとえば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において；経鼻的に、たとえばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に局所的に、たとえばアトピー性皮膚炎の処置において；または経直腸内に、たとえば炎症性腸疾患の処置において、投与され得る。
【００９１】
さらなる態様において、本発明は、また、所望により医薬上許容される希釈剤または担体とともに、遊離または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を活性成分として含んでなる医薬組成物を提供する。該組成物は、抗炎症薬または気管支拡張薬のような共治療薬を含有し得る。このような組成物は、慣用的な希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野（ｇａｌｅｎｉｃ ａｒｔ）において既知の技術を用いて製造され得る。したがって、経口投与形態には、錠剤およびカプセル剤が含まれ得る。局所投与のための製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または経皮送達システム（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）、たとえばパッチ剤の形態をとり得る。吸入のための組成物は、エアロソルまたは他の噴霧可能な製剤またはドライパウダー製剤を含み得る。
【００９２】
組成物がエアロゾル製剤を含んでなる場合には、組成物は、好ましくはたとえばヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）プロペラント、たとえばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはその混合物を含有し、そして当業者に既知の共溶媒（たとえばエタノール（２０重量％まで））の１種またはそれ以上および／または界面活性剤（たとえばオレイン酸またはソルビタントリオレエート）の１種またはそれ以上および／または増量剤（たとえば乳糖）の１種またはそれ以上を含有し得る。組成物がドライパウダー製剤を含んでなる場合には、組成物は、好ましくは、所望により希釈剤または担体（たとえば所望の粒径分布を持つ乳糖および湿気による生成物劣化を防ぐ化合物）とともに、たとえば粒径１０ミクロンまでの式Ｉで示される化合物を含有する。組成物がネブライザー製剤（ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を含んでなる場合には、組成物は、好ましくはたとえば水を含むビヒクル、共溶媒（たとえばエタノールまたはプロピレングリコール）および界面活性剤であってもよい安定化剤に溶解または懸濁した式Ｉで示される化合物を含有する。
【００９３】
本発明は、（Ａ）吸入可能な、たとえばエアロゾルまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子の、たとえば微粉化された形態の本発明の剤、（Ｂ）吸入可能な形態の本発明の剤を含んでなる吸入可能な医薬；（Ｃ）吸入デバイスとともに吸入可能なこのような本発明の剤を含んでなる医薬製剤；および（Ｄ）吸入可能な形態の本発明の剤を含有する吸入デバイスを含む。
【００９４】
本発明の実施において使用される本発明の剤の用量は、もちろん、たとえば、処置されるべき特定の病状、所望の効果および投与様式に依存して変動する。一般に、吸入による適当な１日投与量は、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇのオーダーであり、一方、適当な１日経口投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇのオーダーである。
【００９５】
本発明を、以下の実施例により説明する。
【実施例】
【００９６】
実施例１〜１９
式ＩＩの化合物を以下の表において示し、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、特徴的な質量分析データも示している。実施例７以外では、ＸはＯであり、実施例７においては、ＸはＣ＝Ｏである。式ＩＩにおけるｍの値は２である。化合物は、すべて遊離の形態である。
【００９７】
【表１】

【００９８】
【表２】

【００９９】
【表３】

【０１００】
実施例２０〜５７
式ＩＩＩの化合物を以下の表において示し、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、特徴的な質量分析データも示している。実施例３４、３７および４９を除いてＸはＯであり、実施例３４、３７および４９においては、ＸはＣ＝Ｏである。実施例５４以外においては、Ｒ２は水素であり、実施例５４においては、Ｒ２はＣＨ３であり、そして実施例５５において、Ｒ２およびＲ３は窒素原子と一体となって、Ｒ３の欄に記載された基を示す。式ＩＩＩにおけるｍの値は、実施例２０〜５６に関して２であり、そして実施例５７に関して３である。実施例２４〜２５、２７、２９〜３３および３６は、トリフルオロ酢酸塩の形態であり；他のものは遊離の形態である。
【０１０１】
【表４】

【０１０２】
【表５】

【０１０３】
【表６】

【０１０４】
【表７】

【０１０５】
実施例５８〜６５
式ＩＶの化合物を以下の表において示し、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、特徴的な融点および／または質量分析データを示している。式ＩＶにおけるｍの値は、これらすべての実施例において２であり、Ｒ１は水素であり、そしてＸはＯである。これらの化合物は、すべて遊離の形態である。
【０１０６】
【表８】

【０１０７】
実施例６６〜１２８
Ｒ２が水素であり、そしてｍが２である式ＩＩＩの化合物を以下の表において示し、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、特徴的な融点および／または質量分析データを示している。実施例７７および９２は、トリフルオロ酢酸塩の形態であり、他のものは遊離の形態である。
【０１０８】
【表９】

【０１０９】
【表１０】

【０１１０】
【表１１】

【０１１１】
【表１２】

【０１１２】
【表１３】

【０１１３】
実施例１２９〜２０３
式ＩＩＩａ
【化２６】

〔式中、ｍは、２である（ｍが１である実施例１２９を除く）。〕
の化合物を以下の表において示し、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、特徴的な融点および／または質量分析データを示している。すべての化合物は遊離の形態である。
【０１１４】
【表１４】

【０１１５】
【表１５】

【０１１６】
【表１６】

【０１１７】
【表１７】

【０１１８】
【表１８】

【０１１９】
【表１９】

【表２０】

【０１２０】
出発化合物の製造
（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール
｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、そして反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水に溶かす。得られた水溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてジクロロメタンで抽出する。そのジクロロメタンをＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、透明のオイルとして（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールを得る。［ＭＨ］＋ ２７１．０。
【０１２１】
｛１−［（Ｓ）−３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブチル］−アゼチジン−３−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８８ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸で処理し、そして周囲温度にて０．５時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、｛１−［（Ｓ）−３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブチル］−アゼチジン−３−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得る。［ＭＨ］＋ ５０５．２。
【０１２２】
アゼチジン−３−イル−（４−クロロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
−４℃に冷却した（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（１９．８ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液を、１−クロロエチルクロロホルメート（８．０ｍｌ、７３．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度まで加温する。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をメタノール（２２０ｍｌ）に溶かし、そして周囲温度にて３．５時間撹拌する。溶液をメタノール濃縮し、そして生成物をジエチルエーテルの添加により沈澱させる。沈澱を濾過により集め、そして高度の真空下で乾燥すると、アゼチジン−３−イル−（４−クロロ−フェニル）−メタノン塩酸塩を得る。［ＭＨ］＋ １９５．９５。
【０１２３】
他の置換ベンゾイルアゼチジン化合物は、同様に製造される。
【０１２４】
（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−カルボニトリル（２３．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２５０ｍｌ）溶液を、窒素下で、温度が３０℃を超えないことを確実にしながら、ジエチルエーテル中１．０Ｍ４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドの溶液（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）で１時間かけて処理する。撹拌された反応混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に戻し、そして塩化アンモニアの飽和水溶液（２５０ｍｌ）でクエンチする。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると黄色のオイルとなる。このオイルをメタノール（３００ｍｌ）に溶かし、濃塩酸（２５ｍｌ）で処理し、そして周囲温度にて１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）の間で分液する。水相をさらなる酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムおよび木炭（ｃｈａｒｃｏａｌ）で処理し、濾過し、そして蒸発させると、（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノンを得る。［ＭＨ］＋ ３６１．９９。
【０１２５】
１−ベンズヒドリル−３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン
３，４−ジクロロフェノール（４．１２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液を、アルゴン下で、鉱物油中６０％分散水素化ナトリウム（４０．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を１０分間撹拌する。メタンスルホン酸 １−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（７．２７ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を添加し、そして反応混合物を６０℃にて２０時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機相を水（×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムを乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１：４ 酢酸エチル／イソヘキサンで溶出）により精製すると、１−ベンズヒドリル−３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジンを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ３８３．８。
【０１２６】
Ｎ−（３−ブロモ−プロピル）−３−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
ブロモプロピルアミン 臭化水素酸塩（０．２１９ｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）懸濁液を、ジメチルアミノピリジン（０．００４ｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液で処理し、続いて３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロ−メタン（０．５ｍｌ）溶液を添加する。トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を周囲温度にて２時間撹拌し、次いで水および飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水性１Ｍ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、粗製Ｎ−（３−ブロモ−プロピル）−３−シアノ−ベンゼンスルホンアミドを得る（１３Ｃ ＮＭＲ，１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０．２，３２．６，４１．９，１１４．３，１１７．５，１３０．７，１３０．９，１３１．１，１３６．３，１４２．１）。
【０１２７】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸 ベンジルエステル
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸 １−ベンジルエステル（５．０ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７．５１ｍｌ、４１．９７ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロボレート（４．４９ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物に、３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（３．０６ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を３時間継続する。ジクロロメタンを蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分液する。酢酸エチル相を１Ｍ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸 ベンジルエステルを得る。［Ｍ−ＢＯＣ］ ３８９．０。
【０１２８】
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード−酪酸 ベンジルエステル
ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１８．２５ｇ、５４．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）懸濁液を、ヨウ素（１２．２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を周囲温度にて１５分間撹拌する。イミダゾール（３．７２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をさらに１５分間撹拌する。（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸 ベンジルエステル（６．７６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液を添加する。懸濁液を加熱還流しながら１．５時間撹拌し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）フィルター材を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄する。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウムの水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、溶離液としてイソヘキサン中８％酢酸エチルを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード−酪酸 ベンジルエステルを得る。［Ｍ−ＢＯＣ］ ３２０．１２。
【０１２９】
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−酪酸 ベンジルエステル
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸 ベンジルエステル（３１．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍａｒｃ；Ｌｉｎａｒｅｓ，Ｍｕｒｉｅｌ；Ｄｏｕｌｕｔ，Ｓｙｌｖｉｅ；Ｈｅｉｔｚ，Ａｎｎｉｅ；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊｅａｎ ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９９１）， ３２（７）， ９２３−６の方法を用いて製造した）のジクロロメタン（２８０ｍｌ）溶液を、−２０℃に冷却し、そしてテトラフルオロホウ酸の４８％水溶液（１３．３ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）を添加する。激しく撹拌しながら、ヘキサン中の２．０Ｍトリメチルシリル−ジアゾメタン（５０．８ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液を３５分かけて滴下する。さらに３０分間撹拌後、トリメチルシリルジアゾメタンの第２のアリコート（１２．７ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分間かけて添加する。−２０℃にてさらに３０分間撹拌後、トリメチルシリル−ジアゾメタン（１２．７ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを１０分間かけて添加する。総計１２７ｍｌのトリメチルシリルジアゾメタン溶液（２５４ｍｍｏｌ）が添加されるまで、このパターンを繰り返す。最後の添加後、反応混合物を−２０℃にて１．５時間撹拌する。次いで、反応混合物を水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（２：８ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製すると、透明のオイルとして（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−４−メトキシ−酪酸 ベンジルエステルを得る。［Ｍ−ＢＯＣ］ ２２４．１９。
【０１３０】
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪酸 ベンジルエステル
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸 ベンジルエステル（１．３４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍａｒｃ；Ｌｉｎａｒｅｓ，Ｍｕｒｉｅｌ；Ｄｏｕｌｕｔ，Ｓｙｌｖｉｅ；Ｈｅｉｔｚ，Ａｎｎｉｅ；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊｅａｎ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９９１）， ３２（７）， ９２３−６の方法を用いて製造した）およびイミダゾール（０．８８ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル クロライド（１．６９ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、次いで水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製すると、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪酸 ベンジルエステルを得る。［Ｍ−ＢＯＣ］ ４４８．０。
【０１３１】
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミン
炭素担持１０％パラジウム（６６ｍｇ）を含有する｛（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を水素雰囲気下で３時間撹拌し、次いでセライト（ｃｅｌｉｔｅ）（商標）フィルターを通して濾過する。濾液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルに溶かし、水性ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミンを得る。
【０１３２】
｛（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロベンゾイル−アゼチジン塩酸塩（０．１９２ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５２ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）および［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ヨード−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４８ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を、周囲温度にて１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分液する。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１：９９ メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製すると、｛（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。［ＭＨ］＋ ６０５．２。
【０１３３】
１−｛（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレア
１−［（Ｓ）−３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブチル］−アゼチジン−３−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（０．１５２ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）および３，５−ジメトキシフェニルイソシアナート（０．０５４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を、周囲温度にて１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（２：９８ メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製すると、１−｛（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレアを得る。［ＭＨ］＋ ６８４．１。
【０１３４】
［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪酸 ベンジルエステル（２．３７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（２５ｍｌ）溶液を、０℃にてＴＨＦ中２Ｍ水素化ホウ素リチウムの溶液（４．３３ｍｌ）で処理する。反応混合物を周囲温度まで加温し、そしてアルゴン下で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍｌ）および０．５Ｍ水性クエン酸溶液（２０ｍｌ）の添加によりクエンチする。このエーテルを分離し、そして水相をさらなるエーテルで抽出する。合わせたエーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）カラム（９０ｇ）でのフラッシュシリカクロマトグラフィー（１：３ 酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノールで溶出）により精製すると、［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。［Ｍ−ＢＯＣ］ ３４４．１。
【０１３５】
［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ヨード−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ポリスチレン樹脂結合トリフェニルホスフィン（２．３３ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）の懸濁液を、ヨウ素（１．５６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてアルゴン下で１５分間撹拌する。イミダゾール（０．４７７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温にてさらに１５分間撹拌する。次いで、反応混合物を［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液で処理する。反応混合物を、アルゴン下で２時間加熱還流し、次いでセライト（ｃｅｌｉｔｅ）（商標）フィルターパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を５％水性チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１：９９ メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製すると、［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ヨード−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。［Ｍ−ＢＯＣ］ ４５３．９。
【０１３６】
３−（４−クロロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アゼチジン−３−イル−（４−クロロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（５０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）のジオキサン：水 １：１溶液（８００ｍｌ）に、粉末炭酸水素ナトリウム（６１．７ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物１０℃にまで冷却する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（５２．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、そして反応混合物を１．５時間撹拌しながら室温まで加温する。反応混合物を水（１５００ｍｌ）に注ぎ、そして得られた白色の沈澱を濾取し、そして真空下で乾燥すると、３−（４−クロロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ １．４５（９Ｈ），４．１０（１Ｈ），４．２０（４Ｈ），７．４７（２Ｈ），７．８０（２Ｈ）。
【０１３７】
３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［（４−クロロ−フェニル）−ヨード−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４５０ｍｌ）溶液を、冷却しながら水素化ホウ素ナトリウムで処理する。反応混合物を室温にて２０時間撹拌し、次いで水（１０００ｍｌ）のゆっくりとした添加によりクエンチする。水性混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチル相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）７５カラム（溶出液、グラジエント イソヘキサン：酢酸エチル ９：１から８５：１５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ １．３５（９Ｈ），２．７０（１Ｈ），２．８０（２Ｈ），３．５５（２Ｈ），３．９０（２Ｈ），６．９７（２Ｈ），７．１７（２Ｈ）。
【０１３８】
｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン（１．０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９１ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を、周囲温度にて１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中５％メタノールを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ３３９．１５。
【０１３９】
３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミン
｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、そして反応混合物を１．２５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液およびＤＣＭ中２０％イソプロパノールの間で分液する。有機相を蒸発させると、３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミンを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ２３９．１３。
【０１４０】
３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジニウム トリフルオロ酢酸塩
３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理し、そして周囲温度にて１時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、次いでトルエンに再懸濁させ、そして蒸発乾固させると３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジニウム トリフルオロ酢酸塩を得る。［ＭＨ］＋ １８２．１２（遊離塩基）。
【０１４１】
他のすべての置換ベンジルアゼチジン化合物は、同様に製造される。
【０１４２】
｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸 ベンジルエステル（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、氷−水浴を用いて、２０〜３０℃の間の温度を維持しながら、水素化リチウムアルミニウム（５．１ｍｌ）の１Ｍ溶液で処理する。反応混合物を、周囲温度にてアルゴン下で２時間撹拌し、次いで飽和水性Ｎａ２ＳＯ４の添加によりクエンチし、そしてセライト（ｃｅｌｉｔｅ）（商標）フィルターを通して濾過する。濾液を酢酸エチルおよび飽和ブラインの間で分液する。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（５：９５ メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製すると、｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。［ＭＨ］＋ ３７１．０。
【０１４３】
（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メトキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（０．６６９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．１６ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）−３−ヨード−１−メトキシメチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、周囲温度にて１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水の間で分液する。酢酸エチル相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（５：９５ メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製すると、透明のオイルとして｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メトキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。［ＭＨ］＋ ３８５．２５。
【０１４４】
（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メトキシメチル−プロピルアミン
｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メトキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、そして周囲温度にて１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水に溶かし、４．０Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メトキシメチル−プロピルアミンを得る。［ＭＨ］＋ ２８５．２０。
【０１４５】
｛（Ｒ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｒ）−３−ヨード−１−メチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（０．０３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７３ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を、室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の間で分液する。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、溶出液として１：１ 酢酸エチル：ヘキサンを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、｛（Ｒ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ３５５．３３。
【０１４６】
（Ｒ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メチル−プロピルアミン
｛（Ｒ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．０４２ｍｌ）で処理し、そして室温にて一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭおよび１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の間で分液する。水相をさらなるＤＣＭ（×３）で抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、（Ｒ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メチル−プロピルアミンを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ２５５．２２。
【０１４７】
３−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０℃に冷却した３−（４−クロロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０００ｍｌ）を、水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温まで加温し、そして２時間撹拌する。反応混合物を水に加え、そして沈澱を濾過により集め、そして真空下で乾燥すると、３−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。融点 １２３〜１２５℃。
３−［（４−クロロ−フェニル）−ヨード−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４８】
ポリマー担持トリフェニルホスフィン（１２５ｇ、３７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：アセトニトリル ９：１（１０００ｍｌ）に懸濁させ、そしてヨウ素（９５．２ｇ、３７０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて１５分間撹拌する。イミダゾール（２５．５ｇ、３７０ｍｍｏｌ）、続いて３−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を添加し、そして反応混合物を周囲温度にて２０時間撹拌する。反応混合物を、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）（商標）フィルター材を通して濾過しそして濾液を蒸発させる。残渣をクロロホルムに溶かし、そしてチオ硫酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、３−［（４−クロロ−フェニル）−ヨード−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ １．３５（９Ｈ），３．２１（１Ｈ），３．３７（１Ｈ），３．６０（２Ｈ），４．０５（１Ｈ），５．１２（１Ｈ），７．２０（４Ｈ）。
【０１４９】
（５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル
０℃に冷却した５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．１５６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を、フェニルクロロホルメート（０．１３ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、そして０℃にて１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび１．０Ｍ塩酸溶液の間で分液し、そして有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、（５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ２７２．２２。
【０１５０】
（５−エチル−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステルおよび（２，５−ジエチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステルは、適当な出発物質を用いて同様に製造される。
【０１５１】
５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
これは、３−オキソ−ペンタンニトリルの代わりに３−シクロブチル−３−オキソプロピオニトリルを用いること以外は、５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと同様の方法で合成される。
【０１５２】
（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル
５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）（６５ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（２ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃に冷却する。フェニルクロロホルメート（３．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下する。反応混合物を周囲温度まで加温し、そして５時間撹拌し、次いで濾過し、そして濾液を酢酸エチルおよび水との間で分液する。有機相を水、５％水性クエン酸溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ２５８．１７。
【０１５３】
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩
１−ベンズヒドリル−３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン（２．１４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を、撹拌しながら、１−クロロエチルクロロホルメート（０．８３２ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）で４時間処理する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をメタノールに溶かし、そして１８時間加熱還流する。メタノールを飽和溶液となるまで蒸発させ、次いでジエチルエーテルで処理する。得られる沈澱を濾過し、そして真空下で乾燥すると、３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６ ＤＭＳＯ，４００Ｍｈｚ） δ ９．５（２Ｈ，ｂｒＳ）、７．６（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｄ），５．１（１Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ）。
【０１５４】
他のすべての置換フェノキシアゼチジン塩酸塩化合物は同様に製造される。
【０１５５】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイルクロライド
ホスゲン（１１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）溶液をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、そして０℃に冷却する。これに、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７８ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を３０分間かけてゆっくりと加え、そして反応混合物を撹拌しながら２時間かけて周囲温度まで加温する。周囲温度にてさらに２時間撹拌後、反応混合物をエーテルおよび１Ｍ塩酸溶液の間で分液する。エーテル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、白色の固体として（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイルクロライドを得る。
【０１５６】
（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−アセトニトリル
３−オキソ−ペンタンニトリル（１．５８２ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．０２６ｍｌ、８４．５９ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（８ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて、１５０℃にて２日間加熱還流する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させると、（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−アセトニトリルを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ｄ ４．１５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｑ），０．９５（３Ｈ，ｔ）。
【０１５７】
２−（２−エチル ［１，３］ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン
氷浴中で０℃に冷却したＮａＯＨ（１．１７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の水／メタノール（１：１）（１８ｍｌ）溶液を、撹拌しながらヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５８ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）で５分間処理する。（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−アセトニトリル（１．４２ｇ、１０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いでさらに２時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させると、２−（２−エチル ［１，３］ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンを得る。［Ｍ＋Ｈ］ １７５．２１。
【０１５８】
５−エチル−イソキサゾール−３−イルアミン
濃塩酸溶液でｐＨ１にまで酸性化した２−（２−エチル ［１，３］ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１．４９ｇ、８．５６４ｍｍｏｌ）のエタノール（４９ｍｌ）溶液を、５０℃にて３日間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を水に溶かし、そして酢酸エチル（×２）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、５−エチル−イソキサゾール−３−イルアミンを得る。［Ｍ＋Ｈ］ １１３．０２。
【０１５９】
（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル
５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１０ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）（５００ｍｌ）および炭酸カリウムのＴＨＦ（１２．１４ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却する。フェニルクロロホルメート（１０．１５ｍｌ、８０．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下する。反応混合物を０℃にて４０分間撹拌し、次いで周囲温度にまで加温し、そしてさらに２．５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機相を５％水性クエン酸溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で処理し、次いで木炭（ｃｈａｒｃｏａｌ）で濾過し、そして蒸発させると（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ２４６．２１。
【０１６０】
５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−オキソ−ペンタンニトリル（０．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（０．２４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を１．５時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよびブラインの間で分液する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを得る。
【０１６１】
（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル
２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミン（０．１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を、ピリジン（０．０９ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）、続いてフェニルクロロホルメート（０．１１ｍｌ、０．９１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液で処理する。反応混合物を周囲温度にて１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水の間で分液する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、白色の固体として（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ，７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１５（３Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｑ），１．６０（３Ｈ，ｔ）。
【０１６２】
（３−エチニル−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（３−メチルカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステル、ベンゾチアゾール−２−イル−カルバミン酸 フェニルエステル、（４−メタンスルホニル−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（５−プロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（３−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、キノリン−６−イル−カルバミン酸 フェニルエステル、（５−シクロ−プロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（２，４−ジメトキシ−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（４−メトキシメチル−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（４−カルバモイル−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステル、［４−（アセチル−メチル−アミノ）−フェニル］−カルバミン酸 フェニルエステル、（３−イソプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステルおよび（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステルはすべて、適当な出発物質を用いて、同様に製造される。
【０１６３】
（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル
５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（２．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７２ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）の溶液を、−７０℃に冷却し、そしてフェニルクロロホルメート（２．４５ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液の滴下で処理する。反応混合物を周囲温度にまで加温し、そして３時間撹拌すると、沈澱が形成される。沈澱を濾過により集め、そして真空下で乾燥すると、白色の固体として（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ２５０．１５。
【０１６４】
｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 フェニルエステル
３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミン（０．０５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、フェニルクロロホルメート（０．０５６ｍｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．０２７ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を周囲温度にて２４時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液 ５：９５ メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。［ＭＨ］＋ ３４４．９。
【０１６５】
｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２８ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を、周囲温度にて３日間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび水の間で分液し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（５：９５ メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製すると、３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。［ＭＨ］＋ ３２５．１。
【０１６６】
３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミン
３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、撹拌しながら、周囲温度にてジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５．７ｍｌ）で処理する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンおよび４Ｍ ＮａＯＨ溶液の間で分液する。ジクロロメタン相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミンを得る。［ＭＨ］＋ ２２５．０。
【０１６７】
（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−酪酸 ベンジルエステル（１０．４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（７０ｍｌ）溶液をゆっくりとＴＨＦ中２．０Ｍ ＬｉＢＨ４溶液（３２．２ｍｌ、６４．４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を周囲温度にまで加温し、次いで撹拌する。６時間後、反応混合物を０．５Ｍクエン酸水溶液の添加によりクエンチし、そしてエーテルで抽出する。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（グラジエント３：７から６：４ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製すると、透明のオイルとして（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。［Ｍ−ＢＯＣ］ １２０．１３。
【０１６８】
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード−酪酸 ベンジルエステル（０．２ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液を、アルゴン下で、ＴＨＦ中２．０Ｍ水素化ホウ素リチウムの溶液（０．９５ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を、撹拌しながら周囲温度まで１８時間加温する。反応を、水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチルおよび１０％クエン酸溶液の間で分液する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ中１％メタノールを用いて、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１６９】
（（Ｓ）−３−ヨード−１−メトキシメチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ポリスチレン樹脂結合トリフェニルホスフィン（１８．６４５ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２５０ｍｌ）懸濁液をヨウ素（１２．５ｇ、４９．２２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてアルゴン下で１５分間撹拌する。イミダゾール（３．８７ｇ、５５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温にてさらに１５分間撹拌する。次いで、反応混合物を（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液で処理し、そしてアルゴン下で１．５時間加熱還流する。樹脂を、ジクロロメタンで洗浄しながら、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通過させる濾過により除去する。濾液を５％水性チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、粗製オイルとして（（Ｓ）−３−ヨード−１−メトキシメチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。［Ｍ−ＢＯＣ］ ２３０．０６。
【０１７０】
（（Ｒ）−３−ヨード−１−メチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ポリマー結合トリフェニルホスフィン（０．２００ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）懸濁液をヨウ素（０．１３３ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を周囲温度にて１５分間撹拌する。イミダゾール（３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をさらに１５分間撹拌する。（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を添加する。懸濁液を撹拌しながら２．５時間加熱還流し、次いでＤＣＭで洗浄しながら、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）フィルター材を通過させて濾過する。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、（（Ｒ）−３−ヨード−１−メチル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ２８５．０５。
【０１７１】
ピリジン−４−イル−カルバミン酸 フェニルエステル
４−アミノピリジン（０．６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（０．８９ｍｌ、６．３７ｍｍｏｌ）、続いてフェニルクロロホルメート（０．８０ｍｌ、６．３７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温にて３日間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび水性炭酸水素ナトリウムの間で分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、ピリジン−４−イル−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。
【０１７２】
（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（２−メチル−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル、ピリジン−３−イル−カルバミン酸 フェニルエステルおよび（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−カルバミン酸 フェニルエステルはすべて、適当な出発物質を用いて同様に製造される。
【０１７３】
キノリン−３−カルボン酸（３−ブロモ−プロピル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）懸濁液をジメチルホルムアミド（０．０２ｍｌ）、次いで塩化オキサリル（０．１ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物をアルゴン下で周囲温度にて１．６時間撹拌し、次いで蒸発させると、粗製淡黄色固体としてキノリン−３−カルボニル クロライドを得る。粗製物質をジクロロメタン（２．０ｍｌ）に懸濁させ、そしてブロモプロピルアミン塩酸塩（０．１２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を、周囲温度にて３．２５時間撹拌し、次いで水でクエンチし、そして水性ＮａＨＣＯ３溶液およびジクロロメタンの間で分液する。有機相をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル）により精製すると、キノリン−３−カルボン酸（３−ブロモ−プロピル）−アミドを得る。［ＭＨ］＋ ２９２．９。
【０１７４】
最終化合物の製造
Ｎ−｛（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド − 実施例１
３，４，５−トリメトキシ−安息香酸（０．２４６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ メチレン］−ジメチル−アンモニウム；テトラフルオロボレート（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を周囲温度にて５分間撹拌し、次いで（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミン（０．９６８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を２０時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分液する。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液 ５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル）により精製すると、Ｎ−｛（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミドを得る。［ＭＨ］＋ ５０５．３。
【０１７５】
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド − 実施例２
Ｎ−｛（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド（実施例１、０．０６６ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．１１ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を２０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分液する。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液 １００％酢酸エチル、次いで５：９５ メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、Ｎ−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミドを得る。［ＭＨ］＋ ４４９．１。
【０１７６】
実施例３は同様に製造される。
【０１７７】
実施例１４、１５、１７および１８の化合物は、ヒドロキシ鎖が保護されていないことを除いて同様に製造され、そして実施例１７および１８に関して、得られるエステルは、アルカリ、たとえば水酸化ナトリウム溶液での処理により切断される。
【０１７８】
キノリン−３−カルボン酸 ｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−アミド − 実施例５
これは、２−（３−アセチル−フェノキシ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−アセトアミドの代わりにキノリン−３−カルボン酸（３−ブロモ−プロピル）−アミドを用いて、以下の実施例１０と同様に製造される。
【０１７９】
２−（３−アセチル−フェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−アセトアミド−実施例１０
（３−アセチル−フェノキシ）−酢酸（０．１９４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウム ヘキサフルオロホスフェート（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理する。５分間の撹拌後、３−ブロモ−プロピルアミン臭化水素酸塩（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに４０分間撹拌を継続する。溶媒を蒸発させ、そして粗製混合物を酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分液する。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、２−（３−アセチル−フェノキシ）−Ｎ−（３−ブロモ−プロピル）−アセトアミドを得る。この粗製物質をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かし、そしてトリエチルアミン（０．３８ｇ、３ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を周囲温度にて２０時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液 １０：９０ メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、２−（３−アセチル−フェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−アセトアミドを得る。［ＭＨ］＋ ４０１．１４。
【０１８０】
実施例４、６〜１３、１６および１９は同様に製造される。
【０１８１】
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−ウレア − 実施例２３
３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミン（０．０４ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（０．０２０ｍｌ、０．１７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を室温にて５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液 グラジエント３：９７から５：９５ メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−ウレアを得る。［ＭＨ］＋ ３７９．９。
【０１８２】
実施例２２は同様に製造される。
【０１８３】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレア − 実施例２６
（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を、３，５−ジメトキシ−フェニル−イソシアナート（０．１２ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を周囲温度にて２４時間撹拌し、次いで蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液 グラジエント３：９７から７：９３ メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレアを得る。［ＭＨ］＋ ４４９．９。
【０１８４】
実施例２１、２４、２５、２７〜３３、３６、３８〜４２、４４〜４８、５０〜５３、５７、９６、１０１、１０５、１１２、１９６および２０３は同様に製造される。実施例４３は、ベンジル基が脱保護されること以外は同様に製造される。
【０１８５】
１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−ウレア − 実施例３４
１−｛（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレア（０．８６２ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を、テトラブチル アンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液（ＴＢＡＦ、０．１２６ｍｌ）で処理し、そして反応混合物を周囲温度にて２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分液する。酢酸エチル相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（５：９５ メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製すると、１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−ウレアを得る。
【０１８６】
実施例３５、３７、４９、９０、１１４および１２０は同様に製造される。
【０１８７】
１−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−ウレア − 実施例５４
３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 フェニルエステル（０．０３５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルシクロヘキシルアミン（０．０２ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液を、周囲温度にて２日間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液 ５：９５ メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、１−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−ウレアを得る。
【０１８８】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−アミド−実施例５５
１−ブロモ−３−イソシアナート−プロパン（０．１６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．１３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）とともに撹拌する。反応混合物を周囲温度にて２時間撹拌し、次いで溶媒を除去する。粗生成物をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶かし、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を周囲温度にて１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分液する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液 グラジエント酢酸エチル、次いで５：９５ メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−アミドを得る。［ＭＨ］＋ ４４４．２。
【０１８９】
１−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（３メトキシ−フェニル）−ウレア − 実施例５６
３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミン（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１−イソシアナート−３−メトキシ−ベンゼン（０．０４１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液を１００℃で３時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１：９ メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製すると、１−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（３メトキシ−フェニル）−ウレアを得る。［ＭＨ］＋ ３７４．０。
【０１９０】
実施例２０は同様に製造される。
【０１９１】
３−シアノ−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド − 実施例５８
３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍｌ）懸濁液をアセトニトリル（１．０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）中の粗製Ｎ−（３−ブロモ−プロピル）−３−シアノ−ベンゼンスルホンアミド（０．０７２ｇ）で処理する。得られる均一な反応混合物を周囲温度にて７０時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分液する。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル）により精製すると、３−シアノ−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミドを得る。［ＭＨ］＋ ３９０。
【０１９２】
実施例５９〜６５は同様に製造される。
【０１９３】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メトキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例７８
（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メトキシメチル−プロピルアミン（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル（１．６５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、以下の製造を参照）のＤＭＳＯ（７ｍｌ）溶液を周囲温度にて４時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルの間で分液する。有機相を水で再び洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（５：９５ メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製すると、１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メトキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ４３６．３７。
【０１９４】
実施例６９、７０、７５、７６、８０、８９、９３および１１６は同様に製造される。
【０１９５】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例８３
（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール（０．１５８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル（０．１５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液を、周囲温度にて６時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルの間で分液する。有機相を水で再び洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１０：９０ メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製すると、１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ４３４．３３。
【０１９６】
実施例６６、６７、７１〜７４、７７、７９、８１〜８８、９１、９２、９４、９５、９７、９８、１００、１０２、１０３、１０４、１０６〜１１１、１１３、１１５、１１７〜１１９、１２１および１２３〜１２８の化合物は、適当なカルバミン酸 フェニルエステルを用いて同様に製造される。
【０１９７】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例８８
（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）および（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル（０．４９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液を周囲温度にて１時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルの間で分液する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を熱い酢酸エチルからの再結晶により精製すると、１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアを得る。
【０１９８】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例９９
（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩（１．０４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル（０．７０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍｌ、１１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０ｍｌ）溶液を、周囲温度にて１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の間で分液する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を熱い酢酸エチルからの再結晶により精製すると、１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル）−ウレアを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ４２６．１８。
【０１９９】
実施例１２９の化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロパン−１−オールを用いて、同様に製造される。ここで、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロパン−１−オールは、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸の代わりにＮＢＯＣ−Ｄ セリンを用いること以外は（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールと同様に製造される。
【０２００】
酢酸（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ブチルエステル − 実施例１２２
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレア（０．０５ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を、無水酢酸で処理し、そして室温にて３時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭおよび水の間で分液する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、酢酸（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ブチルエステルを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ４９２．０８。
【０２０１】
３−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア − 実施例１３０
【０２０２】
１−｛（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミン（０．１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイルクロライド（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２７ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）の溶液を室温にて２日間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。溶出液として酢酸エチルを用いて、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにかけると、１−｛（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレアを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ７０２．３。
【０２０３】
３−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア
１−｛（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレアを、実施例３４における１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−ウレアと同じ方法で脱保護すると、３−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレアを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ４６３．５。
【０２０４】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（３−メトキシ−フェニル）−チオウレア − 実施例１３１
この化合物は、最終工程においてイソシアナートが適当なイソチオシアナートと置き換えられること以外は、実施例２６において１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレアを製造するために使用したのと同様の方法で製造される。
【０２０５】
実施例１３２および１３３の化合物は同様に製造される。
【０２０６】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロ−プロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例１３４
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールを用いること以外は、実施例８３における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２０７】
実施例１３５〜１３７の化合物は、適当なハロ−置換フェノキシ−アゼチジン化合物を用いて同様に製造される。
【０２０８】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例１３８
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は実施例８８において１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアを製造するために使用したのと同様の方法で製造される。
【０２０９】
実施例１３９〜１４１の化合物は、適当なハロ−置換フェノキシ−アゼチジン化合物を用いて、同様に製造される。
【０２１０】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例１４２
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例９９における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２１１】
実施例１４３および１４４の化合物は、適当なハロ−置換フェノキシ−アゼチジン化合物を用いて同様に製造される。
【０２１２】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロ−プロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例１４５
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールを用いること以外は、実施例８３において１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアを製造するために使用したのと同様の方法で製造される。
【０２１３】
実施例１４６〜１４９の化合物は、適当なハロ−置換フェノキシ−アゼチジン化合物を用いて同様に製造される。
【０２１４】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例１５０
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例８８における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２１５】
実施例１５１〜１５４の化合物は、適当なハロ−置換フェノキシ−アゼチジン化合物を用いて同様に製造される。
【０２１６】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例１５５
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例９９における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２１７】
実施例１５６〜１５９の化合物は、適当なハロ−置換フェノキシ−アゼチジン化合物を用いて同様に製造される。
【０２１８】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロ−プロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例１６０
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールを用いること以外は、実施例８３における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２１９】
実施例１６１および１６２の化合物は、適当なハロ−置換ベンゾイル−アゼチジン化合物を用いて同様に製造される。
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例１６３
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例８８における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２２０】
実施例１６４および１６５の化合物は、適当なハロ−置換ベンゾイル−アゼチジン化合物を用いて同様に製造される。
【０２２１】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例１６６
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例９９における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２２２】
実施例１６７および１６８の化合物は、適当なハロ−置換ベンゾイル−アゼチジン化合物を用いて同様に製造される。
【０２２３】
１−｛（Ｓ）−３−［３−フェノキシ−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例１６９
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−フェノキシ−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は、１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２２４】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例１７０
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例９９における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２２５】
実施例１７１の化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いて同様に製造される。
【０２２６】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロ−プロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例１７２
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールを用いること以外は、実施例８３における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２２７】
実施例１７３〜１７７の化合物は、適当なメチルおよびハロ−置換フェノキシ／ベンジル／ベンゾイル−アゼチジン化合物を用いて同様に製造される。
【０２２８】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例１７８
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例８８における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２２９】
実施例１７９および１８３の化合物は、適当なメチルおよびハロ−置換フェノキシ／ベンジル／ベンゾイル−アゼチジン化合物を用いて同様に製造される。
【０２３０】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例１８４
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例９９における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２３１】
実施例１８５〜１８９の化合物は、適当なメチルおよびハロ−置換フェノキシ／ベンジル／ベンゾイル−アゼチジン化合物を用いて同様に製造される。
【０２３２】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例１９０
３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミン（０．１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル（０．１１ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を室温にて１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水で分液する。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ中５％メタノールを用いて、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、１−｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレアを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ３９４．１。
【０２３３】
１−｛（Ｒ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例１９１
（Ｒ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メチル−プロピルアミン（０．１４５ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）および（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−カルバミン酸 フェニルエステル（０．１４２ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を室温にて４時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を熱い酢酸エチルから再結晶すると、１−｛（Ｒ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−メチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレアを得る。［Ｍ＋Ｈ］ ４１０．１４。
【０２３４】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−イソキサゾール−３−イル）−ウレア − 実施例１９２
この化合物は、（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル））−カルバミン酸 フェニルエステルの代わりに（５−エチル−イソキサゾール−３−イル）−カルバミン酸 フェニルエステルを用いること以外は、実施例８８と同様に製造される。
【０２３５】
実施例１９３〜１９５の化合物は、適当なカルバミン酸 フェニルエステルを用いて同様に製造される。個々の場合において、関連するヘテロ環は、メチル ヒドラジンを適当なアルキル−ヒドラジンに置き換えること以外は、５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを製造するために使用したのと同様の方法で製造される。
【０２３６】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−シクロヘプチル−ウレア − 実施例１９６
この化合物は、実施例２６と同様に製造される。
【０２３７】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例１９７
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例９９における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２３８】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロ−プロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例１９８
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オールを用いること以外は、実施例８３における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２３９】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア − 実施例１９９
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−ブタン−１−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例８８における１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレアと同様に製造される。
【０２４０】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例２００
この実施例の化合物は、３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミンの代わりに３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミンを用いること以外は、実施例１９２において１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレアを製造するために使用したのと同様の方法で製造される。［Ｍ＋Ｈ］ ４１０．２。
【０２４１】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレア − 実施例２０１
この化合物は、３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミンの代わりに３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−プロピルアミンを用いること以外は、実施例１９２における｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−プロピル｝−３−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ウレアと同様に製造される。［Ｍ＋Ｈ］ ４３０．１。
【０２４２】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−メチル）−ウレア − 実施例２０２
この化合物は、（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル））−カルバミン酸 フェニルエステルの代わりに（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−メチル）−カルバミン酸 フェニルエステルを用いること以外は、実施例８８と同様に製造される。
【０２４３】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−シクロペンチル−ウレア − 実施例２０３
この化合物は、実施例２６と同様に製造される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式ＩＩ
【化１】

〔式中、
Ａｒは、フッ素および塩素から選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルであり、当該置換基の１つは、Ｘで示される基のパラ位であり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ（これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。）により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、もしくはナフチルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニルであるか、あるいはＲ３は、所望によりフッ素により置換されていてもよいナフチルであるか、あるいはＲ３は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェノキシにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、あるいはＲ３は、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ［これらは、所望によりベンゼン環がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、あるいはＲ３は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいベンゼン環に所望により縮合していてもよい５−または６−員の複素環（該複素環において、１または２個の環原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。）を有する複素環基であり、
Ｘは、−Ｏ−であり、そして
ｍは、２または３である。〕
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】

〔式中、ｍは２であり、そしてＡｒ、Ｘ、Ｒ１およびＲ３は、以下の表：
【表１】

【表２】

において定義したとおりである。〕
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
抗炎症薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬である、別の医薬物質と組合せて使用する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
活性成分として請求項１または２に記載の化合物を含む、炎症性または閉塞性気道疾患のようなＣＣＲ−３により仲介される病状を処置するための医薬。
【請求項５】
請求項１に記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｖ：
【化３】

〔式中、Ａｒ、Ｘ、ｍおよびＲ１は、請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＶＩ’：
【化４】

〔式中、Ｒ３は、請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物と、Ｒ１が反応性官能基を含む場合には、それが保護された形態であってもよいことを条件として反応させ、そして反応成績体中のＲ１が保護された官能基を含む場合には、当該保護基を水素により置換すること；
（ｂ）式ＩＸ：
【化５】

〔式中、ＡｒおよびＸは、請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＸＩ：
【化６】

〔式中、Ｌは、ハロゲンであり、ｍ、Ｒ１およびＲ３は、請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物と、Ｒ１が反応性官能基を含む場合には、それが保護された形態であってもよいことを条件として反応させ、そして生成物中のＲ１が保護された官能基を含む場合には、当該保護基を水素により置換すること；
（ｃ）式Ｖ：
【化７】

〔式中、Ａｒ、Ｘ、ｍおよびＲ１は、請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＸＩＩ：
【化８】

〔式中、Ｒ３は、請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物と、Ｒ１が反応性官能基を含む場合には、それが保護された形態であってもよいことを条件として反応させ、そして反応成績体中のＲ１が保護された官能基を含む場合には、当該保護基を水素により置換すること；または
（ｄ）式Ｖ：
【化９】

〔式中、Ａｒ、Ｘ、ｍおよびＲ１は、請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＸＩＩＩ：
【化１０】

〔式中、Ｒ３は、請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物と、Ｒ１が反応性官能基を含む場合には、それが保護された形態であってもよいことを条件として反応させ、そして反応成績体中のＲ１が保護された官能基を含む場合には、当該保護基を水素により置換すること
を特徴とする方法。
【公開番号】特開２００９−１０２３２５（Ｐ２００９−１０２３２５Ａ）
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３０２９２４（Ｐ２００８−３０２９２４）
【出願日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【分割の表示】特願２００３−５７５９６０（Ｐ２００３−５７５９６０）の分割
【原出願日】平成１５年３月１４日（２００３．３．１４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】

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