ＣＸＣＲ２阻害剤
本発明は式Ｉ
【化１】
（式中、R1、R2、X、A、BおよびY1〜Y4は特許請求の範囲で定義された意味を有する）の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグに関する。それらのケモカイン受容体阻害剤、特にCXCR2阻害剤としての特性のため、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグはケモカインが介在する疾患の予防および治療に適している。
【化１】
（式中、R1、R2、X、A、BおよびY1〜Y4は特許請求の範囲で定義された意味を有する）の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグに関する。それらのケモカイン受容体阻害剤、特にCXCR2阻害剤としての特性のため、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグはケモカインが介在する疾患の予防および治療に適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ケモカインはアミノ末端におけるシステイン配列の違いに応じて4種の異なるグループに分類される低分子量タンパク質(8〜13kDa)のファミリーである。このファミリーのメンバーはCXC、CC、XCおよびCX3Cケモカインを含み、そのうちCXCおよびCCは最大であり、最も特徴付けられている。CXCケモカインにはインターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、増殖関連腫瘍遺伝子GRO−α、GRO−β、GRO−γ、上皮細胞由来好中球活性化因子−78(ENA−78)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、γ−インターフェロン誘導性タンパク質−10(γIP−10)、インターフェロン誘導性T細胞α−化学誘引物質(I−TAC)、γ−インターフェロンにより誘導されるモノカイン(Mig)および血小板因子−4(PF−4)がある。CCケモカインにはRANTES(regulated on activation normal T cell expressed and secreted)、マクロファージ炎症性タンパク質MIP−1α、MIP−1β、単球走化性タンパク質MCP−1、MCP−2、MCP−3 およびエオタキ シンがある。XCファミリーは2種のメンバー、リンフォタクチン−αおよびリンフォタクチン−βを含み、またCX3Cファミリーはフラクタルキンと呼ばれる単一のケモカインだけで構成される(MurphyらのPharmacol. Rev., 52, 145〜176(2000年))。
【０００２】
ケモカインは細胞表面分子に結合することによりその生物学的作用を調節し、それはヘテロ三量体Gタンパク質とのカップリングを通して細胞内にシグナルを伝達する7回膜貫通型受容体のスーパーファミリーに属する。殆んどのケモカイン受容体は2種以上のケモカインを認識するが、それらは大抵いつも1つのサブクラスに限定される。ケモカイン受容体結合は最初の工程が受容体とその高親和性リガンドとの結合である細胞内のカスケード反応を開始する。これは受容体関連ヘテロ三量体Gタンパク質をαおよびβγサブユニットに分離する構造変化を引き起こす。これらのGタンパク質サブユニットはホスホリパーゼを含む様々なエフェクタータンパク質を活性化して三リン酸イノシトールの生成、細胞質カルシウムの増加およびタンパク質キナーゼの活性化をもたらすことができる。この細胞内のカスケード反応は様々な白血球の幅広い機能、例えば遊走、脱顆粒、酸化的破壊、食作用および脂質メディエーター合成に関与する。
【０００３】
インターロイキン−8(IL−8)は炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、呼吸窮迫症候群、 喘息、嚢胞性線維症および乾癬における免疫反応の重要なメディエーターである(BizarriらのCurr. Med. Chem.
2, 67〜79(2003年))。IL−8はケモカインのCXCサブファミリーのうち最も特徴付けられているメンバーである。IL−8に対する白血球の反応は特異的細胞表面受容体CXCR1およびCXCR2が介在する。CXCR1はIL−8により選択的に活性化されるが、CXCR2は幾つかの他のケモカイン、例えば増殖関連腫瘍遺伝子GRO−α、GRO−β、GRO−γ、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、上皮細胞由来好中球活性化因子−78(ENA−78)および顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)に反応する。CXCR2を活性化するすべてのケモカインに共通する特徴はアミノ末端のGlu−Leu−Arg(ELR)配列であり、それは受容体結合および活性化の認識配列であると考えられている(HerbertらのJ. Biol. Chem. 266, 18989〜18994(1991年))。
【０００４】
初期の研究は好中球に対するIL−8の効果に集中しており、それはIL−8に反応してカルシウム動員、アクチン重合、酵素の放出、遊走および呼吸バーストを引き起こす。好中球に対してCXCR1およびCXCR2はIL−8との親和性および受容体数が類似しているにも関らず、これらの受容体は機能的に異なる。これらの受容体は共にカルシウム動員および顆粒酵素の放出のような反応に介在するが、呼吸バーストおよびホスホリパーゼDの活性化はCXCR1の刺激にだけ依存する(JonesらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 6682〜6686(1996年))。CXCR1およびCXCR2は好中球の動員において主要な役割を果たすため、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再潅流傷害のような幾つかの急性好中球介在性疾患、並びに喘息、乾癬、皮膚炎および関節炎のような慢性疾患において重要であると考えられている。
【０００５】
CXCR2は単球でも発現することが証明されている。単球走化性アッセイにおいてIL−8が不活性であるにも関らず、この因子は単球でカルシウム流出および呼吸バーストを誘導し、静的アッセイにおいて単球の接着を促進する。同様に、GRO−αは刺激された内皮細胞と単球の接着を促進する。さらに、IL−8は生理的流れの条件下で内皮細胞と単球の強固な接着を誘導することができる(GersztenらのNature 398, 718〜723(1999年))。
【０００６】
CXCR2はアテローム性動脈硬化症の単球およびマクロファージで強く発現し、そこで単球およびマクロファージの化学的誘引性(chemoattraction)、保持、拡張および活性化において重要な役割を果たすことが示唆されているため、このことはCXCR2およびその1種またはそれ以上のリガンド(IL−8、GRO−α)がアテローム性動脈硬化症において病態生理学的役割を果たすことを強く意味する(HuoらのJ. Clin. Invest. 108, 1307〜1314(2001年))。
【０００７】
好中球および単球の他にも、多くの細胞型がIL−8受容体を発現することが証明されている。これらの細胞型には神経細胞、種々のガン細胞、ケラチノサイトおよび内皮細胞がある。IL−8が内皮細胞に発現したCXCR2の刺激により血管形成に直接関与することを複数の証拠が示している。IL−8は内皮細胞に特異的に結合して遊走を誘導することが証明されている。IL−8は炎症反応の不在下で新血管形成を誘導することができる(KocheらのScience 258, 1798〜1801(1992年))。さらに、黒色腫転移の患者はIL−8の血清レベルが高いといった、黒色腫の進行および転移においてIL−8が重要な役割を果たすことを示す証拠が集まっている。IL−8は黒色腫細胞の自己分泌増殖因子および転移因子として作用すると考えられている(SchadendorfらのJ. Immunol, 151〜157(1993年))。
【０００８】
好中球および単球／マクロファージの誘引および活性化、並びに内皮細胞増殖およびガン細胞増殖の促進のようなIL−8の幅広い作用により、ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2の阻害は多くの疾患の予防および治療において有益であると予想される。急性および慢性の炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化 症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息および関節リウマチの他に、ケモカイン(例えばIL−8、GRO−α、GRO−β、GRO−γ、NAP−2、ENA−78またはGCP−2であるがこれらに限定されない)が関与する疾患には成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、多発性硬化症、血管形成、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンがある。
【０００９】
EP 1 676 834 A1(Sanofi−Aventis)はCXCR2阻害剤として使用される縮合した二環式カルボキサミド誘導体を開示している。WO 2006／099610(Wyeth)はキノリンおよびキノリン誘導体を含むヘテロ環式化合物を使用することにより外陰膣萎縮を治療するための治療標的を識別する方法を開示している。 WO 2005／070906(Novartis)はCXCR2受容体の阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明はケモカイン受容体、特にCXC−ケモカイン受容体、とりわけCXCR2の阻害剤であり、そのためケモカインが介在する疾患の予防および治療において有用である式Ｉにより表される新規化合物およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体またはプロドラッグを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は式Ｉ
【化１】
[式中、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R28は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R29は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R32はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
oおよびpは互いに独立して1または2であり；
R7は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり；
R35は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
【００１２】
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリ
ールアルキルであり；
R36は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R37は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R38は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R39、R40、R42およびR43は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R41はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
qおよびrは互いに独立して1または2であり；
【００１３】
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル基はアリールまたはヘテロアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル基および場合により縮合したアリール、またはヘテロアリール基は非置換であるか、または F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；−NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、−(CH2)k−アリールまたは−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはOa−(CH2)b−(CF2)c−CF3により置換されてもよく；
R9は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R10は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R44は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはアリールであり；
R45、R46、R48およびR49は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R47はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
aは0または1であり；
b、c、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
sおよびtは互いに独立して1または2であり；
【００１４】
前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合していてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基および場合により縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；−NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、−(CH2)k−アリールまたは−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはOa−(CH2)b−(CF2)c−CF3により置換されてもよく；
R9は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R10は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R44は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはアリールであり；
R45、R46、R48およびR49は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R47はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
aは0または1であり；
b、c、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
sおよびtは互いに独立して1または2であり；
【００１５】
Bは−O−C(R11R12)−、−C(R50R51)−O−、−C≡C−、−CR52＝CR53−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−、−C(R54R55)−NR56−、−NR20−C(O)−または−C(O)−NR57−であり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56およびR57は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され、そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有する非置換の、またはF、Cl、BrまたはIからなる群より選択された1、2または3個の基により置換されるシクロアルキルであり；あるいは
【００１６】
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5 個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である］
の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグに関する。
【００１７】
好ましくは、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり；
R7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、Iまたは1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
前記シクロアルキルまたはヘテロ環基はアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)−アルキル、3、4、5または6個の炭素原子を有する−C(O)−シクロアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)O−アルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、−NR9R10、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、−Oa−(CH2)b−(CF2)c−CF3、−Od−CHF2、−Oe−CH2F、1、2、3または4個の炭素原子を有する−SOf−アルキル、S−(CH2)g−(CF2)h−CF3、−(CH2)k−アリール、または−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I、CF3；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルにより置換されてもよく；
R9およびR10は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
a、dおよびeは互いに独立して0または1であり；
b、c、g、h、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
fは0、1または2であり；
Bは−O−(CR11R12)−、−C≡C−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−または−NR20−C(O)−であり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；そして
【００１８】
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5 個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく、
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5；または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく、
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5；または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００１９】
特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも3個は−CR8−として定義され；
R8は水素、FまたはClであり；
Aはシクロヘキシル、またはフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリルから選択されたアリールまたはヘテロアリール基であり；
前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、CN、NO2、SF5、−N(CH3)2、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、−CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCHF2、−SCH3−、−SOCH3、−SO2CH3、−SCF3、フェニルまたはベンジルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、前記フェニルはClにより置換されてもよく；
Bは−O−C(R11R12)−、−C≡C−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−または−NR20−C(O)−であり；
R11、R13、R14、R15、R16、R18およびR19は水素であり；
R12、R17およびR20は水素またはメチルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され； あるいは
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、
形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換されてもよく、さらに形成した環は飽和または部分的に不飽和であり；
形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００２０】
特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−または−S−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり；
R8は水素、FまたはClであり；
Aはシクロヘキシル、またはフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリルもしくはキノリルから選択されるアリールまたはヘテロアリール基であり、
前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2もしくは3個の基により置換され、
前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、SF5、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SCF3およびフェニルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
Bは−O−C(R11R12)−であり；
R11は水素であり；
R12は水素またはメチルであり；
R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2はフェニルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；または
メチルまたはエチルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換され、さらに形成した環は飽和または部分的に不飽和である式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００２１】
特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素またはFであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は−CH−であり；
Aはフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルであり、それは非置換であるか、または−CF3、−OCF3または−SCF3により置換され；
Bは−O−CH2−であり；
R1はメチルまたはエチルであり；そして
R2はフェニルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンテン環を形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフラン環；好ましくはテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロピラン環を形成する式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００２２】
一態様において、式Ｉの化合物のXは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−を示し、前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり、そしてR7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは水素であり；
好ましい化合物において、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−を示し、前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；または 1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはR3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
特に好ましい化合物において、Xは−CR3＝CH−、−CH＝N−、−N＝CH、−NH−または−S−を意味し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義され；より好ましい化合物において、Xは−CR3＝CH−または−S−を示し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義され；最も好ましい化合物において、Xは−CR3＝CH−を示し、前記R3は水素またはFとして定義され；そしてリンカーXはその左側で6員環の炭素原子に、その右側で他の炭素原子に結合している。
【００２３】
他の態様において、式Ｉの化合物のY1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素を示し、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され、前記R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；好ましくはY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも3個は−CR8−として定義され、前記R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは水素またはCl、例えば水素であり；例えばY1、Y2およびY3はCHであり、そしてY4はNであり、またはY1、Y2、Y3およびY4は−CR8−であり、前記R8は水素、FまたはCl、特に水素である。
【００２４】
他の態様において、式Ｉの化合物のAは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールを示し、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基はアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)−アルキル、3、4、5または6個の炭素原子を有する−C(O)−シクロアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)O−アルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、−NR9R10、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、−Oa−(CH2)b−(CF2)c−CF3、−Od−CHF2、−Oe−CH2F、1、2、3または4個の炭素原子を有する−SOf−アルキル、S−(CH2)g−(CF2)h−CF3、−(CH2)k−アリール、または−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルにより置換されてもよく；前記R9およびR10は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；a、dおよびeは互いに独立して0または1であり；b、c、g、h、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；そしてfは0、1または2である。
【００２５】
好ましい化合物において、Aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリルを示し、前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、CN、NO2、SF5、−N(CH3)2、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、フェニル、またはベンジルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、前記フェニルはClにより置換されうる。
【００２６】
特に好ましくは、Aは
【化２】
を示し：前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、CN、NO2、SF5、−N(CH3)2、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、フェニルおよびベンジルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、そして前記フェニルはClにより置換されうる式Ｉの化合物である。破線(---)はBに結合している置換基Aの場所を示している。
【００２７】
また、特に好ましい化合物において、Aはシクロヘキシル、またはフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリルもしくはキノリルから選択されるアリールまたはヘテロアリール基を示し、前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、そして前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、SF5、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SCF3およびフェニルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
より好ましくは、Aはフェニル、ピリジルまたはベンゾチアゾリルを示し、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3およびSCF3からなる群より選択された1、2または3個の基により置換される式Ｉの化合物であり；
最も好ましい化合物において、Aはフェニル、ピリジルまたはベンゾチアゾリルを示し、それは非置換であるか、またはCF3、OCF3またはSCF3により置換され；好ましくはフェニルはCF3、OCF3またはSCF3により置換され、ピリジルはCF3により置換され、そしてベンゾチアゾリルは非置換である。
【００２８】
別の態様において、式Ｉの化合物のAは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを示し、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル基はアリール基と縮合していてもよく、そして前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合していてもよい。
【００２９】
別の態様において、式Ｉの化合物のAは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールを示し、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基はアリール基と縮合していてもよく、さらに前記シクロアルキルまたはヘテロ環基は1、2または3個の基により置換され、そして前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、さらに前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、または1、2、3または4個の基により置換され；好ましくは式Ｉの化合物のAは単環式環化合物、例えば3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールを示し、それはシクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールとリンカーBの結合部位の近くでない位置で少なくとも1回置換され、例えばフェニルまたはシクロヘキシル基は少なくとも4位で置換され、場合によりさらに他の基により置換され；好ましくはさらに式Ｉの化合物のAは二環式環化合物、例えば二環式アリール、二環式ヘテロアリール、それにアリールまたはヘテロアリール基が縮合しているシクロアルキルまたはヘテロ環基、あるいはそれにシクロアルキルまたはヘテロシクリルが縮合しているアリールまたはヘテロアリール基を示し、この二環式環化合物は非置換であるか、または少数の置換基、特にF、Cl、CF3、CNまたはメトキシにより、好ましくはシクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールとリンカーの結合部位の近くでない位置、例えば2−ベンズチアゾリル基の6および／または7位、および2−ナフタレン基の6位で置換される。
【００３０】
他の態様において、式Ｉの化合物のBは−O−C(R11R12)−、−C≡C−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−または−NR20−C(O)−を示し、前記R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；好ましい化合物において、前記Bは−O−(CR11R12)−、−C≡C−または−CR13R14CR15R16−であり、前記R11、R12、R13、R14、R15およびR16は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはR11、R13、R14、R15およびR16は水素であり、そしてR12は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルであり；より好ましい化合物において、前記Bは−O−(CR11R12)−であり、好ましくはR11は水素であり、そしてR12は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルである。リンカーBはその左側で環系に、その右側で残基Aに結合している。
【００３１】
式Ｉの化合物の他の態様において、R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有する非置換の、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換されるシクロアルキルであり；
好ましくはR2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
【００３２】
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され、好ましくは形成した環は縮合しておらず；あるいは
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換されてもよく、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され、好ましくは形成した環は縮合しておらず；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
好ましくはR58は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
wは0、1または2、好ましくはwは0である。
【００３３】
式Ｉの化合物の好ましい態様において、R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
好ましくはR2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
【００３４】
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、その形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、その形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
好ましくはR58は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
wは0、1または2であり、好ましくはwは0である。
【００３５】
式Ｉの化合物のより好ましい態様において、R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり；そして
R2はフェニルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；または
メチルまたはエチルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり、好ましくはnは0または1であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
好ましくはR2はフェニルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または
1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルから選択された1、2または3個の基 により置換され；または
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、好ましくは形成した環は1個の二重結合を含有し；あるいは
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換され、さらに形成した環は飽和または部分的に不飽和であり；好ましくは形成した環は飽和であり、炭素原子は−O−または−S−により置換される。
【００３６】
式Ｉの化合物の最も好ましい態様において、R1はメチルまたはエチル、好ましくはエチルであり；そして
R2はフェニルであり；あるいは
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンテン環、好ましくはシクロペンタ−3−エン環を形成し；あるいは
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロピラン環、好ましくは3−テトラヒドロチオフェン、4−テトラヒドロチオピランまたは4−テトラヒドロピラン環を形成する。
【００３７】
本発明の特定の態様において、式Ｉの化合物に含まれる1個もしくはそれ以上またはすべての基は互いに独立して上記で特定した基の特定の、好ましい、より好ましい、または最も好ましい定義、あるいは上記で特定した基の定義により構成される特定の記号の何れか1個または幾つかを有することができ、すべての特定のまたは好ましい、より好ましいもしくは最も好ましい定義、および／または特定の記号の組合せは本発明の主題である。
【００３８】
特に好ましくは：
4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸、
3−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
3−｛[1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
4−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
4−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
4−｛[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
3−｛[1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
2−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−フェニル−酪酸、
2−フェニル−2−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
4−｛[1−(4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
4−｛[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
3−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸、または
3−｛[4−クロロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸
からなる群より選択された式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００３９】
式Ｉの化合物はそれらの塩形態で存在することができる。薬学的に使用される塩の概説はHandbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl編, Camille G. Wermuth, Verlag Helvetica Chimica Acta, スイス(2002年)に記載されている。好適な塩基付加塩はすべての薬理学的に許容しうる塩基の塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属または金属の塩、好ましくはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛の塩、あるいはアンモニウム塩、例えばアンモニア、または有機アミンまたはアミノ酸との塩、好ましくはアンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リシン、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンと形成される塩であり；本化合物が塩基性基を含有する場合、それらは酸との塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、リン酸グリセロール、マレイン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩およびパモ酸塩を形成することができる。この基はまた、生理学的に許容しうるアニオンに相当するが、トリフルオロ酢酸塩にも相当する。これらはまた、両性イオンとして存在することができる。
【００４０】
本発明の化合物が1個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独立してSおよびR配置を有する。したがって、本発明の化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または任意の比率のこれらの混合物の形態であってよい。
【００４１】
本発明の式Ｉの化合物は移動性水素原子を含有することができ、それは様々な互変異性形態で存在する。本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性体に関する。
【００４２】
さらに、本発明は式Ｉの化合物の誘導体、例えば式Ｉの化合物の溶媒和物、例えば水和物およびアルコールとの付加物、エステル、プロドラッグ、並びに他の生理学的に許容される誘導体、また式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。さらに、本発明は式Ｉの化合物のすべての結晶変態を包含する。
【００４３】
特に、本発明は必ずしも生体外で薬理学的に活性ではないが、生体内で生理学的条件下、例えば血中の加水分解により式Ｉの活性化合物に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。当業者は式Ｉの化合物に適したプロドラッグ、すなわち所望の方法で改善された特性を有する式Ｉの化合物の化学修飾誘導体をよく知っている。さらに、プロドラッグに関する詳細は例えばFleisherらのAdvanced Drug Delivery Reviews 19, 115〜130(1996年)；H. Bundgaard編のDesign of Prodrugs, Elsevier(1985年)；またはH. BundgaardのDrugs of the Future 16, 443(1991年)に記載されている。式Ｉの化合物に特に適したプロドラッグはカルボン酸基のエステルプロドラッグ、カルボン酸基のアミドプロドラッグおよびカルボン酸基のアルコールプロドラッグ、並びにアシル化可能な窒素含有基、例えばアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグまたはカルバメートプロドラッグにおいて、窒素原子上に位置する水素原子はアシル基またはカルバメート基で置換される。式Ｉの化合物のカルボン酸基から製造することができるエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグの例として(C1−C4)−アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステルおよびイソブチルエステル；置換アルキルエステル、例えばヒドロキシアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル、アミノアルキルエステル、アシルアミノアルキルエステルおよびジアルキルアミノアルキルエステル；非置換アミドおよびN−(C1−C4)−アルキルアミド、例えばメチルアミドまたはエチルアミドが挙げられる。例えば、上記化合物のメチルおよびエチルエステルが包含される。
【００４４】
アルキル基は直鎖状または分枝状である。このことはそれらが置換基を有する、または他の基の置換基として存在する場合、例えばアルキルアミノ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキルまたは−S−アルキル基にもあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(＝1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(＝2−メチルプロピル)、sec−ブチル(＝1−メチルプロピル)、t−ブチル(＝1,1−ジメチルエチル)、ペンチルまたはヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチルおよびイソブチルである。示されている場合、アルキル基の1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子はフッ素原子により置換されてフルオロアルキル基を形成することができる。そのような基の例はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロブチル、4,4,4−トリフルオロブチルである。
【００４５】
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は特にそれらがアリールまたはヘテロアリール基と縮合している場合に飽和または部分的に不飽和である。例えば、シクロアルキル基は0、1または2個の二重結合を含有することができる。このことはそれらが置換基を有する、または他の基の置換基として存在する場合、例えばシクロアルキルアルキル基にもあてはまる。シクロアルキル基の1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子はフッ素原子により置換されてフルオロシクロアルキル基を形成する。置換されるシクロアルキル基は同一または異なる位置で置換されうる。シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ基について炭素原子の数が示されている場合、これはそれぞれシクロアルキルおよびアルキルまたはアルコキシ基の炭素原子の数の合計である。
【００４６】
ヘテロ環基は特に断りがなければ、1個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、例えば1、2または3個の窒素原子、1または2個の酸素原子、1または2個の硫黄原子、または様々なヘテロ原子の組合せ、特に2個の酸素原子である5、6、7、8、9または10員の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式環化合物である。ヘテロ環基はヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルを包含し、そのため飽和または部分的に不飽和である。示されている場合、ヘテロ環はアリールまたはヘテロアリール基と縮合して、例えば2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンを形成することができる。例えば、ヘテロ環基は0、1または2個の二重結合を含有することができる。ヘテロ環基はすべての位置、例えば1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位または8位で結合することができる。ヘテロ環基は非置換であるか、あるいは同一または異なる基により同一または異なる位置で1回またはそれ以上、例えば1、2または3回置換されうる。このことは例えばヘテロシクロアルキルのようなヘテロ環基にもあてはまる。ヘテロ環の例はオキシラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキソラン、例えば1,3−ジオキソラン；ジオキサン、例えば1,4−ジオキサン；ピペリジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、テトラヒドロピリダジン、トリアジナン、例えば1,3,5−トリアジナン、1,2,3−トリアジナンまたは1,2,4−トリアジナン；テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジチオラン、例えば1,3−ジチオラン；ジチアン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサチオラン、例えば1,3−オキサチオラン；モルホリンまたはチオモルホリン、特にピペリジン、1,3−ジオキソランおよび1,4−ジオキサンである。
【００４７】
アリール基はフェニル、1−ナフチル、2−ナフチルおよびインデニルから選択される。アリール基は非置換であるか、あるいは同一または異なる基により1回またはそれ以上、例えば1、2または3回置換されうる。アリール基が置換される場合、それは好ましくは1、2または3個の同一または異なる置換基を有する。このことは例えばアリールアルキルまたはアリールオキシのような基の置換アリール基にもあてはまる。示されている場合、アリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合して例えば2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソールまたはインダンを形成することができる。
【００４８】
ヘテロアリール基は1個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、 例えば1、2または3個の窒素原子、1または2個の酸素原子、1または2個の硫黄原子、または様々なヘテロ原子の組合せである5、6、7、8、9または10−員の単環式または二環式芳香族環化合物、示されている場合、5または6員の環化合物である。ヘテロアリール基はすべての位置、例えば1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位または8位で結合することができる。ヘテロアリール基は非置換であるか、あるいは同一または異なる基により1回またはそれ以上、例えば1、2または3回置換されうる。このことは例えばヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基にもあてはまる。示されている場合、ヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよい。5または6個の原子を有するヘテロアリールの例はフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラゾリルである。より多くの原子を有する他のヘテロアリールの例はベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノリジニル、プリニル、プテリジニルおよびチエノチアゾリルである。これらの化合物の相当するN−オキシドおよびS−ジオキシドもまた包含される。
【００４９】
何れかの構成要素において何れかの可変基(例えばアリール、R1)が2回以上存在する場合、それぞれの基に関する定義は他のすべての基に関する定義と独立している。また、置換基および／または可変基の組合せはこのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００５０】
本発明はさらに次の式Ｉの化合物の製造法に関する。
【００５１】
式Ｉの化合物はスキーム１に記載のようにして製造することができる。
スキーム１
【化３】
【００５２】
a) 式IIIの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式Ｖのアミドを得、
b) 式Ｖの化合物を試薬R−Zと反応させて式VIの化合物を得、
c) 式VIのエステルを式Iaの酸に変換する。
【００５３】
式Ia、III、IV、ＶおよびVIの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
Rは−C(R11R12)−Aであり、前記R11、R12およびAは式Ｉのように定義され、
Bは−O−(CR11R12)−であり、
ZはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基であり、そして
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
【００５４】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物を式IIIの酸とカップリングして式Vの化合物を製造する。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００５５】
その後、式Ｖの化合物の式VIの化合物への変換は適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で試薬R−L(Z＝L)を加えることにより達成することができる。Lは求核置換を行なうことができる脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTosである。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００５６】
別法として、式Ｖの化合物とR−OH(Z＝OH)の反応はMitsunobu条件下、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジフェニル−2−ピリジルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜80℃、より好ましくは0℃〜25℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００５７】
式VIのエステルの式Iaの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００５８】
別法として、式Ｉの化合物はスキーム２に記載のようにして製造することができる。
スキーム２
【化４】
【００５９】
a) 式VIIの化合物を試薬R−Zと反応させて式VIIIの化合物を得、
b) 式VIIIのエステルを式IXの酸に変換し、
c) 式IXの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式VIのアミドを得、
d) 式VIのエステルを式Iaの酸に変換する。
【００６０】
式Ia、IV、VI、VII、VIIIおよびIXの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
Rは−(CR11R12)−Aであり、前記R11、R12およびAは式Ｉのように定義され、
Bは−O−(CR11R12)−であり、
ZはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基であり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、そして
R''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールである。
【００６１】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に式VIIの化合物の式VIIIの化合物への変換であり、それは適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下でR−L(Z＝L)試薬を加えることにより達成することができる。Lは求核置換を行なうことができる脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTosである。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００６２】
別法として、式Ｖの化合物とR−OH(Z＝OH)の反応はMitsunobu条件下、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジフェニル−2−ピリジルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜80℃、より好ましくは0℃〜25℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００６３】
その後の式VIIIのエステルの式IXの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００６４】
得られる式IXの化合物を一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物とカップリングして式VIの化合物を生成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００６５】
式VIのエステルの式Iaの酸への任意の分解は上記のようにして、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００６６】
別法として、式Ｉの化合物はスキーム３に記載のようにして製造することができる。
スキーム３
【化５】
【００６７】
a) 式Ｘの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIのアミドを得、あるいは式Ｖの化合物を式XIの化合物に変換し(Wがトリフレート、メシレートまたはトシレートである場合)、
b) 式XIの化合物を試薬V−Rと反応させて式XIIの化合物を得、
c) 式XIIのエステルを式Ibの酸に変換する。
【００６８】
式Ib、IV、V、Ｘ、XIおよびXIIの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
V−RはHC≡C−Aであり、そしてRは−C≡C−Aであり、または
V−RはHCR52＝CR53−Aであり、そしてR は−CR52＝CR53−A、または
V−Rは(R'''O)2BCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−CR52＝CR53−Aであり、または
V−Rは(R'''')3SnCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−(R'''')3SnCR52＝CR53−Aであり、またはV−RはHalZnCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−CR52＝CR53−Aであり、または
V−RはHNR17−C(R18R19)−Aであり、そしてRは−NR17−C(R18R19)−Aであり、または
V−RはHNR20−C(O)−Aであり、そしてRは−NR20−C(O)−Aであり、
前記R17、R18、R19、R20、R52、R53およびAは式Ｉのように定義され、
Wはハロゲン、例えばI、BrまたはCl、あるいはトリフレート、メシレートまたはトシレートであり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R'''はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、又は両方のR'''はそれらが結合している酸素原子および酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって5、6または7員環を形成し、前記環は非置換であるか、または1、2、3、4、5、6、7または8個のアルキル基により置換され、
R''''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halはハロゲン、例えばI、BrまたはClである。
【００６９】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物を式Xの酸とカップリングして式XIの化合物を製造する。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００７０】
別法として、Wがトリフレート、トシレートまたはメシレートとして定義される式Vの化合物はそれをトリフルオロメタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸またはメチルスルホン酸の無水物または塩化物と適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることにより式XIの化合物に変換することができる。この場合の反応温度は一般に−80℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００７１】
その後、式XIの化合物の式XIIの化合物への変換は大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬V−Rと反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００７２】
式XIIのエステルの式Ibの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００７３】
場合により、Rが−C≡C−Aとして定義されるスキーム３の式IbおよびXIIの化合物を(部分的に)水素化してRが−CH＝CH−Aまたは−CH2CH2−Aとして定義される式IbおよびXIIの化合物に、そしてRが−CR52＝CR53−Aとして定義されるスキーム３の式IbおよびXIIの化合物を水素化してRが−CHR52＝CHR53−Aとして定義される式IbおよびXIIの化合物に変換することができる。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【００７４】
別法として、式Ｉの化合物はスキーム４に記載のようにして製造することができる。
スキーム４
【化６】
【００７５】
a) 式XIIIの化合物を試薬V−Rと反応させて式XIVの化合物を得、
b) 式XIVのエステルを式XVの酸に変換し、あるいは式Xの化合物を試薬V−Rと反応させて式XVの化合物を得、
c) 式XVの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIIのアミドを得、
d) 式XIIのエステルを式Ibの酸に変換する。
【００７６】
式Ib、IV、Ｘ、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
V−RはHC≡C−Aであり、そしてRは−C≡C−Aであり、または
V−RはHCR52＝CR53−Aであり、そしてR は−CR52＝CR53−A、または
V−Rは(R'''O)2BCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−CR52＝CR53−Aであり、または
V−Rは(R'''')3SnCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−(R'''')3SnCR52＝CR53−Aであり、またはV−RはHalZnCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−CR52＝CR53−Aであり、または
V−RはHNR17−C(R18R19)−Aであり、そしてRは−NR17−C(R18R19)−Aであり、または
V−RはHNR20−C(O)−Aであり、そしてRは−NR20−C(O)−Aであり、
前記R17、R18、R19、R20、R52、R53およびAは式Ｉのように定義され、
Wはハロゲン、例えばI、BrまたはCl、あるいはトリフレート、メシレートまたはトシレートであり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり、
R'''はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、両方のR'''はそれらが結合している酸素原子および酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって5、6または7員環を形成し、前記環は非置換であるか、または1、2、3、4、5、6、7または8個のアルキル基により置換され、
R''''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halはハロゲン、例えばI、BrまたはClである。
【００７７】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に式XIIIの化合物を式XIVの化合物に変換し、それは大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬V−R と反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００７８】
その後の式XIVのエステルの式XVの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００７９】
別法として、式Ｘの化合物の式XVの化合物への変換は大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬V−Rと反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００８０】
得られる式XVの化合物を一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIIの化合物を生成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００８１】
式XIIのエステルの式Ibの酸への分解は上記のようにして、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００８２】
式XIIまたはIbの化合物からDがC(O)OHとして定義されない式Ｉの化合物への任意の誘導体化は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば式Iaの化合物を塩化オキサリルと反応させ、次に水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下でスルホンアミドと反応させることにより行なうことができる。
【００８３】
場合により、Rが−C≡C−Aとして定義されるスキーム４の式XIV、XV、XIIおよびIbの化合物を(部分的に)水素化してRが−CH＝CH−Aまたは−CH2CH2−Aとして定義される式XIV、XV、XIIおよびIbの化合物に、そしてRが−CR52＝CR53−Aとして定義されるスキーム４の式XIV、XV、XIIおよびIbの化合物を水素化してRが−CHR52＝CHR53−Aとして定義される式XIV、XV、XIIおよびIbの化合物に変換することができる。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【００８４】
式IaおよびIbの化合物は式Ｉの化合物に含まれる。
【００８５】
式III、IV、Ｖ、VII、Ｘ およびXIIIの出発化合物は商業的に入手でき、または文献に記載の方法に従って当業者により製造することができる。
【００８６】
生成物および／または中間体の後処理、さらに場合により精製は抽出、クロマトグラフィーまたは結晶化のような慣用の方法および慣用の乾燥法により行なわれる。
【００８７】
本化合物を製造するための別法は実施例で説明され、本発明の一部でもある。
【００８８】
出発化合物の官能基は保護形態または前駆体の形態で存在することができ、その後上記工程により製造された式Ｉの化合物において所望の基に変換することができる。相当する保護基の技術は当業者に知られている。適当な官能基を当業者に知られている方法により誘導体化することもできる。
【００８９】
本発明の他の態様はケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用である。
【００９０】
本発明はさらにケモカインがCXC受容体に結合するケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独の、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。
【００９１】
本発明の他の態様はケモカインがCXCR2および／またはCXCR1受容体、特にCXCR2受容体に結合するケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用である。
【００９２】
本発明はさらに関節リウマチ、慢性の閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎の虚血／再潅流傷害、下肢末梢の虚血／再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、移植後の再潅流傷害、移植後の早期拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、CNS血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再潅流傷害、偏頭痛、CNS腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性の膵炎、肝虚血／再潅流傷害、急性のアルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性の副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、座瘡、胃十二指腸潰瘍、腸虚血／再潅流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、酸素過剰による炎症反応、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再潅流傷害、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不均衡、喘鳴、風邪、通風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、掻痒、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞遊離、血管新生性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好適には滲出型の黄斑変性症、角膜血管新生、腫瘍血管新生、ガンおよび転移を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。
【００９３】
特に、本発明はさらに急性および慢性の炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、並びに成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンを含むケモカイン(例えばIL−8、GRO−α、GRO−β、GRO−γ、NAP−2、ENA−78またはGCP−2であるがこれらに限定されない)が介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。特に、式Ｉの化合物は単独で使用される。
【００９４】
本発明の他の態様として、特定の式Ｉの化合物はCX3CR1受容体のアンタゴニストとして有用である。このような化合物は中枢および末梢神経系内の疾患、並びにミクログリア活性化および／または白血球の浸潤を特徴とする他の症状(例えば卒中／虚血および頭部外傷)の治療において特に有用であると予想される。
【００９５】
また、単独の、あるいは他の活性な薬用成分または薬剤と組合せた、有効量の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有するヒトまたは動物用の薬剤または医薬組成物を特許請求する。
【００９６】
式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグは例えば経口的、非経口的、静脈内的、経腸的、経皮的に、または吸入により投与することができ、好ましい投与経路は疾患の特性に応じて決まる。式Ｉの化合物はさらに単独で、または薬用賦形剤と一緒に、獣医学および人間医学の両方で使用することができる。薬剤は一般に式Ｉの活性成分並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを投与単位あたり0.01mg〜1gの量で含有する。
【００９７】
所望の医薬製剤に適した賦形剤は当業者の専門知識に基づき、当業者によく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤および別の活性成分担体の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、芳香剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００９８】
経口投与用形態の場合、活性化合物は本目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合され、そして慣用の方法により好適な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性の液剤に変換される。使用することができる不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。さらに、製造は乾式造粒法および湿式造粒法により行なうことができる。好適な油性担体または溶剤の例は植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００９９】
皮下、筋内または静脈内投与の場合、使用される活性化合物は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤に変換される。好適な溶剤の例は水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、および糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは種々の前記溶剤の混合物である。
【０１００】
エアロゾル剤またはスプレー剤の形態で投与される医薬製剤として適しているのは例えば薬学的に許容しうる溶剤、例えば特にエタノールまたは水、またはこのような溶剤の混合物中における式Ｉの活性成分並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの液剤、懸濁剤または乳剤である。製剤は必要に応じて他の薬用賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および推進剤ガスを含有してもよい。このような製剤は通常、活性成分を約0.1〜10質量％、特に約0.3〜3質量％の濃度で含有する。
【０１０１】
投与される式Ｉの活性成分の投与量および投与回数は使用される化合物の効力および作用の持続時間；さらに治療する疾患の性質および重症度、並びに治療する哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に応じて決まる。
【０１０２】
平均して、体重が約75kgの患者について式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの日用量は少なくとも0.001mg／kg体重、好ましくは0.01mg／kg体重から最大で50mg／kg体重、好ましくは1mg／kg体重である。急性発症の疾患の場合、例えば心筋梗塞直後はより多量の、さらに特に頻回の投薬、例えば1日に最大4度の単回投与が必要なこともある。例えば集中治療室にいる梗塞患者の場合、特に静脈内投与で1日に最大700mgが必要なこともあり、また本発明の化合物は注入により投与することができる。
【０１０３】
略語表：
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート HATU
[2−(1H)−ベンゾトリアゾール−1−イル]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート TBTU
N−ブロモ−スクシンイミド NBS
ジクロロメタン DCM
4−ジメチルアミノピリジン DMAP
ジエチルアゾジカルボキシレート DEAD
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート DIAD
N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド DIC
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 EDC
N,N−ジメチルホルムアミド DMF
エレクトロスプレーイオン化陽イオンモード ESI+またはESI
エレクトロスプレーイオン化陰イオンモード ESI-
テトラヒドロフラン THF
N,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン TMEDA
保持時間 Rt
【０１０４】
次の実施例は本発明の一部であり、本発明を説明するためのものであって本発明を制限するものではない。
【０１０５】
〔実施例１〕 4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸
【化７】
【０１０６】
a) 4−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステル
不活性雰囲気下で5mlの無水DMF中における0.50gの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の溶液に0.18gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.71gの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および0.7mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。15分後、0.62gの4−アミノ−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、次に0.55mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で16時間、60℃で5時間後、反応混合物を水に注ぎ、2M HClでpH2に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を2M HCl、2M炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して0.92gの4−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステルを得た。C18H19NO4S (345.42)、LCMS (ESI)：346.08 (MH+)。
【０１０７】
b) 4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステル
5mlの無水DMF中で1170mgの炭酸セシウムおよび310mgの4−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステルに198mgの1−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび13mgの沃化ナトリウムを加えた。室温で48時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。RP−HPLCにより精製した後、380mgの4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステルを得た。C26H24F3NO4S (503.54)、LCMS (ESI)：504.08 (MH+)。
【０１０８】
c) 4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸
2.5mlのTHF、0.25mlの2M水酸化ナトリウムおよび0.25mlのメタノール中における126mgの4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステルを室温で16時間反応させた。次に、反応混合物を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して115mgの4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸を得た。C25H22F3NO4S (489.52)、LCMS (ESI)：490.12 (MH+)。
【０１０９】
〔実施例２〕1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸
【化８】
【０１１０】
a) 1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル
10mlの無水DMF中で3.26gの炭酸セシウムおよび1.01gの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸メチルに1.21gの1−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンを加え、混合物を室温で3時間反応させた。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン)により精製して1.62gの1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。C20H15F3O3 (360.34)、LCMS (ESI)：361.05 (MH+)。
【０１１１】
b) 1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸
1.59gの1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルに10mlの2M水酸化ナトリウム水溶液および10mlのメタノールを加えた。還流下で3時間後、混合物を水に注ぎ、2M塩酸で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をペンタンから結晶化により精製して1.22gの1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸を得た。C19H13F3O3 (346.31)、LCMS (ESI)：347.05 (MH+)。
【０１１２】
c) 1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]
−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸メチルエステル
不活性雰囲気下で2mlの無水DMF中における200mgの1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸の溶液に0℃で72mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、285mgの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および288μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。0℃で30分後、229mgの1−アミノ−シクロペンタ−3−エンカルボン酸メチルエステル塩酸塩、次に223μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で16時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、2MHCl、炭酸ナトリウム水溶液(10％)およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して320mgの1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸メチルエステルを得た。C26H22F3NO4 (469.46)、LCMS (ESI)：470.55 (MH+)。
【０１１３】
d) 1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸
9mlのTHF、1.6mlの2M水酸化リチウムおよび18mlのメタノール中における316mgの1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸メチルエステルを室温で8時間反応させた。次に、有機溶媒を真空下で除去し、残留物を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して200mgの1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸を得た。C25H20F3NO4 (455.44)、LCMS (ESI)：456.45 (MH+)。
【０１１４】
次の実施例の化合物を実施例１と同様にして例えばEDC／HOBT、EDC／HOAT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用する適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸と相当するアミノ酸エステルのカップリング、次に適当に置換されたアルキル化剤を芳香族ヒドロキシ基に結合させるアルキル化反応、最後にアミノ酸エステルの遊離アミノ酸への塩基性加水分解からなる工程により製造した：
【表１】
【０１１５】
【表２】
【０１１６】
【表３】
【０１１７】
次の実施例の化合物を実施例２と同様にして相当するアルキル化剤を使用して適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸エステルをアルキル化し、次にこのエステルを塩基性加水分解し、得られる酸を例えばEDC／HOBT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用して相当するアミノ酸エステルとカップリングし、最後にアミノ酸エステルを遊離アミノ酸に塩基性加水分解する工程により製造した：
【表４】
【０１１８】
〔中間体の製造〕
4−フルオロ−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸
【化９】
【０１１９】
a) 4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボアルデヒド
19.9gのジクロロメチルメチルエーテルおよび45.7gの塩化スズを70mlのジクロロメタンに溶解した。溶液を＋5℃まで冷却し、温度を5℃に維持しながらジクロロメタン(49ml)中の20.0gのフルオロナフタレンを60分間加えた。添加後、反応混合物を室温にした。4時間後、反応混合物を氷／水混合物にゆっくりと注いでクエンチした。この混合物を15分間撹拌し、一晩放置した。ジクロロメタン層を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮して24.0gの4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボアルデヒドをオフホワイト色の固体として得た。
【０１２０】
b) 4−フルオロ−ナフタレン−1−オール
23.3gの4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボアルデヒドを200mlのジクロロメタンに溶解した。65.9gのMCPBAをニートで少しずつ15分間にわたって加え、さらに70mlのジクロロメタンを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ヘプタンを加え、混合物を数回ろ過し、合一したろ液を濃縮し、酢酸エチルに取った。これを10％チオ硫酸ナトリウム(100ml)と一緒に振騰した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して27.3gのギ酸エステルを粘稠な油状物として得、それをMeOH(80ml)に溶解し、5℃で15分間、メタノール溶液(30ml)中のKOH(7.5g)で処理し、周囲温度で3時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた油状物を6M HCl(40ml)で処理して2〜3のpHとした。水(60ml)を加え、水相を酢酸エチル(35ml)で3回抽出した。抽出物を水(2×20ml)で洗浄し、濃縮して23.7gの4−フルオロ−ナフタレン−1−オールを得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１２１】
c) 4−フルオロ−1−メトキシナフタレン
21.7gの4−フルオロ−ナフタレン−1−オールを250mlのアセトンに溶解した。39.0gの炭酸カリウムおよび14.6mlの硫酸ジメチルを室温で加えた。反応混合物を窒素下に置き、72時間撹拌した。混合物をろ過し、固体をアセトンで洗浄し、ろ液を濃縮して粘稠な油状物を得、それを酢酸エチルに取った。これを水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮した。得られた油状物をKugelrohr装置で蒸留し、11.4gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレンを得た。
【０１２２】
d) 4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボアルデヒド
5.25mlのジクロロメチルメチルエーテルを40mlのジクロロメタンに溶解し、＋5℃まで冷却した。6.75mlの塩化スズ(IV)を溶液にニートで45分間にわたって加えた。添加後、混合物を5℃で45分間撹拌した。30mlのジクロロメタン中で11.4gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレンを1時間で加えた。次に、冷却浴を取り除き、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。それを氷／水に注いだ。ジクロロメタン層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一したジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮した。残留物をペンタンで処理して9.3gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボアルデヒドを褐色の固体として得た。
【０１２３】
e) 4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸
9.3gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボアルデヒドを100mlのアセトニトリルに溶解した。10mlの水中の2.1gのリン酸二水素ナトリウム一水和物を加え、次に9.5mlの過酸化水素(30％)を加えた。内部温度を5℃〜15℃に維持しながら、20mlの水に溶解した8.9gの塩化ナトリウムを滴加した。反応混合物を2.5時間で室温にした。沈殿した固体を吸引ろ過し、固体を水で洗浄し、40℃で真空乾燥して9.4gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸を得た。ろ液を60mlの冷10％重亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を0.2N NaOHで2回洗浄した。洗浄物を6NHClでpH3まで酸性にすると、結晶化が起こった。沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、40℃で真空乾燥して1.0gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸を2回目の収穫物として得た。
【０１２４】
f) 4−フルオロ−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸
10.1gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸に55mlのHBr／HOAcを加え、混合物を撹拌し、加熱した。60℃で30分後、さらに7.5mlのHBr／HOAcを加え、80℃でさらに30分後、混合物を周囲温度まで冷却し、一晩放置した。反応混合物を氷／水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、そして水、次にヘプタン中の1％エーテル、最後にヘプタンで洗浄した。固体を40℃で真空乾燥して7.7gの4−フルオロ−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸を得た。C11H7FO3 (206.18), LCMS：(ESI+)：207.2 (MH+)。
【０１２５】
4−クロロ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸
【化１０】
600mlのクロロホルム中における30.0gの−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸の懸濁液に14.9mlの塩化スルフリルおよび20mlのクロロホルムの混合物を滴加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した後、沈殿した生成物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、イソプロパノール／水から再結晶して25.1gの4−クロロ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。C11H7ClO3 (222.63, LCMS (ESI)：223.00 (MH+)。
【０１２６】
次の中間体を実施例１の工程a) (4−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステル)の製造と同様にして相当する(オルト)−ヒドロキシ−アレン−カルボン酸および相当するα−アミノ酸メチル、エチルまたはt−ブチルエステルから大抵はN,N−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でカップリング剤、例えばEDC／HOBT、EDC／HOAT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPを使用して製造した：
【０１２７】
3−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル
【化１１】
C17H17NO4S (331.39), LCMS (ESI)： 332.10 (MH+)。
【０１２８】
2−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−フェニル−酪酸 メチルエステル
【化１２】
C22H21NO4 (363.42), LCMS (ESI)： 364.14 (MH+)。
【０１２９】
4−[(4−フルオロ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸メチルエステル
【化１３】
C18H18FNO5 (347.35), LCMS (ESI)：348.1 (MH+)。
【０１３０】
CXCR2阻害の測定：カルシウム蛍光アッセイ(FLIPR)
本アッセイは選択的なカルシウム−キレート色素Fluo−4(分子プローブ)により検出される細胞内カルシウム変化の検出に基づく。カルシウムがFluo−4と結合すると、蛍光強度の大きな増加が観察される。アセトキシメチルエステル形態のFluo−4を使用して色素が細胞内部に運ばれ、そこで細胞内エステラーゼ活性により荷電種が放出され、細胞の細胞質内に捕捉される。したがって、この細胞質ポケットへのカルシウム流入は細胞内プールからの放出およびホスホリパーゼCカスケードを通して検出することができる。CXCR2受容体およびプロミスカスなGα16タンパク質を共発現させることにより、このケモカイン受容体の活性化はこのホスホリパーゼCカスケードに関与し、細胞内カルシウム動員を引き起こす。
【０１３１】
ヒトCXCR2およびプロミスカスなGα16タンパク質が安定に導入されたCHO−K1細胞を対数増殖期に次の培地：10％FBS、1Xペニシリン−ストレプトマイシン、400μg／mLのG418および350μg／mLのゼオシンを含有するIscove培地中、37℃および5％CO2で維持した。アッセイの約24〜28時間前に、20,000〜30,000個の細胞／ウェルをウェル容量が180μlの96−ウェル黒色／透明底アッセイプレート(Becton Dickinson)上で平板培養した。色素を負荷するために、培地を注意して除去し、そして100μl／ウェルの色素溶液(135mMのNaCl、5mMのKCl、1mMの硫酸マグネシウム、5mMのグルコース、20mMのヘペス、2.5mMのプロベネシド；pH 7.4中における4μMのFluo−4)に交換した。細胞を37℃で1時間インキュベートし、次に緩衝液で3回洗浄した。洗浄後、90μl／ウェルの緩衝液を放置した。漸増的濃度の化合物を45μlの緩衝液(4×濃縮)に加え、その後37℃で10分間インキュベートした。次に、ケモカイン(10〜100nM)を45μlの緩衝液(4×濃縮)に加え、測 定を2分間行なった。化合物のIC50値はケモカインに対する総カルシウム応答の阻害率(％)を計算することにより定量した。
【０１３２】
本発明の化合物はCXCR2−カルシウム蛍光(FLIPR)アッセイにおいて約0.01nM〜30000nMの活性を示す。本発明の幾つかの化合物はさらにCXCR1およびCX3CR1のモジュレーターとしての活性を示す。
【０１３３】
選択された実施例の化合物についてのケモカインIL−8を使用するCXCR2阻害：
【表５】
【技術分野】
【０００１】
ケモカインはアミノ末端におけるシステイン配列の違いに応じて4種の異なるグループに分類される低分子量タンパク質(8〜13kDa)のファミリーである。このファミリーのメンバーはCXC、CC、XCおよびCX3Cケモカインを含み、そのうちCXCおよびCCは最大であり、最も特徴付けられている。CXCケモカインにはインターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、増殖関連腫瘍遺伝子GRO−α、GRO−β、GRO−γ、上皮細胞由来好中球活性化因子−78(ENA−78)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、γ−インターフェロン誘導性タンパク質−10(γIP−10)、インターフェロン誘導性T細胞α−化学誘引物質(I−TAC)、γ−インターフェロンにより誘導されるモノカイン(Mig)および血小板因子−4(PF−4)がある。CCケモカインにはRANTES(regulated on activation normal T cell expressed and secreted)、マクロファージ炎症性タンパク質MIP−1α、MIP−1β、単球走化性タンパク質MCP−1、MCP−2、MCP−3 およびエオタキ シンがある。XCファミリーは2種のメンバー、リンフォタクチン−αおよびリンフォタクチン−βを含み、またCX3Cファミリーはフラクタルキンと呼ばれる単一のケモカインだけで構成される(MurphyらのPharmacol. Rev., 52, 145〜176(2000年))。
【０００２】
ケモカインは細胞表面分子に結合することによりその生物学的作用を調節し、それはヘテロ三量体Gタンパク質とのカップリングを通して細胞内にシグナルを伝達する7回膜貫通型受容体のスーパーファミリーに属する。殆んどのケモカイン受容体は2種以上のケモカインを認識するが、それらは大抵いつも1つのサブクラスに限定される。ケモカイン受容体結合は最初の工程が受容体とその高親和性リガンドとの結合である細胞内のカスケード反応を開始する。これは受容体関連ヘテロ三量体Gタンパク質をαおよびβγサブユニットに分離する構造変化を引き起こす。これらのGタンパク質サブユニットはホスホリパーゼを含む様々なエフェクタータンパク質を活性化して三リン酸イノシトールの生成、細胞質カルシウムの増加およびタンパク質キナーゼの活性化をもたらすことができる。この細胞内のカスケード反応は様々な白血球の幅広い機能、例えば遊走、脱顆粒、酸化的破壊、食作用および脂質メディエーター合成に関与する。
【０００３】
インターロイキン−8(IL−8)は炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、呼吸窮迫症候群、 喘息、嚢胞性線維症および乾癬における免疫反応の重要なメディエーターである(BizarriらのCurr. Med. Chem.
2, 67〜79(2003年))。IL−8はケモカインのCXCサブファミリーのうち最も特徴付けられているメンバーである。IL−8に対する白血球の反応は特異的細胞表面受容体CXCR1およびCXCR2が介在する。CXCR1はIL−8により選択的に活性化されるが、CXCR2は幾つかの他のケモカイン、例えば増殖関連腫瘍遺伝子GRO−α、GRO−β、GRO−γ、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、上皮細胞由来好中球活性化因子−78(ENA−78)および顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)に反応する。CXCR2を活性化するすべてのケモカインに共通する特徴はアミノ末端のGlu−Leu−Arg(ELR)配列であり、それは受容体結合および活性化の認識配列であると考えられている(HerbertらのJ. Biol. Chem. 266, 18989〜18994(1991年))。
【０００４】
初期の研究は好中球に対するIL−8の効果に集中しており、それはIL−8に反応してカルシウム動員、アクチン重合、酵素の放出、遊走および呼吸バーストを引き起こす。好中球に対してCXCR1およびCXCR2はIL−8との親和性および受容体数が類似しているにも関らず、これらの受容体は機能的に異なる。これらの受容体は共にカルシウム動員および顆粒酵素の放出のような反応に介在するが、呼吸バーストおよびホスホリパーゼDの活性化はCXCR1の刺激にだけ依存する(JonesらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 6682〜6686(1996年))。CXCR1およびCXCR2は好中球の動員において主要な役割を果たすため、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再潅流傷害のような幾つかの急性好中球介在性疾患、並びに喘息、乾癬、皮膚炎および関節炎のような慢性疾患において重要であると考えられている。
【０００５】
CXCR2は単球でも発現することが証明されている。単球走化性アッセイにおいてIL−8が不活性であるにも関らず、この因子は単球でカルシウム流出および呼吸バーストを誘導し、静的アッセイにおいて単球の接着を促進する。同様に、GRO−αは刺激された内皮細胞と単球の接着を促進する。さらに、IL−8は生理的流れの条件下で内皮細胞と単球の強固な接着を誘導することができる(GersztenらのNature 398, 718〜723(1999年))。
【０００６】
CXCR2はアテローム性動脈硬化症の単球およびマクロファージで強く発現し、そこで単球およびマクロファージの化学的誘引性(chemoattraction)、保持、拡張および活性化において重要な役割を果たすことが示唆されているため、このことはCXCR2およびその1種またはそれ以上のリガンド(IL−8、GRO−α)がアテローム性動脈硬化症において病態生理学的役割を果たすことを強く意味する(HuoらのJ. Clin. Invest. 108, 1307〜1314(2001年))。
【０００７】
好中球および単球の他にも、多くの細胞型がIL−8受容体を発現することが証明されている。これらの細胞型には神経細胞、種々のガン細胞、ケラチノサイトおよび内皮細胞がある。IL−8が内皮細胞に発現したCXCR2の刺激により血管形成に直接関与することを複数の証拠が示している。IL−8は内皮細胞に特異的に結合して遊走を誘導することが証明されている。IL−8は炎症反応の不在下で新血管形成を誘導することができる(KocheらのScience 258, 1798〜1801(1992年))。さらに、黒色腫転移の患者はIL−8の血清レベルが高いといった、黒色腫の進行および転移においてIL−8が重要な役割を果たすことを示す証拠が集まっている。IL−8は黒色腫細胞の自己分泌増殖因子および転移因子として作用すると考えられている(SchadendorfらのJ. Immunol, 151〜157(1993年))。
【０００８】
好中球および単球／マクロファージの誘引および活性化、並びに内皮細胞増殖およびガン細胞増殖の促進のようなIL−8の幅広い作用により、ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2の阻害は多くの疾患の予防および治療において有益であると予想される。急性および慢性の炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化 症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息および関節リウマチの他に、ケモカイン(例えばIL−8、GRO−α、GRO−β、GRO−γ、NAP−2、ENA−78またはGCP−2であるがこれらに限定されない)が関与する疾患には成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、多発性硬化症、血管形成、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンがある。
【０００９】
EP 1 676 834 A1(Sanofi−Aventis)はCXCR2阻害剤として使用される縮合した二環式カルボキサミド誘導体を開示している。WO 2006／099610(Wyeth)はキノリンおよびキノリン誘導体を含むヘテロ環式化合物を使用することにより外陰膣萎縮を治療するための治療標的を識別する方法を開示している。 WO 2005／070906(Novartis)はCXCR2受容体の阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明はケモカイン受容体、特にCXC−ケモカイン受容体、とりわけCXCR2の阻害剤であり、そのためケモカインが介在する疾患の予防および治療において有用である式Ｉにより表される新規化合物およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体またはプロドラッグを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は式Ｉ
【化１】
[式中、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R28は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R29は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R32はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
oおよびpは互いに独立して1または2であり；
R7は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり；
R35は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
【００１２】
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリ
ールアルキルであり；
R36は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R37は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R38は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R39、R40、R42およびR43は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R41はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
qおよびrは互いに独立して1または2であり；
【００１３】
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル基はアリールまたはヘテロアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル基および場合により縮合したアリール、またはヘテロアリール基は非置換であるか、または F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；−NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、−(CH2)k−アリールまたは−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはOa−(CH2)b−(CF2)c−CF3により置換されてもよく；
R9は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R10は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R44は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはアリールであり；
R45、R46、R48およびR49は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R47はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
aは0または1であり；
b、c、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
sおよびtは互いに独立して1または2であり；
【００１４】
前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合していてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基および場合により縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；−NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、−(CH2)k−アリールまたは−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはOa−(CH2)b−(CF2)c−CF3により置換されてもよく；
R9は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R10は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R44は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはアリールであり；
R45、R46、R48およびR49は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R47はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
aは0または1であり；
b、c、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
sおよびtは互いに独立して1または2であり；
【００１５】
Bは−O−C(R11R12)−、−C(R50R51)−O−、−C≡C−、−CR52＝CR53−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−、−C(R54R55)−NR56−、−NR20−C(O)−または−C(O)−NR57−であり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56およびR57は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され、そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有する非置換の、またはF、Cl、BrまたはIからなる群より選択された1、2または3個の基により置換されるシクロアルキルであり；あるいは
【００１６】
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5 個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である］
の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグに関する。
【００１７】
好ましくは、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり；
R7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、Iまたは1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
前記シクロアルキルまたはヘテロ環基はアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)−アルキル、3、4、5または6個の炭素原子を有する−C(O)−シクロアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)O−アルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、−NR9R10、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、−Oa−(CH2)b−(CF2)c−CF3、−Od−CHF2、−Oe−CH2F、1、2、3または4個の炭素原子を有する−SOf−アルキル、S−(CH2)g−(CF2)h−CF3、−(CH2)k−アリール、または−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I、CF3；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルにより置換されてもよく；
R9およびR10は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
a、dおよびeは互いに独立して0または1であり；
b、c、g、h、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
fは0、1または2であり；
Bは−O−(CR11R12)−、−C≡C−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−または−NR20−C(O)−であり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；そして
【００１８】
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5 個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく、
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5；または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく、
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5；または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００１９】
特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも3個は−CR8−として定義され；
R8は水素、FまたはClであり；
Aはシクロヘキシル、またはフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリルから選択されたアリールまたはヘテロアリール基であり；
前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、CN、NO2、SF5、−N(CH3)2、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、−CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCHF2、−SCH3−、−SOCH3、−SO2CH3、−SCF3、フェニルまたはベンジルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、前記フェニルはClにより置換されてもよく；
Bは−O−C(R11R12)−、−C≡C−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−または−NR20−C(O)−であり；
R11、R13、R14、R15、R16、R18およびR19は水素であり；
R12、R17およびR20は水素またはメチルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され； あるいは
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、
形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換されてもよく、さらに形成した環は飽和または部分的に不飽和であり；
形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００２０】
特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−または−S−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり；
R8は水素、FまたはClであり；
Aはシクロヘキシル、またはフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリルもしくはキノリルから選択されるアリールまたはヘテロアリール基であり、
前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2もしくは3個の基により置換され、
前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、SF5、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SCF3およびフェニルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
Bは−O−C(R11R12)−であり；
R11は水素であり；
R12は水素またはメチルであり；
R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2はフェニルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；または
メチルまたはエチルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換され、さらに形成した環は飽和または部分的に不飽和である式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００２１】
特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素またはFであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は−CH−であり；
Aはフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルであり、それは非置換であるか、または−CF3、−OCF3または−SCF3により置換され；
Bは−O−CH2−であり；
R1はメチルまたはエチルであり；そして
R2はフェニルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンテン環を形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフラン環；好ましくはテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロピラン環を形成する式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００２２】
一態様において、式Ｉの化合物のXは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−を示し、前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり、そしてR7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは水素であり；
好ましい化合物において、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−を示し、前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；または 1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはR3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
特に好ましい化合物において、Xは−CR3＝CH−、−CH＝N−、−N＝CH、−NH−または−S−を意味し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義され；より好ましい化合物において、Xは−CR3＝CH−または−S−を示し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義され；最も好ましい化合物において、Xは−CR3＝CH−を示し、前記R3は水素またはFとして定義され；そしてリンカーXはその左側で6員環の炭素原子に、その右側で他の炭素原子に結合している。
【００２３】
他の態様において、式Ｉの化合物のY1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素を示し、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され、前記R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；好ましくはY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも3個は−CR8−として定義され、前記R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは水素またはCl、例えば水素であり；例えばY1、Y2およびY3はCHであり、そしてY4はNであり、またはY1、Y2、Y3およびY4は−CR8−であり、前記R8は水素、FまたはCl、特に水素である。
【００２４】
他の態様において、式Ｉの化合物のAは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールを示し、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基はアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)−アルキル、3、4、5または6個の炭素原子を有する−C(O)−シクロアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)O−アルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、−NR9R10、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、−Oa−(CH2)b−(CF2)c−CF3、−Od−CHF2、−Oe−CH2F、1、2、3または4個の炭素原子を有する−SOf−アルキル、S−(CH2)g−(CF2)h−CF3、−(CH2)k−アリール、または−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルにより置換されてもよく；前記R9およびR10は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；a、dおよびeは互いに独立して0または1であり；b、c、g、h、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；そしてfは0、1または2である。
【００２５】
好ましい化合物において、Aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリルを示し、前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、CN、NO2、SF5、−N(CH3)2、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、フェニル、またはベンジルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、前記フェニルはClにより置換されうる。
【００２６】
特に好ましくは、Aは
【化２】
を示し：前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、CN、NO2、SF5、−N(CH3)2、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、フェニルおよびベンジルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、そして前記フェニルはClにより置換されうる式Ｉの化合物である。破線(---)はBに結合している置換基Aの場所を示している。
【００２７】
また、特に好ましい化合物において、Aはシクロヘキシル、またはフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリルもしくはキノリルから選択されるアリールまたはヘテロアリール基を示し、前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、そして前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、SF5、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SCF3およびフェニルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
より好ましくは、Aはフェニル、ピリジルまたはベンゾチアゾリルを示し、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3およびSCF3からなる群より選択された1、2または3個の基により置換される式Ｉの化合物であり；
最も好ましい化合物において、Aはフェニル、ピリジルまたはベンゾチアゾリルを示し、それは非置換であるか、またはCF3、OCF3またはSCF3により置換され；好ましくはフェニルはCF3、OCF3またはSCF3により置換され、ピリジルはCF3により置換され、そしてベンゾチアゾリルは非置換である。
【００２８】
別の態様において、式Ｉの化合物のAは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを示し、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル基はアリール基と縮合していてもよく、そして前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合していてもよい。
【００２９】
別の態様において、式Ｉの化合物のAは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールを示し、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基はアリール基と縮合していてもよく、さらに前記シクロアルキルまたはヘテロ環基は1、2または3個の基により置換され、そして前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、さらに前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、または1、2、3または4個の基により置換され；好ましくは式Ｉの化合物のAは単環式環化合物、例えば3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールを示し、それはシクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールとリンカーBの結合部位の近くでない位置で少なくとも1回置換され、例えばフェニルまたはシクロヘキシル基は少なくとも4位で置換され、場合によりさらに他の基により置換され；好ましくはさらに式Ｉの化合物のAは二環式環化合物、例えば二環式アリール、二環式ヘテロアリール、それにアリールまたはヘテロアリール基が縮合しているシクロアルキルまたはヘテロ環基、あるいはそれにシクロアルキルまたはヘテロシクリルが縮合しているアリールまたはヘテロアリール基を示し、この二環式環化合物は非置換であるか、または少数の置換基、特にF、Cl、CF3、CNまたはメトキシにより、好ましくはシクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールとリンカーの結合部位の近くでない位置、例えば2−ベンズチアゾリル基の6および／または7位、および2−ナフタレン基の6位で置換される。
【００３０】
他の態様において、式Ｉの化合物のBは−O−C(R11R12)−、−C≡C−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−または−NR20−C(O)−を示し、前記R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；好ましい化合物において、前記Bは−O−(CR11R12)−、−C≡C−または−CR13R14CR15R16−であり、前記R11、R12、R13、R14、R15およびR16は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはR11、R13、R14、R15およびR16は水素であり、そしてR12は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルであり；より好ましい化合物において、前記Bは−O−(CR11R12)−であり、好ましくはR11は水素であり、そしてR12は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルである。リンカーBはその左側で環系に、その右側で残基Aに結合している。
【００３１】
式Ｉの化合物の他の態様において、R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有する非置換の、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換されるシクロアルキルであり；
好ましくはR2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
【００３２】
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され、好ましくは形成した環は縮合しておらず；あるいは
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換されてもよく、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され、好ましくは形成した環は縮合しておらず；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
好ましくはR58は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
wは0、1または2、好ましくはwは0である。
【００３３】
式Ｉの化合物の好ましい態様において、R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
好ましくはR2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
【００３４】
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、その形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、その形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
好ましくはR58は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
wは0、1または2であり、好ましくはwは0である。
【００３５】
式Ｉの化合物のより好ましい態様において、R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり；そして
R2はフェニルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；または
メチルまたはエチルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり、好ましくはnは0または1であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
好ましくはR2はフェニルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または
1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルから選択された1、2または3個の基 により置換され；または
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、好ましくは形成した環は1個の二重結合を含有し；あるいは
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換され、さらに形成した環は飽和または部分的に不飽和であり；好ましくは形成した環は飽和であり、炭素原子は−O−または−S−により置換される。
【００３６】
式Ｉの化合物の最も好ましい態様において、R1はメチルまたはエチル、好ましくはエチルであり；そして
R2はフェニルであり；あるいは
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンテン環、好ましくはシクロペンタ−3−エン環を形成し；あるいは
別の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロピラン環、好ましくは3−テトラヒドロチオフェン、4−テトラヒドロチオピランまたは4−テトラヒドロピラン環を形成する。
【００３７】
本発明の特定の態様において、式Ｉの化合物に含まれる1個もしくはそれ以上またはすべての基は互いに独立して上記で特定した基の特定の、好ましい、より好ましい、または最も好ましい定義、あるいは上記で特定した基の定義により構成される特定の記号の何れか1個または幾つかを有することができ、すべての特定のまたは好ましい、より好ましいもしくは最も好ましい定義、および／または特定の記号の組合せは本発明の主題である。
【００３８】
特に好ましくは：
4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸、
3−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
3−｛[1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
4−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
4−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
4−｛[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
3−｛[1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
2−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−フェニル−酪酸、
2−フェニル−2−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
4−｛[1−(4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
4−｛[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
3−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸、または
3−｛[4−クロロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸
からなる群より選択された式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００３９】
式Ｉの化合物はそれらの塩形態で存在することができる。薬学的に使用される塩の概説はHandbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl編, Camille G. Wermuth, Verlag Helvetica Chimica Acta, スイス(2002年)に記載されている。好適な塩基付加塩はすべての薬理学的に許容しうる塩基の塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属または金属の塩、好ましくはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛の塩、あるいはアンモニウム塩、例えばアンモニア、または有機アミンまたはアミノ酸との塩、好ましくはアンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リシン、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンと形成される塩であり；本化合物が塩基性基を含有する場合、それらは酸との塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、リン酸グリセロール、マレイン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩およびパモ酸塩を形成することができる。この基はまた、生理学的に許容しうるアニオンに相当するが、トリフルオロ酢酸塩にも相当する。これらはまた、両性イオンとして存在することができる。
【００４０】
本発明の化合物が1個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独立してSおよびR配置を有する。したがって、本発明の化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または任意の比率のこれらの混合物の形態であってよい。
【００４１】
本発明の式Ｉの化合物は移動性水素原子を含有することができ、それは様々な互変異性形態で存在する。本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性体に関する。
【００４２】
さらに、本発明は式Ｉの化合物の誘導体、例えば式Ｉの化合物の溶媒和物、例えば水和物およびアルコールとの付加物、エステル、プロドラッグ、並びに他の生理学的に許容される誘導体、また式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。さらに、本発明は式Ｉの化合物のすべての結晶変態を包含する。
【００４３】
特に、本発明は必ずしも生体外で薬理学的に活性ではないが、生体内で生理学的条件下、例えば血中の加水分解により式Ｉの活性化合物に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。当業者は式Ｉの化合物に適したプロドラッグ、すなわち所望の方法で改善された特性を有する式Ｉの化合物の化学修飾誘導体をよく知っている。さらに、プロドラッグに関する詳細は例えばFleisherらのAdvanced Drug Delivery Reviews 19, 115〜130(1996年)；H. Bundgaard編のDesign of Prodrugs, Elsevier(1985年)；またはH. BundgaardのDrugs of the Future 16, 443(1991年)に記載されている。式Ｉの化合物に特に適したプロドラッグはカルボン酸基のエステルプロドラッグ、カルボン酸基のアミドプロドラッグおよびカルボン酸基のアルコールプロドラッグ、並びにアシル化可能な窒素含有基、例えばアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグまたはカルバメートプロドラッグにおいて、窒素原子上に位置する水素原子はアシル基またはカルバメート基で置換される。式Ｉの化合物のカルボン酸基から製造することができるエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグの例として(C1−C4)−アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステルおよびイソブチルエステル；置換アルキルエステル、例えばヒドロキシアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル、アミノアルキルエステル、アシルアミノアルキルエステルおよびジアルキルアミノアルキルエステル；非置換アミドおよびN−(C1−C4)−アルキルアミド、例えばメチルアミドまたはエチルアミドが挙げられる。例えば、上記化合物のメチルおよびエチルエステルが包含される。
【００４４】
アルキル基は直鎖状または分枝状である。このことはそれらが置換基を有する、または他の基の置換基として存在する場合、例えばアルキルアミノ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキルまたは−S−アルキル基にもあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(＝1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(＝2−メチルプロピル)、sec−ブチル(＝1−メチルプロピル)、t−ブチル(＝1,1−ジメチルエチル)、ペンチルまたはヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチルおよびイソブチルである。示されている場合、アルキル基の1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子はフッ素原子により置換されてフルオロアルキル基を形成することができる。そのような基の例はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロブチル、4,4,4−トリフルオロブチルである。
【００４５】
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は特にそれらがアリールまたはヘテロアリール基と縮合している場合に飽和または部分的に不飽和である。例えば、シクロアルキル基は0、1または2個の二重結合を含有することができる。このことはそれらが置換基を有する、または他の基の置換基として存在する場合、例えばシクロアルキルアルキル基にもあてはまる。シクロアルキル基の1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子はフッ素原子により置換されてフルオロシクロアルキル基を形成する。置換されるシクロアルキル基は同一または異なる位置で置換されうる。シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ基について炭素原子の数が示されている場合、これはそれぞれシクロアルキルおよびアルキルまたはアルコキシ基の炭素原子の数の合計である。
【００４６】
ヘテロ環基は特に断りがなければ、1個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、例えば1、2または3個の窒素原子、1または2個の酸素原子、1または2個の硫黄原子、または様々なヘテロ原子の組合せ、特に2個の酸素原子である5、6、7、8、9または10員の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式環化合物である。ヘテロ環基はヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルを包含し、そのため飽和または部分的に不飽和である。示されている場合、ヘテロ環はアリールまたはヘテロアリール基と縮合して、例えば2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンを形成することができる。例えば、ヘテロ環基は0、1または2個の二重結合を含有することができる。ヘテロ環基はすべての位置、例えば1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位または8位で結合することができる。ヘテロ環基は非置換であるか、あるいは同一または異なる基により同一または異なる位置で1回またはそれ以上、例えば1、2または3回置換されうる。このことは例えばヘテロシクロアルキルのようなヘテロ環基にもあてはまる。ヘテロ環の例はオキシラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキソラン、例えば1,3−ジオキソラン；ジオキサン、例えば1,4−ジオキサン；ピペリジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、テトラヒドロピリダジン、トリアジナン、例えば1,3,5−トリアジナン、1,2,3−トリアジナンまたは1,2,4−トリアジナン；テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジチオラン、例えば1,3−ジチオラン；ジチアン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサチオラン、例えば1,3−オキサチオラン；モルホリンまたはチオモルホリン、特にピペリジン、1,3−ジオキソランおよび1,4−ジオキサンである。
【００４７】
アリール基はフェニル、1−ナフチル、2−ナフチルおよびインデニルから選択される。アリール基は非置換であるか、あるいは同一または異なる基により1回またはそれ以上、例えば1、2または3回置換されうる。アリール基が置換される場合、それは好ましくは1、2または3個の同一または異なる置換基を有する。このことは例えばアリールアルキルまたはアリールオキシのような基の置換アリール基にもあてはまる。示されている場合、アリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合して例えば2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソールまたはインダンを形成することができる。
【００４８】
ヘテロアリール基は1個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、 例えば1、2または3個の窒素原子、1または2個の酸素原子、1または2個の硫黄原子、または様々なヘテロ原子の組合せである5、6、7、8、9または10−員の単環式または二環式芳香族環化合物、示されている場合、5または6員の環化合物である。ヘテロアリール基はすべての位置、例えば1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位または8位で結合することができる。ヘテロアリール基は非置換であるか、あるいは同一または異なる基により1回またはそれ以上、例えば1、2または3回置換されうる。このことは例えばヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基にもあてはまる。示されている場合、ヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよい。5または6個の原子を有するヘテロアリールの例はフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラゾリルである。より多くの原子を有する他のヘテロアリールの例はベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノリジニル、プリニル、プテリジニルおよびチエノチアゾリルである。これらの化合物の相当するN−オキシドおよびS−ジオキシドもまた包含される。
【００４９】
何れかの構成要素において何れかの可変基(例えばアリール、R1)が2回以上存在する場合、それぞれの基に関する定義は他のすべての基に関する定義と独立している。また、置換基および／または可変基の組合せはこのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００５０】
本発明はさらに次の式Ｉの化合物の製造法に関する。
【００５１】
式Ｉの化合物はスキーム１に記載のようにして製造することができる。
スキーム１
【化３】
【００５２】
a) 式IIIの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式Ｖのアミドを得、
b) 式Ｖの化合物を試薬R−Zと反応させて式VIの化合物を得、
c) 式VIのエステルを式Iaの酸に変換する。
【００５３】
式Ia、III、IV、ＶおよびVIの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
Rは−C(R11R12)−Aであり、前記R11、R12およびAは式Ｉのように定義され、
Bは−O−(CR11R12)−であり、
ZはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基であり、そして
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
【００５４】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物を式IIIの酸とカップリングして式Vの化合物を製造する。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００５５】
その後、式Ｖの化合物の式VIの化合物への変換は適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で試薬R−L(Z＝L)を加えることにより達成することができる。Lは求核置換を行なうことができる脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTosである。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００５６】
別法として、式Ｖの化合物とR−OH(Z＝OH)の反応はMitsunobu条件下、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジフェニル−2−ピリジルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜80℃、より好ましくは0℃〜25℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００５７】
式VIのエステルの式Iaの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００５８】
別法として、式Ｉの化合物はスキーム２に記載のようにして製造することができる。
スキーム２
【化４】
【００５９】
a) 式VIIの化合物を試薬R−Zと反応させて式VIIIの化合物を得、
b) 式VIIIのエステルを式IXの酸に変換し、
c) 式IXの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式VIのアミドを得、
d) 式VIのエステルを式Iaの酸に変換する。
【００６０】
式Ia、IV、VI、VII、VIIIおよびIXの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
Rは−(CR11R12)−Aであり、前記R11、R12およびAは式Ｉのように定義され、
Bは−O−(CR11R12)−であり、
ZはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基であり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、そして
R''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールである。
【００６１】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に式VIIの化合物の式VIIIの化合物への変換であり、それは適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下でR−L(Z＝L)試薬を加えることにより達成することができる。Lは求核置換を行なうことができる脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTosである。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００６２】
別法として、式Ｖの化合物とR−OH(Z＝OH)の反応はMitsunobu条件下、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジフェニル−2−ピリジルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜80℃、より好ましくは0℃〜25℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００６３】
その後の式VIIIのエステルの式IXの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００６４】
得られる式IXの化合物を一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物とカップリングして式VIの化合物を生成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００６５】
式VIのエステルの式Iaの酸への任意の分解は上記のようにして、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００６６】
別法として、式Ｉの化合物はスキーム３に記載のようにして製造することができる。
スキーム３
【化５】
【００６７】
a) 式Ｘの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIのアミドを得、あるいは式Ｖの化合物を式XIの化合物に変換し(Wがトリフレート、メシレートまたはトシレートである場合)、
b) 式XIの化合物を試薬V−Rと反応させて式XIIの化合物を得、
c) 式XIIのエステルを式Ibの酸に変換する。
【００６８】
式Ib、IV、V、Ｘ、XIおよびXIIの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
V−RはHC≡C−Aであり、そしてRは−C≡C−Aであり、または
V−RはHCR52＝CR53−Aであり、そしてR は−CR52＝CR53−A、または
V−Rは(R'''O)2BCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−CR52＝CR53−Aであり、または
V−Rは(R'''')3SnCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−(R'''')3SnCR52＝CR53−Aであり、またはV−RはHalZnCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−CR52＝CR53−Aであり、または
V−RはHNR17−C(R18R19)−Aであり、そしてRは−NR17−C(R18R19)−Aであり、または
V−RはHNR20−C(O)−Aであり、そしてRは−NR20−C(O)−Aであり、
前記R17、R18、R19、R20、R52、R53およびAは式Ｉのように定義され、
Wはハロゲン、例えばI、BrまたはCl、あるいはトリフレート、メシレートまたはトシレートであり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R'''はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、又は両方のR'''はそれらが結合している酸素原子および酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって5、6または7員環を形成し、前記環は非置換であるか、または1、2、3、4、5、6、7または8個のアルキル基により置換され、
R''''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halはハロゲン、例えばI、BrまたはClである。
【００６９】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物を式Xの酸とカップリングして式XIの化合物を製造する。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００７０】
別法として、Wがトリフレート、トシレートまたはメシレートとして定義される式Vの化合物はそれをトリフルオロメタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸またはメチルスルホン酸の無水物または塩化物と適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることにより式XIの化合物に変換することができる。この場合の反応温度は一般に−80℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００７１】
その後、式XIの化合物の式XIIの化合物への変換は大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬V−Rと反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００７２】
式XIIのエステルの式Ibの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００７３】
場合により、Rが−C≡C−Aとして定義されるスキーム３の式IbおよびXIIの化合物を(部分的に)水素化してRが−CH＝CH−Aまたは−CH2CH2−Aとして定義される式IbおよびXIIの化合物に、そしてRが−CR52＝CR53−Aとして定義されるスキーム３の式IbおよびXIIの化合物を水素化してRが−CHR52＝CHR53−Aとして定義される式IbおよびXIIの化合物に変換することができる。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【００７４】
別法として、式Ｉの化合物はスキーム４に記載のようにして製造することができる。
スキーム４
【化６】
【００７５】
a) 式XIIIの化合物を試薬V−Rと反応させて式XIVの化合物を得、
b) 式XIVのエステルを式XVの酸に変換し、あるいは式Xの化合物を試薬V−Rと反応させて式XVの化合物を得、
c) 式XVの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIIのアミドを得、
d) 式XIIのエステルを式Ibの酸に変換する。
【００７６】
式Ib、IV、Ｘ、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
V−RはHC≡C−Aであり、そしてRは−C≡C−Aであり、または
V−RはHCR52＝CR53−Aであり、そしてR は−CR52＝CR53−A、または
V−Rは(R'''O)2BCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−CR52＝CR53−Aであり、または
V−Rは(R'''')3SnCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−(R'''')3SnCR52＝CR53−Aであり、またはV−RはHalZnCR52＝CR53−Aであり、そしてRは−CR52＝CR53−Aであり、または
V−RはHNR17−C(R18R19)−Aであり、そしてRは−NR17−C(R18R19)−Aであり、または
V−RはHNR20−C(O)−Aであり、そしてRは−NR20−C(O)−Aであり、
前記R17、R18、R19、R20、R52、R53およびAは式Ｉのように定義され、
Wはハロゲン、例えばI、BrまたはCl、あるいはトリフレート、メシレートまたはトシレートであり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり、
R'''はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、両方のR'''はそれらが結合している酸素原子および酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって5、6または7員環を形成し、前記環は非置換であるか、または1、2、3、4、5、6、7または8個のアルキル基により置換され、
R''''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halはハロゲン、例えばI、BrまたはClである。
【００７７】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に式XIIIの化合物を式XIVの化合物に変換し、それは大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬V−R と反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００７８】
その後の式XIVのエステルの式XVの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００７９】
別法として、式Ｘの化合物の式XVの化合物への変換は大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬V−Rと反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００８０】
得られる式XVの化合物を一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIIの化合物を生成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００８１】
式XIIのエステルの式Ibの酸への分解は上記のようにして、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００８２】
式XIIまたはIbの化合物からDがC(O)OHとして定義されない式Ｉの化合物への任意の誘導体化は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば式Iaの化合物を塩化オキサリルと反応させ、次に水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下でスルホンアミドと反応させることにより行なうことができる。
【００８３】
場合により、Rが−C≡C−Aとして定義されるスキーム４の式XIV、XV、XIIおよびIbの化合物を(部分的に)水素化してRが−CH＝CH−Aまたは−CH2CH2−Aとして定義される式XIV、XV、XIIおよびIbの化合物に、そしてRが−CR52＝CR53−Aとして定義されるスキーム４の式XIV、XV、XIIおよびIbの化合物を水素化してRが−CHR52＝CHR53−Aとして定義される式XIV、XV、XIIおよびIbの化合物に変換することができる。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【００８４】
式IaおよびIbの化合物は式Ｉの化合物に含まれる。
【００８５】
式III、IV、Ｖ、VII、Ｘ およびXIIIの出発化合物は商業的に入手でき、または文献に記載の方法に従って当業者により製造することができる。
【００８６】
生成物および／または中間体の後処理、さらに場合により精製は抽出、クロマトグラフィーまたは結晶化のような慣用の方法および慣用の乾燥法により行なわれる。
【００８７】
本化合物を製造するための別法は実施例で説明され、本発明の一部でもある。
【００８８】
出発化合物の官能基は保護形態または前駆体の形態で存在することができ、その後上記工程により製造された式Ｉの化合物において所望の基に変換することができる。相当する保護基の技術は当業者に知られている。適当な官能基を当業者に知られている方法により誘導体化することもできる。
【００８９】
本発明の他の態様はケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用である。
【００９０】
本発明はさらにケモカインがCXC受容体に結合するケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独の、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。
【００９１】
本発明の他の態様はケモカインがCXCR2および／またはCXCR1受容体、特にCXCR2受容体に結合するケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用である。
【００９２】
本発明はさらに関節リウマチ、慢性の閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎の虚血／再潅流傷害、下肢末梢の虚血／再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、移植後の再潅流傷害、移植後の早期拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、CNS血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再潅流傷害、偏頭痛、CNS腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性の膵炎、肝虚血／再潅流傷害、急性のアルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性の副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、座瘡、胃十二指腸潰瘍、腸虚血／再潅流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、酸素過剰による炎症反応、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再潅流傷害、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不均衡、喘鳴、風邪、通風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、掻痒、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞遊離、血管新生性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好適には滲出型の黄斑変性症、角膜血管新生、腫瘍血管新生、ガンおよび転移を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。
【００９３】
特に、本発明はさらに急性および慢性の炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、並びに成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンを含むケモカイン(例えばIL−8、GRO−α、GRO−β、GRO−γ、NAP−2、ENA−78またはGCP−2であるがこれらに限定されない)が介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。特に、式Ｉの化合物は単独で使用される。
【００９４】
本発明の他の態様として、特定の式Ｉの化合物はCX3CR1受容体のアンタゴニストとして有用である。このような化合物は中枢および末梢神経系内の疾患、並びにミクログリア活性化および／または白血球の浸潤を特徴とする他の症状(例えば卒中／虚血および頭部外傷)の治療において特に有用であると予想される。
【００９５】
また、単独の、あるいは他の活性な薬用成分または薬剤と組合せた、有効量の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有するヒトまたは動物用の薬剤または医薬組成物を特許請求する。
【００９６】
式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグは例えば経口的、非経口的、静脈内的、経腸的、経皮的に、または吸入により投与することができ、好ましい投与経路は疾患の特性に応じて決まる。式Ｉの化合物はさらに単独で、または薬用賦形剤と一緒に、獣医学および人間医学の両方で使用することができる。薬剤は一般に式Ｉの活性成分並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを投与単位あたり0.01mg〜1gの量で含有する。
【００９７】
所望の医薬製剤に適した賦形剤は当業者の専門知識に基づき、当業者によく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤および別の活性成分担体の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、芳香剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００９８】
経口投与用形態の場合、活性化合物は本目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合され、そして慣用の方法により好適な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性の液剤に変換される。使用することができる不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。さらに、製造は乾式造粒法および湿式造粒法により行なうことができる。好適な油性担体または溶剤の例は植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００９９】
皮下、筋内または静脈内投与の場合、使用される活性化合物は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤に変換される。好適な溶剤の例は水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、および糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは種々の前記溶剤の混合物である。
【０１００】
エアロゾル剤またはスプレー剤の形態で投与される医薬製剤として適しているのは例えば薬学的に許容しうる溶剤、例えば特にエタノールまたは水、またはこのような溶剤の混合物中における式Ｉの活性成分並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの液剤、懸濁剤または乳剤である。製剤は必要に応じて他の薬用賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および推進剤ガスを含有してもよい。このような製剤は通常、活性成分を約0.1〜10質量％、特に約0.3〜3質量％の濃度で含有する。
【０１０１】
投与される式Ｉの活性成分の投与量および投与回数は使用される化合物の効力および作用の持続時間；さらに治療する疾患の性質および重症度、並びに治療する哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に応じて決まる。
【０１０２】
平均して、体重が約75kgの患者について式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの日用量は少なくとも0.001mg／kg体重、好ましくは0.01mg／kg体重から最大で50mg／kg体重、好ましくは1mg／kg体重である。急性発症の疾患の場合、例えば心筋梗塞直後はより多量の、さらに特に頻回の投薬、例えば1日に最大4度の単回投与が必要なこともある。例えば集中治療室にいる梗塞患者の場合、特に静脈内投与で1日に最大700mgが必要なこともあり、また本発明の化合物は注入により投与することができる。
【０１０３】
略語表：
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート HATU
[2−(1H)−ベンゾトリアゾール−1−イル]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート TBTU
N−ブロモ−スクシンイミド NBS
ジクロロメタン DCM
4−ジメチルアミノピリジン DMAP
ジエチルアゾジカルボキシレート DEAD
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート DIAD
N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド DIC
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 EDC
N,N−ジメチルホルムアミド DMF
エレクトロスプレーイオン化陽イオンモード ESI+またはESI
エレクトロスプレーイオン化陰イオンモード ESI-
テトラヒドロフラン THF
N,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン TMEDA
保持時間 Rt
【０１０４】
次の実施例は本発明の一部であり、本発明を説明するためのものであって本発明を制限するものではない。
【０１０５】
〔実施例１〕 4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸
【化７】
【０１０６】
a) 4−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステル
不活性雰囲気下で5mlの無水DMF中における0.50gの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の溶液に0.18gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.71gの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および0.7mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。15分後、0.62gの4−アミノ−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、次に0.55mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で16時間、60℃で5時間後、反応混合物を水に注ぎ、2M HClでpH2に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を2M HCl、2M炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して0.92gの4−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステルを得た。C18H19NO4S (345.42)、LCMS (ESI)：346.08 (MH+)。
【０１０７】
b) 4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステル
5mlの無水DMF中で1170mgの炭酸セシウムおよび310mgの4−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステルに198mgの1−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび13mgの沃化ナトリウムを加えた。室温で48時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。RP−HPLCにより精製した後、380mgの4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステルを得た。C26H24F3NO4S (503.54)、LCMS (ESI)：504.08 (MH+)。
【０１０８】
c) 4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸
2.5mlのTHF、0.25mlの2M水酸化ナトリウムおよび0.25mlのメタノール中における126mgの4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステルを室温で16時間反応させた。次に、反応混合物を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して115mgの4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸を得た。C25H22F3NO4S (489.52)、LCMS (ESI)：490.12 (MH+)。
【０１０９】
〔実施例２〕1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸
【化８】
【０１１０】
a) 1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル
10mlの無水DMF中で3.26gの炭酸セシウムおよび1.01gの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸メチルに1.21gの1−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンを加え、混合物を室温で3時間反応させた。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン)により精製して1.62gの1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。C20H15F3O3 (360.34)、LCMS (ESI)：361.05 (MH+)。
【０１１１】
b) 1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸
1.59gの1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルに10mlの2M水酸化ナトリウム水溶液および10mlのメタノールを加えた。還流下で3時間後、混合物を水に注ぎ、2M塩酸で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をペンタンから結晶化により精製して1.22gの1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸を得た。C19H13F3O3 (346.31)、LCMS (ESI)：347.05 (MH+)。
【０１１２】
c) 1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]
−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸メチルエステル
不活性雰囲気下で2mlの無水DMF中における200mgの1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸の溶液に0℃で72mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、285mgの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および288μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。0℃で30分後、229mgの1−アミノ−シクロペンタ−3−エンカルボン酸メチルエステル塩酸塩、次に223μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で16時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、2MHCl、炭酸ナトリウム水溶液(10％)およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して320mgの1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸メチルエステルを得た。C26H22F3NO4 (469.46)、LCMS (ESI)：470.55 (MH+)。
【０１１３】
d) 1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸
9mlのTHF、1.6mlの2M水酸化リチウムおよび18mlのメタノール中における316mgの1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸メチルエステルを室温で8時間反応させた。次に、有機溶媒を真空下で除去し、残留物を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して200mgの1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸を得た。C25H20F3NO4 (455.44)、LCMS (ESI)：456.45 (MH+)。
【０１１４】
次の実施例の化合物を実施例１と同様にして例えばEDC／HOBT、EDC／HOAT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用する適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸と相当するアミノ酸エステルのカップリング、次に適当に置換されたアルキル化剤を芳香族ヒドロキシ基に結合させるアルキル化反応、最後にアミノ酸エステルの遊離アミノ酸への塩基性加水分解からなる工程により製造した：
【表１】
【０１１５】
【表２】
【０１１６】
【表３】
【０１１７】
次の実施例の化合物を実施例２と同様にして相当するアルキル化剤を使用して適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸エステルをアルキル化し、次にこのエステルを塩基性加水分解し、得られる酸を例えばEDC／HOBT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用して相当するアミノ酸エステルとカップリングし、最後にアミノ酸エステルを遊離アミノ酸に塩基性加水分解する工程により製造した：
【表４】
【０１１８】
〔中間体の製造〕
4−フルオロ−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸
【化９】
【０１１９】
a) 4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボアルデヒド
19.9gのジクロロメチルメチルエーテルおよび45.7gの塩化スズを70mlのジクロロメタンに溶解した。溶液を＋5℃まで冷却し、温度を5℃に維持しながらジクロロメタン(49ml)中の20.0gのフルオロナフタレンを60分間加えた。添加後、反応混合物を室温にした。4時間後、反応混合物を氷／水混合物にゆっくりと注いでクエンチした。この混合物を15分間撹拌し、一晩放置した。ジクロロメタン層を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮して24.0gの4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボアルデヒドをオフホワイト色の固体として得た。
【０１２０】
b) 4−フルオロ−ナフタレン−1−オール
23.3gの4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボアルデヒドを200mlのジクロロメタンに溶解した。65.9gのMCPBAをニートで少しずつ15分間にわたって加え、さらに70mlのジクロロメタンを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ヘプタンを加え、混合物を数回ろ過し、合一したろ液を濃縮し、酢酸エチルに取った。これを10％チオ硫酸ナトリウム(100ml)と一緒に振騰した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して27.3gのギ酸エステルを粘稠な油状物として得、それをMeOH(80ml)に溶解し、5℃で15分間、メタノール溶液(30ml)中のKOH(7.5g)で処理し、周囲温度で3時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた油状物を6M HCl(40ml)で処理して2〜3のpHとした。水(60ml)を加え、水相を酢酸エチル(35ml)で3回抽出した。抽出物を水(2×20ml)で洗浄し、濃縮して23.7gの4−フルオロ−ナフタレン−1−オールを得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１２１】
c) 4−フルオロ−1−メトキシナフタレン
21.7gの4−フルオロ−ナフタレン−1−オールを250mlのアセトンに溶解した。39.0gの炭酸カリウムおよび14.6mlの硫酸ジメチルを室温で加えた。反応混合物を窒素下に置き、72時間撹拌した。混合物をろ過し、固体をアセトンで洗浄し、ろ液を濃縮して粘稠な油状物を得、それを酢酸エチルに取った。これを水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮した。得られた油状物をKugelrohr装置で蒸留し、11.4gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレンを得た。
【０１２２】
d) 4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボアルデヒド
5.25mlのジクロロメチルメチルエーテルを40mlのジクロロメタンに溶解し、＋5℃まで冷却した。6.75mlの塩化スズ(IV)を溶液にニートで45分間にわたって加えた。添加後、混合物を5℃で45分間撹拌した。30mlのジクロロメタン中で11.4gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレンを1時間で加えた。次に、冷却浴を取り除き、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。それを氷／水に注いだ。ジクロロメタン層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一したジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮した。残留物をペンタンで処理して9.3gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボアルデヒドを褐色の固体として得た。
【０１２３】
e) 4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸
9.3gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボアルデヒドを100mlのアセトニトリルに溶解した。10mlの水中の2.1gのリン酸二水素ナトリウム一水和物を加え、次に9.5mlの過酸化水素(30％)を加えた。内部温度を5℃〜15℃に維持しながら、20mlの水に溶解した8.9gの塩化ナトリウムを滴加した。反応混合物を2.5時間で室温にした。沈殿した固体を吸引ろ過し、固体を水で洗浄し、40℃で真空乾燥して9.4gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸を得た。ろ液を60mlの冷10％重亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を0.2N NaOHで2回洗浄した。洗浄物を6NHClでpH3まで酸性にすると、結晶化が起こった。沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、40℃で真空乾燥して1.0gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸を2回目の収穫物として得た。
【０１２４】
f) 4−フルオロ−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸
10.1gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸に55mlのHBr／HOAcを加え、混合物を撹拌し、加熱した。60℃で30分後、さらに7.5mlのHBr／HOAcを加え、80℃でさらに30分後、混合物を周囲温度まで冷却し、一晩放置した。反応混合物を氷／水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、そして水、次にヘプタン中の1％エーテル、最後にヘプタンで洗浄した。固体を40℃で真空乾燥して7.7gの4−フルオロ−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸を得た。C11H7FO3 (206.18), LCMS：(ESI+)：207.2 (MH+)。
【０１２５】
4−クロロ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸
【化１０】
600mlのクロロホルム中における30.0gの−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸の懸濁液に14.9mlの塩化スルフリルおよび20mlのクロロホルムの混合物を滴加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した後、沈殿した生成物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、イソプロパノール／水から再結晶して25.1gの4−クロロ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。C11H7ClO3 (222.63, LCMS (ESI)：223.00 (MH+)。
【０１２６】
次の中間体を実施例１の工程a) (4−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステル)の製造と同様にして相当する(オルト)−ヒドロキシ−アレン−カルボン酸および相当するα−アミノ酸メチル、エチルまたはt−ブチルエステルから大抵はN,N−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でカップリング剤、例えばEDC／HOBT、EDC／HOAT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPを使用して製造した：
【０１２７】
3−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル
【化１１】
C17H17NO4S (331.39), LCMS (ESI)： 332.10 (MH+)。
【０１２８】
2−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−フェニル−酪酸 メチルエステル
【化１２】
C22H21NO4 (363.42), LCMS (ESI)： 364.14 (MH+)。
【０１２９】
4−[(4−フルオロ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸メチルエステル
【化１３】
C18H18FNO5 (347.35), LCMS (ESI)：348.1 (MH+)。
【０１３０】
CXCR2阻害の測定：カルシウム蛍光アッセイ(FLIPR)
本アッセイは選択的なカルシウム−キレート色素Fluo−4(分子プローブ)により検出される細胞内カルシウム変化の検出に基づく。カルシウムがFluo−4と結合すると、蛍光強度の大きな増加が観察される。アセトキシメチルエステル形態のFluo−4を使用して色素が細胞内部に運ばれ、そこで細胞内エステラーゼ活性により荷電種が放出され、細胞の細胞質内に捕捉される。したがって、この細胞質ポケットへのカルシウム流入は細胞内プールからの放出およびホスホリパーゼCカスケードを通して検出することができる。CXCR2受容体およびプロミスカスなGα16タンパク質を共発現させることにより、このケモカイン受容体の活性化はこのホスホリパーゼCカスケードに関与し、細胞内カルシウム動員を引き起こす。
【０１３１】
ヒトCXCR2およびプロミスカスなGα16タンパク質が安定に導入されたCHO−K1細胞を対数増殖期に次の培地：10％FBS、1Xペニシリン−ストレプトマイシン、400μg／mLのG418および350μg／mLのゼオシンを含有するIscove培地中、37℃および5％CO2で維持した。アッセイの約24〜28時間前に、20,000〜30,000個の細胞／ウェルをウェル容量が180μlの96−ウェル黒色／透明底アッセイプレート(Becton Dickinson)上で平板培養した。色素を負荷するために、培地を注意して除去し、そして100μl／ウェルの色素溶液(135mMのNaCl、5mMのKCl、1mMの硫酸マグネシウム、5mMのグルコース、20mMのヘペス、2.5mMのプロベネシド；pH 7.4中における4μMのFluo−4)に交換した。細胞を37℃で1時間インキュベートし、次に緩衝液で3回洗浄した。洗浄後、90μl／ウェルの緩衝液を放置した。漸増的濃度の化合物を45μlの緩衝液(4×濃縮)に加え、その後37℃で10分間インキュベートした。次に、ケモカイン(10〜100nM)を45μlの緩衝液(4×濃縮)に加え、測 定を2分間行なった。化合物のIC50値はケモカインに対する総カルシウム応答の阻害率(％)を計算することにより定量した。
【０１３２】
本発明の化合物はCXCR2−カルシウム蛍光(FLIPR)アッセイにおいて約0.01nM〜30000nMの活性を示す。本発明の幾つかの化合物はさらにCXCR1およびCX3CR1のモジュレーターとしての活性を示す。
【０１３３】
選択された実施例の化合物についてのケモカインIL−8を使用するCXCR2阻害：
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
式中、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R28は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R29は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R32はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
oおよびpは互いに独立して1または2であり；
R7は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり；
R35は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R36は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R37は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R38は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R39、R40、R42およびR43は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R41はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
qおよびrは互いに独立して1または2であり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールであり；
前記シクロアルキルまたはヘテロ環基はアリールまたはヘテロアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基および場合により縮合したアリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、または F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；−NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、−(CH2)k−アリール、または−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはOa−(CH2)b−(CF2)c−CF3により置換されてもよく；
R9は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R10は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R44は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはアリールであり；
R45、R46、R48およびR49は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R47はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
aは0または1であり；
b、c、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
sおよびtは互いに独立して1または2であり；
前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基および場合により縮合したシクロアルキル、またはヘテロ環基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10
、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；−NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、−(CH2)k−アリール、または−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはOa−(CH2)b−(CF2)c−CF3により置換されてもよく；
R9は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R10は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R44は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはアリールであり；
R45、R46、R48およびR49は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R47はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
aは0または1であり；
b、c、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
sおよびtは互いに独立して1または2であり；
Bは−O−C(R11R12)−、−C(R50R51)−O−、−C≡C−、−CR52＝CR53−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−、−C(R54R55)−NR56−、−NR20−C(O)−または−C(O)−NR57−であり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56およびR57は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され、そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有する非置換の、またはF、Cl、BrまたはIからなる群より選択された1、2または3個の基により置換されるシクロアルキルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5 個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である。
【請求項２】
Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり；
R7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールであり；
前記シクロアルキルまたはヘテロ環基はアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)−アルキル、3、4、5または6個の炭素原子を有する−C(O)−シクロアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)O−アルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、−NR9R10、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、−Oa−(CH2)b−(CF2)c−CF3、−Od−CHF2、−Oe−CH2F、1、2、3または4個の炭素原子を有する−SOf−アルキル、S−(CH2)g−(CF2)h−CF3、−(CH2)k−アリール、または−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I、CF3；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルにより置換されてもよく；
R9およびR10は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
a、dおよびeは互いに独立して0または1であり；
b、c、g、h、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
fは0、1または2であり；
Bは−O−(CR11R12)−、−C≡C−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−または−NR20−C(O)−であり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく、
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5；または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は飽和または部分的に不飽和であってよく、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく、
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5；または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である
請求項１記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも3個は−CR8−として定義され；
R8は水素、FまたはClであり；
Aはシクロヘキシル、またはフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリルから選択されるアリールまたはヘテロアリール基であり；
前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはF、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、CN、NO2、SF5、−N(CH3)2、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、−CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCHF2、−SCH3−、−SOCH3、−SO2CH3、−SCF3、フェニル、またはベンジルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、前記フェニルはClにより置換されてもよく；
Bは−O−C(R11R12)−、−C≡C−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−または−NR20−C(O)−であり；
R11、R13、R14、R15、R16、R18およびR19は水素であり；
R12、R17およびR20は水素またはメチルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、
形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、さらに形成した環は飽和または部分的に不飽和であってもよく；
形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である
請求項１または２記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Xは−CR3＝CR4−または−S−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり；
R8は水素、FまたはClであり；
Aはシクロヘキシル、またはフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリルまたはキノリルから選択されるアリールまたはヘテロアリール基であり、
前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、そして
前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、SF5、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SCF3およびフェニルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
Bは−O−C(R11R12)−であり；
R11は水素であり；
R12は水素またはメチルであり；
R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2はフェニルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；または
メチルまたはエチルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換され、さらに形成した環は飽和または部分的に不飽和である
請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Xは−CR3＝CR4−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素またはFであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は−CH−であり；
Aはフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルであり、それは非置換であるか、または−CF3、−OCF3または−SCF3により置換され；
Bは−O−CH2−であり；
R1はメチルまたはエチルであり；そして
R2はフェニルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンテン環を形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフラン環を形成する
請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸、
3−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
3−｛[1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
4−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
4−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
4−｛[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
3−｛[1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
2−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−フェニル−酪酸、
2−フェニル−2−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
4−｛[1−(4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
4−｛[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
3−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸、または
3−｛[4−クロロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸
からなる群より選択される請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
薬剤として使用される請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
ケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項９】
急性および慢性の炎症性疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項１０】
関節炎、慢性の閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎の虚血／再潅流傷害、下肢末梢の虚血／再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、移植後の再潅流傷害、移植後の早期拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、CNS血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再潅流傷害、偏頭痛、CNS腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性の膵炎、肝虚血／再潅流傷害、急性のアルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性の副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、座瘡、胃十二指腸潰瘍、腸虚血／再潅流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、酸素過剰による炎症反応、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再潅流傷害、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不均衡、喘鳴、風邪、通風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、掻痒、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞遊離、血管新生性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好適には滲出型の黄斑変性症、角膜血管新生、腫瘍血管新生、ガンおよび転移を治療または予防するための薬剤の製造における請求項８または９記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項１１】
アテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンを治療または予防するための薬剤の製造における請求項８〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有する、ヒト、動物および／または植物保護に使用される薬剤。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを少なくとも１種の他の薬理活性成分または薬剤と組合せて薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有する、ヒト、動物および／または植物保護に使用される薬剤。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
式中、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R28は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R29は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R32はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
oおよびpは互いに独立して1または2であり；
R7は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり；
R35は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R36は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R37は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R38は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R39、R40、R42およびR43は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R41はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
qおよびrは互いに独立して1または2であり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールであり；
前記シクロアルキルまたはヘテロ環基はアリールまたはヘテロアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基および場合により縮合したアリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、または F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；−NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、−(CH2)k−アリール、または−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはOa−(CH2)b−(CF2)c−CF3により置換されてもよく；
R9は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R10は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R44は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはアリールであり；
R45、R46、R48およびR49は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R47はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
aは0または1であり；
b、c、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
sおよびtは互いに独立して1または2であり；
前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基および場合により縮合したシクロアルキル、またはヘテロ環基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10
、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；−NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、−(CH2)k−アリール、または−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはOa−(CH2)b−(CF2)c−CF3により置換されてもよく；
R9は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R10は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R44は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはアリールであり；
R45、R46、R48およびR49は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R47はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
aは0または1であり；
b、c、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
sおよびtは互いに独立して1または2であり；
Bは−O−C(R11R12)−、−C(R50R51)−O−、−C≡C−、−CR52＝CR53−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−、−C(R54R55)−NR56−、−NR20−C(O)−または−C(O)−NR57−であり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56およびR57は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され、そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有する非置換の、またはF、Cl、BrまたはIからなる群より選択された1、2または3個の基により置換されるシクロアルキルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5 個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である。
【請求項２】
Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり；
R7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールであり；
前記シクロアルキルまたはヘテロ環基はアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロ環基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)−アルキル、3、4、5または6個の炭素原子を有する−C(O)−シクロアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有する−C(O)O−アルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記アリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、−NR9R10、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、−Oa−(CH2)b−(CF2)c−CF3、−Od−CHF2、−Oe−CH2F、1、2、3または4個の炭素原子を有する−SOf−アルキル、S−(CH2)g−(CF2)h−CF3、−(CH2)k−アリール、または−(CH2)l−ヘテロアリールからなる群より選択された1、2、3または4個の基により置換され、前記アリールおよびヘテロアリール基はF、Cl、Br、I、CF3；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルにより置換されてもよく；
R9およびR10は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
a、dおよびeは互いに独立して0または1であり；
b、c、g、h、kおよびlは互いに独立して0、1、2または3であり；
fは0、1または2であり；
Bは−O−(CR11R12)−、−C≡C−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−または−NR20−C(O)−であり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は互いに独立して水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、Iまたは−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；または
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく、
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5；または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は飽和または部分的に不飽和であってよく、さらに形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく、
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5；または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である
請求項１記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも3個は−CR8−として定義され；
R8は水素、FまたはClであり；
Aはシクロヘキシル、またはフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリルから選択されるアリールまたはヘテロアリール基であり；
前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはF、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、CN、NO2、SF5、−N(CH3)2、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、−CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCHF2、−SCH3−、−SOCH3、−SO2CH3、−SCF3、フェニル、またはベンジルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、前記フェニルはClにより置換されてもよく；
Bは−O−C(R11R12)−、−C≡C−、−C(R13R14)−C(R15R16)−、−NR17−C(R18R19)−または−NR20−C(O)−であり；
R11、R13、R14、R15、R16、R18およびR19は水素であり；
R12、R17およびR20は水素またはメチルであり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2はフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し、
形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、さらに形成した環は飽和または部分的に不飽和であってもよく；
形成した環は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である
請求項１または２記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Xは−CR3＝CR4−または−S−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり；
R8は水素、FまたはClであり；
Aはシクロヘキシル、またはフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリルまたはキノリルから選択されるアリールまたはヘテロアリール基であり、
前記シクロヘキシルは非置換であるか、またはFまたは1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され、そして
前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、SF5、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SCF3およびフェニルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
Bは−O−C(R11R12)−であり；
R11は水素であり；
R12は水素またはメチルであり；
R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2はフェニルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；または
メチルまたはエチルであり、それは−Om−(CH2)n−R26により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって1または2個の二重結合を含有する5−または6−員の部分的に不飽和の炭素環を形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換され、さらに形成した環は飽和または部分的に不飽和である
請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Xは−CR3＝CR4−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素またはFであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は−CH−であり；
Aはフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルであり、それは非置換であるか、または−CF3、−OCF3または−SCF3により置換され；
Bは−O−CH2−であり；
R1はメチルまたはエチルであり；そして
R2はフェニルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンテン環を形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフラン環を形成する
請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
4−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
1−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸、
3−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
3−｛[1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
4−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
4−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
4−｛[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
3−｛[1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
2−｛[1−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−フェニル−酪酸、
2−フェニル−2−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
4−｛[1−(4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
4−｛[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、
3−｛[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸、または
3−｛[4−クロロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸
からなる群より選択される請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
薬剤として使用される請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
ケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項９】
急性および慢性の炎症性疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項１０】
関節炎、慢性の閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎の虚血／再潅流傷害、下肢末梢の虚血／再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、移植後の再潅流傷害、移植後の早期拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、CNS血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再潅流傷害、偏頭痛、CNS腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性の膵炎、肝虚血／再潅流傷害、急性のアルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性の副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、座瘡、胃十二指腸潰瘍、腸虚血／再潅流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、酸素過剰による炎症反応、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再潅流傷害、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不均衡、喘鳴、風邪、通風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、掻痒、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞遊離、血管新生性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好適には滲出型の黄斑変性症、角膜血管新生、腫瘍血管新生、ガンおよび転移を治療または予防するための薬剤の製造における請求項８または９記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項１１】
アテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンを治療または予防するための薬剤の製造における請求項８〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有する、ヒト、動物および／または植物保護に使用される薬剤。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを少なくとも１種の他の薬理活性成分または薬剤と組合せて薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有する、ヒト、動物および／または植物保護に使用される薬剤。
【公表番号】特表２００９−５４１３８０（Ｐ２００９−５４１３８０Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１６９５７（Ｐ２００９−５１６９５７）
【出願日】平成１９年６月２５日（２００７．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００５５７４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０００４０７
【国際公開日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２５日（２００７．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００５５７４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０００４０７
【国際公開日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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