グルココルチコイド受容体モジュレーター
【課題】グルココルチコイド受容体に選択的な結合活性を有しており、プロゲステロン受容体及びミネラルコルチコイド受容体に由来する副作用を軽減した安全性の高い、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤を提供する。
【解決手段】下記一般式(I)
で示される縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【効果】グルココルチコイド受容体に選択的な結合活性を有しており、プロゲステロン受容体及びミネラルコルチコイド受容体に由来する副作用を軽減した安全性の高い、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤を提供できる。
【解決手段】下記一般式(I)
で示される縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【効果】グルココルチコイド受容体に選択的な結合活性を有しており、プロゲステロン受容体及びミネラルコルチコイド受容体に由来する副作用を軽減した安全性の高い、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤を提供できる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)
【化１】
(式中、aは単結合又は二重結合、
R1及びR2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルコキシ、
R3は置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である、置換基を有していてもよい単環ヘテロアリール；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜5個含有し、環を構成する総原子数が8〜10である、置換基を有していてもよい縮合へテロアリール、
ａが単結合の場合、R4は水素原子又は水酸基、Xはメチレン又は酸素原子、
ａが二重結合の場合、R4は存在せず、XはCH、
Xがメチレン又はCHの場合、nは2、
Xが酸素原子の場合、nは2又は3を示す。)
で示される縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
aが単結合である請求項１に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
R1が水素原子又はハロゲン原子である請求項１又は２に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
R2がハロゲン原子である請求項１〜３の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
R3が置換されたフェニルであり、その置換基がハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、シアノ及びスルホンアミドから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である請求項１〜４の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
R3がチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、これらは置換基を有しており、その置換基がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、アミノ、ホルミル及びシアノから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である請求項１〜４の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
R3がインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、オキソで置換されたクロメン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ピロロピリジン、フロピリジン、チエノピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、チエノピリダジン、チエノピリミジン、イミダゾピリミジン、チエノピラジン、イミダゾピラジン、トリアゾロピラジン又はナフチリジンから誘導される1価の基であり、これらは置換基を有していてもよく、その置換基がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル及び炭素数1〜6のアルコキシから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である請求項１〜４の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
nが2である請求項１〜７の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Xがメチレン又は酸素原子である請求項１〜８の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
グルココルチコイド受容体に対しアゴニスト活性を有する請求項１〜９の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
比旋光度でマイナスの値を有する請求項１〜１０の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
(-)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ［2,3-c］キノリン、(-)-7-フルオロ-8-(フタラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン、(-)-7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項１５】
自己免疫疾患又はアレルギー性疾患が関節リウマチ、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎又は喘息である請求項１４の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)
【化１】
(式中、aは単結合又は二重結合、
R1及びR2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルコキシ、
R3は置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である、置換基を有していてもよい単環ヘテロアリール；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を合計で1〜5個含有し、環を構成する総原子数が8〜10である、置換基を有していてもよい縮合へテロアリール、
ａが単結合の場合、R4は水素原子又は水酸基、Xはメチレン又は酸素原子、
ａが二重結合の場合、R4は存在せず、XはCH、
Xがメチレン又はCHの場合、nは2、
Xが酸素原子の場合、nは2又は3を示す。)
で示される縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
aが単結合である請求項１に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
R1が水素原子又はハロゲン原子である請求項１又は２に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
R2がハロゲン原子である請求項１〜３の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
R3が置換されたフェニルであり、その置換基がハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、シアノ及びスルホンアミドから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である請求項１〜４の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
R3がチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、これらは置換基を有しており、その置換基がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル、水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、アミノ、ホルミル及びシアノから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である請求項１〜４の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
R3がインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、オキソで置換されたクロメン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ピロロピリジン、フロピリジン、チエノピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、チエノピリダジン、チエノピリミジン、イミダゾピリミジン、チエノピラジン、イミダゾピラジン、トリアゾロピラジン又はナフチリジンから誘導される1価の基であり、これらは置換基を有していてもよく、その置換基がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル及び炭素数1〜6のアルコキシから選択される1又は2以上の同一又は異なっていても良い置換基である請求項１〜４の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
nが2である請求項１〜７の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Xがメチレン又は酸素原子である請求項１〜８の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
グルココルチコイド受容体に対しアゴニスト活性を有する請求項１〜９の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
比旋光度でマイナスの値を有する請求項１〜１０の何れかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
(-)-7-フルオロ-4,4,9b-トリメチル-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ［2,3-c］キノリン、(-)-7-フルオロ-8-(フタラジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]キノリン、(-)-7-フルオロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4,4,9b-トリメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-3a-オール若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項１５】
自己免疫疾患又はアレルギー性疾患が関節リウマチ、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎又は喘息である請求項１４の予防剤及び／又は治療剤。
【公開番号】特開２００９−４６４３５（Ｐ２００９−４６４３５Ａ）
【公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２１４５２３（Ｐ２００７−２１４５２３）
【出願日】平成１９年８月２１日（２００７．８．２１）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２１日（２００７．８．２１）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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