グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)の阻害剤としての、式(I)の新規ピロリジン誘導体(式中、R1、R2、及びR3は、本明細書において定義されている)に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは、そのすべての互変異性体及び立体異性体を含む多形体：
【化１】
(式中、R1は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニルヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、又は(CH2)aCR5R6(CH2)bヘテロアリールを表し、ここで、a及びbは独立して、0〜5の整数を表し、但し、a＋b＝0〜5であり、かつR5及びR6が、それらの結合する炭素と共にC3-C5シクロアルキル基を形成するアルキレンであり；
ここで、上記のヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
R2は、H、C1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-C1-4アルキルアリール、-C1-4アルキルヘテロアリール、-C1-4アルキルカルボシクリル、又は-C1-4アルキルヘテロシクリルを表し；
ここで、上記のアリール基及びヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、C1-6アルコキシ-C1-6アルコキシ-、ニトロ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C1-4アルキル-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C1-4アルコキシ-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C3-8シクロアルキル)(C3-8シクロアルキル)、-N(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、-C(O)C1-6アルキル、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
或いはR2は、フェニルによって置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニル、フェノキシによって置換されたフェニル、ヘテロシクリルによって置換されたフェニル、ヘテロシクリルがフェニルによって置換されている該ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、-O-C1-4アルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ベンジルオキシによって置換されたフェニル、カルボシクリルにより置換されたフェニル、カルボシクリルがヘテロシクリルにより置換されている該カルボシクリルにより置換されたフェニル、-O-カルボシクリルにより置換されたフェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたカルボシクリル、カルボシクリルに縮合されたフェニル、ヘテロシクリルに縮合されたフェニル、-C1-4アルキル(フェニルによって置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロシクリル基によって置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(-O-カルボシクリル基によって置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(ベンジルオキシによって置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(任意に置換されたカルボシクリルに縮合された任意に置換されたフェニル)、又はC1-4アルキル(任意に置換されたヘテロシクリルに縮合された任意に置換されたフェニル)を表し；
ここで、上記のフェニル基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリール基のいずれも、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく、かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、メチル、フェニル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
R3は、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
ここで、上記のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；,
或いは、R2及びR3は、1個以上のC1-2アルキル基によって任意に置換されたカルボシクリル環を形成するよう結合し；
或いは、R2及びR3は、フェニルに縮合されたカルボシクリル環を形成するよう結合し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はフェニルは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
或いは、R2及びR3は、単環式ヘテロアリールに縮合されたカルボシクリル環を形成するよう結合し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はヘテロアリールは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
Xは、C=O、O、S、CR7R8、-O-CH2-、又は-CH2-CH2-を表し；
Yは、CHR9、C=O、又はC=Sを表し；
Zは、-N-R4、O、又はCHR10を表し、その結果、XがO又はSを表す場合、ZはCHR10を表さなければならず；
或いは、X及びZは、その位置で縮合されかつ1個以上のハロゲン又はC1-2アルキル基により任意に置換されているフェニル環の2個の隣接炭素原子を表し；
R4は、H、-C1-8アルキル、-C(O)C1-6アルキル、又はNH2を表し；
R7及びR8は独立して、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
ここで、上述のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)により、任意に置換されてよく；
R9及びR10は独立して、H又はメチルを表し；
但し、-Y-Z-X-の部分は、-C(=O)-N(-R4)-C(=O)-又は-C(=S)-N(-R4)-C(=O)-以外を表す。)。
【請求項２】
前記R1が、非置換のヘテロアリール、又は任意に1個以上のC1-6アルキル基(例えばメチル)、ハロゲン(例えばフッ素)、又はC1-6ハロアルキル基(例えばトリフルオロメチル)により置換されたヘテロアリールを表す、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記R1が、5-員ヘテロアリール環に縮合されたフェニル環を表し、ここでR1が、フェニル環を介して式(I)のコアに連結されている、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
前記R1が、
【化２】
を表し、ここで、Bが、結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-、又は-CH2-CH(Me)-を表し、かつ
R14及びR15が独立して、H又はC1-2アルキルを表す、請求項2又は3記載の化合物。
【請求項５】
前記R1が、
【化３】
を表す、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
前記R1が、
【化４】
を表す、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
前記R2が、アリール、ヘテロアリール、フェニルによって置換されたフェニル、ヘテロシクリルに縮合されたフェニルを表し、又はR2及びR3が結合して、フェニルに縮合されたカルボシクリル環を形成し；上記のアリール、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロシクリル、及びカルボシクリルが任意に置換されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
前記R2が、アリール、ヘテロアリール、フェニルによって置換されたフェニル、又はヘテロシクリルに縮合されたフェニルを表し；上記のアリール、ヘテロアリール、フェニル、及びヘテロシクリルが任意に置換されている、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
前記R2が、任意に置換されたアリールを表す、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
前記R2が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、C1-6アルコキシ-C1-6アルコキシ-、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C3-8シクロアルキル)(C3-8シクロアルキル)、-C1-4アルキル-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C1-4アルコキシ-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)から選択された1個以上の基により任意に置換されたフェニルを表す、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
前記R2が、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロピルオキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエチルオキシ、塩素、フッ素、-(CH2)3-OMe、-O-(CH2)2-OMe、-N(Me)-(CH2)2-N(Me)2、-N(エチル)(エチル))、-N(シクロプロピル)(シクロプロピル))、-(CH2)3-N(メチル)(メチル)、-O(CH2)2-N(メチル)(メチル))、-N((CH2)2OMe)(CH2)2OMe))から選択された1個以上の基により任意に置換されたフェニルを表す、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
前記R2が、1個以上のC1-6アルコキシ基により任意に置換されたフェニルを表す、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
前記R2が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ又はイソプロピルオキシから選択された1個以上の基により任意に置換されたフェニルを表す、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
前記R2が、プロポキシ基により任意に置換されたフェニルを表す、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
前記R3がHを表す、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
前記R4が、Hを表す、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
前記XがCR7R8を表し、YがC=Oを表し、かつZが-N-R4を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
前記XがCH2を表し、YがC=Oを表し、かつZが-NHを表す、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
前記XがC=Oを表し、YがCHR9を表し、かつZが-N-R4を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
前記XがCR7R8を表し、YがC=Oを表し、かつZがOを表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
前記XがCR7R8を表し、YがCHR9を表し、かつZがCHR10を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
前記XがSを表し、YがC=Oを表し、かつZがCHR10を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
前記XがSを表し、YがC=Sを表し、かつZがCHR10を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
前記XがCR7R8を表し、YがC=Oを表し、かつZがCHR10を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
前記X及びZが、2,5-ジクロロフェニル若しくは3,4ジクロロフェニルなどの、その位置で縮合されかつ1個以上のハロゲン又はC1-2アルキル基により任意に置換されているフェニル環の2個の隣接炭素原子を表し、かつYがC=Oを表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
前記Xが-O-CH2-を表し、YがCOを表し、かつZがCHR10を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
前記Xが-CH2-CH2-を表し、YがCOを表し、かつZがOを表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
実施例1〜235のいずれか1つ記載の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはそのすべての互変異性体及び立体異性体を含む多形体。
【請求項２９】
実施例12〜14のいずれか1つ記載の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはそのすべての互変異性体及び立体異性体を含む多形体。
【請求項３０】
医薬品として使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
任意に1つ以上の治療上許容し得る希釈剤又は担体との組み合わせで、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される、少なくとも1つの化合物を追加的に含有する、請求項31記載の医薬組成物。
【請求項３３】
PEP阻害剤、LiCl、DP IV酵素又はDP IV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788／MSP771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される作用物質からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を追加的に含む、請求項31又は請求項32記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病性容態、統合失調症、不妊、腫瘍、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３５】
軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３６】
関節リウマチ、粥状硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病性容態、統合失調症、不妊、腫瘍、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、有効量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、有効量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
関節リウマチ、粥状硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、有効量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
請求項1〜29のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法であって、下記のいずれかを含む、前記方法：
(a)式(II)の化合物から式(I)の化合物を製造すること：
【化５】
(式中、R2、R3、X、Y及びZは請求項１に定義されるとおりである)；
(b)式(III)の化合物の水素添加により、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCOを表し、Zは-N-R4を表し、かつXはCR7R8を表し、かつR8は水素を表す)を製造すること：
【化６】
(式中、R1、R2、R4、及びR7は請求項１に定義されるとおりである)；
(c)式(IV)の化合物の水素添加により、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCOを表し、ZはCH2を表し、かつXはCH2を表す)を製造すること：
【化７】
(式中、R1及びR2は請求項１に定義されるとおりである)；
(d)式(V)の化合物から、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCOを表し、Zは-N-R4を表し、かつXはCH2を表す)を製造すること：
【化８】
(式中、R1、R2、及びR4は請求項１に定義されるとおりである)；
(e)式(VI)の化合物から、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCH2を表し、Zは-N-R4を表し、かつXはCOを表す)を製造すること：
【化９】
(式中、R1、R2、及びR4は請求項１に定義されるとおりである)；
(f)式(VII)の化合物から、式(I)の化合物(式中、R1は1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルを表し、R3は水素を表し、YはCOを表し、Zは-NHを表し、かつXはCH2を表す)を製造すること：
【化１０】
(式中、R2は請求項１に定義されるとおりである)；
(g)式(VIII)の化合物から、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCOを表し、並びにX及びZは結合し炭素環を形成するか、又はそうでなければX及びZはその位置で縮合されかつ1個以上のハロゲン又はC1-2アルキル基により任意に置換されているフェニル環の2個の隣接炭素原子を表す)を製造すること：
【化１１】
(式中、R1、R2、X、及びZは請求項１に定義されるとおりである)；
(h)XがOを表す対応する化合物から、XはSを表す式(I)の化合物、例えば、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCOを表し、Zは-CH2を表し、かつXはSを表す)を製造すること：
(i)R4がHを表す対応する式(I)の化合物から、亜硝酸塩による処理、それに続く還元により、式(I)の化合物(式中、R4は-NH2を表す)を製造すること；
(j)R4がHを表す対応する式(I)の化合物から、アルキル化剤又はアルカノイル化剤による処理により、式(I)の化合物(式中、R4は-C1-8アルキル又は-C(O)C1-6アルキルを表す)を製造すること；
(k)式(I)の化合物を相互転換すること；又は
(i)保護された式(I)の化合物を脱保護すること。
【請求項１】
式(I)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは、そのすべての互変異性体及び立体異性体を含む多形体：
【化１】
(式中、R1は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニルヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、又は(CH2)aCR5R6(CH2)bヘテロアリールを表し、ここで、a及びbは独立して、0〜5の整数を表し、但し、a＋b＝0〜5であり、かつR5及びR6が、それらの結合する炭素と共にC3-C5シクロアルキル基を形成するアルキレンであり；
ここで、上記のヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
R2は、H、C1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-C1-4アルキルアリール、-C1-4アルキルヘテロアリール、-C1-4アルキルカルボシクリル、又は-C1-4アルキルヘテロシクリルを表し；
ここで、上記のアリール基及びヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、C1-6アルコキシ-C1-6アルコキシ-、ニトロ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C1-4アルキル-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C1-4アルコキシ-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C3-8シクロアルキル)(C3-8シクロアルキル)、-N(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、-C(O)C1-6アルキル、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
或いはR2は、フェニルによって置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニル、フェノキシによって置換されたフェニル、ヘテロシクリルによって置換されたフェニル、ヘテロシクリルがフェニルによって置換されている該ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、-O-C1-4アルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ベンジルオキシによって置換されたフェニル、カルボシクリルにより置換されたフェニル、カルボシクリルがヘテロシクリルにより置換されている該カルボシクリルにより置換されたフェニル、-O-カルボシクリルにより置換されたフェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたカルボシクリル、カルボシクリルに縮合されたフェニル、ヘテロシクリルに縮合されたフェニル、-C1-4アルキル(フェニルによって置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロシクリル基によって置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(-O-カルボシクリル基によって置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(ベンジルオキシによって置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(任意に置換されたカルボシクリルに縮合された任意に置換されたフェニル)、又はC1-4アルキル(任意に置換されたヘテロシクリルに縮合された任意に置換されたフェニル)を表し；
ここで、上記のフェニル基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリール基のいずれも、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく、かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、メチル、フェニル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
R3は、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
ここで、上記のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；,
或いは、R2及びR3は、1個以上のC1-2アルキル基によって任意に置換されたカルボシクリル環を形成するよう結合し；
或いは、R2及びR3は、フェニルに縮合されたカルボシクリル環を形成するよう結合し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はフェニルは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
或いは、R2及びR3は、単環式ヘテロアリールに縮合されたカルボシクリル環を形成するよう結合し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はヘテロアリールは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されてもよく；
Xは、C=O、O、S、CR7R8、-O-CH2-、又は-CH2-CH2-を表し；
Yは、CHR9、C=O、又はC=Sを表し；
Zは、-N-R4、O、又はCHR10を表し、その結果、XがO又はSを表す場合、ZはCHR10を表さなければならず；
或いは、X及びZは、その位置で縮合されかつ1個以上のハロゲン又はC1-2アルキル基により任意に置換されているフェニル環の2個の隣接炭素原子を表し；
R4は、H、-C1-8アルキル、-C(O)C1-6アルキル、又はNH2を表し；
R7及びR8は独立して、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
ここで、上述のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)により、任意に置換されてよく；
R9及びR10は独立して、H又はメチルを表し；
但し、-Y-Z-X-の部分は、-C(=O)-N(-R4)-C(=O)-又は-C(=S)-N(-R4)-C(=O)-以外を表す。)。
【請求項２】
前記R1が、非置換のヘテロアリール、又は任意に1個以上のC1-6アルキル基(例えばメチル)、ハロゲン(例えばフッ素)、又はC1-6ハロアルキル基(例えばトリフルオロメチル)により置換されたヘテロアリールを表す、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記R1が、5-員ヘテロアリール環に縮合されたフェニル環を表し、ここでR1が、フェニル環を介して式(I)のコアに連結されている、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
前記R1が、
【化２】
を表し、ここで、Bが、結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-、又は-CH2-CH(Me)-を表し、かつ
R14及びR15が独立して、H又はC1-2アルキルを表す、請求項2又は3記載の化合物。
【請求項５】
前記R1が、
【化３】
を表す、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
前記R1が、
【化４】
を表す、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
前記R2が、アリール、ヘテロアリール、フェニルによって置換されたフェニル、ヘテロシクリルに縮合されたフェニルを表し、又はR2及びR3が結合して、フェニルに縮合されたカルボシクリル環を形成し；上記のアリール、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロシクリル、及びカルボシクリルが任意に置換されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
前記R2が、アリール、ヘテロアリール、フェニルによって置換されたフェニル、又はヘテロシクリルに縮合されたフェニルを表し；上記のアリール、ヘテロアリール、フェニル、及びヘテロシクリルが任意に置換されている、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
前記R2が、任意に置換されたアリールを表す、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
前記R2が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、C1-6アルコキシ-C1-6アルコキシ-、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C3-8シクロアルキル)(C3-8シクロアルキル)、-C1-4アルキル-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C1-4アルコキシ-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)から選択された1個以上の基により任意に置換されたフェニルを表す、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
前記R2が、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロピルオキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエチルオキシ、塩素、フッ素、-(CH2)3-OMe、-O-(CH2)2-OMe、-N(Me)-(CH2)2-N(Me)2、-N(エチル)(エチル))、-N(シクロプロピル)(シクロプロピル))、-(CH2)3-N(メチル)(メチル)、-O(CH2)2-N(メチル)(メチル))、-N((CH2)2OMe)(CH2)2OMe))から選択された1個以上の基により任意に置換されたフェニルを表す、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
前記R2が、1個以上のC1-6アルコキシ基により任意に置換されたフェニルを表す、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
前記R2が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ又はイソプロピルオキシから選択された1個以上の基により任意に置換されたフェニルを表す、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
前記R2が、プロポキシ基により任意に置換されたフェニルを表す、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
前記R3がHを表す、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
前記R4が、Hを表す、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
前記XがCR7R8を表し、YがC=Oを表し、かつZが-N-R4を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
前記XがCH2を表し、YがC=Oを表し、かつZが-NHを表す、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
前記XがC=Oを表し、YがCHR9を表し、かつZが-N-R4を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
前記XがCR7R8を表し、YがC=Oを表し、かつZがOを表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
前記XがCR7R8を表し、YがCHR9を表し、かつZがCHR10を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
前記XがSを表し、YがC=Oを表し、かつZがCHR10を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
前記XがSを表し、YがC=Sを表し、かつZがCHR10を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
前記XがCR7R8を表し、YがC=Oを表し、かつZがCHR10を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
前記X及びZが、2,5-ジクロロフェニル若しくは3,4ジクロロフェニルなどの、その位置で縮合されかつ1個以上のハロゲン又はC1-2アルキル基により任意に置換されているフェニル環の2個の隣接炭素原子を表し、かつYがC=Oを表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
前記Xが-O-CH2-を表し、YがCOを表し、かつZがCHR10を表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
前記Xが-CH2-CH2-を表し、YがCOを表し、かつZがOを表す、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
実施例1〜235のいずれか1つ記載の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはそのすべての互変異性体及び立体異性体を含む多形体。
【請求項２９】
実施例12〜14のいずれか1つ記載の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはそのすべての互変異性体及び立体異性体を含む多形体。
【請求項３０】
医薬品として使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
任意に1つ以上の治療上許容し得る希釈剤又は担体との組み合わせで、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される、少なくとも1つの化合物を追加的に含有する、請求項31記載の医薬組成物。
【請求項３３】
PEP阻害剤、LiCl、DP IV酵素又はDP IV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788／MSP771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される作用物質からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を追加的に含む、請求項31又は請求項32記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病性容態、統合失調症、不妊、腫瘍、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３５】
軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３６】
関節リウマチ、粥状硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病性容態、統合失調症、不妊、腫瘍、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、有効量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、有効量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
関節リウマチ、粥状硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、有効量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は請求項31〜33のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
請求項1〜29のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法であって、下記のいずれかを含む、前記方法：
(a)式(II)の化合物から式(I)の化合物を製造すること：
【化５】
(式中、R2、R3、X、Y及びZは請求項１に定義されるとおりである)；
(b)式(III)の化合物の水素添加により、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCOを表し、Zは-N-R4を表し、かつXはCR7R8を表し、かつR8は水素を表す)を製造すること：
【化６】
(式中、R1、R2、R4、及びR7は請求項１に定義されるとおりである)；
(c)式(IV)の化合物の水素添加により、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCOを表し、ZはCH2を表し、かつXはCH2を表す)を製造すること：
【化７】
(式中、R1及びR2は請求項１に定義されるとおりである)；
(d)式(V)の化合物から、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCOを表し、Zは-N-R4を表し、かつXはCH2を表す)を製造すること：
【化８】
(式中、R1、R2、及びR4は請求項１に定義されるとおりである)；
(e)式(VI)の化合物から、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCH2を表し、Zは-N-R4を表し、かつXはCOを表す)を製造すること：
【化９】
(式中、R1、R2、及びR4は請求項１に定義されるとおりである)；
(f)式(VII)の化合物から、式(I)の化合物(式中、R1は1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルを表し、R3は水素を表し、YはCOを表し、Zは-NHを表し、かつXはCH2を表す)を製造すること：
【化１０】
(式中、R2は請求項１に定義されるとおりである)；
(g)式(VIII)の化合物から、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCOを表し、並びにX及びZは結合し炭素環を形成するか、又はそうでなければX及びZはその位置で縮合されかつ1個以上のハロゲン又はC1-2アルキル基により任意に置換されているフェニル環の2個の隣接炭素原子を表す)を製造すること：
【化１１】
(式中、R1、R2、X、及びZは請求項１に定義されるとおりである)；
(h)XがOを表す対応する化合物から、XはSを表す式(I)の化合物、例えば、式(I)の化合物(式中、R3は水素を表し、YはCOを表し、Zは-CH2を表し、かつXはSを表す)を製造すること：
(i)R4がHを表す対応する式(I)の化合物から、亜硝酸塩による処理、それに続く還元により、式(I)の化合物(式中、R4は-NH2を表す)を製造すること；
(j)R4がHを表す対応する式(I)の化合物から、アルキル化剤又はアルカノイル化剤による処理により、式(I)の化合物(式中、R4は-C1-8アルキル又は-C(O)C1-6アルキルを表す)を製造すること；
(k)式(I)の化合物を相互転換すること；又は
(i)保護された式(I)の化合物を脱保護すること。
【公表番号】特表２０１３−５０４５４４（Ｐ２０１３−５０４５４４Ａ）
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２８３７９（Ｐ２０１２−５２８３７９）
【出願日】平成２２年９月１３日（２０１０．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６３３４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２９９２０
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５０５４０３１１９）プロビオドルグ エージー (39)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１３日（２０１０．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６３３４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２９９２０
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５０５４０３１１９）プロビオドルグ エージー (39)
【Ｆターム（参考）】
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