スチルベンポリフェノール誘導体を含む組成物、並びに生体の老化及び老化に影響を及ぼす疾患に対抗するためのそれらの使用
本発明は、ポリフェノール誘導体を含む組成物であって、前記ポリフェノールは、式（I）を有する構成単位を有するモノマー、オリゴマーまたはポリマーを含み特徴とし、前記構成単位は、レゾルシノール核（核Ａ）およびパラ−フェノール核（核Ｂ）の同時存在によって特徴付けられ、これらの核は、炭素結合Ｃによって相互接続され、前記誘導体は、各構成モノマー単位の少なくとも１つのフェノール基のアルキル化によって、その求核力に関して過剰活性化され、かつ、主として不飽和脂肪酸によって形成された植物油の割合を反映した割合の脂肪酸の混合物による、他のフェノール基の全てのエステル化によって安定化されている、組成物に関する。本発明は、化粧品、栄養学および治療における使用に適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体及び組織の大部分の病状及び老化を予防及び制御するための、フラボノイドポリフェノール誘導体の組成物に関する。本発明はまた、これらの組成物の調製方法、特に美容術、栄養及び治療におけるそれらの適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
５０年以上前、人体の老化は、フリーラジカル種又は酸化化学反応性により組織に引き起こされる複合的な損傷の蓄積の結果であるという理論が展開された。
【０００３】
１９５０年代の半ば、ゴム製品についての多くの研究の後、化学者であるHarmanは、フリーラジカルの生成の防止が、その分解（degradation、cracking）を防止するための最も確実な方法であることに気づいた。類推により、彼は、ヒトの組織の老化（例えば、皮膚内のしわの出現）が、細胞内における高度に反応性の化学種、特にフリーラジカルの「異常な」生成、並びにそれが誘発する逐次反応により引き起こされ得ることを示唆した。
【０００４】
活性酸素種（reactive oxygen species：ＲＯＳ）は、１個以上の電子の酸素への制御されない「伝達」によりミトコンドリアレベルで形成される（ＲＯＳ：スーパーオキシドアニオン、過酸化物、ペルオキシ亜硝酸、フリーラジカル等）。
【０００５】
次いで、これらのＲＯＳは、水／脂溶解度に応じて、他の細胞内コンパートメント又は細胞質に拡散し、そこで、それらは相当の損傷を生じさせる。
【０００６】
この種の関連において、連鎖酸化反応を阻害する能力、言い換えれば、酸化的ストレスを防止する能力に基づいて、老化を制御するための活性物質の探索が最近数十年にわたり実施された。実際には、ＲＯＳと相互作用し得る任意の物質は、有害作用を減少させ、長期間にわたって健康に対して良い影響を与え、同じ理由により老化及び主要な病状の発現を減速するであろう。このような物質は、フリーラジカルスカベンジャー（同時に１個の電子を送達し得る）及び／又はビタミン類（Ｅ及びＣ）及びポリフェノール類のような抗酸化物質（同時に２個の電子を移動させる）である。
【０００７】
しかし、身体の老化により引き起こされる損傷又は付随する主要な病状は、単に、ミトコンドリア代謝及び細胞内ＲＯＳの「漏れ」による電子の流れの不十分な制御の結果でありそうになく、メイラード反応及びカルボニルストレスを含む潜在的な有害作用の他の源に関与すると思われる。
【０００８】
カルボニルストレスにおいて、グルコースのカルボニル（アルデヒド）基は、タンパク質の求核残基（アミン、チオール等）に関して、その求電子的性質を発揮し：これは、カルボニルストレスについての開始点であり、プロパゲータの生成により増幅させられる。
【０００９】
生成する化学種又はグリコシル化生成物は最終生成物であると考えられ：これらは、ＡＧＥｓ（Advanced Glycated End-Products：後生的糖化最終産物）であり、グルコース又はその断片がアミノ酸残基と不可逆的に結合する。
【００１０】
メイラード反応の発生が増えると、それと同時に、糖類及びその誘導体の容量が低減する。生じたジカルボニル化合物は、酸化能力を獲得し、この酸化能力は、例えば、それらの前駆体よりはるかに大きく、それらの電子を酸素に容易に移動させる。最初に生じるスーパーオキシドアニオンから開始し、細胞内ストレスの場合と同じＲＯＳの順番が生じる。従って、カルボニルストレスは、第二の型の酸化的ストレスと連動している。
【００１１】
ミトコンドリアの起源のＲＯＳについて前述したメカニズムと対比して、この新規な酸化的ストレスは、細胞の外部において細胞内基質内で発生する。従って、それは、この基質のアミノ酸又はタンパク質残基、特に、コラーゲン及びエラスチンの繊維に作用する。この酸化的ストレスは、酵素防御システムは細胞内に位置しているものほどには効果的ではないという事実を考慮して特に重要であり、酸化的ストレスは、カルボニルストレスに起因する糖化及び糖酸化生成物に付加するアルキル化現象の増加をもたらす。
【００１２】
従って、細胞外酸化的ストレスと連動するカルボニルストレスは、老化の進行およびに主要な病状に附随する組織変化の確立における細胞内酸化的ストレスと少なくとも同じくらい重要である。
【００１３】
従って、本発明者らによる組織老化をもたらす現象の研究は、このような老化に関与する生化学的メカニズムの評価の拡大、並びにそれらの更に有効な制御のための補助作用の新規な生物学的標的の定義を可能にする新規な概念の発展をもたらした。
【００１４】
従って、それらの研究は、植物抽出物を作り上げるもののような、抗酸化剤及びフリーラジカルスカベンジャーの特性を有するポリフェノール類の構造に対する改変をもたらし、カルボニルストレスを同様に取り除くより優れた能力をそれらに提供した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明の目的は、多くの生物学的標的（酸化的ストレスおよびカルボニルストレス）に関して非常に効果的に作用することができ、かつ安定化された過剰活性化されたポリフェノール類を構成するポリフェノール誘導体の新規組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、このようなポリフェノール誘導体を、植物抽出ポリフェノール類から得る方法を提供することである。
【００１７】
更なる態様によれば、本発明は、美容術、栄養及び治療において、フロロググルシノールタイプのこれらのポリフェノール組成物の特性を有効に利用することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明のポリフェノール誘導体組成物は、前記ポリフェノールが式（Ｉ）：
【化１】
【００１９】
に一致する構成単位のモノマー、オリゴマー又はポリマーを含むことにより特徴づけられる。
【００２０】
これらの構成単位は、レゾルシノール核（核Ａ）及びパラ−フェノール核（核Ｂ）の同時存在により特徴づけられ、これらの核は、Ｃのような３個の炭素の連結により互いに結合している。最も簡単な場合において、２個の核Ａ及びＢが結合し、セグメントＣは存在せず、これは、式（II）：
【化２】
【００２１】
のフロログルシノールの場合に相当する。
【００２２】
これらの構成単位の核Ａ及びＢは、ほとんどの場合に別個であり、セグメントＣは２個の炭素からなっており、一つの選択肢はｓｐ２混成されてビニルを形成しており、これは、式（III）：
【化３】
【００２３】
のレスベラトロールについての場合である。
【００２４】
セグメントＣはまた、ｓｐ３混成された炭素からなっていてもよく、特に、ポリマーを形成するためのモノマー間の連結点として機能することができる。
【００２５】
前記誘導体は、各構成単位の少なくとも１個のフェノール性基をアルキル化することにより求核力に関して過剰活性化され、大部分が不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid：ＵＦＡ）であり、他の全てがフリーなままである混合物を用いたエステル化により安定化されている。
【００２６】
一般的に言えば、本発明の組成物における誘導体の特定の置換は、その活性の調節をもたらし、同時にかつ具体的に、前述したような主要な病状及び老化に関与する主要なメカニズムの阻害を可能にする。
【００２７】
有利には、分子あたりの−Ｏ−アルキル基の数は、構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数と等しくなく、好ましくは１又は２個である。
【００２８】
１種以上のアルキル基は、より特定的には、芳香族核の求核性、その結果として、カルボニルストレス因子を捕捉するそれらの能力を最大にするために電子供与効果を有する基：メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２９】
有効な安定化は、フリーで残っているフェノール基と主に不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid：ＵＦＡ）を含有する植物油からの脂肪酸との間のＵＦＡエステルの形成によって得られる。油は、健康上、有利な効果のために選択される。有利には、得られた活性物質は、それらが由来するオイルの割合と同じ割合の不飽和脂肪酸を含んでいる。
【００３０】
前記エステルは、好ましくは、オリーブ油（Olea europea）又はブドウ種子油（Vitis vinifera）の脂肪酸からのアシル基Ｒの混合物を含む。
【００３１】
問題の置換基は、より特定的には、飽和脂肪酸（saturated fatty acid：ＳＦＡ＝ステアリン酸；７〜８％）、一不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid：ＭＵＦＡ＝オレイン酸；５５〜７５％）、必須ポリ不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid：ＰＵＦＡ；１５〜１８％）：ω−６及びω−３シリーズの二不飽和（リノール酸）及び三不飽和（リノレン酸）の置換基Ｒであり、これらは、本発明の誘導体中に、伝染病学から得られるデータに従って健康のために最大の利益を引き出す油の割合と同じ割合で存在する。
【００３２】
更に、この安定化は、早期破壊（空気中または暗所中の酸化）から過剰活性化スチルベンポリフェノールを保護することを可能にする一方で、親油性を与えて、吸着されるそれらの機会を増大させる。
【００３３】
しかし、有利には、この安定化は一時的であり、誘導体がそれらの全ての抗酸化力をそれらに対して回復させるように作用する場に置かれた場合にはもはや効果的ではない。従って、安定化は、安定化した置換基が露出されている生物学的システム、特に、リパーゼ、エステラーゼ又はプロテアーゼのような酵素の簡単な作用により可逆的でなければならない。
【００３４】
より具体的には、本発明は、前記単一の誘導体が、式（IV）：
【化４】
【００３５】
（式中、
− Ｒ１は、アルキル基、又は前記で定義されたようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基であり、
− Ｒ２は、水素、又はＲ”におけるまたは別の構成単位のＲ２への連結点であり、
− Ｒ３は、水素、又はＲ”におけるまたは別の構成単位のＲ４における連結点であり、
− Ｒ４は、アルキル基、又は前記で定義されたようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基、又は別の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ”は、Ｈ又は別の構成単位のＲ２若しくはＲ３における連結点を表し、
− Ｒ’は、水素、又は、前記で定義されたようなＲによって表される植物油の脂肪酸のＯ−アシル基である）
の化合物およびこれらの部分のジアステレオマー及び位置異性体であることを特徴とする組成物に関する。
【００３６】
例として、式（V）及び（VI）：
【化５】
【００３７】
のダイマー（エプシロン−ビニフェリン）及びトリマー（ミヤベノールＣ）を付与することが可能である。
【００３８】
本発明の好ましい一実施態様よれば、前記で定義された誘導体は、アルキル化され、次いで安定化された植物抽出物誘導体に相当する。従って、それらは、これらの植物抽出物中で混合物として存在するポリフェノールの構造を有する。
【００３９】
従って、前記植物抽出物は、基本的に、レスベラトロールの誘導体からなっており、このものは、式（III）：
【化６】
【００４０】
と一致している。
【００４１】
このクラスの第一の群において、抽出物は、より特定的には、ブドウ木抽出物である。
【００４２】
本発明は、特に、ブドウの木（Vitis vinifera）の新芽及び／又は茎の抽出物の誘導体に関する。
【００４３】
従って、本発明は、ブドウの木の新芽の抽出物からのポリフェノール誘導体の組成物に関し、これらの抽出物は、前記に示されたように、フロログルシノールのビニローグ等価物を構成する、大量のポリフェノール誘導体を含む。これらは、特に、以下の式III、VII、VIII、IX及びXのポリフェノールであり、それぞれ、レスベラトロール、ピセアタンノール、エプシロン−ビニフェリン、パリドール、ミヤベノールＣに対応している。
【化７】
【００４４】
前記第一のクラスの第二の群において、誘導体は、タデ属（Polygonum cuspidatum）抽出物の誘導体である。
【００４５】
第三の群において、誘導体は、桑（Morus sp）等からの果実抽出物の誘導体である。
【００４６】
本発明のポリフェノール誘導体の組成物は、有利には、前記植物抽出ポリフェノール組成物を、
− 第１工程において、分子あたり少なくとも１個、好ましくは１〜２個のフェノール性ＯＨ基の水素に対するアルキル基の置換を許容する条件下にアルキル化剤と、
− 第２工程において、アルキル化後に依然としてフリーである−ＯＨ基の水素に対する、アシル化剤により遊離されるアシル基−ＣＯＲ（Ｒは前記で定義された通りである）の混合物による置換を許容する条件下に、アシル化剤、特に酸無水物又は酸塩化物と、反応させることを含む方法により得られる。
【００４７】
アルキル化反応は、ハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物等）又は硫酸エステルのような、市販されている試薬を１．５倍の化学当量の割合で使用する。無機塩基（炭酸カリウム等）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、無水アセトン）中のポリフェノール抽出物溶液に、それらはゆっくりと加えられ、不活性雰囲気下（理想的には窒素、アルゴン）、撹拌しながら還流下に加熱される。
【００４８】
冷却後、希酸（例えば、塩酸）を、酸性ｐＨが得られるまで加えることにより、アルキル化反応は停止させられる。撹拌は、更に約４５分間にわたって続けられる。反応混合物は減圧下に濃縮される（溶媒の蒸発）。水相は、等量の混合しない溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン等）を用いて抽出され、２倍量の蒸留水により洗浄される（中性になるまで）。この有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させられ、次いでろ過され、減圧下に蒸発させられ、アルキル化ポリフェノールの残渣が残る。
【００４９】
アシル化剤は、
− 植物油のグリセリドをけん化し、次いで酸性化し、
− 脱水（アシル化剤は酸無水物である）又は塩素化（アシル化剤は酸塩化物である）により活性化することを含む方法により植物油から調製されるが、同一の活性化効果を付与する他の誘導体が用いられてもよい（必要に応じて、エステル交換、酵素的アシル化）。
【００５０】
けん化反応は、水相中、少なくとも化学量論量の水酸化カリウムのようなアルカリ剤の存在下、好ましくは還流温度で実施される。次いで、無機酸を加えることにより溶液は酸性ｐＨにされ、次いで、有機溶媒で抽出され、反応の際に生じたフリーな酸の混合物が分離される。
【００５１】
水との共沸混合物を生じさせ得る溶媒の存在下に還流しながら脱水反応が行われ、その形成と一致してそれが除去されることが可能にされる。例えば、トルエンが用いられ、水はディーン・スタークシステムにより捕捉される。
【００５２】
塩素化反応は、フリーな脂肪酸を溶解させ得る溶媒の存在下に実施される。塩素化反応はルイス塩基により触媒され、ほぼ０℃に制御された温度で塩素化剤をゆっくりと加えることにより実施される。添加を終了した時、周囲温度で撹拌が続けられ、次いで、減圧下の蒸発により反応混合物は濃縮され、塩化物は蒸留により精製される。
【００５３】
有利には：
− 塩素化に用いられる溶媒は、アルコールにより安定化されないという条件で、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムであり、
− 塩素化剤は、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルであり、
− 触媒はジメチルホルムアミドであってよく、
− 塩化アシルは、「ボールオーブン」（クーゲルロール）中、高真空下の蒸留により精製される。
【００５４】
アシル化反応は、通常、前記アルキル化反応から得られるアルキル化ポリフェノール化合物の可溶化（部分的な可溶化であっても）を許容する溶媒の存在下に実施される。
【００５５】
適切な溶媒は、溶解させられるべきアルキル化化合物に応じて、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン誘導体、若しくはピリジンのような窒素誘導体、さらにはヘキサンから選択される。
【００５６】
選択された反応溶媒中の溶液中の、有利には塩基性触媒物質（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）と混合されたアルキル化ポリフェノール誘導体は、撹拌下、不活性雰囲気（アルゴン、窒素）中に置かれる。
【００５７】
前記で調製されたような、４価のＦＡ無水物又は塩化物はアシル化剤として用いられる。それらは、反応のための溶媒がピリジン単独でなければ、その溶媒中の溶液に滴下される。ピリジンが溶媒及び塩基性触媒の両方である場合、「逆の」添加が行われる。これは、予め形成されたアシルピリジニウム化合物に滴下されるポリフェノール誘導体の溶液を含む。
【００５８】
用いられ得る１つの代替は、激しく撹拌しながら塩基性水相（Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４）を、アルキル化ポリフェノール誘導体及びアシル化剤の有機溶液（ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２）に加えること、従って、ショッテン−バウマン条件を生じさせることを含む。
【００５９】
適用される手順が何であれ、反応は、好ましくは、周囲温度で約７〜８時間の時間にわたって実施される。
【００６０】
このようにして形成されたエステル化誘導体は、酸性水（ＨＣｌ、適量、酸性ｐＨ）を加え、次いで有機層を蒸留水で何度も洗浄することにより精製される。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液はろ過され、次いで乾燥するまで蒸発させられ、安定化され、かつアルキル化された活性フラボノイド物質が得られる。
【００６１】
細胞内又は細胞外の起源に関係なく、ＲＯＳを捕捉することができるだけでなく、ジカルボニル化合物（抗糖化及び抗−ＡＧＥｓ）を捕捉することもできる本発明の二重効果活性物質は、皮膚老化に対抗するために今までに最も広範囲で最も効果的な手段として非常に興味のあるものである。
【００６２】
従って、本発明の組成物は、化粧品製剤の製造のために特に適している。
【００６３】
これらの製剤において、組成物は外用に適切である賦形剤と併用される。有利には、それらの脂溶性は、化粧品に通常に用いられる剤形への取り込みに有利に働く。
【００６４】
従って、本発明は、皮膚老化を制御するのに有効な量の前記で定義されたスチルベンポリフェノール誘導体の組成物の１種以上を、外用に適した不活性な賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする化粧品組成物に関する。
【００６５】
これらの組成物は、クリーム、軟膏、乳剤、ゲル、リポソーム、ローションのような局所投与に適切な形態をとる。
【００６６】
それらは、０．５〜５％、好ましくは２〜３％の活性生成物を含む。
【００６７】
本発明はまた、前記で定義された１種以上の化粧品組成物の皮膚への塗布又は摂取により特徴づけられる、皮膚老化の予防方法に関する。
【００６８】
非常に興味のある別の態様によれば、本発明の組成物は栄養学において用いられ得る。特に、その抗フリーラジカル及びカルボニル化合物スカベンジング特性のため、それらは食物のより良好な保存を確実にする。更に、それらは、一般にビタミン因子の供給剤を構成する。従って、それらは、有利に、飲料、例えば、果汁、強壮飲料、バターのような乳製品及びその派生物に加えられる。
【００６９】
それらはまた、液状又は顆粒等にある時、ゲル又はペースト状で、フルーツガム、キャンディ、チューインガムのような菓子類に組み込まれて用いられ得る。
【００７０】
本発明の組成物の特性はまた、有利には、医薬としての使用のために開発される。
【００７１】
従って、本発明はまた、上記定義の少なくとも１種の組成物の治療的有効量を、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む点で特徴付けられる医薬組成物に関する。
【００７２】
これらの組成物は、有利には、適切な形態、特に、経口、局所又は非経口投与に適切な形態をとる。
【００７３】
従って、経口投与のために、組成物は、特に、溶液、錠剤、ゲルカプセル又はシロップの形態をとる。
【００７４】
局所投与のために、組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、パッチまたはローションの形態をとる。
【００７５】
非経口投与のために、組成物は、無菌又は滅菌可能な注射溶液の形態をとる。
【００７６】
本発明の他の特徴及び利点は、例証の目的で、以下の実施例において与えられ、図１〜１１が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】ヨウ化メチルによってモノアルキル化（メチル化）されたレスベラトロールの、ＡＴＲモードにおけるＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図２】ヨウ化メチルによってモノアルキル化（メチル化）されたレスベラトロールの１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）。
【図３】ＤＭＳによってモノアルキル化（メチル化）されたレスベラトロールのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図４】ヨウ化メチルによってモノアルキル化（メチル化）されたレスベラトロールの１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）。
【図５】「バージン」オリーブ油のけん化から得られた脂肪酸の、ＡＴＲモードにおけるＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図６】オリーブＦＡ塩化物から調製されたメチルエステルの質量分光法（ＧＣ−ＤＳＱ２）により検出されたガスクロマトグラム。
【図７】オリーブＦＡ塩化物のＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲモードにおける）
【図８】オリーブＦＡ塩化物の５００ＭＨｚにおけるプロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）。
【図９】オリーブ油ＦＡｓでアルキル化及び安定化されたブドウの木の新芽からのスチルベノイドポリフェノールのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図１０】オリーブ油ＦＡｓでアルキル化及び安定化されたブドウの木の新芽からのスチルベノイドポリフェノールの１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
（実施例１：フロログルシノールのＯ−アルキル化）
フロログルシノール１．５６０ｇ（１２．３ミリモル）を、上端に冷却器を備え付けた二口フラスコ中の無水アセトン２０ｍＬに溶解させる。アルゴン雰囲気下に撹拌しながら、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）１．６８５ｇ（１２．３ミリモル、２化学当量）の存在下、ヨウ化メチル７６６μＬ（＝１．７４６ｇ；２５℃においてｄ＝２．２８ｇ／ｍＬ、すなわち、１２．３ミリモル＝レスベラトロールに対して１モル当量）を加える。反応物を３時間にわたって還流加熱する。
【００７９】
反応混合物をＮｏ．４のフリットでろ過してＫ２ＣＯ３を除去し、減圧下にアセトンを蒸発させる。残渣を酢酸エチル１５ｍＬに溶解する。有機相を蒸留水１５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して乾燥させ、１３５７ｍｇの残渣を得、これは、そのスペクトル定数；１Ｈ ＮＭＲ，アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ，δ ｐｐｍ：５．９５（１Ｈ，ｄ）；５．９０（２Ｈ，ｄ）；３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ，アセトン−ｄ６，１２５ＭＨｚ，δ ｐｐｍ：１６７．２（ｓ）；１６４．２２（２ｓ）；１００．６１（ｄ）；９８．２６（２ｄ）；５９．６（ｑｕａｄ．）により５−メトキシレゾルシノールであると同定される（粗収率＝８９％；Ｍｗ＝１２４）。
【００８０】
（実施例２：レスベラトロールのＯ−アルキル化）
レスベラトロール４５０ｍｇ（１．９７ミリモル）を、上端に冷却器を備え付けた二口フラスコ中の無水アセトン１０ｍＬに溶解させる。アルゴン雰囲気下に撹拌しながら、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）２７０ｍｇ（１．９７ミリモル、２化学当量）の存在下、ヨウ化メチル１２３μＬ（＝２８０ｍｇ；２５℃においてｄ＝２．２８ｇ／ｍＬ、すなわち、１．９７ミリモル＝レスベラトロールに対して１モル当量）を加える。反応物を３時間にわたり還流加熱する。
【００８１】
反応混合物をＮｏ．４のフリットでろ過してＫ２ＣＯ３を除去し、減圧下にアセトンを蒸発させる。残渣を酢酸エチル１５ｍＬに溶解させる。有機相を蒸留水１５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して乾燥させ、５４８ｍｇの残渣を得る（粗収率＝モノメチル化レスベラトロールを基準にして９１．６％、ｍｗ＝３０４）。
【００８２】
このＯ−メチル化レスベラトロールの抽出物のＦＴ＝ＩＲ分光学的研究は、植物スチルベノイドポリフェノール抽出物のほとんどの複合体を含む、これらの全てのメチル化誘導体に共通している特徴を証明し、スペクトル（図１）において矢印により標識される：２８３８（ＣＨ）、１２５１、１１４３および１０５８（エーテル）のバンド（ｃｍ−１）。
【００８３】
このモノメチル化レスベラトロールの混合物は、ＮＭＲにおいて、レスベラトロールにおける芳香族酸素含有炭素（δ＝１６０ｐｐｍ）とメチルエーテルのプロトン（δ＝３．８ｐｐｍ）との間の相関（これはアルキル化を示す）により特徴付けられる。ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（図２）は、酸素含有芳香族炭素（１５５〜１６２ｐｐｍ）とメチルエーテルのプロトンとの間の相関を示し、３．８ｐｐｍを中心とする周波数で共鳴する。
【００８４】
（実施例３：スチルベンポリフェノールのＯ−アルキル化工程）
特許FR 2 766 176の方法により得られるようなスチルベノイドポリフェノール抽出物１０．０８ｇ（４４ミリモル）について操作が行われ、アセトン５０ｍＬに溶解させられる。活性化Ｋ２ＣＯ３１２．２５ｇ（８８ミリモル＝４化学当量）、次いでアルキル化剤、この場合は硫酸ジメチル（dimethyl sulfate ：ＤＭＳ）３．１５ｍＬ（３３ミリモル、１．５化学当量）を、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら加える。
【００８５】
化学当量の計算は、レスベラトロールの構成単位あたりの３個のヒドロキシル基の「平均」を基準にして実施される。従って、抽出物２２８ｇの各部分は「レスベラトロール１モル」に相当し、３個のフェノール性基を有し、そのうちの１個のみがアルキルエーテルに変換されると考えられる。従って、アルキル化試薬の化学当量は、分子量が２２８であることを基準として、使用されるレスベラトロール抽出物のモル数の３分の１に等しい。
【００８６】
得られる透明な溶液を７時間にわたって還流加熱し、反応物を冷却する。酸性ｐＨが得られるまで希塩酸溶液（２２０ｍＬ）を加えた後、撹拌を更に４５分間にわたって続ける。反応混合物を減圧下に濃縮する（アセトンの蒸発）。残渣の水相を等量の酢酸エチルで抽出し、蒸留水２００ｍＬで２回洗浄する（洗浄水が中性になるまで）。次いで、この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮して、アルキル化スチルベノイドポリフェノールの残渣を得る（９．９２３ｇ；粗収率＝９３．２％、平均ｍｗ＝２４２）。
【００８７】
最初の抽出物の各分子がスチルベノイド単位（レスベラトロール）あたり単一のメチル化を受ける、好ましい場合において、以下に特徴づけられるモノマー及びダイマーのような、種々の可能な位置異性体及び立体異性体の混合物が得られる。
【化８】
【００８８】
しかし、一般的に言えば、各分子の種々のフェノール性基は種々の反応速度で反応する。例えば、レスベラトロールについては、種々の位置異性体の割合は以下の通りである：
【表１】
【００８９】
この結果は、上記図のモノメチル化誘導体からなる過剰活性化された活性スチルベノイド物質の大きな多様性であるが、それらは、それにもかかわらず、可能なジ−及びトリ−メチル化異性体を少量の程度で伴う。
【００９０】
前記実施例に関して、これらのスチルベノイド化合物のアルキル化（メチル化）された構造は、それらの種々のスペクトル分析から推定される。
【００９１】
− フェノール性メチルエーテルの存在は、ＩＲ（図３）において、特に、メチルＣ−Ｈ（伸長）の特徴である、２９７４〜２８３６ｃｍ−１の吸収バンド、並びにエーテル（Ｃ−Ｏ）基の特徴である１０４０〜１２３５ｃｍ−１の吸収バンドの出現により明らかにされる。
【００９２】
− ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（図４）により、酸素含有芳香族炭素（１５５〜１６０ｐｐｍ）及び３．８ｐｐｍを中心とする周波数で共鳴するメチルエーテルのプロトンの間の相関関係が示される。
【００９３】
（実施例４：アシル化剤の調製）
（工程１：オリーブ油のけん化）
冷却器を備えた丸底フラスコ内に収容された「バージン」オリーブ油５０．４６ｇ（５７ミリモル＝１７１当量）を、エタノール２．５ｍＬ及び水５０ｍＬ中の水酸化カリウム１６．０８ｇ（２８５ミリモル、１．６７当量）の溶液と混合する。反応物を５時間にわたって還流する。反応物を、周囲温度で更に１４時間にわたって撹拌する。
【００９４】
得られた溶液を水３００ｍＬで希釈した後、１０分の１濃度の塩酸（３．７％；ｗ／ｖ）を、酸性ｐＨが得られるまで水相に加える（約２５０ｍＬ）。次いで、丸底フラスコの内容物（表面にペースト状「不溶」生成物を含む）を別個のフラスコに移し、ヘキサン７００ｍＬで抽出する。有機相を分離し、次いで、蒸留水３００ｍＬで２回洗浄する（この水相のｐＨを中性にするため）。
【００９５】
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｎｏ．４のフリットでろ過し、次いで濃縮して４２．９ｇの残渣を得る（粗収率＝８８．８％）。
【００９６】
フーリエ変換によりＡＴＲモードにおいて記録された赤外スペクトル（図５）により、出発材料の油のエステルバンドの消失とともに、１７０９ｃｍ−１においてフリーの有機酸の特徴であるバンドが示される。
【００９７】
（工程２：塩化物の形成による、オリーブ油のけん化から得られた脂肪酸の活性化）
工程１から得られたフリーな酸４１．５ｇ（１４７．１ミリモル）のクロロホルム溶液２３２ｍＬ（アミレン上で安定化される）を、アルゴン雰囲気中、丸底フラスコ内で攪拌し、これを、氷浴によって冷却する。滴下漏斗を用い、塩化オキサリル１３．８ｍＬ（１６２ｍＭ＝１．１当量）を３０分間かけて滴下して導入する。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬを導入し、氷浴上で５分間にわたり撹拌を続ける。次いで、減圧下における反応混合物の濃縮により（過剰量のクロロホルム及び塩化オキサリル）、わずかに黄色の着色のある油状残渣４４．３ｇを得る（粗収率＝１００％）。
【００９８】
ボールオーブン（クーゲルロール）中での高真空下（２ｍｍＨｇ）における蒸留により、１７８〜１９５℃で蒸留するフラクションを集めることにより、この残渣を脱色する（無色の液体）。
【００９９】
得られた脂肪酸塩化物の混合物の組成を分析するために、数マイクロリットルの蒸留物をメタノールに暴露する。次いで、全混合物を、「ＦＡＭＥ」（fatty acid methyl ester：脂肪酸メチルエステル）カラム及びオンライン質量検出器（DSQ-II）を備えたガスクロマトグラフに注入する。図６に示されるクロマトグラムにおいて、１７．８分におけるピークはスレアラートに（Ｍ＋・＝２９８）、１８．０７分におけるピークはオレアートに（Ｍ＋・＝２９６）、１８．０８分におけるピークはリノレアートに（Ｍ＋・＝２９４）、１９．３８分におけるピークはリノレナートに（Ｍ＋・＝２９２）に相当する。それらの相対的な強度は、それぞれの各割合に適切に適合する：
ＦＴ−ＩＲ（図７）及びプロトンＮＭＲ（図８）のスペクトルは、これらの塩化物の排他的形成と完全に一致する：塩化アシルの特徴である１７９８ｃｍ−１におけるバンド。
【０１００】
カルボニルに対するプロトンアルファ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）は、２．９ｐｐｍにおける化学シフトを示し、これは、カルボキシルの酸塩化物への変換の特徴である。
【０１０１】
（実施例５：Ｏ−アルキル化レスベラトロールオリゴマーのエステル化）
実施例３によるＯ−アルキル化レスベラトロールオリゴマー８．４ｇ（３５ミリモル）を、トリエチルアミン９．３ｍＬ（７０ミリモル）と混合したヘキサン１０６ｍＬに懸濁させ、アルゴン雰囲気下に撹拌する。実施例４において調製された塩化物１０．６５ｇをヘキサン４５ｍＬで希釈したもの（３５．１ミリモル、１当量）を滴下して加える。
【０１０２】
反応物を室温で撹拌しながら、更に６時間にわたって放置した後に、分液漏斗に入れ、１０分の１濃度の塩酸１００ｍＬ、次いで、１０％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３水溶液９０ｍＬ、最後に蒸留水で中性になるまで（９０ｍＬで２回）洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮して乾燥させる。安定化され、かつアルキル化された、ブドウの木の新芽の活性スチルベノイド物質１９．２１ｇの残渣を得る（＝２４．６４ミリモル；粗収率＝７０．６％、平均ｍｗ＝７７４）。
【０１０３】
次いで、これらの活性物質を同定する手段を得るために、全ての生成物をスペクトル測定に供する：
− ＡＴＲモード（図９）で得られるフーリエ変換赤外スペクトルにより、フェノールエステルのカルボキシの特徴である１７６４ｃｍ−１における強いバンドの出現と、これと同時に、フリーなフェノールヒドロキシに相当する３３５０ｃｍ−１を中心とする広いバンドの消失が示される。
【０１０４】
− 逆モード得られる５００ＭＨｚにおける長距離１Ｈ−１３Ｃ異種核二次元ＮＭＲスペクトル（ＨＭＢＣ）（図１０）により、アルキル化され（芳香族酸素のメチルエーテル）、かつエステル化されている（主に、アシル化剤を調製するために用いられるオリーブ油に由来するような統計的混合物における不飽和脂肪酸エステル）、スチルベノイドポリフェノールの多様な構造と完全に一致する相関が明らかに示される。
【０１０５】
最初の抽出物の各分子が、スチルベノイド単位（「レスベラトール」）あたり１個のみのメチル化を受け、残りのフェノール性基が、全てオリーブ油ＦＡ混合物により全てアシル化されている場合における好ましい場合において、下記において特徴付けられるモノマーおよびダイマーの種々の可能な位置異性体および立体異性体の混合物が得られる。
【化９】
【０１０６】
（実施例５：化粧品製剤）
− 調合Ａ
【表２】
【０１０７】
− 調合Ｂ
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体及び組織の大部分の病状及び老化を予防及び制御するための、フラボノイドポリフェノール誘導体の組成物に関する。本発明はまた、これらの組成物の調製方法、特に美容術、栄養及び治療におけるそれらの適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
５０年以上前、人体の老化は、フリーラジカル種又は酸化化学反応性により組織に引き起こされる複合的な損傷の蓄積の結果であるという理論が展開された。
【０００３】
１９５０年代の半ば、ゴム製品についての多くの研究の後、化学者であるHarmanは、フリーラジカルの生成の防止が、その分解（degradation、cracking）を防止するための最も確実な方法であることに気づいた。類推により、彼は、ヒトの組織の老化（例えば、皮膚内のしわの出現）が、細胞内における高度に反応性の化学種、特にフリーラジカルの「異常な」生成、並びにそれが誘発する逐次反応により引き起こされ得ることを示唆した。
【０００４】
活性酸素種（reactive oxygen species：ＲＯＳ）は、１個以上の電子の酸素への制御されない「伝達」によりミトコンドリアレベルで形成される（ＲＯＳ：スーパーオキシドアニオン、過酸化物、ペルオキシ亜硝酸、フリーラジカル等）。
【０００５】
次いで、これらのＲＯＳは、水／脂溶解度に応じて、他の細胞内コンパートメント又は細胞質に拡散し、そこで、それらは相当の損傷を生じさせる。
【０００６】
この種の関連において、連鎖酸化反応を阻害する能力、言い換えれば、酸化的ストレスを防止する能力に基づいて、老化を制御するための活性物質の探索が最近数十年にわたり実施された。実際には、ＲＯＳと相互作用し得る任意の物質は、有害作用を減少させ、長期間にわたって健康に対して良い影響を与え、同じ理由により老化及び主要な病状の発現を減速するであろう。このような物質は、フリーラジカルスカベンジャー（同時に１個の電子を送達し得る）及び／又はビタミン類（Ｅ及びＣ）及びポリフェノール類のような抗酸化物質（同時に２個の電子を移動させる）である。
【０００７】
しかし、身体の老化により引き起こされる損傷又は付随する主要な病状は、単に、ミトコンドリア代謝及び細胞内ＲＯＳの「漏れ」による電子の流れの不十分な制御の結果でありそうになく、メイラード反応及びカルボニルストレスを含む潜在的な有害作用の他の源に関与すると思われる。
【０００８】
カルボニルストレスにおいて、グルコースのカルボニル（アルデヒド）基は、タンパク質の求核残基（アミン、チオール等）に関して、その求電子的性質を発揮し：これは、カルボニルストレスについての開始点であり、プロパゲータの生成により増幅させられる。
【０００９】
生成する化学種又はグリコシル化生成物は最終生成物であると考えられ：これらは、ＡＧＥｓ（Advanced Glycated End-Products：後生的糖化最終産物）であり、グルコース又はその断片がアミノ酸残基と不可逆的に結合する。
【００１０】
メイラード反応の発生が増えると、それと同時に、糖類及びその誘導体の容量が低減する。生じたジカルボニル化合物は、酸化能力を獲得し、この酸化能力は、例えば、それらの前駆体よりはるかに大きく、それらの電子を酸素に容易に移動させる。最初に生じるスーパーオキシドアニオンから開始し、細胞内ストレスの場合と同じＲＯＳの順番が生じる。従って、カルボニルストレスは、第二の型の酸化的ストレスと連動している。
【００１１】
ミトコンドリアの起源のＲＯＳについて前述したメカニズムと対比して、この新規な酸化的ストレスは、細胞の外部において細胞内基質内で発生する。従って、それは、この基質のアミノ酸又はタンパク質残基、特に、コラーゲン及びエラスチンの繊維に作用する。この酸化的ストレスは、酵素防御システムは細胞内に位置しているものほどには効果的ではないという事実を考慮して特に重要であり、酸化的ストレスは、カルボニルストレスに起因する糖化及び糖酸化生成物に付加するアルキル化現象の増加をもたらす。
【００１２】
従って、細胞外酸化的ストレスと連動するカルボニルストレスは、老化の進行およびに主要な病状に附随する組織変化の確立における細胞内酸化的ストレスと少なくとも同じくらい重要である。
【００１３】
従って、本発明者らによる組織老化をもたらす現象の研究は、このような老化に関与する生化学的メカニズムの評価の拡大、並びにそれらの更に有効な制御のための補助作用の新規な生物学的標的の定義を可能にする新規な概念の発展をもたらした。
【００１４】
従って、それらの研究は、植物抽出物を作り上げるもののような、抗酸化剤及びフリーラジカルスカベンジャーの特性を有するポリフェノール類の構造に対する改変をもたらし、カルボニルストレスを同様に取り除くより優れた能力をそれらに提供した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明の目的は、多くの生物学的標的（酸化的ストレスおよびカルボニルストレス）に関して非常に効果的に作用することができ、かつ安定化された過剰活性化されたポリフェノール類を構成するポリフェノール誘導体の新規組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、このようなポリフェノール誘導体を、植物抽出ポリフェノール類から得る方法を提供することである。
【００１７】
更なる態様によれば、本発明は、美容術、栄養及び治療において、フロロググルシノールタイプのこれらのポリフェノール組成物の特性を有効に利用することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明のポリフェノール誘導体組成物は、前記ポリフェノールが式（Ｉ）：
【化１】
【００１９】
に一致する構成単位のモノマー、オリゴマー又はポリマーを含むことにより特徴づけられる。
【００２０】
これらの構成単位は、レゾルシノール核（核Ａ）及びパラ−フェノール核（核Ｂ）の同時存在により特徴づけられ、これらの核は、Ｃのような３個の炭素の連結により互いに結合している。最も簡単な場合において、２個の核Ａ及びＢが結合し、セグメントＣは存在せず、これは、式（II）：
【化２】
【００２１】
のフロログルシノールの場合に相当する。
【００２２】
これらの構成単位の核Ａ及びＢは、ほとんどの場合に別個であり、セグメントＣは２個の炭素からなっており、一つの選択肢はｓｐ２混成されてビニルを形成しており、これは、式（III）：
【化３】
【００２３】
のレスベラトロールについての場合である。
【００２４】
セグメントＣはまた、ｓｐ３混成された炭素からなっていてもよく、特に、ポリマーを形成するためのモノマー間の連結点として機能することができる。
【００２５】
前記誘導体は、各構成単位の少なくとも１個のフェノール性基をアルキル化することにより求核力に関して過剰活性化され、大部分が不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid：ＵＦＡ）であり、他の全てがフリーなままである混合物を用いたエステル化により安定化されている。
【００２６】
一般的に言えば、本発明の組成物における誘導体の特定の置換は、その活性の調節をもたらし、同時にかつ具体的に、前述したような主要な病状及び老化に関与する主要なメカニズムの阻害を可能にする。
【００２７】
有利には、分子あたりの−Ｏ−アルキル基の数は、構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数と等しくなく、好ましくは１又は２個である。
【００２８】
１種以上のアルキル基は、より特定的には、芳香族核の求核性、その結果として、カルボニルストレス因子を捕捉するそれらの能力を最大にするために電子供与効果を有する基：メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２９】
有効な安定化は、フリーで残っているフェノール基と主に不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid：ＵＦＡ）を含有する植物油からの脂肪酸との間のＵＦＡエステルの形成によって得られる。油は、健康上、有利な効果のために選択される。有利には、得られた活性物質は、それらが由来するオイルの割合と同じ割合の不飽和脂肪酸を含んでいる。
【００３０】
前記エステルは、好ましくは、オリーブ油（Olea europea）又はブドウ種子油（Vitis vinifera）の脂肪酸からのアシル基Ｒの混合物を含む。
【００３１】
問題の置換基は、より特定的には、飽和脂肪酸（saturated fatty acid：ＳＦＡ＝ステアリン酸；７〜８％）、一不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid：ＭＵＦＡ＝オレイン酸；５５〜７５％）、必須ポリ不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid：ＰＵＦＡ；１５〜１８％）：ω−６及びω−３シリーズの二不飽和（リノール酸）及び三不飽和（リノレン酸）の置換基Ｒであり、これらは、本発明の誘導体中に、伝染病学から得られるデータに従って健康のために最大の利益を引き出す油の割合と同じ割合で存在する。
【００３２】
更に、この安定化は、早期破壊（空気中または暗所中の酸化）から過剰活性化スチルベンポリフェノールを保護することを可能にする一方で、親油性を与えて、吸着されるそれらの機会を増大させる。
【００３３】
しかし、有利には、この安定化は一時的であり、誘導体がそれらの全ての抗酸化力をそれらに対して回復させるように作用する場に置かれた場合にはもはや効果的ではない。従って、安定化は、安定化した置換基が露出されている生物学的システム、特に、リパーゼ、エステラーゼ又はプロテアーゼのような酵素の簡単な作用により可逆的でなければならない。
【００３４】
より具体的には、本発明は、前記単一の誘導体が、式（IV）：
【化４】
【００３５】
（式中、
− Ｒ１は、アルキル基、又は前記で定義されたようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基であり、
− Ｒ２は、水素、又はＲ”におけるまたは別の構成単位のＲ２への連結点であり、
− Ｒ３は、水素、又はＲ”におけるまたは別の構成単位のＲ４における連結点であり、
− Ｒ４は、アルキル基、又は前記で定義されたようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基、又は別の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ”は、Ｈ又は別の構成単位のＲ２若しくはＲ３における連結点を表し、
− Ｒ’は、水素、又は、前記で定義されたようなＲによって表される植物油の脂肪酸のＯ−アシル基である）
の化合物およびこれらの部分のジアステレオマー及び位置異性体であることを特徴とする組成物に関する。
【００３６】
例として、式（V）及び（VI）：
【化５】
【００３７】
のダイマー（エプシロン−ビニフェリン）及びトリマー（ミヤベノールＣ）を付与することが可能である。
【００３８】
本発明の好ましい一実施態様よれば、前記で定義された誘導体は、アルキル化され、次いで安定化された植物抽出物誘導体に相当する。従って、それらは、これらの植物抽出物中で混合物として存在するポリフェノールの構造を有する。
【００３９】
従って、前記植物抽出物は、基本的に、レスベラトロールの誘導体からなっており、このものは、式（III）：
【化６】
【００４０】
と一致している。
【００４１】
このクラスの第一の群において、抽出物は、より特定的には、ブドウ木抽出物である。
【００４２】
本発明は、特に、ブドウの木（Vitis vinifera）の新芽及び／又は茎の抽出物の誘導体に関する。
【００４３】
従って、本発明は、ブドウの木の新芽の抽出物からのポリフェノール誘導体の組成物に関し、これらの抽出物は、前記に示されたように、フロログルシノールのビニローグ等価物を構成する、大量のポリフェノール誘導体を含む。これらは、特に、以下の式III、VII、VIII、IX及びXのポリフェノールであり、それぞれ、レスベラトロール、ピセアタンノール、エプシロン−ビニフェリン、パリドール、ミヤベノールＣに対応している。
【化７】
【００４４】
前記第一のクラスの第二の群において、誘導体は、タデ属（Polygonum cuspidatum）抽出物の誘導体である。
【００４５】
第三の群において、誘導体は、桑（Morus sp）等からの果実抽出物の誘導体である。
【００４６】
本発明のポリフェノール誘導体の組成物は、有利には、前記植物抽出ポリフェノール組成物を、
− 第１工程において、分子あたり少なくとも１個、好ましくは１〜２個のフェノール性ＯＨ基の水素に対するアルキル基の置換を許容する条件下にアルキル化剤と、
− 第２工程において、アルキル化後に依然としてフリーである−ＯＨ基の水素に対する、アシル化剤により遊離されるアシル基−ＣＯＲ（Ｒは前記で定義された通りである）の混合物による置換を許容する条件下に、アシル化剤、特に酸無水物又は酸塩化物と、反応させることを含む方法により得られる。
【００４７】
アルキル化反応は、ハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物等）又は硫酸エステルのような、市販されている試薬を１．５倍の化学当量の割合で使用する。無機塩基（炭酸カリウム等）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、無水アセトン）中のポリフェノール抽出物溶液に、それらはゆっくりと加えられ、不活性雰囲気下（理想的には窒素、アルゴン）、撹拌しながら還流下に加熱される。
【００４８】
冷却後、希酸（例えば、塩酸）を、酸性ｐＨが得られるまで加えることにより、アルキル化反応は停止させられる。撹拌は、更に約４５分間にわたって続けられる。反応混合物は減圧下に濃縮される（溶媒の蒸発）。水相は、等量の混合しない溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン等）を用いて抽出され、２倍量の蒸留水により洗浄される（中性になるまで）。この有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させられ、次いでろ過され、減圧下に蒸発させられ、アルキル化ポリフェノールの残渣が残る。
【００４９】
アシル化剤は、
− 植物油のグリセリドをけん化し、次いで酸性化し、
− 脱水（アシル化剤は酸無水物である）又は塩素化（アシル化剤は酸塩化物である）により活性化することを含む方法により植物油から調製されるが、同一の活性化効果を付与する他の誘導体が用いられてもよい（必要に応じて、エステル交換、酵素的アシル化）。
【００５０】
けん化反応は、水相中、少なくとも化学量論量の水酸化カリウムのようなアルカリ剤の存在下、好ましくは還流温度で実施される。次いで、無機酸を加えることにより溶液は酸性ｐＨにされ、次いで、有機溶媒で抽出され、反応の際に生じたフリーな酸の混合物が分離される。
【００５１】
水との共沸混合物を生じさせ得る溶媒の存在下に還流しながら脱水反応が行われ、その形成と一致してそれが除去されることが可能にされる。例えば、トルエンが用いられ、水はディーン・スタークシステムにより捕捉される。
【００５２】
塩素化反応は、フリーな脂肪酸を溶解させ得る溶媒の存在下に実施される。塩素化反応はルイス塩基により触媒され、ほぼ０℃に制御された温度で塩素化剤をゆっくりと加えることにより実施される。添加を終了した時、周囲温度で撹拌が続けられ、次いで、減圧下の蒸発により反応混合物は濃縮され、塩化物は蒸留により精製される。
【００５３】
有利には：
− 塩素化に用いられる溶媒は、アルコールにより安定化されないという条件で、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムであり、
− 塩素化剤は、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルであり、
− 触媒はジメチルホルムアミドであってよく、
− 塩化アシルは、「ボールオーブン」（クーゲルロール）中、高真空下の蒸留により精製される。
【００５４】
アシル化反応は、通常、前記アルキル化反応から得られるアルキル化ポリフェノール化合物の可溶化（部分的な可溶化であっても）を許容する溶媒の存在下に実施される。
【００５５】
適切な溶媒は、溶解させられるべきアルキル化化合物に応じて、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン誘導体、若しくはピリジンのような窒素誘導体、さらにはヘキサンから選択される。
【００５６】
選択された反応溶媒中の溶液中の、有利には塩基性触媒物質（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）と混合されたアルキル化ポリフェノール誘導体は、撹拌下、不活性雰囲気（アルゴン、窒素）中に置かれる。
【００５７】
前記で調製されたような、４価のＦＡ無水物又は塩化物はアシル化剤として用いられる。それらは、反応のための溶媒がピリジン単独でなければ、その溶媒中の溶液に滴下される。ピリジンが溶媒及び塩基性触媒の両方である場合、「逆の」添加が行われる。これは、予め形成されたアシルピリジニウム化合物に滴下されるポリフェノール誘導体の溶液を含む。
【００５８】
用いられ得る１つの代替は、激しく撹拌しながら塩基性水相（Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４）を、アルキル化ポリフェノール誘導体及びアシル化剤の有機溶液（ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２）に加えること、従って、ショッテン−バウマン条件を生じさせることを含む。
【００５９】
適用される手順が何であれ、反応は、好ましくは、周囲温度で約７〜８時間の時間にわたって実施される。
【００６０】
このようにして形成されたエステル化誘導体は、酸性水（ＨＣｌ、適量、酸性ｐＨ）を加え、次いで有機層を蒸留水で何度も洗浄することにより精製される。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液はろ過され、次いで乾燥するまで蒸発させられ、安定化され、かつアルキル化された活性フラボノイド物質が得られる。
【００６１】
細胞内又は細胞外の起源に関係なく、ＲＯＳを捕捉することができるだけでなく、ジカルボニル化合物（抗糖化及び抗−ＡＧＥｓ）を捕捉することもできる本発明の二重効果活性物質は、皮膚老化に対抗するために今までに最も広範囲で最も効果的な手段として非常に興味のあるものである。
【００６２】
従って、本発明の組成物は、化粧品製剤の製造のために特に適している。
【００６３】
これらの製剤において、組成物は外用に適切である賦形剤と併用される。有利には、それらの脂溶性は、化粧品に通常に用いられる剤形への取り込みに有利に働く。
【００６４】
従って、本発明は、皮膚老化を制御するのに有効な量の前記で定義されたスチルベンポリフェノール誘導体の組成物の１種以上を、外用に適した不活性な賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする化粧品組成物に関する。
【００６５】
これらの組成物は、クリーム、軟膏、乳剤、ゲル、リポソーム、ローションのような局所投与に適切な形態をとる。
【００６６】
それらは、０．５〜５％、好ましくは２〜３％の活性生成物を含む。
【００６７】
本発明はまた、前記で定義された１種以上の化粧品組成物の皮膚への塗布又は摂取により特徴づけられる、皮膚老化の予防方法に関する。
【００６８】
非常に興味のある別の態様によれば、本発明の組成物は栄養学において用いられ得る。特に、その抗フリーラジカル及びカルボニル化合物スカベンジング特性のため、それらは食物のより良好な保存を確実にする。更に、それらは、一般にビタミン因子の供給剤を構成する。従って、それらは、有利に、飲料、例えば、果汁、強壮飲料、バターのような乳製品及びその派生物に加えられる。
【００６９】
それらはまた、液状又は顆粒等にある時、ゲル又はペースト状で、フルーツガム、キャンディ、チューインガムのような菓子類に組み込まれて用いられ得る。
【００７０】
本発明の組成物の特性はまた、有利には、医薬としての使用のために開発される。
【００７１】
従って、本発明はまた、上記定義の少なくとも１種の組成物の治療的有効量を、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む点で特徴付けられる医薬組成物に関する。
【００７２】
これらの組成物は、有利には、適切な形態、特に、経口、局所又は非経口投与に適切な形態をとる。
【００７３】
従って、経口投与のために、組成物は、特に、溶液、錠剤、ゲルカプセル又はシロップの形態をとる。
【００７４】
局所投与のために、組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、パッチまたはローションの形態をとる。
【００７５】
非経口投与のために、組成物は、無菌又は滅菌可能な注射溶液の形態をとる。
【００７６】
本発明の他の特徴及び利点は、例証の目的で、以下の実施例において与えられ、図１〜１１が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】ヨウ化メチルによってモノアルキル化（メチル化）されたレスベラトロールの、ＡＴＲモードにおけるＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図２】ヨウ化メチルによってモノアルキル化（メチル化）されたレスベラトロールの１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）。
【図３】ＤＭＳによってモノアルキル化（メチル化）されたレスベラトロールのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図４】ヨウ化メチルによってモノアルキル化（メチル化）されたレスベラトロールの１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）。
【図５】「バージン」オリーブ油のけん化から得られた脂肪酸の、ＡＴＲモードにおけるＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図６】オリーブＦＡ塩化物から調製されたメチルエステルの質量分光法（ＧＣ−ＤＳＱ２）により検出されたガスクロマトグラム。
【図７】オリーブＦＡ塩化物のＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲモードにおける）
【図８】オリーブＦＡ塩化物の５００ＭＨｚにおけるプロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）。
【図９】オリーブ油ＦＡｓでアルキル化及び安定化されたブドウの木の新芽からのスチルベノイドポリフェノールのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図１０】オリーブ油ＦＡｓでアルキル化及び安定化されたブドウの木の新芽からのスチルベノイドポリフェノールの１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
（実施例１：フロログルシノールのＯ−アルキル化）
フロログルシノール１．５６０ｇ（１２．３ミリモル）を、上端に冷却器を備え付けた二口フラスコ中の無水アセトン２０ｍＬに溶解させる。アルゴン雰囲気下に撹拌しながら、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）１．６８５ｇ（１２．３ミリモル、２化学当量）の存在下、ヨウ化メチル７６６μＬ（＝１．７４６ｇ；２５℃においてｄ＝２．２８ｇ／ｍＬ、すなわち、１２．３ミリモル＝レスベラトロールに対して１モル当量）を加える。反応物を３時間にわたって還流加熱する。
【００７９】
反応混合物をＮｏ．４のフリットでろ過してＫ２ＣＯ３を除去し、減圧下にアセトンを蒸発させる。残渣を酢酸エチル１５ｍＬに溶解する。有機相を蒸留水１５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して乾燥させ、１３５７ｍｇの残渣を得、これは、そのスペクトル定数；１Ｈ ＮＭＲ，アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ，δ ｐｐｍ：５．９５（１Ｈ，ｄ）；５．９０（２Ｈ，ｄ）；３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ，アセトン−ｄ６，１２５ＭＨｚ，δ ｐｐｍ：１６７．２（ｓ）；１６４．２２（２ｓ）；１００．６１（ｄ）；９８．２６（２ｄ）；５９．６（ｑｕａｄ．）により５−メトキシレゾルシノールであると同定される（粗収率＝８９％；Ｍｗ＝１２４）。
【００８０】
（実施例２：レスベラトロールのＯ−アルキル化）
レスベラトロール４５０ｍｇ（１．９７ミリモル）を、上端に冷却器を備え付けた二口フラスコ中の無水アセトン１０ｍＬに溶解させる。アルゴン雰囲気下に撹拌しながら、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）２７０ｍｇ（１．９７ミリモル、２化学当量）の存在下、ヨウ化メチル１２３μＬ（＝２８０ｍｇ；２５℃においてｄ＝２．２８ｇ／ｍＬ、すなわち、１．９７ミリモル＝レスベラトロールに対して１モル当量）を加える。反応物を３時間にわたり還流加熱する。
【００８１】
反応混合物をＮｏ．４のフリットでろ過してＫ２ＣＯ３を除去し、減圧下にアセトンを蒸発させる。残渣を酢酸エチル１５ｍＬに溶解させる。有機相を蒸留水１５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して乾燥させ、５４８ｍｇの残渣を得る（粗収率＝モノメチル化レスベラトロールを基準にして９１．６％、ｍｗ＝３０４）。
【００８２】
このＯ−メチル化レスベラトロールの抽出物のＦＴ＝ＩＲ分光学的研究は、植物スチルベノイドポリフェノール抽出物のほとんどの複合体を含む、これらの全てのメチル化誘導体に共通している特徴を証明し、スペクトル（図１）において矢印により標識される：２８３８（ＣＨ）、１２５１、１１４３および１０５８（エーテル）のバンド（ｃｍ−１）。
【００８３】
このモノメチル化レスベラトロールの混合物は、ＮＭＲにおいて、レスベラトロールにおける芳香族酸素含有炭素（δ＝１６０ｐｐｍ）とメチルエーテルのプロトン（δ＝３．８ｐｐｍ）との間の相関（これはアルキル化を示す）により特徴付けられる。ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（図２）は、酸素含有芳香族炭素（１５５〜１６２ｐｐｍ）とメチルエーテルのプロトンとの間の相関を示し、３．８ｐｐｍを中心とする周波数で共鳴する。
【００８４】
（実施例３：スチルベンポリフェノールのＯ−アルキル化工程）
特許FR 2 766 176の方法により得られるようなスチルベノイドポリフェノール抽出物１０．０８ｇ（４４ミリモル）について操作が行われ、アセトン５０ｍＬに溶解させられる。活性化Ｋ２ＣＯ３１２．２５ｇ（８８ミリモル＝４化学当量）、次いでアルキル化剤、この場合は硫酸ジメチル（dimethyl sulfate ：ＤＭＳ）３．１５ｍＬ（３３ミリモル、１．５化学当量）を、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら加える。
【００８５】
化学当量の計算は、レスベラトロールの構成単位あたりの３個のヒドロキシル基の「平均」を基準にして実施される。従って、抽出物２２８ｇの各部分は「レスベラトロール１モル」に相当し、３個のフェノール性基を有し、そのうちの１個のみがアルキルエーテルに変換されると考えられる。従って、アルキル化試薬の化学当量は、分子量が２２８であることを基準として、使用されるレスベラトロール抽出物のモル数の３分の１に等しい。
【００８６】
得られる透明な溶液を７時間にわたって還流加熱し、反応物を冷却する。酸性ｐＨが得られるまで希塩酸溶液（２２０ｍＬ）を加えた後、撹拌を更に４５分間にわたって続ける。反応混合物を減圧下に濃縮する（アセトンの蒸発）。残渣の水相を等量の酢酸エチルで抽出し、蒸留水２００ｍＬで２回洗浄する（洗浄水が中性になるまで）。次いで、この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮して、アルキル化スチルベノイドポリフェノールの残渣を得る（９．９２３ｇ；粗収率＝９３．２％、平均ｍｗ＝２４２）。
【００８７】
最初の抽出物の各分子がスチルベノイド単位（レスベラトロール）あたり単一のメチル化を受ける、好ましい場合において、以下に特徴づけられるモノマー及びダイマーのような、種々の可能な位置異性体及び立体異性体の混合物が得られる。
【化８】
【００８８】
しかし、一般的に言えば、各分子の種々のフェノール性基は種々の反応速度で反応する。例えば、レスベラトロールについては、種々の位置異性体の割合は以下の通りである：
【表１】
【００８９】
この結果は、上記図のモノメチル化誘導体からなる過剰活性化された活性スチルベノイド物質の大きな多様性であるが、それらは、それにもかかわらず、可能なジ−及びトリ−メチル化異性体を少量の程度で伴う。
【００９０】
前記実施例に関して、これらのスチルベノイド化合物のアルキル化（メチル化）された構造は、それらの種々のスペクトル分析から推定される。
【００９１】
− フェノール性メチルエーテルの存在は、ＩＲ（図３）において、特に、メチルＣ−Ｈ（伸長）の特徴である、２９７４〜２８３６ｃｍ−１の吸収バンド、並びにエーテル（Ｃ−Ｏ）基の特徴である１０４０〜１２３５ｃｍ−１の吸収バンドの出現により明らかにされる。
【００９２】
− ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（図４）により、酸素含有芳香族炭素（１５５〜１６０ｐｐｍ）及び３．８ｐｐｍを中心とする周波数で共鳴するメチルエーテルのプロトンの間の相関関係が示される。
【００９３】
（実施例４：アシル化剤の調製）
（工程１：オリーブ油のけん化）
冷却器を備えた丸底フラスコ内に収容された「バージン」オリーブ油５０．４６ｇ（５７ミリモル＝１７１当量）を、エタノール２．５ｍＬ及び水５０ｍＬ中の水酸化カリウム１６．０８ｇ（２８５ミリモル、１．６７当量）の溶液と混合する。反応物を５時間にわたって還流する。反応物を、周囲温度で更に１４時間にわたって撹拌する。
【００９４】
得られた溶液を水３００ｍＬで希釈した後、１０分の１濃度の塩酸（３．７％；ｗ／ｖ）を、酸性ｐＨが得られるまで水相に加える（約２５０ｍＬ）。次いで、丸底フラスコの内容物（表面にペースト状「不溶」生成物を含む）を別個のフラスコに移し、ヘキサン７００ｍＬで抽出する。有機相を分離し、次いで、蒸留水３００ｍＬで２回洗浄する（この水相のｐＨを中性にするため）。
【００９５】
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｎｏ．４のフリットでろ過し、次いで濃縮して４２．９ｇの残渣を得る（粗収率＝８８．８％）。
【００９６】
フーリエ変換によりＡＴＲモードにおいて記録された赤外スペクトル（図５）により、出発材料の油のエステルバンドの消失とともに、１７０９ｃｍ−１においてフリーの有機酸の特徴であるバンドが示される。
【００９７】
（工程２：塩化物の形成による、オリーブ油のけん化から得られた脂肪酸の活性化）
工程１から得られたフリーな酸４１．５ｇ（１４７．１ミリモル）のクロロホルム溶液２３２ｍＬ（アミレン上で安定化される）を、アルゴン雰囲気中、丸底フラスコ内で攪拌し、これを、氷浴によって冷却する。滴下漏斗を用い、塩化オキサリル１３．８ｍＬ（１６２ｍＭ＝１．１当量）を３０分間かけて滴下して導入する。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬを導入し、氷浴上で５分間にわたり撹拌を続ける。次いで、減圧下における反応混合物の濃縮により（過剰量のクロロホルム及び塩化オキサリル）、わずかに黄色の着色のある油状残渣４４．３ｇを得る（粗収率＝１００％）。
【００９８】
ボールオーブン（クーゲルロール）中での高真空下（２ｍｍＨｇ）における蒸留により、１７８〜１９５℃で蒸留するフラクションを集めることにより、この残渣を脱色する（無色の液体）。
【００９９】
得られた脂肪酸塩化物の混合物の組成を分析するために、数マイクロリットルの蒸留物をメタノールに暴露する。次いで、全混合物を、「ＦＡＭＥ」（fatty acid methyl ester：脂肪酸メチルエステル）カラム及びオンライン質量検出器（DSQ-II）を備えたガスクロマトグラフに注入する。図６に示されるクロマトグラムにおいて、１７．８分におけるピークはスレアラートに（Ｍ＋・＝２９８）、１８．０７分におけるピークはオレアートに（Ｍ＋・＝２９６）、１８．０８分におけるピークはリノレアートに（Ｍ＋・＝２９４）、１９．３８分におけるピークはリノレナートに（Ｍ＋・＝２９２）に相当する。それらの相対的な強度は、それぞれの各割合に適切に適合する：
ＦＴ−ＩＲ（図７）及びプロトンＮＭＲ（図８）のスペクトルは、これらの塩化物の排他的形成と完全に一致する：塩化アシルの特徴である１７９８ｃｍ−１におけるバンド。
【０１００】
カルボニルに対するプロトンアルファ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）は、２．９ｐｐｍにおける化学シフトを示し、これは、カルボキシルの酸塩化物への変換の特徴である。
【０１０１】
（実施例５：Ｏ−アルキル化レスベラトロールオリゴマーのエステル化）
実施例３によるＯ−アルキル化レスベラトロールオリゴマー８．４ｇ（３５ミリモル）を、トリエチルアミン９．３ｍＬ（７０ミリモル）と混合したヘキサン１０６ｍＬに懸濁させ、アルゴン雰囲気下に撹拌する。実施例４において調製された塩化物１０．６５ｇをヘキサン４５ｍＬで希釈したもの（３５．１ミリモル、１当量）を滴下して加える。
【０１０２】
反応物を室温で撹拌しながら、更に６時間にわたって放置した後に、分液漏斗に入れ、１０分の１濃度の塩酸１００ｍＬ、次いで、１０％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３水溶液９０ｍＬ、最後に蒸留水で中性になるまで（９０ｍＬで２回）洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮して乾燥させる。安定化され、かつアルキル化された、ブドウの木の新芽の活性スチルベノイド物質１９．２１ｇの残渣を得る（＝２４．６４ミリモル；粗収率＝７０．６％、平均ｍｗ＝７７４）。
【０１０３】
次いで、これらの活性物質を同定する手段を得るために、全ての生成物をスペクトル測定に供する：
− ＡＴＲモード（図９）で得られるフーリエ変換赤外スペクトルにより、フェノールエステルのカルボキシの特徴である１７６４ｃｍ−１における強いバンドの出現と、これと同時に、フリーなフェノールヒドロキシに相当する３３５０ｃｍ−１を中心とする広いバンドの消失が示される。
【０１０４】
− 逆モード得られる５００ＭＨｚにおける長距離１Ｈ−１３Ｃ異種核二次元ＮＭＲスペクトル（ＨＭＢＣ）（図１０）により、アルキル化され（芳香族酸素のメチルエーテル）、かつエステル化されている（主に、アシル化剤を調製するために用いられるオリーブ油に由来するような統計的混合物における不飽和脂肪酸エステル）、スチルベノイドポリフェノールの多様な構造と完全に一致する相関が明らかに示される。
【０１０５】
最初の抽出物の各分子が、スチルベノイド単位（「レスベラトール」）あたり１個のみのメチル化を受け、残りのフェノール性基が、全てオリーブ油ＦＡ混合物により全てアシル化されている場合における好ましい場合において、下記において特徴付けられるモノマーおよびダイマーの種々の可能な位置異性体および立体異性体の混合物が得られる。
【化９】
【０１０６】
（実施例５：化粧品製剤）
− 調合Ａ
【表２】
【０１０７】
− 調合Ｂ
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリフェノール誘導体の組成物であって、前記ポリフェノール誘導体は、式（I）：
【化１】
と一致する構成単位のモノマー、オリゴマー又はポリマーを含み、前記構成単位は、レゾルシノール核（核Ａ）及びパラ−フェノール核（核Ｂ）の同時存在により特徴づけられ、これらの核は、炭素連結Ｃにより互いに結合しており、前記誘導体は、各構成単位の少なくとも１個のフェノール性基のアルキル化によりそれらの求核力に関して過剰活性化され、大部分が不飽和脂肪酸（ＵＦＡ）である混合物により、他の全てのフェノールのエステル化により安定化されている組成物。
【請求項２】
前記構成単位において、式（II）：
【化２】
のフロログルシノールのように、核Ａ及びＢは融合しており、セグメントＣは存在しないことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（III）：
【化３】
のレスベラトロールのように、前記構成単位において核Ａ及びＢは別個であり、セグメントＣは、ｓｐ２混成されている２個の炭素からなり、ビニルを形成しているか、または、
セグメントＣは、ｓｐ３混成された炭素からなり、オリゴマーおよびポリマーを形成するためのモノマー間の連結点として機能することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
構成単位あたりの−Ｏ−アルキル基の数は、構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数と等しくないことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５】
構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数は、１又は２個であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
１種以上のアルキル基は、メチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
前記エステルは、植物油の脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
前記エステルは、ステアリン酸のような飽和脂肪酸、オレイン酸のような一不飽和脂肪酸、リノール酸及びリノレン酸のような必須多不飽和脂肪酸に相当するアシル基Ｒを含むことを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記植物油は、オリーブ油又はブドウ種子油から選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１、２及び４〜９のいずれか１つに記載の組成物であって、前記誘導体は、式（IV）：
【化４】
（式中、
− Ｒ１は、アルキル基、又は請求項８において定義されたようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基であり、
− Ｒ２は、水素、又はＲ”における若しくは他の構成単位のＲ２への連結点であり、
− Ｒ３は、水素、又はＲ”における若しくは他の構成単位のＲ４における連結点であり、
− Ｒ４は、アルキル基、又は請求項８において定義されたようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基、又は他の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ”は、Ｈ又はＲ２における若しくは他の構成単位のＲ３における連結点を表し、
− Ｒ’は、水素、又は前記で定義されたようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のＯ−アシル基である）
およびこれらの部分のジアステレオマーおよび位置異性体と一致することを特徴とする組成物。
【請求項１１】
前記誘導体は、それぞれ式（V）及び（VI）：
【化５】
のダイマー及びトリマーに相当することを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記誘導体は、植物抽出物の、安定化され、かつアルキル化された誘導体に相当することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１３】
前記植物抽出物が、ブドウの木の抽出物であることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ブドウの木の抽出物は、ブドウの木の新芽及び／又は茎から得られることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
問題の構成要素は、ブドウの新芽の抽出物の誘導体であり、これら抽出物は、フロログルシノールのビニローグ、特に、それぞれ、以下の式III、VII、VIII、IX及びX
【化６】
に相当するレスベラトロール、ピセアタンノール、エプシロン−ビニフェリン、パリドール、ミヤベノールＣを構成するポリフェノール誘導体を含むことを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記植物抽出物は、タデ抽出物であることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記植物抽出物は、例えば、桑からの果実抽出物であることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１つに記載の組成物の調製方法であって、
前記で定義された植物抽出物ポリフェノール組成物は、
− 第１工程において、各分子の構成モノマー単位あたり少なくとも１個、好ましくは１〜２個のフェノール性ＯＨ基の水素に対してアルキル基の置換を許容する条件下にアルキル化剤と、
− 第２工程において、アルキル化後に依然としてフリーである−ＯＨ基の水素に対して、アシル化剤により遊離させられるアシル基−ＣＯＲ（Ｒは請求項８において定義された通りである）の混合物による置換を許容する条件下に、アシル化剤、特に酸無水物又は酸塩化物と、反応させられることを特徴とする方法。
【請求項１９】
前記アシル化剤は、
− 植物油のグリセリドをけん化し、次いで酸性化し、
− 脱水（アシル化剤が酸無水物である場合）又は塩素化（アシル化剤が酸塩化物である場合）により活性化することを含む方法により植物油から得られることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
皮膚老化に対抗するために有効な量の、請求項１〜１９のいずれか１つに記載のポリフェノール誘導体の１つ以上の組成物を、外用に適した不活性な賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項２１】
クリーム、軟膏、乳剤、ゲル、リポソーム、ローションのような局所投与に適切な形態をとることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
０．５〜５％、好ましくは２〜３％の活性生成物を含むことを特徴とする請求項２０又は２１に記載の組成物。
【請求項２３】
栄養学における、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の組成物の適用。
【請求項２４】
前記組成物は、液状又は顆粒等、ゲル又はペースト状で、例えば果汁、強壮飲料のような飲料、バターのような乳製品及びその派生物に加えられ、例えば、フルーツガム、キャンディ、チューインガムのような菓子類に組み込まれていることを特徴とする請求項２３に記載の適用。
【請求項２５】
医薬としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１６のいずれか１つに記載の少なくとも１つの組成物の治療的有効量を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２７】
経口、局所又は非経口投与に適切な形態をとることを特徴とする請求項２５又は２６に記載の組成物。
【請求項２８】
溶液、シロップ、錠剤、ゲルカプセルのような、経口投与のための形態をとることを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
クリーム、軟膏、ゲル、ローション又はパッチのような、局所投与のための形態をとることを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
無菌又は滅菌可能な注射溶液のような、非経口投与のための形態をとることを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
【請求項１】
ポリフェノール誘導体の組成物であって、前記ポリフェノール誘導体は、式（I）：
【化１】
と一致する構成単位のモノマー、オリゴマー又はポリマーを含み、前記構成単位は、レゾルシノール核（核Ａ）及びパラ−フェノール核（核Ｂ）の同時存在により特徴づけられ、これらの核は、炭素連結Ｃにより互いに結合しており、前記誘導体は、各構成単位の少なくとも１個のフェノール性基のアルキル化によりそれらの求核力に関して過剰活性化され、大部分が不飽和脂肪酸（ＵＦＡ）である混合物により、他の全てのフェノールのエステル化により安定化されている組成物。
【請求項２】
前記構成単位において、式（II）：
【化２】
のフロログルシノールのように、核Ａ及びＢは融合しており、セグメントＣは存在しないことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（III）：
【化３】
のレスベラトロールのように、前記構成単位において核Ａ及びＢは別個であり、セグメントＣは、ｓｐ２混成されている２個の炭素からなり、ビニルを形成しているか、または、
セグメントＣは、ｓｐ３混成された炭素からなり、オリゴマーおよびポリマーを形成するためのモノマー間の連結点として機能することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
構成単位あたりの−Ｏ−アルキル基の数は、構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数と等しくないことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５】
構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数は、１又は２個であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
１種以上のアルキル基は、メチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
前記エステルは、植物油の脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
前記エステルは、ステアリン酸のような飽和脂肪酸、オレイン酸のような一不飽和脂肪酸、リノール酸及びリノレン酸のような必須多不飽和脂肪酸に相当するアシル基Ｒを含むことを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記植物油は、オリーブ油又はブドウ種子油から選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１、２及び４〜９のいずれか１つに記載の組成物であって、前記誘導体は、式（IV）：
【化４】
（式中、
− Ｒ１は、アルキル基、又は請求項８において定義されたようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基であり、
− Ｒ２は、水素、又はＲ”における若しくは他の構成単位のＲ２への連結点であり、
− Ｒ３は、水素、又はＲ”における若しくは他の構成単位のＲ４における連結点であり、
− Ｒ４は、アルキル基、又は請求項８において定義されたようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基、又は他の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ”は、Ｈ又はＲ２における若しくは他の構成単位のＲ３における連結点を表し、
− Ｒ’は、水素、又は前記で定義されたようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のＯ−アシル基である）
およびこれらの部分のジアステレオマーおよび位置異性体と一致することを特徴とする組成物。
【請求項１１】
前記誘導体は、それぞれ式（V）及び（VI）：
【化５】
のダイマー及びトリマーに相当することを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記誘導体は、植物抽出物の、安定化され、かつアルキル化された誘導体に相当することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１３】
前記植物抽出物が、ブドウの木の抽出物であることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ブドウの木の抽出物は、ブドウの木の新芽及び／又は茎から得られることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
問題の構成要素は、ブドウの新芽の抽出物の誘導体であり、これら抽出物は、フロログルシノールのビニローグ、特に、それぞれ、以下の式III、VII、VIII、IX及びX
【化６】
に相当するレスベラトロール、ピセアタンノール、エプシロン−ビニフェリン、パリドール、ミヤベノールＣを構成するポリフェノール誘導体を含むことを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記植物抽出物は、タデ抽出物であることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記植物抽出物は、例えば、桑からの果実抽出物であることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１つに記載の組成物の調製方法であって、
前記で定義された植物抽出物ポリフェノール組成物は、
− 第１工程において、各分子の構成モノマー単位あたり少なくとも１個、好ましくは１〜２個のフェノール性ＯＨ基の水素に対してアルキル基の置換を許容する条件下にアルキル化剤と、
− 第２工程において、アルキル化後に依然としてフリーである−ＯＨ基の水素に対して、アシル化剤により遊離させられるアシル基−ＣＯＲ（Ｒは請求項８において定義された通りである）の混合物による置換を許容する条件下に、アシル化剤、特に酸無水物又は酸塩化物と、反応させられることを特徴とする方法。
【請求項１９】
前記アシル化剤は、
− 植物油のグリセリドをけん化し、次いで酸性化し、
− 脱水（アシル化剤が酸無水物である場合）又は塩素化（アシル化剤が酸塩化物である場合）により活性化することを含む方法により植物油から得られることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
皮膚老化に対抗するために有効な量の、請求項１〜１９のいずれか１つに記載のポリフェノール誘導体の１つ以上の組成物を、外用に適した不活性な賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項２１】
クリーム、軟膏、乳剤、ゲル、リポソーム、ローションのような局所投与に適切な形態をとることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
０．５〜５％、好ましくは２〜３％の活性生成物を含むことを特徴とする請求項２０又は２１に記載の組成物。
【請求項２３】
栄養学における、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の組成物の適用。
【請求項２４】
前記組成物は、液状又は顆粒等、ゲル又はペースト状で、例えば果汁、強壮飲料のような飲料、バターのような乳製品及びその派生物に加えられ、例えば、フルーツガム、キャンディ、チューインガムのような菓子類に組み込まれていることを特徴とする請求項２３に記載の適用。
【請求項２５】
医薬としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１６のいずれか１つに記載の少なくとも１つの組成物の治療的有効量を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２７】
経口、局所又は非経口投与に適切な形態をとることを特徴とする請求項２５又は２６に記載の組成物。
【請求項２８】
溶液、シロップ、錠剤、ゲルカプセルのような、経口投与のための形態をとることを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
クリーム、軟膏、ゲル、ローション又はパッチのような、局所投与のための形態をとることを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
無菌又は滅菌可能な注射溶液のような、非経口投与のための形態をとることを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１１−５０４４６７（Ｐ２０１１−５０４４６７Ａ）
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３３７１４（Ｐ２０１０−５３３７１４）
【出願日】平成２０年１１月１７日（２００８．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４８１８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６３４４０
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５１０１３４１５６）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１７日（２００８．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４８１８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６３４４０
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５１０１３４１５６）
【Ｆターム（参考）】
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