チロシンキナーゼ阻害剤
【課題】チロシンキナーゼ信号伝達を特異的に抑制、調節及び／または変更する小さな化合物を同定すること。
【解決手段】本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を抑制、調節及び／または変更する化合物、前記化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患及び症状、例えば血管新生、ガン、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。
【解決手段】本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を抑制、調節及び／または変更する化合物、前記化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患及び症状、例えば血管新生、ガン、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を抑制、調節及び／または変更する化合物、前記化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患及び症状、例えば血管新生、ガン、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。
【０００２】
チロシンキナーゼは、アデノシントリホスフェートの末端ホスフェートのタンパク質基質中のチロシン残基への転移を触媒する酵素の１種である。チロシンキナーゼは、基質リン酸化により多数の細胞機能のための信号伝達において重要な役割を果たすと考えられている。信号伝達の正確な機構は未だ解明されていないが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌及び細胞分化に関与する重要な因子であることが分かっている。
【０００３】
チロシンキナーゼは、受容体タイプまたは非受容体タイプに大別され得る。受容体タイプのチロシンキナーゼは細胞外、膜貫通及び細胞内部分を有し、一方非受容体タイプのチロシンキナーゼは完全に細胞内である。
【０００４】
受容体タイプのチロシンキナーゼは、各種生物学的活性を有する多数の膜貫通受容体から構成されている。実際、受容体タイプのチロシンキナーゼについては約２０の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと称される１つのチロシンキナーゼサブファミリーはＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４からなる。この受容体サブファミリーのリガンドは上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベタセルリン及びヒレグリンを含む。前記受容体タイプのチロシンキナーゼの別のサブファミリーはインスリンサブファミリーであり、これはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ及びＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーはＰＤＧＦ−α及びβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キット及びＦＬＫ−ＩＩを含む。キナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｉｔ−１）から構成されるＦＬＫサブファミリーもある。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは、２つのグループの類似性のために通常一緒に考えられる。受容体タイプのチロシンキナーゼの詳細な説明については、援用により本明細書に含まれるとするＰｌｏｗｍａｎら，ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３３４−３３９（１９９４）を参照されたい。
【０００５】
非受容体タイプのチロシンキナーゼも、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫを含めた多数のサブファミリーから構成される。前記サブファミリーの各々は更に複数の受容体に細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最大サブファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは発癌に関連している。非受容体タイプのチロシンキナーゼの詳細な説明については、援用により本明細書に含まれるとするＢｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照されたい。
【０００６】
受容体タイプ及び非受容体タイプのチロシンキナーゼの両方が、ガン、乾癬及び超免疫応答を含めた多数の病的状態につながる細胞信号経路に関与している。
【０００７】
幾つかの受容体タイプのチロシンキナーゼ及び該チロシンキナーゼに結合する増殖因子が血管新生において役割を発揮すると示唆されており、幾つかは血管新生を間接的に促進し得る（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ及びＡｌｉｔａｌｏ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１２９：８９５−８９８（１９９５））。前記した受容体タイプのチロシンキナーゼの１つが胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）である。ＦＬＫ−１のヒトアナログは受容体ＫＤＲを含むキナーゼインサートドメインであり、これは高アフィニティーでＶＥＧＦに結合するので血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）としても公知である。最後に、この受容体のマウスバージョンはＮＹＫとも呼称されている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８（１）：１１−１５（１９９３））。ＶＥＧＦ及びＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖、並びにそれぞれ血管形成及び血管新生と称される血管の形成及び発生において重要な役割を発揮するリガンド−受容体対である。
【０００８】
血管新生は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰活性により特徴づけられる。ＶＥＧＦは、実際リガンドファミリーから構成されている（Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ及びＤ’Ａｍｏｒｅ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，７：２５９−２７０（１９９６））。ＶＥＧＦは高アフィニティー膜チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲ及び関連ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（Ｆｌｔ−１としても公知）または血管内皮細胞増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）に結合する。細胞培養及び遺伝子ノックアウト実験から、各受容体が血管新生の別々の態様に関与することが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦのマイトジェン機能を媒介し、Ｆｌｔ−１は細胞結合に関連するような非マイトジェン機能を調節すると考えられる。従って、ＫＤＲを抑制すると、マイトジェンＶＥＧＦ活性レベルが調節される。実際、腫瘍増殖は、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生作用を受けやすいことが判明している（Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，ｐ．８４１−８４４（１９９３））。
【０００９】
従って、充実性腫瘍は、その増殖を支えるのに必要な血管形成のために血管新生に依存しているのでチロシンキナーゼ阻害剤により治療され得る。前記した充実性腫瘍には、組織球性リンパ腫、及び脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭や肺のガン（肺腺癌、小細胞肺癌を含む）が含まれる。別の例には、Ｒａｆ活性化ガン遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が見られるガンが含まれる。前記ガンは膵臓癌及び乳癌である。従って、チロシンキナーゼ阻害剤は、該酵素に依存する増殖性疾患の予防及び治療のために有用である。
【００１０】
ＶＥＧＦの血管新生活性は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症において網膜またはその近くで生ずる多くの血管新生活性に関わる。この網膜における血管新生により、視力が衰え、最後には失明する。眼科ＶＥＧＦ ｍＲＮＡ及びタンパク質は、新血管形成をもたらす霊長類における網膜静脈閉塞やマウスにおける低ｐＯ２レベルのような状態により高まる。抗−ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合物の眼内注射により、霊長類及びげっ歯動物モデルにおける眼の新血管形成が阻止される。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘導の原因に関係なく、眼のＶＥＧＦの抑制は前記病気の治療において有用である。
【００１１】
ＶＥＧＦの発現は、壊死部分に隣接する動物及びヒト腫瘍の低酸素領域において有意に上昇する。ＶＥＧＦは、ガン遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃ及び突然変異体ｐ５３（これらはいずれもガンの標的化に関連する）の発現によっても上向きに調節される。モノクローナル抗−ＶＥＧＦ抗体はヌードマウスにおいてヒト腫瘍の増殖を抑制する。前記した同じ腫瘍細胞は培養においてＶＥＧＦを発現し続けるが、前記抗体はその有糸分裂率を低下させない。従って、腫瘍由来ＶＥＧＦはオートクリンマイトジェン因子として機能しない。よって、ＶＥＧＦは、パラクリン血管内皮細胞の走化性及びマイトジェン活性により血管新生を促進させることによりインビボで腫瘍増殖に関わる。前記モノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて通常余り血管化されていないヒト結腸癌の増殖を抑制し、接種細胞から生じる細胞の数を減少させる。
【００１２】
膜アンカーを維持するが細胞質チロシンキナーゼドメインを除去するように切除したマウスＫＤＲ受容体ホモログであるＦｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結合性構築物をウイルス発現すると、多分膜に広がる内皮細胞ＶＥＧＦ受容体によるヘテロダイマー形成の主たる負メカニズムにより、マウスにおいて移植可能な神経膠細胞腫は事実上増殖しない。ヌードマウスにおいて通常充実性腫瘍として増殖する胚性幹細胞は、両ＶＥＧＦアレレがノックアウトされていると検出可能な腫瘍を形成しない。これらのデータを総合的に勘案すると、充実性腫瘍の増殖におけるＶＥＧＦの役割が分かる。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の抑制は病的血管新生に関わり、前記受容体は、腫瘍増殖は血管新生に依存することが知られているので（Ｗｅｉｄｎｅｒら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４，ｐ．１−８（１９９１））、血管新生が全病理の一部である病気（例えば、炎症、糖尿病性網膜血管形成及び各種形態のガン）の治療において有用である。
【００１３】
従って、チロシンキナーゼ信号伝達を特異的に抑制、調節及び／または変更する小さな化合物を同定することが望まれており、本発明の目的でもある。
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、受容体タイプ及び非受容体タイプのチロシンキナーゼの両方の信号伝達を抑制、調節及び／または調整し得る化合物に関する。本発明の１実施態様は、式Ｉを有する化合物、及びその医薬的に許容され得る塩及び立体異性体である。
【００１５】
【化３】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、キナーゼの阻害において有用であり、式Ｉ：
【００１７】
【化４】
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。上記式中、
Ｚは
【００１８】
【化５】
であり；
Ｗ１はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；
Ｖ１はＮまたはＣであり；
Ｗ２はＮまたはＣであり；
Ｖ２はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｓは１または２であり；
ｔは１、２または３であり；
Ｘ＝ＹはＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣまたはＣ＝Ｃであり；
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１及びＲ５は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＯＨ、９）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１１）ＣＮ、１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯａＣ１−６アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏａアリール、４）Ｃ１−６アルキル、５）ＳＯ２Ｒａ及び６）アリールから選択され；
Ｒ４は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、５）ＣＯ２Ｈ、６）ハロ、７）ＯＨ、８）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１０）ＣＮ、１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル及び１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−１０アルケニル、４）Ｃ２−１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、１２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８及び１５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓＣ１−１０アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立して０または１である）、２）ＯｒＣ１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、３）Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（ここで、ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）Ｃ３−６シクロアルキル、１１）Ｃ０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、１３）Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、１５）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び１７）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高３個のＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−８シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、６）Ｃ１−１０アルキル、７）アリール、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ３−８シクロアルキル、１２）ＳＯ２Ｒａ及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい各環が５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである。
【００１９】
本発明の第２実施態様は、式Ｉ（式中、Ｚが
【００２０】
【化６】
である）を有する化合物である。
【００２１】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉ（式中、
Ｚは上に定義した通りであり、
ｓは１であり；
ｔは１または２であり；
Ｒ１及びＲ５は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−６アルケニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−６アルキニル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＯＨ、９）ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１１）ＣＮ、１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−６シクロアルキル及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−６アルケニル、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−６アルキニル、５）ＣＯ２Ｈ、６）ハロ、７）ＯＨ、８）ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１０）ＣＮ、１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−６シクロアルキル及び１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−６アルケニル、４）Ｃ２−６アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、１２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８及び１５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓＣ１−６アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立して０または１である）、２）ＯｒＣ１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、３）Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（ここで、ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）Ｃ２−６アルケニル、９）Ｃ２−６アルキニル、１０）Ｃ３−６シクロアルキル、１１）Ｃ０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、１３）Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、１５）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び１７）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高３個のＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−６アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−６シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、６）Ｃ１−６アルキル、７）アリール、８）Ｃ２−６アルケニル、９）Ｃ２−６アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ３−６シクロアルキル、１２）ＳＯ２Ｒａ及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい各環が５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよい）
を有する化合物である。
【００２２】
別の実施態様は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がＨである直前に定義した化合物である。
【００２３】
更に別の実施態様は、ｔが１であり、ｓが１であり、Ｒ１がＨである化合物である。
【００２４】
本発明の化合物には、式Ｉ（式中、Ｒ４が１）ＯＣ１−６アルキレンＮＲ７Ｒ８、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＣ０−６アルキレン−Ｑ（ここで、ＱはＨ、ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＯＣ１−６アルキルである）、３）場合によりＲ６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＯＣ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、４）Ｃ０−６アルキレンＮＲ７Ｒ８、５）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８及び６）ＯＣ１−３アルキレン（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される）を有する化合物である。
【００２５】
好ましい実施態様は、
３−｛５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−［５−（２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−（５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−［５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−［（２−メチル−５−ピリミジニル）メチル］ピロリジニル｝メトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン、
１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル、
１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝メチル）ピロリジニル］プロパン酸、
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−［５−（４−メタンスルホニル−１−オキシピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドル−５−イルメチル］メタンスルホンアミド、
３−［５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−｛５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝２（１Ｈ）−キノリノン、
１−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］カルボニル｝−４−ピペリジンアミニウムトリフルオロ酢酸塩、
１−（｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝アセチル）ピペラジン−４−イウムトリフルオロ酢酸塩、
３−｛５−［２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、
Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、
３−｛５−［１−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−｛５−［１−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−｛５−［１−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−（５−｛１−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、
４−アミノ−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド、及び
４−アミノ−Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキサミド
から選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
【００２６】
本発明の範囲には、上記式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物も包含される。本発明は、治療有効量の式Ｉを有する化合物をガンの治療を要する哺乳動物に投与することを含む前記哺乳動物におけるガンの治療または予防方法をも包含する。治療するための好ましいガンは、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される。別の好ましい形態のガンは、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌である。
【００２７】
血管新生が関係する疾患の治療または予防方法をも包含し、その方法は治療有効量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要する哺乳動物に投与することを含む。血管新生が関係する疾患は眼疾患、例えば網膜血管形成、糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等である。
【００２８】
本発明の範囲には、炎症性疾患の治療または予防方法をも包含し、その方法は治療有効量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要する哺乳動物に投与することを含む。炎症性疾患の例は、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅延型過敏症等である。
【００２９】
また、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患または症状の治療または予防方法をも包含し、その方法は治療有効量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要する哺乳動物患者に投与することを含む。治療有効量は特定疾患に応じて異なり、不当な実験を強いることなく当業者により決定され得る。
【００３０】
網膜血管形成の治療または予防方法も本発明に包含され、その方法は治療有効量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要する哺乳動物に対して投与することを含む。眼疾患（例えば、糖尿病性網膜症及び老人性黄斑変性）の治療または予防方法も本発明の一部をなす。本発明の範囲には、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅延型過敏症）の治療または予防方法、並びに骨肉腫、変形性関節症及びくる病から選択される骨関連病の治療または予防方法も包含する。
【００３１】
本発明は、本発明の化合物と１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される第２化合物との併用をも包含する。
【００３２】
好ましい血管新生抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニルフマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１及びＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される。好ましいエストロゲン受容体モジュレーターはタモキシフェン及びラロキシフェンである。
【００３３】
本発明の範囲には、治療有効量の式Ｉを有する化合物を放射線療法と組合わせて及び／または１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与することを含むガンの治療方法も含まれる。
【００３４】
本発明の更に別の実施態様は、治療有効量の式Ｉを有する化合物をパクリタクセルまたはトラスツズマブと組合わせて投与することを含むガンの治療方法である。
【００３５】
治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む脳虚血後の組織損傷を低下または予防する方法も本発明の範囲内である。
【００３６】
本発明の上記態様及び他の態様は本明細書の記載から明らかであろう。
【００３７】
「チロシンキナーゼ依存疾患または症状」は、１つ以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、付着、遊走及び分化を含めた各種の細胞活性の信号伝達経路に直接または間接的に関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、充実性腫瘍増殖を支える病的新血管形成、眼の新血管形成（糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等）及び炎症（乾癬、慢性関節リウマチ等）が含まれる。
【００３８】
本発明化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９４年）発行，ｐ．１１１９−１１９０に記載されているように）非対称中心、キラル軸及びキラル面を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めた考えられるすべての異性体及びその混合物が本発明に含まれる。更に、本明細書に記載されている化合物は互変異性体として存在し得、１つの互変異性体構造しか示されていなくとも両方の互変異性体が本発明の範囲に含まれると意図される。例えば、以下の化合物Ａを記載しているとき、互変異性体Ｂも含まれると理解され、その逆も同様であり、その混合物も含まれると理解される。
【００３９】
【化７】
【００４０】
任意の変数（例えば、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６ａ等）が化合物中に複数回存在するとき、その定義は毎回独立である。また、置換基及び変数の組合せも、安定な化合物が生ずるならば許容され得る。置換基から環系に引き出された線は、指定の結合が置換可能な環原子に結合され得ることを示す。環系が多環式であるならば、結合は近隣環上のみの適当な炭素原子に結合されていると意図される。
【００４１】
本発明化合物上の置換基及び置換基パターンは、化学的に安定であり且つ容易に入手可能な出発物質から当業界で公知の方法や下記する方法により容易に合成され得る化合物を与えるように当業者により選択することができると理解される。置換基それ自体が２個以上の置換基で置換されている場合には、安定な構造が生ずる限りこれらの複数の置換基は同一の炭素または異なる炭素上に存在し得ると理解される。「場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい」という表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という表現と同等であると見做すべきであり、その場合好ましい実施態様は０〜３個の置換基を有する。
【００４２】
本明細書中、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」中のＣ１−１０は、直鎖または分枝鎖配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」は、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を含む。「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプチル、２−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００４３】
「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合している指定数の炭素原子を有する環状または非環状アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記したアルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
【００４４】
炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素基を指す。１個の炭素−炭素二重結合が存在することが好ましいが、非芳香族炭素−炭素二重結合は最高４個まで存在し得る。よって、「Ｃ２−６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分子鎖または環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基の場合には置換されていてもよい。
【００４５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合は最高３個まで存在し得る。よって、「Ｃ２−６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖、分子鎖または環状部分が三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基の場合には置換されていてもよい。
【００４６】
或る場合、Ｃ０−６アルキレン−アリールのように置換基は０を含めた範囲の炭素数で定義され得る。アリールがフェニルのとき、この定義にはフェニルそのものの他に、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
【００４７】
本明細書中、「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である条件で各環に最高７個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。前記アリールの例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基がビシクロであり、１個の環が非芳香族の場合、結合は芳香族環を介すると理解される。
【００４８】
本明細書中、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む条件で、各環に最高７個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を表す。この定義に入るヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。以下のヘテロ環の定義に関して、「ヘテロアリール」は窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基がビシクロであり、１個の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合は芳香族環またはヘテロ原子含有環を介すると理解される。
【００４９】
当業者は認識しているように、本明細書中、「ハロ」及び「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むと意図される。
【００５０】
本明細書中、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族または非芳香族ヘテロ環を意味すると意図され、二環式基も含まれる。よって、「ヘテロシクリル」は、上記したヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロアナログを含む。「ヘテロシクリル」の非限定例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドルアジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロ置換基は炭素原子またはヘテロ原子を介して結合される。
【００５１】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、特記しない限り未置換であっても置換されていてもよい。例えば、Ｃ１−６アルキルはＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル等）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。この場合、１個の置換基がオキソで、他方がＯＨのときには、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等が含まれる。
【００５２】
本発明化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機もしくは有機酸から形成されるような本発明化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、前記した一般的な非毒性塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等）から誘導される塩が含まれる。
【００５３】
場合により、Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している窒素と共に窒素原子の他に１〜２個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される追加ヘテロ原子を含み、場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよい各環が５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環を形成し得るように定義される。こうして形成され得るヘテロ環の例には、
【００５４】
【化８】
が含まれるが、これらに限定されない。ここで、ヘテロ環は場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよいことに留意されたい。
【００５５】
好ましくは、Ｒ１はＨである。Ｒ２及びＲ３もＨが好ましい。好ましくは、Ｒ５はＨである。好ましいヘテロシクリル置換基は直前に記載したものに加えて、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、テトラメチレンスルホン、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、フラン、インドール及びチオフェンである。好ましくは、ｔは１であり、Ｒ４は以下のナンバリングスキームに従ってインドールの５位で置換されている。
【００５６】
【化９】
【００５７】
好ましくは、Ｒ４は、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ａＣ０−６アルキレン−Ｑ（ここで、ＱはＨ、ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＯＣ１−６アルキルである）、場合によりＲ６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＯＣ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキレンＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＯＣ１−３アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８として定義される。最も好ましくは、Ｒ４はＣ１−３アルキレンＮＲ７Ｒ８である。好ましくは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい単環式５〜７員ヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環は場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明化合物から一般的な化学的方法により合成され得る。通常、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるかまたは遊離塩基を化学量論量もしくは過剰量の所望の塩形成性無機もしくは有機酸を用いて適当な溶媒または各種溶媒混合物中で反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適当な無機もしくは有機塩基との反応により形成される。
【００５９】
本発明化合物は、下記スキームと文献から公知であったり実験手順に例示されている他の標準操作に示す反応を用いることにより製造され得る。従って、これらのスキームはここにリストした化合物により限定されず、また例示の目的で使用した特定置換基によっても限定されない。スキームに示した置換基のナンバリングは請求の範囲において使用したナンバリングと必ずしも一致しない。
【００６０】
スキーム
スキームＡに示すように、キノリン試薬Ａ−２はＭａｒｓａｉｓ，Ｆ．，Ｇｏｄａｒｄ，Ａ．，Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２６：１５８９−１５９４（１９８９）に教示されている一般的方法により合成され得る。異なる置換基を有する誘導体は上記方法を改変し、当業界で公知の一般的な合成プロトコルを用いて製造され得る。スキーム１にはインドール中間体Ａ−６の製造をも示す。
【００６１】
スキームＢは、インドール及びキノリン中間体をカップリングして所望の化合物を製造する１つの可能なプロトコルを示す。
【００６２】
スキームＣは、本発明の代表的化合物である３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンＣ−６を合成するための１つの可能な合成ルートを示す。
【００６３】
スキームＤは、ヨードナフチリジン及びヨードピリド−ピリジンの合成を示す。生じたヨード化合物を他のスキームに教示されているように適当なインドールボロン酸とカップリングさせると、所望の生成物を得ることができる。出発のクロロ化合物は、Ｄ．Ｊ．Ｐｏｋｏｒｎｙ及びＷ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７：３１０１（１９７２）に教示されている方法に従って製造され得る。
【００６４】
【化１０】
【００６５】
【化１１】
【００６６】
【化１２】
【００６７】
【化１３】
【００６８】
【化１４】
【００６９】
（有用性）
本発明化合物は、チロシンキナーゼ依存疾患の治療において哺乳動物（特に、ヒト）用薬剤として有用である。前記疾患には、腫瘍細胞の増殖、充実性腫瘍増殖を支える病的新血管形成（すなわち、血管新生）、眼の新血管形成（糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等）及び炎症（乾癬、慢性関節リウマチ等）が含まれる。
【００７０】
本発明化合物は、ガンを治療するために患者に対して投与され得る。本発明化合物は腫瘍血管新生を抑制し、よって腫瘍増殖に影響を及ぼす（Ｊ．Ｒａｋら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５））。本発明化合物の抗血管新生は、網膜血管形成に関連する特定形態の失明を治療するのに有用でもあり得る。
【００７１】
本発明化合物は、特定の骨関連疾患、例えば骨肉腫、骨関節症、または腫瘍形成骨軟化症としても公知のくる病を治療するのにも有用であり得る（Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ．，２８，ｐ．４１−４５（１９９９）、Ｇｅｒｂｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．５，Ｎｏ．６，ｐ．６２３−６２８（１９９９年６月））。また、ＶＥＧＦは成熟破骨細胞で発現したＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞骨吸収を直接促進する（ＦＥＢＳ Ｌｅｔ．，４７３：１６１−１６４（２０００）、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１：１６６７（２０００））ので、本発明化合物は骨吸収に関連する状態、例えば骨粗鬆症及びパジェット病を治療及び予防するためにも有用である。
【００７２】
本発明化合物は、虚血後の脳浮腫、組織損傷及び再還流障害を低下させることにより脳虚血（例えば、卒中）後に起こる組織損傷を低下または予防するためにも使用され得る（Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，１１：２６５−２７０（１９９８）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４：１６１３−１６２０（１９９９））。
【００７３】
本発明化合物は、標準の薬学プラクティスに従って単独で、好ましくは医薬的に許容され得る担体または希釈剤、場合により公知の助剤（例えば、硫酸アルミニウムカリウム）を含む医薬組成物の形態で哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与され得る。本発明化合物は経口的、または静脈、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸または局所を含めた非経口的に投与され得る。
【００７４】
本発明の化学療法化合物を経口投与するとき、化合物は例えば錠剤、カプセル剤、水性溶液もしくは懸濁液の形態で投与され得る。経口投与用錠剤の場合、通常使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が通常添加される。カプセル形態で経口投与するための有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口投与するために水性懸濁液を必要とするときには、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。所望により、特定の矯味剤及び／または矯臭剤が添加され得る。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈投与するためには、通常活性成分の無菌溶液が調製され、その溶液のｐＨは適当に調節及び緩衝されなければならない。静脈投与の場合、製剤を等張性とすべく溶質の総濃度を調整しなければならない。
【００７５】
本発明化合物は、治療する状態に対して特に有用であるために選択される他の公知の治療薬と共に投与され得る。例えば、骨関連疾患の場合、使用される併用薬には、抗吸収ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート及びリセドロネート）、（以下に定義する）インテグリンブロッカー（例えば、αｖβ３アンタゴニスト）、ホルモン補充療法で使用される複合エストロゲン（例えば、ＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）及びＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標））、選択的エステロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６（Ｐｆｉｚｅｒ）及びラソホキシフェン）、カテプシンＫ阻害剤及びＡＴＰプロトンポンプ抑制剤が含まれる。
【００７６】
本発明化合物は公知の抗ガン剤との組合せにおいても有用であり得る。前記した公知の抗ガン剤には、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性物質、増殖抑制薬、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管新生抑制剤が含まれる。
【００７７】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾル及びアビラテロンアセテートが含まれる。
【００７９】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。レチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、Ｎ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【００８０】
「細胞毒性物質」は、主に細胞機能を直接妨害することにより細胞死を引き起こすかまたは細胞収縮(cell myosis)を抑制または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレター、ミクロツブリン阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【００８１】
細胞毒性物質の例には、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトル、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピリジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
ミクロツブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、ビンデシンスルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリル−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【００８３】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ｛３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソル−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノエチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−Ｎ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナである。
【００８４】
「増殖抑制剤」には、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１；抗代謝薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン、ナトリウム水和物、ラルトリトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテインアスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソル、デキラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。「増殖抑制薬」には、トラスツズマブ(trastuzumab)のような「血管新生抑制剤」の項にリストされている化合物の他に、増殖因子に対するモノクローナル抗体、ｐ５３のような組換えウイルス媒介遺伝子転移によりデリバリーされ得る腫瘍抑制遺伝子（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号明細書参照）も含まれる。
【００８５】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は当業界で公知のアッセイを用いて容易に同定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号明細書の第６欄及び国際特許出願公開第８４／０２１３１号パンフレットの３０〜３３ページに記載または引用されているアッセイを参照されたい。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は本明細書中で使用されているとき同一の意味を有する。
【００８６】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン［ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号明細書、同第４，２９４，９２６号明細書及び同第４，３１９，０３９号明細書参照］、シンバスタチン［ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号明細書、同第４，８２０，８５０号明細書及び同第４，９１６，２３９号明細書参照］、プラバスタチン［ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号明細書、同第４，５３７，８５９号明細書、同第４，４１０，６２９号明細書、同第５，０３０，４４７号明細書及び同第５，１８０，５８９号明細書参照］、フルバスタチン［ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号明細書、同第４，９１１，１６５号明細書、同第４，９２９，４３７号明細書、同第５，１８９，１６４号明細書、同第５，１１８，８５３号明細書、同第５，２９０，９４６号明細書及び同第５，３５６，８９６号明細書参照］、アトルバスタチン［ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号明細書、同第４，６８１，８９３号明細書、同第５，４８９，６９１号明細書及び同第５，３４２，９５２号明細書］、及びセリバスタチン［リバスタチンとしても公知、ＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号明細書］が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用可能な上記及び他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「コレステロール低下薬(Cholesterol Lowering Drugs)」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７ページ、米国特許第４，７８２，０８４号明細書及び同第４，８８５，３１４号明細書に記載されている。本明細書中、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」には、すべての医薬的に許容され得るラクトン及び開環酸形態（すなわち、ラクトンが開環して遊離酸が形成されている）、並びにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、よって前記した塩、エステル及び開環酸及びラクトン形態の使用も本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分及びその対応開環酸の例を以下に構造Ｉ及びＩＩとして示す。
【００８７】
【化１５】
【００８８】
開環酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、塩及びエステル形態は好ましくは開環酸から形成され、前記形態のすべてが本明細書中の用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」の意味の範囲内に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチン及びシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書中、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して、用語「医薬的に許容され得る塩」は、通常遊離酸を好適な有機もしくは無機塩基と反応させて製造される本発明で使用される化合物の非毒性塩を意味し、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成される塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルエチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形成される塩を指す。塩形態のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の更なる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレイト、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアラサニン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／リン酸水素酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
記載されているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたときに薬物形態を遊離し、薬物が向上した治療効果を与えるように開裂し得るプロドラッグとして作用し得る。
【００９０】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ぶ）を含めたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の１つ以上を阻害する化合物を指す。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、及び（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。
【００９１】
プレニル−タンパク質トランスフェニーゼの他の例は、国際特許出願公開第９６／３０３４３号パンフレット、同第９７／１８８１３号パンフレット、同第９７／２１７０１号パンフレット、同第９７／２３４７８号パンフレット、同第９７／３８６６５号パンフレット、同第９８／２８９８０号パンフレット、同第９８／２９１１９号パンフレット及び同第９５／３２９８７号パンフレット、米国特許第５，４２０，２４５号明細書、同第５，５２３，４３０号明細書、同第５，５３２，３５９号明細書、同第５，５１０，５１０号明細書、同第５，５８９，４８５号明細書及び同第５，６０２，０９８号明細書、欧州特許出願公開第０ ６１８ ２２１号明細書、同第０ ６７５ １１２号明細書、同第０ ６０４ １８１号明細書及び同第０ ６９６ ５９３号明細書、国際特許出願公開第９４／１９３５７号パンフレット、同第９５／０８５４２号パンフレット、同第９５／１１９１７号パンフレット、同第９５／１２６１２号パンフレット、同第９５／１２５７２号パンフレット及び同第９５／１０５１４号パンフレット、米国特許第５，６６１，１５２号明細書、国際特許出願公開第９５／１０５１５号パンフレット、同第９５／１０５１６号パンフレット、同第９５／２４６１２号パンフレット、同第９５／３４５３５号パンフレット、同第９５／２５０８６号パンフレット、同第９６／０５５２９号パンフレット、同第９６／０６１３８号パンフレット、同第９６／０６１９３号パンフレット、同第号９６／１６４４３パンフレット、同第９６／２１７０１号パンフレット、同第９６／２１４５６号パンフレット、同第９６／２２２７８号パンフレット、同第９６／２４６１１号パンフレット、同第９６／２４６１２号パンフレット、同第９６／０５１６８号パンフレット、同第９６／０５１６９号パンフレット及び同第９６／００７３６号パンフレット、米国特許第５，５７１，７９２号明細書、国際特許出願公開第９６／１７８６１号パンフレット、同第９６／３３１５９号パンフレット、同第９６／３４８５０号パンフレット、同第９６／３４８５１号パンフレット、同第９６／３００１７号パンフレット、同第９６／３００１８号パンフレット、同第９６／３０３６２号パンフレット、同第９６／３０３６３号パンフレット、同第９６／３１１１１号パンフレット、同第９６／３１４７７号パンフレット、同第９６／３１４７８号パンフレット、同第９６／３１５０１号パンフレット、同第９７／００２５２号パンフレット、同第９７／０３０４７号パンフレット、同第９７／０３０５０号パンフレット、同第９７／０４７８５号パンフレット、同第９７／０２９２０号パンフレット、同第９７／１７０７０号パンフレット、同第９７／２３４７８号パンフレット、同第９７／２６２４６号パンフレット、同第９７／３００５３号パンフレット、同第９７／４４３５０号パンフレット及び同第９８／０２４３６号パンフレット、並びに米国特許第５，５３２，３５９号明細書にも記載されている。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の血管新生に対する役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照されたい。
【００９２】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アバヒガル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ １７７６及びＢＭＳ−２３２，６３２が含まれる。
【００９３】
逆転写酵素阻害剤の例には、デラビリジン、エファビレンツ、ＧＳ−８４０、ＨＢ Ｙ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ及びｄｄＩが含まれる。
【００９４】
「血管新生抑制剤」は、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を抑制する化合物を指す。血管新生抑制剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害剤）、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−２、ペントサンポリスルフェート、アスピリンやイブプロフェンのような非ステロイド消炎剤（ＮＳＡＩＤ）を含めたシクロオキシゲナーゼ阻害剤及びセレコキブやロフェコキブ（ＰＮＡＳ，ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）、ＪＮＣＩ，ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）、Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）、Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．３７２，ｐ．３８（１９９５）、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．，ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）、Ｃｅｌｌ．ｖｏｌ．９６，ｐ．７０５（１９９８）、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）やＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１７，ｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）、Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）参照）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
血管新生抑制剤の他の例には、エンドスタチオン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２，５−メトキシ−４−［２−メチル−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロロ］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロロ−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
上記したように、「インテグリンブロッカー」は、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、生理学的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方への結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現した特定インテグリンの活性を拮抗、抑制または中和する化合物を指す。用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをも指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストをも指す。
【００９７】
チロシンキナーゼ阻害剤の特定例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾル−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロロ−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴ１５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴ１５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【００９８】
本発明化合物はまた、ガン細胞の転移を阻止するために単独でまたはチロフィバンのような血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組合わせて使用され得る。腫瘍細胞は、トロンビン生成を介して血小板をかなり活性化させし得る。この活性化はＶＥＧＦの遊離を伴う。ＶＥＧＦが遊離すると、血管内皮への付着点での血液溢出を増加させることにより転移が高まる（Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉ，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，１０，２８５−２９２（１９９９））。従って、本発明化合物は、単独でまたはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組合わせて転移を阻止するように機能し得る。他のフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの例には、アビシキマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン及びＣＴ５０３５２が含まれる。
【００９９】
一定用量として製剤化する場合には、配合製剤は下記する用量範囲の本発明化合物及び承認されている用量範囲の他の医薬的活性物質を使用する。配合製剤が不適切なときには、本発明化合物と公知の医薬的に許容され得る物質を逐次使用することもできる。
【０１００】
本発明化合物に関連して、用語「投与」及びその均等語（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療を要する動物の全身に導入することを意味する。本発明化合物またはそのプロドラッグを１つ以上の他の活性物質（例えば、細胞毒性物質等）と組合わせて提供する場合、「投与」及びその均等語はそれぞれ化合物またはそのプロドラッグと他の物質との同時導入及び逐次導入を包含すると理解される。
【０１０１】
本明細書中、用語「組成物」は、特定成分を特定量含む製品、及び特定量の特定成分の組合せから直接もしくは間接的に生ずる製品を包含すると意図する。
【０１０２】
本明細書中、用語「治療有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が求めている生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または医薬物質の量を指す。
【０１０３】
用語「ガンを治療する」または「ガンの治療」は、ガン状態を患っている哺乳動物に対して投与し、ガン細胞を殺すことによりガン状態を改善する効果及びガンの増殖及び／または転移を阻止するという効果を指す。
【０１０４】
本発明は、治療有効量の本発明化合物を場合により医薬的に許容され得る担体または希釈剤と一緒に含むガンの治療に有用な医薬組成物をも包含する。本発明の好適な組成物には、例えばｐＨレベル（例えば、７．４）で本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体、例えば生理的食塩水を含む水溶液が含まれる。前記溶液は、局所ボーラス注入により患者の血流に導入され得る。
【０１０５】
本発明化合物をヒトに投与する場合、１日用量は通常担当医により決定され、用量は通常患者の年令、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度により異なる。
【０１０６】
１つの適用例において、適当量の化合物がガンの治療を受けている哺乳動物に対して投与される。約０．１〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．５〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が投与される。
【０１０７】
アッセイ
実施例に記載されている本発明化合物を下記アッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは文献から公知であり、当業者は容易に実施し得る（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９：１８９−１９７、Ｘｉｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：９１１６−９１２１、Ｓｈｅｕら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１８：４４３５−４４４１、Ａｕｓｐｒｕｎｋら，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，３８：２３７−２４８、Ｇｉｍｂｒｏｎｅら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，５２：４１３−４２７、Ｎｉｃｏｓｉａら，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ，１８：５３８−５４９参照）。
【０１０８】
Ｉ． ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイは、ポリグルタミン酸，チロシン４：１（ｐＥＹ）基質への放射線標識ホスフェートの取り込みにより測定される。リン酸化ｐＥＹ産物を濾過膜上に捕捉し、放射線標識ホスフェートの取り込みをシンチレーション計数により定量化する。
【０１０９】
材料
（ＶＥＧＦ受容体キナーゼ）
ヒトＫＤＲの細胞内チロシンキナーゼドメイン（Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．Ｉ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌ．６，ｐ．１６７７−１６８３（１９９１））及びＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌ．５，ｐ．５１９−５２４（１９９０））をグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端でのインフレーム融合としてクローン化することにより実施した。可溶性組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バクロウィルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ，Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いてＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において発現させた。
【０１１０】
使用した他の材料及びその組成は以下の通りである：
（溶解緩衝液）
５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ トリトンＸ−１００、１０％ グリセロール、１０ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン及び１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフロリド（すべてＳｉｇｍａ）。
【０１１１】
（洗浄緩衝液）
５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ トリトンＸ−１００、１０％ グリセロール、１０ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン及び１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフロリド。
【０１１２】
（透析緩衝液）
５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ トリトンＸ−１００、５０％ グリセロール、１０ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン及び１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフロリド。
【０１１３】
（１０×反応緩衝液）
２００ｍＭ トリス（ｐＨ７．４）、１．０Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＤＴＴ及び５ｍｇ／ｍｌ ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）。
【０１１４】
（酵素希釈緩衝液）
５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．４）、０．１Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％ グリセロール及び１００ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ。
【０１１５】
（１０×基質）
７５０μｇ／ｍｌ ポリ（グルタミン酸，チロシン４：１）（Ｓｉｇｍａ）。
【０１１６】
（停止溶液）
３０％ トリクロロ酢酸及び０．２Ｍ ピロリン酸ナトリウム（両方ともＦｉｓｈｅｒ）。
【０１１７】
（洗浄溶液）
１５％ トリクロロ酢酸及び０．２Ｍ ピロリン酸ナトリウム。
【０１１８】
（フィルタープレート）
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラス繊維９６ウェルプレート。
【０１１９】
方法
Ａ：タンパク質精製
１． Ｓｆ２１細胞に５ウイルス粒子／細胞の感染多重度で組換えウイルスを感染させ、２７℃で４８時間増殖させた。
２． すべてのステップを４℃で実施した。感染細胞を１，０００×ｇで遠心して収集し、１／１０容量の溶解緩衝液を用いて４℃で３０分間溶解し、その後１００，０００×ｇで１時間遠心した。次いで、上清を溶解緩衝液で平衡化したグルタチオンセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、５容量の同一緩衝液、５容量の洗浄緩衝液で順次洗浄した。組換えＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭ 還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ）で溶離し、透析緩衝液を用いて透析した。
【０１２０】
Ｂ：ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１． ５０％ ＤＭＳＯ中のアッセイに対して阻害剤またはコントロール５μｌを添加する。
２． １０×反応緩衝液（５μｌ）、２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（５μｌ）及び１０×基質（５μｌ）を含有する反応混合物３５μｌを添加する。
３． 酵素希釈緩衝液中に２５ｎＭ ＫＤＲ（１０μｌ）を添加して反応を開始する。
４． 混合し、室温で１５分間インキュベートする。
５． 停止溶液５０μｌを添加して停止させる。
６． ４℃で１５分間インキュベートする。
７． ９０μｌアリコートをフィルタープレートに移す。
８． 吸引し、洗浄液で３回洗浄する。
９． シンチレーションカクテル３０μｌを添加し、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターでカウントする。
【０１２１】
ＩＩ． ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂生起アッセイ
培養物中のヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）はＶＥＧＦ処理に応答して増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害剤の影響を定量するためのアッセイシステムとして使用され得る。記載のアッセイでは、静止ＨＵＶＥＣ単層をベヒクルまたは試験化合物で処理してから２時間後にＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を添加した。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対するマイトジェン応答を、細胞ＤＮＡへの［３Ｈ］チミジンの取り込みを測定することにより調べた。
【０１２２】
材料
（ＨＵＶＥＣ）
一次培養単離物として凍結したＨＵＶＥＣは、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．から入手する。細胞を内皮増殖培地（ＥＧＭ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）において維持し、経代３〜７でマイトジェンアッセイのために使用する。
【０１２３】
（培養プレート）
ＮＵＮＣＬＯＮ ９６ウェルポリスチレン組織培養プレート（ＮＵＥＣ ＃１６７００８）。
【０１２４】
（アッセイ培地）
１ｇ／ｍｌ グルコース含有ダルベッコ改変イーグル培地（低グルコースＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）＋１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）。
【０１２５】
（試験化合物）
試験化合物の作業ストックを１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において順次所望の最終濃度よりも４００倍高い濃度に希釈する。１×濃度への最終希釈は、細胞に添加する直前に直接アッセイ培地に対して実施する。
【０１２６】
（１０×増殖因子）
ヒトＶＥＧＦ１６５（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及びｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の溶液をアッセイ培地において作成する。
【０１２７】
１０×［３Ｈ］チミジン
［メチル−３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ミリモル；Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ）を低グルコースＤＭＥＭにおいて８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０１２８】
（細胞洗浄培地）
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を含有するハンク平衡塩溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）。
【０１２９】
（細胞溶解溶液）
１Ｎ ＮａＯＨ、２％（ｗ／ｖ）Ｎａ２ＣＯ３。
【０１３０】
方法
１． ＥＧＭに維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理して収集し、９６ウェルプレートにおいて４，０００細胞／１００μｌアッセイ培地／ウェルの密度で平板培養する。細胞を、５％ＣＯ２含有湿潤雰囲気中３７℃で２４時間増殖抑制する。
２． 増殖抑制培地を、ベヒクル（０．２５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）または所望最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地１００μｌで置換する。すべての測定を３回実施する。その後、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベートして、試験化合物を細胞に進入させる。
３． 上記２時間の予備処理後、１０μｌ／ウェルのアッセイ培地、１０×ＶＥＧＦ溶液または１０×ｂＧＤＦ溶液を添加することにより細胞を刺激する。その後、細胞を３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートする。
４． 増殖因子の存在下で２４時間後、１０×［３Ｈ］チミジン（１０μｌ／ウェル）を添加する。
５． ［３Ｈ］チミジンを添加してから３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２回（４００μｌ／ウェル、次いで２００μｌ／ウェル）洗浄する。その後、洗浄した付着細胞を、細胞溶解溶液（１００μｌ／ウェル）を添加し、３７℃で３０分間加温することにより可溶化する。細胞ライゼートを水１５０μｌを含有する７ｍｌガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル（５ｍｌ／バイアル）を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光計により測定する。
【０１３１】
上記アッセイに基づいて、式Ｉを有する化合物はＶＥＧＦ阻害剤であり、よって血管新生の抑制のために、例えば糖尿病性網膜症のような眼疾患の治療及び充実腫瘍のようなガンの治療において有用である。本発明の化合物は、０．００１〜５．０μＭのＩＣ５０値で培養においてヒト脈管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激有糸分裂生起を抑制する。前記化合物は、関連チロシンキナーゼ（例えば、「ＦＧＦＲ１及びＳｒｃファミリー；Ｓｒｃキナーゼ及びＶＥＧＦＴキナーゼの関連について(FGFR1 and the Src family; for relationship between Src kinases and VEGFR kinase）、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．４，ｐ．９１５−９２４（１９９９年１２月）参照）に対して選択性をも示す。
【実施例】
【０１３２】
本発明の更なる理解を助けるために実施例を提示する。使用した特定材料、化合物及び条件は本発明を例示するにすぎず、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
【０１３３】
【化１６】
【０１３４】
スキーム１
２−クロロ−３−ヨードキノリン（１−２）
アセトニトリル（３００ｍｌ）中に３−（２−クロロ）−キノリンボロン酸１−１（５．０５ｇ，２４．３ミリモル，１当量；Ｍａｒｓａｉｓ，Ｆ．，Ｇｏｄａｒｄ，Ａ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２６：１５８９−１５９４（１９８９）の方法により製造）及びＮ−ヨードスクシンイミド（５．４８ｇ，２４．４ミリモル，１．００当量）を含む懸濁液を暗所２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、生じた黄色固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンに分配した。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２−クロロ−３−ヨードキノリンを淡黄色固体として得た。
【０１３５】
【化１７】
【０１３６】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１−４）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に５−ヒドロキシインドール１−３（５．５０ｇ，４１．３ミリモル，１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．４７ｇ，４９．６ミリモル，１．２０当量）及びイミダゾール（７．０３ｇ，１０３ミリモル，２．５０当量）を含む溶液を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水に分配した。有機層を水（３×）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ジクロロメタン、その後ヘキサン中６０％ジクロロメタン）により精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを無色油状物として得た。これは放置すると固化した。
【０１３７】
【化１８】
【０１３８】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−５）
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール１−４（１０．２ｇ，４１．３ミリモル，１当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．４ｇ，６６．０ミリモル，１．６０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．０１ｇ，８．２５ミリモル，０．２００当量）を含む溶液を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ ジクロロメタン）により精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−５を無色油状物として得た。
【０１３９】
【化１９】
【０１４０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イルボロン酸（１−６）
−７８℃においてテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−５（１０．２ｇ，２９．３ミリモル，１当量）を含む溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ，２０．７ｍｌ，３５．２ミリモル，１．２０当量）を添加した。生じた薄褐色溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、トリメチルボレート（６．６７ｍｌ，５８．７ミリモル，２．００当量）を添加した。生じた混合物を０℃に加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）及びエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。水性層を１０％ 硫酸水素カリウム水溶液で酸性とした。有機層を分離した後、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留黄色固体をヘキサンで磨砕して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イルボロン酸１−６をオフホワイト色固体として得た。
【０１４１】
【化２０】
【０１４２】
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−７）
ジオキサン（１００ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イルボロン酸１−６（４．１０ｇ，１０．５ミリモル，１当量）、２−クロロ−３−ヨードキノリン１−２（３．６４ｇ，１２．６ミリモル，１．２０当量）、リン酸カリウム（６．６７ｇ，３１．４ミリモル，３．００当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６０５ｇ，０．５２４，０．０５０当量）の脱酸素混合物を９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水及び酢酸エチルの混合物に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ ジクロロメタンからヘキサン中９０％ ジクロロメタンに勾配）により精製して、５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−７を黄褐色泡状物として得た。
【０１４３】
【化２１】
【０１４４】
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−８）
アセトニトリル（１００ｍｌ）中に５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−７（２．５０ｇ，４．９１ミリモル，１当量）及びトリエチルアミン三フッ化水素物（３．６０ｍｌ，２２．１ミリモル，４．５０当量）を含む溶液を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−８を黄褐色泡状物として得た。
【０１４５】
【化２２】
【０１４６】
３−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−８（３９５ｍｇ，１００ミリモル，１当量）、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩（２７６ｍｇ，１．５０ミリモル，１．５０当量）及び炭酸セシウム（９７８ｍｇ，３．００ミリモル，３．００当量）の混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色泡状物として得た。この泡状物を水と酢酸の１：１混合物（６０ｍｌ）に溶解し、生じた溶液を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で撹拌すると、黄褐色固体が生じた。黄褐色固体を濾過した後、温エタノール（２×２０ｍｌ）に懸濁し、濾過して、３−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン１−９を黄色固体として得た。エタノール性濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％ アンモニア飽和エタノール）により精製して、更に１−９を得た。
【０１４７】
【化２３】
【０１４８】
下記化合物１−１０〜１−１９及び表１中の化合物１−２０〜１−５５は上記プロトコルを簡単に改変して製造した。下記実施例で使用したアルキルハライドは市販されているか、または対応アミンをＭｉｙａｈａｒａ，Ｍ．，Ｓｕｅｙｏｓｈｉ，Ｓ．，Ｋａｍｉｙａ，Ｓ．，Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３：５５５７−５５６１（１９８５）の方法に従ってアセトン中炭酸カリウムの存在下で１−ブロモ−２−クロロエタンを用いてアルキル化するか、またはＡｄａｍｓ及びＷｈｉｔｅｍｏｒｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６７：７３５（１９４５）の方法に従ってベンゼン中１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いてアルキル化することにより製造した。場合により、市販されているかまたは容易に入手可能なアルコールのメシレートを製造し（ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ）、対応アルキルクロリドの代わりに使用した。
【０１４９】
３−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１０）
【０１５０】
【化２４】
【０１５１】
３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１１）
【０１５２】
【化２５】
【０１５３】
３−［５−（３−ジメチルアミノ−２−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１２）
【０１５４】
【化２６】
【０１５５】
３−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドリン――２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１３）
【０１５６】
【化２７】
【０１５７】
３−（５−｛２−［ベンジル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１４）
【０１５８】
【化２８】
【０１５９】
３−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１５）
【０１６０】
【化２９】
【０１６１】
３−｛５−［３−（ベンジルメチルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１６）
【０１６２】
【化３０】
【０１６３】
１−｛２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル（１−１７）
【０１６４】
【化３１】
【０１６５】
３−｛５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１８）
【０１６６】
【化３２】
【０１６７】
３−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１９）
【０１６８】
【化３３】
【０１６９】
【表１】
【０１７０】
【化３４】
３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（２−１）
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中に３−（５−｛２−［ベンジル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン１−２７（８４０ｍｇ，１．８ミリモル）を含む溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（８４０ｍｇ）を添加し、生じた混合物を水素バルーン下１８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮すると、黄色固体が生じた。これをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃから２５％ＮＨ３−ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン２−１を黄色固体として得た。
【０１７１】
【化３５】
【０１７２】
３−［５−（２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン（２−２）
ＤＣＥ（２５ｍｌ）中に３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン２−１（１５０ｍｇ，０．４ミリモル）、２−メトキシピリミジン−５−カルボキサルデヒド（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６８ｍｇ，０．８ミリモル）を含む溶液を周囲条件下で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。音波を利用して残渣をエチルエーテルに懸濁した後、濾過し、風乾して、３−［５−（２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン２−２を黄色固体として得た。
【０１７３】
【化３６】
【０１７４】
表２中の化合物２−３〜２−１２は上記プロトコルを簡単に改変して製造した。２−３及び２−４の選択ＮＭＲスペクトルは次の通りである。
【０１７５】
【化３７】
【０１７６】
【表２】
【０１７７】
【化３８】
【０１７８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシ−２−ピロリジンカルボン酸（３−２）
０℃においてＴＨＦ（１００ｍｌ）中に（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸３−１（３．００ｇ，１１．３ミリモル，１当量）を含む溶液に水素化ナトリウム（５４３ｍｇ，２２．６ミリモル，２．００当量）を注意深く添加し、生じた混合物を２０分間撹拌した。ヨードメタン（２．１１ｍｌ，３３．９ミリモル，３．００当量）を添加し、混合物を２３℃に加温し、２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、水性層を１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３の酸性とし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。次いで、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシ−２−ピロリジンカルボン酸３−２を薄黄色油状物として得た。
【０１７９】
【化３９】
【０１８０】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（３−３）
０℃においてＴＨＦ（２００ｍｌ）中に（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシ−２−ピロリジンカルボン酸３−２（４．２３ｇ，１５．１ミリモル，１当量）を含む溶液に、ボロン−テトラヒドロフラン複合体のＴＨＦ溶液（１Ｍ，５３．０ｍｌ，５３．０ミリモル，３．５０当量）を添加した。生じた混合物を２３℃に加温し、１時間撹拌した。過剰のボロンを水で注意深くクエンチした。次いで、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液とブラインの１：１混合物（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル３−３を無色油状物として得た。
【０１８１】
【化４０】
【０１８２】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（３−４）
０℃においてジクロロメタン（３０ｍｌ）中に（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル３−３（０．５００ｇ，１．８８ミリモル，１当量）及びトリエチルアミン（０．３９４ｍｌ，２．８３ミリモル，１．５０当量）を含む溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１７５ｍｌ，２．２６ミリモル，１．２当量）を添加した。生じた混合物を２３℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタン（２×４０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル３−４を薄黄色油状物として得た。
【０１８３】
【化４１】
【０１８４】
５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジニル｝メトキシ）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−５）
ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル３−４（３８０ｍｇ，１．１１ミリモル，１当量）、２−Ｂ（４３７ｍｇ，１．１１ミリモル，１．００当量）及び炭酸セシウム（４３３ｍｇ，１．３３ミリモル，１．２０当量）の混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチル（２×５０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンからヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジニル｝メトキシ）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−５を得た。
【０１８５】
【化４２】
【０１８６】
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−６）
エタノール（１０ｍｌ）中の５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジニル｝メトキシ）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−５（２９５ｍｇ，０．４５９ミリモル，１当量）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ，０．１８８ミリモル，０．４１０当量）の混合物を水素バルーン下１．５時間撹拌した。触媒をセライトパッドを介して濾過し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ ＴＦＡ存在）により精製して、２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−６を得た。
【０１８７】
【化４３】
【０１８８】
３−（５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（３−７）
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−６（２９ｍｇ，０．０５７ミリモル）の溶液を酢酸と水の８：１混合物（５ｍｌ）中で９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ ＴＦＡ存在）により精製して、３−（５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン３−７を黄色固体として得た。
【０１８９】
【化４４】
【０１９０】
下表３中の化合物３−８〜３−２１は上記プロトコルを簡単に改変して製造した。例えば、化合物３−１３〜３−１５の場合には、（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸を出発物質として使用した。化合物３−１７〜３−１９の場合には、スキーム３のシーケンスの第１ステップにおいてヨードメタンの代わりにＴＢＳＣｌを使用した。化合物３−２０〜３−２１の場合には、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボン酸をそれぞれ出発物質として使用した。３−８及び３−９の選択ＮＭＲスペクトルは次の通りである。
【０１９１】
【化４５】
【０１９２】
【表３】
【０１９３】
【化４６】
【０１９４】
１−（２−｛［２−（２−オキソー１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジン−カルボン酸エチルエステル（４−１）
化合物４−１を上記スキーム１に記載のプロトコルにより合成した。
【０１９５】
１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸（４−２）
１−（２−｛［２−（２−オキソー１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジン−カルボン酸エチルエステル４−１（１３８ｍｇ，０．３０ミリモル，１当量）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍｌ，２０当量）を添加し、溶液を５０℃で５時間加温した。反応物を濃縮し、残渣を水（４ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液を１Ｎ ＨＣｌで中和して、１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸４−２を黄色固体として得た。
【０１９６】
【化４７】
【０１９７】
下表４中の化合物４−３〜４−１６を上記加水分解条件を簡単に改変して製造した。対応するエステル前駆体はスキーム１及び３に記載の方法と同様のアルキル化により製造した。４−３及び４−４の選択ＮＭＲスペクトルは次の通りである。
【０１９８】
【化４８】
【０１９９】
【表４】
【０２００】
【化４９】
【０２０１】
（１Ｈ−インドル−５−イル）−メタノール（５−２）
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に１Ｈ−インドール−５−カルボン酸５−１（２０．０１ｇ，１２４ミリモル）を含む溶液を機械的に撹拌し、この溶液に周囲温度でＬＡＨのトルエン溶液（１Ｍ，１８６ｍｌ，１８６ミリモル，１３５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を１時間還流加熱し、氷でクエンチし、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。減圧下で放置すると、粗生成物が固化した。粗な固体をヘキサン（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、一晩撹拌し、濾過により集め、風乾して、所望生成物を薄褐色固体として得た。
【０２０２】
【化５０】
【０２０３】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−３）
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中に（１Ｈ−インドル−５−イル）−メタノール５−２（１６．５ｇ，１１２．１ミリモル）を含む溶液を撹拌しながら室温でジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｌ，２２４．２ミリモル，２当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８．６ｇ，１２３．３ミリモル，１．１当量）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．３７ｇ，１１．２ミリモル，０．１当量）で順次処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル及び０．５Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮すると、粗なシリルエーテルが薄褐色固体として得られた。この粗な生成物及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．９ ，１２３．３ミリ当量）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．３７ｇ，１１．２ミリモル）の存在下周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル及び０．５Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、粗な油状物を得た。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ 酢酸エチル）にかけて、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−３を白色固体として得た。
【０２０４】
【化５１】
【０２０５】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−インドール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−２−ボロン酸（５−４）
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中に５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−３（３８．６ｇ，１０６．７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、この溶液に−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ，８０．１ｍｌ，１６０．１ミリモル，１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を同一温度で１時間撹拌し、ボロン酸トリメチルで処理し、周囲温度まで加温し、酢酸エチル及び０．５Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、粗な固体を得た。粗生成物をヘキサンで磨砕した後、濾過し、風乾して、所望のボロン酸５−４を白色粉末として得た。
【０２０６】
【化５２】
【０２０７】
３−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン（５−５）
２−クロロ−３−ヨードキノリン１−２（３０．０ｇ）を２５０ｍｌ容量のフラスコに装入し、５０％ 水性酢酸（１２５ｍｌ）に懸濁した。混合物を１００℃に加熱し、粗な反応混合物のＴＬＣ分析により完了まで１６時間還流させた。混合物を周囲温度に放冷した後、水（２００ｍｌ）で希釈した。生じた所望生成物の懸濁液を真空濾過により単離した後、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水及び微量の酢酸を真空下で５時間かけて除去して、所望のキノリノン５−５を黄褐色粉末として得た。
【０２０８】
【化５３】
【０２０９】
５−ヒドロキシメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−７）
ジオキサン／２Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３中のヨードキノリノン５−５（１０ｇ，３６．９ミリモル，１当量）、ボロン酸５−４（７．５ｇ，１８．４５ミリモル，０．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７１ｇ，１．４８ミリモル，０．０４当量）及び塩化リチウム（４．６９ｇ，１１０．７ミリモル，３当量）の撹拌混合物を脱ガスし、ボロン酸が薄層クロマトグラフィーにより検出されなくなるまで８０℃で加熱した。すべてのヨードキノリン５−５が完全に消費されるまで（全部で１．５当量のボロン酸５−４が必要であった）追加のボロン酸（一度に０．２当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗な油状物５−６をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、ＰＥＧボトルに移し、０℃でＨＦ−ピリジン（１５ｍｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗な固体を酢酸エチル及びヘキサンで磨砕し、濾過して集め、風乾して、所望生成物５−７を薄黄色固体として得た。
【０２１０】
【化５４】
【０２１１】
５−ホルミル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−８）
予め活性化したＭｎＯ２（３４．５ｇ，１５当量）及びアルコール５−７（１０．３２ｇ，１．０当量）を１Ｌ容量のフラスコに秤量して装入し、乾燥ジクロロメタン（５００ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を４５℃に加熱すると、１時間後に薄層クロマトグラフィーにより反応の完了が確認された。混合物を周囲温度まで放冷し、酸化マンガンを真空濾過により除去した。フイルター上に生じた酸化物パッドを熱ＴＨＦで磨砕し、溶媒を真空下で濾過して、酸化物から生成物を除去した。生じた濾液を真空下で濃縮して、粗なアルデヒドを黄色固体として得た。この固体をメタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）で磨砕した後、真空濾過して、純粋な生成物を単離した。薄黄色アルデヒド５−８を真空下で乾燥した。
【０２１２】
【化５５】
【０２１３】
５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−９）
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中にアルデヒド５−８（２．０１ｇ，５．１５ミリモル，１当量）及びＮ−メタンスルホニルピペラジン酢酸塩（４．６２ｇ，２０．６０ミリモル，４当量）を含む溶液を撹拌し、この溶液に周囲温度で酢酸（１．２ｍｌ）を添加した。反応混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理し、３時間撹拌した。７６％変換率で反応を停止し、ＭｇＳＯ４及び追加の水素化物（１ｇ）で処理した。更に１時間撹拌すると、反応が完了した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を再び飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで順次洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗な固体をジメチルホルムアミドに溶解し、活性炭で処理した。濾液（セライト）を濃縮してシロップとし、これを素早くメタノール（１００ｍｌ）で磨砕した。生じた固体を濾過により集め、ジメチルスルホンアミドに再溶解し、濃縮してシロップとし、メタノール（１００ｍｌ）で磨砕し、濾過により回収し、真空下で乾燥して、５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−９を白色粉末として得た。
【０２１４】
【化５６】
【０２１５】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（５−１０）
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−９（１．０２ｇ，１．８６３ミリモル）、ジメチルスルフィド（１．２ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）及びＴＦＡ（４０ｍｌ）の混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。生じた粗な固体を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ ＴＦＡ存在）により精製して、５−１０のトリフルオロ酢酸塩を得た。所望の生成物を含むすべてのフラクションを酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、３−［５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン５−１０を黄褐色固体として得た。
【０２１６】
【化５７】
【０２１７】
３−［５−（４−メタンスルホニル−１−オキシ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（５−１１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）中に５−１０（５０ｇ，０．１１ミリモル，１当量）を含む溶液を周囲温度でｍ−ＣＰＢＡ（７０％，３５ｍｇ，０．１４３ミリモル）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。生じた粗な固体を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ ＴＦＡ存在）により精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０２１８】
【化５８】
【０２１９】
下表５の化合物５−１２〜５−６５（５−１５、１６、１８、２９、３０及び３１を除く）は上記プロトコルを簡単に改変して製造した。特定のスペクトルは次の通りである。
【０２２０】
【化５９】
【０２２１】
スルホンアミド（５−１５及び１６）は対応の第２級アミンから５−１２及び１３をそれぞれ周囲温度でジクロロメタン中メタンスルホニルクロリド及びジイソプロピルエチルアミンで処理することにより製造した。
【０２２２】
カルボン酸（５−１８、２９、３０及び３１）は親エステル（それぞれ、５−１７、２６、２７及び２８）を加水分解（９０℃でＮａＯＨ／ＥｔＯＨ）して合成した。出発エステル５−２８（５７ｍｇ，１２４ミリモル）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を９０℃に加熱した。反応をＬＣ／ＭＳによりモニターした。７時間撹拌後、出発物質すべてが生成物に変換した。反応混合物を凝縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解した。過剰のトリフルオロ酢酸を回転蒸発器で除去した。残渣を水に排出し、材料を遠心した。水をデカントし、固体の純度をＨＰＬＣにより分析した。生成物５−３１を黄色固体として単離した。
【０２２３】
【化６０】
【０２２４】
【表５】
【０２２５】
【化６１】
【０２２６】
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（６−１）
ＴＨＦとｔ−ＢｕＯＨの４：１混合物中に２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド５−８（５００ｍｇ，１．２９ミリモル，１当量）を含む溶液を２−メチルブテン（８ｍｌ）、１塩基性リン酸ナトリウム水溶液（０．１４Ｍ，３５５．２ｍｇ，２．５７ミリモル，２．００当量）及び亜塩素酸ナトリウム（２３２．８ｍｇ，２．５７ミリモル，２．００当量）で処理した。追加の固体１塩基性リン酸ナトリウム（３８０ｍｇ，２．７６ミリモル，２．１４当量）及び亜塩素酸ナトリウム（３００ｍｇ，３．３２ミリモル，２．５７当量）を２．５時間かけて等量ずつ２回に分けて添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解した後、１０％ 亜硫酸ナトリウム水溶液と１０％ 硫酸水素カリウム溶液の２５：１混合物（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、水性層中の沈殿と合わせ、濾過し、乾燥して、２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸６−１をオフホワイト色固体として得た。
【０２２７】
【化６２】
【０２２８】
５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６−２）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中に２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸６−１（１３０ｍｇ，０．３２１ミリモル，１当量）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１．８ｍｇ，０．３９ミリモル，１．２０当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．５ｍｇ，０．３９ミリモル，１．２０当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５２．５ｍｇ，０．３９ミリモル，１．２０当量）及びトリエチルアミン（１１２μｌ，０．８０ミリモル，２．５０当量）を含む溶液を２０時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６−２を得た。
【０２２９】
【化６３】
【０２３０】
３−［５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン（６−３）
ＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸の１：１混合物（４０ｍｌ）中に５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６−２（２１３ｍｇ，０．３７３ミリモル，１当量）を含む溶液を３滴ずつのＤＭＳＯ及びＨ２Ｏで処理し、生じた混合物を４５分間還流加熱した。溶液を濃縮し、残渣をトルエンとメタノールの９０：１０混合物（１００ｍｌ）を用いて共沸させて水を除去して乾燥させた。次いで、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、３−［５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン６−３をＴＦＡ塩（褐色固体）として得た。
【０２３１】
【化６４】
【０２３２】
下表６の化合物６−４〜６−２２は上記プロトコルを簡単に改変して製造した。選択スペクトルは次の通りである。
【０２３３】
【化６５】
【０２３４】
【表６】
【０２３５】
【化６６】
【０２３６】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−１）
８０℃においてジオキサン（５０ｍｌ）中に２−クロロ−３−ヨードキノリン１−２（２．００ｇ，６．９１ミリモル，１当量）、塩化リチウム（０．８７８ｇ，２０．７ミリモル，３．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４００ｇ，０．３４６ミリモル，０．０５００当量）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，１０．４ｍｌ，２０．７ミリモル，３．００当量）を含む脱酸素溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドル−２−イルボロン酸５−４（５．６０ｇ，１３．８ミリモル，２．００当量）を８時間かけて等量ずつ４回に分けて添加し、生じた混合物を更に１２時間加熱した。次いで、反応混合物をブライン及び酢酸エチル（２×２００ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンからヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−１を無色油状物として得た。
【０２３７】
【化６７】
【０２３８】
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−２）
アセトニトリル（１００ｍｌ）中に５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−１（２．５０ｇ，４．７８ミリモル，１当量）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３．８９ｍｌ，２３．９ミリモル，５．００当量）を含む溶液を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチル（２×１００ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−２を黄褐色泡状物として得た。
【０２３９】
【化６８】
【０２４０】
５−（アジドメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−３）
０℃においてＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−２（１．００ｇ，２．４５ミリモル，１当量）及びジフェニルホスホリルアジド（０．５８０ｍｌ，２．６９ミリモル，１．１０当量）を含む溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４００ｍｌ，２．６９ミリモル，１．１０当量）を２分間かけて滴下した。生じた混合物を２３℃に加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチル（２×７５ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンからヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、５−（アジドメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−３を無色油状物として得た。
【０２４１】
【化６９】
【０２４２】
５−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−４）
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１４６ｍｇ）中の５−（アジドメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−３（７３０ｍｇ，１．６８）の混合物を水素バルーン下２３℃で２時間撹拌した。触媒を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、５−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−４を白色泡状物として得た。
【０２４３】
【化７０】
【０２４４】
５−［（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−５）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中に５−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−４（２０４ｍｇ，０．５ミリモル，１当量）、ＨＯＡＴ（６８ｍｇ，０．５ミリモル，１当量）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１．０ミリモル，２当量）、ＥＤＣ（１４４ｍｇ，．７５ミリモル，１．５当量）及び１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボン酸（１２６ｍｇ，．５５ミリモル，１．１当量）を含む溶液を周囲条件下で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、５−［（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−５を白色泡状物として得た。
【０２４５】
【化７１】
【０２４６】
Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（７−６）
５０％ 水性酢酸（２０ｍｌ）中に５−［（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−５（３１０ｍｇ，０．５ミリモル）を含む溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をメタノールと１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の１：１混合物に溶解した。この溶液を周囲条件で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド７−６のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。
【０２４７】
【化７２】
【０２４８】
下表７の化合物７−７及び７−８は上記プロトコルを簡単に改変して製造した
【０２４９】
【表７】
【０２５０】
【化７３】
【０２５１】
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−１）
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−２（８００ｍｇ，１．９６ミリモル，１当量）及びＭｎＯ２（８５０ｍｇ，９．８ミリモル，５．００当量）の混合物を１．５時間還流加熱した。追加のＭｎＯ２（７００ｍｇ，８．０５ミリモル，４．１０当量）を添加し、加熱を１時間続けた。触媒を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−１を白色泡状物として得た。
【０２５２】
【化７４】
【０２５３】
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−２）
０℃においてＴＨＦ（２５ｍｌ）中に２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−１（８００ｍｇ，２．０ミリモル，１当量）を含む溶液に臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３Ｍ，０．８５ｍｌ，２．５６ミリモル，１．３当量）を添加し、生じた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をリン酸緩衝溶液（ｐＨ７）及び酢酸エチル（２×１００ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンからヘキサン中７０％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−２を白色泡状物として得た。
【０２５４】
【化７５】
【０２５５】
５−アセチル−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−３）
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−２（８４０ｍｇ，１．９９ミリモル，１当量）及びＭｎＯ２（８６３ｍｇ，９．９３ミリモル，５．００当量）の混合物を１時間還流加熱した。追加のＭｎＯ２（５００ｍｇ，５．７５ミリモル，２．８９当量）を添加し、加熱を１時間続けた。触媒を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、５−アセチル−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−３を白色泡状物として得た。
【０２５６】
【化７６】
【０２５７】
３−（５−アセチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（８−４）
５−アセチル−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−３（４００ｍｇ，０．９５ミリモル）を含む溶液を酢酸と水の３：１混合物中で２０時間還流加熱した。反応混合物を冷却した後、濃縮乾固した。音波を利用して残渣をエチルエーテル（５０ｍｌ）に懸濁した後、濾過し、風乾して、３−（５−アセチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン８−４を黄色固体として得た。
【０２５８】
【化７７】
【０２５９】
３−｛５−［１−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン（８−５）
メタノール中の無水２０％ ジオキサン（１５ｍｌ）中の３−（５−アセチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン８−４（５０．０ｍｇ，０．１６５ミリモル，１当量）、モルホリン（０．０７０ｍｌ，０．８３ミリモル，５．０当量）、酢酸（０．０５０ｍｌ，０．８３ミリモル，５．０当量）、シアノホウ水素化ナトリウム（５２ｍｇ，０．８３ミリモル，５．０当量）及び活性化粉末３Åモレキュラーシーブの混合物を５０℃で８時間加熱した。追加のモルホリン（０．０７０ｍｌ，０．８３ミリモル，５．０当量）、酢酸（０．０５０ｍｌ，０．８３ミリモル，５．０当量）及びシアノホウ水素化ナトリウム（５２ｍｇ，０．８３ミリモル，５．０当量）を添加し、これを２日間の間に８〜１２時間毎に繰り返した（×３）。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液とブラインの１：１混合物及び酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、３−｛５−［１−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン８−５が黄色固体として得た。
【０２６０】
【化７８】
【０２６１】
下表８の化合物８−６及び８−９はスキーム８に示すプロトコルを簡単に改変して製造した。選択スペクトルは以下の通りである。
【０２６２】
【化７９】
【０２６３】
【表８】
【０２６４】
【化８０】
【０２６５】
５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９−１）
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍｌ）中に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸６−１（０．２００ｍｇ，０．４９ミリモル，１当量）、ジフェニルホスホリルアジド（１２８μｌ，０．５９ミリモル，１．２当量）及びトリエチルアミン（８９μｌ，０．６４ミリモル，１．３当量）を含む溶液を１００℃で２時間加熱した。塩化第一銅（４．９ｍｇ，０．０５ミリモル，０．１当量）を添加し、生じた混合物を１００℃で２４時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９−１を得た。
【０２６６】
【化８１】
【０２６７】
３−（５−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（９−２）
ＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡの１：１混合物（３０ｍｌ）中に５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９−１（３４０ｍｇ）を含む溶液を３滴ずつのＤＭＳＯ及びＨ２Ｏで処理し、生じた混合物を４５分間還流加熱した。溶液を濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、３−（５−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン９−２を黄色固体として得た。
【０２６８】
【化８２】
【０２６９】
４−アミノ−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド（９−３）
ジオキサン（２０ｍｌ）中に３−（５−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン９−２（６４ｍｇ，０．２３ミリモル，１当量）を含む溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（７０ｍｇ，０．３５ミリモル，１．５当量）及びピリジン（０．０３０ｍｌ，０．３５ミリモル，１．５当量）を順次添加し、生じた混合物を６０℃で１時間加熱した。４−ピペリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．５０ミリモル，２．２当量）を添加し、生じた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡの１：１混合物（１５ｍｌ）中に含む溶液を２滴ずつのＤＭＳＯ及びＨ２Ｏで処理した。生じた混合物を４５分間還流加熱した後、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、４−アミノ−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド９−３をＴＦＡ塩として得た。
【０２７０】
【化８３】
【０２７１】
４−アミノ−Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキサミド（９−４）を化合物７−４から上記プロトコルを用いて製造した。
【０２７２】
【化８４】
【０２７３】
下表９の化合物９−５及び９−６は化合物９−３に関して上記したプロトコルを簡単に改変して製造した
【０２７４】
【表９】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を抑制、調節及び／または変更する化合物、前記化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患及び症状、例えば血管新生、ガン、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。
【０００２】
チロシンキナーゼは、アデノシントリホスフェートの末端ホスフェートのタンパク質基質中のチロシン残基への転移を触媒する酵素の１種である。チロシンキナーゼは、基質リン酸化により多数の細胞機能のための信号伝達において重要な役割を果たすと考えられている。信号伝達の正確な機構は未だ解明されていないが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌及び細胞分化に関与する重要な因子であることが分かっている。
【０００３】
チロシンキナーゼは、受容体タイプまたは非受容体タイプに大別され得る。受容体タイプのチロシンキナーゼは細胞外、膜貫通及び細胞内部分を有し、一方非受容体タイプのチロシンキナーゼは完全に細胞内である。
【０００４】
受容体タイプのチロシンキナーゼは、各種生物学的活性を有する多数の膜貫通受容体から構成されている。実際、受容体タイプのチロシンキナーゼについては約２０の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと称される１つのチロシンキナーゼサブファミリーはＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４からなる。この受容体サブファミリーのリガンドは上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベタセルリン及びヒレグリンを含む。前記受容体タイプのチロシンキナーゼの別のサブファミリーはインスリンサブファミリーであり、これはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ及びＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーはＰＤＧＦ−α及びβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キット及びＦＬＫ−ＩＩを含む。キナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｉｔ−１）から構成されるＦＬＫサブファミリーもある。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは、２つのグループの類似性のために通常一緒に考えられる。受容体タイプのチロシンキナーゼの詳細な説明については、援用により本明細書に含まれるとするＰｌｏｗｍａｎら，ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３３４−３３９（１９９４）を参照されたい。
【０００５】
非受容体タイプのチロシンキナーゼも、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫを含めた多数のサブファミリーから構成される。前記サブファミリーの各々は更に複数の受容体に細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最大サブファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは発癌に関連している。非受容体タイプのチロシンキナーゼの詳細な説明については、援用により本明細書に含まれるとするＢｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照されたい。
【０００６】
受容体タイプ及び非受容体タイプのチロシンキナーゼの両方が、ガン、乾癬及び超免疫応答を含めた多数の病的状態につながる細胞信号経路に関与している。
【０００７】
幾つかの受容体タイプのチロシンキナーゼ及び該チロシンキナーゼに結合する増殖因子が血管新生において役割を発揮すると示唆されており、幾つかは血管新生を間接的に促進し得る（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ及びＡｌｉｔａｌｏ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１２９：８９５−８９８（１９９５））。前記した受容体タイプのチロシンキナーゼの１つが胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）である。ＦＬＫ−１のヒトアナログは受容体ＫＤＲを含むキナーゼインサートドメインであり、これは高アフィニティーでＶＥＧＦに結合するので血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）としても公知である。最後に、この受容体のマウスバージョンはＮＹＫとも呼称されている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８（１）：１１−１５（１９９３））。ＶＥＧＦ及びＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖、並びにそれぞれ血管形成及び血管新生と称される血管の形成及び発生において重要な役割を発揮するリガンド−受容体対である。
【０００８】
血管新生は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰活性により特徴づけられる。ＶＥＧＦは、実際リガンドファミリーから構成されている（Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ及びＤ’Ａｍｏｒｅ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，７：２５９−２７０（１９９６））。ＶＥＧＦは高アフィニティー膜チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲ及び関連ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（Ｆｌｔ−１としても公知）または血管内皮細胞増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）に結合する。細胞培養及び遺伝子ノックアウト実験から、各受容体が血管新生の別々の態様に関与することが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦのマイトジェン機能を媒介し、Ｆｌｔ−１は細胞結合に関連するような非マイトジェン機能を調節すると考えられる。従って、ＫＤＲを抑制すると、マイトジェンＶＥＧＦ活性レベルが調節される。実際、腫瘍増殖は、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生作用を受けやすいことが判明している（Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，ｐ．８４１−８４４（１９９３））。
【０００９】
従って、充実性腫瘍は、その増殖を支えるのに必要な血管形成のために血管新生に依存しているのでチロシンキナーゼ阻害剤により治療され得る。前記した充実性腫瘍には、組織球性リンパ腫、及び脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭や肺のガン（肺腺癌、小細胞肺癌を含む）が含まれる。別の例には、Ｒａｆ活性化ガン遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が見られるガンが含まれる。前記ガンは膵臓癌及び乳癌である。従って、チロシンキナーゼ阻害剤は、該酵素に依存する増殖性疾患の予防及び治療のために有用である。
【００１０】
ＶＥＧＦの血管新生活性は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症において網膜またはその近くで生ずる多くの血管新生活性に関わる。この網膜における血管新生により、視力が衰え、最後には失明する。眼科ＶＥＧＦ ｍＲＮＡ及びタンパク質は、新血管形成をもたらす霊長類における網膜静脈閉塞やマウスにおける低ｐＯ２レベルのような状態により高まる。抗−ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合物の眼内注射により、霊長類及びげっ歯動物モデルにおける眼の新血管形成が阻止される。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘導の原因に関係なく、眼のＶＥＧＦの抑制は前記病気の治療において有用である。
【００１１】
ＶＥＧＦの発現は、壊死部分に隣接する動物及びヒト腫瘍の低酸素領域において有意に上昇する。ＶＥＧＦは、ガン遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃ及び突然変異体ｐ５３（これらはいずれもガンの標的化に関連する）の発現によっても上向きに調節される。モノクローナル抗−ＶＥＧＦ抗体はヌードマウスにおいてヒト腫瘍の増殖を抑制する。前記した同じ腫瘍細胞は培養においてＶＥＧＦを発現し続けるが、前記抗体はその有糸分裂率を低下させない。従って、腫瘍由来ＶＥＧＦはオートクリンマイトジェン因子として機能しない。よって、ＶＥＧＦは、パラクリン血管内皮細胞の走化性及びマイトジェン活性により血管新生を促進させることによりインビボで腫瘍増殖に関わる。前記モノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて通常余り血管化されていないヒト結腸癌の増殖を抑制し、接種細胞から生じる細胞の数を減少させる。
【００１２】
膜アンカーを維持するが細胞質チロシンキナーゼドメインを除去するように切除したマウスＫＤＲ受容体ホモログであるＦｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結合性構築物をウイルス発現すると、多分膜に広がる内皮細胞ＶＥＧＦ受容体によるヘテロダイマー形成の主たる負メカニズムにより、マウスにおいて移植可能な神経膠細胞腫は事実上増殖しない。ヌードマウスにおいて通常充実性腫瘍として増殖する胚性幹細胞は、両ＶＥＧＦアレレがノックアウトされていると検出可能な腫瘍を形成しない。これらのデータを総合的に勘案すると、充実性腫瘍の増殖におけるＶＥＧＦの役割が分かる。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の抑制は病的血管新生に関わり、前記受容体は、腫瘍増殖は血管新生に依存することが知られているので（Ｗｅｉｄｎｅｒら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４，ｐ．１−８（１９９１））、血管新生が全病理の一部である病気（例えば、炎症、糖尿病性網膜血管形成及び各種形態のガン）の治療において有用である。
【００１３】
従って、チロシンキナーゼ信号伝達を特異的に抑制、調節及び／または変更する小さな化合物を同定することが望まれており、本発明の目的でもある。
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、受容体タイプ及び非受容体タイプのチロシンキナーゼの両方の信号伝達を抑制、調節及び／または調整し得る化合物に関する。本発明の１実施態様は、式Ｉを有する化合物、及びその医薬的に許容され得る塩及び立体異性体である。
【００１５】
【化３】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、キナーゼの阻害において有用であり、式Ｉ：
【００１７】
【化４】
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。上記式中、
Ｚは
【００１８】
【化５】
であり；
Ｗ１はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；
Ｖ１はＮまたはＣであり；
Ｗ２はＮまたはＣであり；
Ｖ２はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｓは１または２であり；
ｔは１、２または３であり；
Ｘ＝ＹはＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣまたはＣ＝Ｃであり；
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１及びＲ５は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＯＨ、９）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１１）ＣＮ、１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯａＣ１−６アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏａアリール、４）Ｃ１−６アルキル、５）ＳＯ２Ｒａ及び６）アリールから選択され；
Ｒ４は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、５）ＣＯ２Ｈ、６）ハロ、７）ＯＨ、８）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１０）ＣＮ、１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル及び１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−１０アルケニル、４）Ｃ２−１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、１２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８及び１５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓＣ１−１０アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立して０または１である）、２）ＯｒＣ１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、３）Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（ここで、ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）Ｃ３−６シクロアルキル、１１）Ｃ０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、１３）Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、１５）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び１７）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高３個のＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−８シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、６）Ｃ１−１０アルキル、７）アリール、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ３−８シクロアルキル、１２）ＳＯ２Ｒａ及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい各環が５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである。
【００１９】
本発明の第２実施態様は、式Ｉ（式中、Ｚが
【００２０】
【化６】
である）を有する化合物である。
【００２１】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉ（式中、
Ｚは上に定義した通りであり、
ｓは１であり；
ｔは１または２であり；
Ｒ１及びＲ５は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−６アルケニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−６アルキニル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＯＨ、９）ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１１）ＣＮ、１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−６シクロアルキル及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−６アルケニル、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−６アルキニル、５）ＣＯ２Ｈ、６）ハロ、７）ＯＨ、８）ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１０）ＣＮ、１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−６シクロアルキル及び１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−６アルケニル、４）Ｃ２−６アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、１２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８及び１５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓＣ１−６アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立して０または１である）、２）ＯｒＣ１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、３）Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（ここで、ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）Ｃ２−６アルケニル、９）Ｃ２−６アルキニル、１０）Ｃ３−６シクロアルキル、１１）Ｃ０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、１３）Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、１５）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び１７）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高３個のＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−６アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−６シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、６）Ｃ１−６アルキル、７）アリール、８）Ｃ２−６アルケニル、９）Ｃ２−６アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ３−６シクロアルキル、１２）ＳＯ２Ｒａ及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい各環が５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよい）
を有する化合物である。
【００２２】
別の実施態様は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がＨである直前に定義した化合物である。
【００２３】
更に別の実施態様は、ｔが１であり、ｓが１であり、Ｒ１がＨである化合物である。
【００２４】
本発明の化合物には、式Ｉ（式中、Ｒ４が１）ＯＣ１−６アルキレンＮＲ７Ｒ８、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＣ０−６アルキレン−Ｑ（ここで、ＱはＨ、ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＯＣ１−６アルキルである）、３）場合によりＲ６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＯＣ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、４）Ｃ０−６アルキレンＮＲ７Ｒ８、５）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８及び６）ＯＣ１−３アルキレン（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される）を有する化合物である。
【００２５】
好ましい実施態様は、
３−｛５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−［５−（２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−（５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−［５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−［（２−メチル−５−ピリミジニル）メチル］ピロリジニル｝メトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン、
１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル、
１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝メチル）ピロリジニル］プロパン酸、
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−［５−（４−メタンスルホニル−１−オキシピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドル−５−イルメチル］メタンスルホンアミド、
３−［５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−｛５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝２（１Ｈ）−キノリノン、
１−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］カルボニル｝−４−ピペリジンアミニウムトリフルオロ酢酸塩、
１−（｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝アセチル）ピペラジン−４−イウムトリフルオロ酢酸塩、
３−｛５−［２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、
Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、
３−｛５−［１−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−｛５−［１−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−｛５−［１−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、
３−（５−｛１−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、
４−アミノ−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド、及び
４−アミノ−Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキサミド
から選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
【００２６】
本発明の範囲には、上記式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物も包含される。本発明は、治療有効量の式Ｉを有する化合物をガンの治療を要する哺乳動物に投与することを含む前記哺乳動物におけるガンの治療または予防方法をも包含する。治療するための好ましいガンは、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される。別の好ましい形態のガンは、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌である。
【００２７】
血管新生が関係する疾患の治療または予防方法をも包含し、その方法は治療有効量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要する哺乳動物に投与することを含む。血管新生が関係する疾患は眼疾患、例えば網膜血管形成、糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等である。
【００２８】
本発明の範囲には、炎症性疾患の治療または予防方法をも包含し、その方法は治療有効量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要する哺乳動物に投与することを含む。炎症性疾患の例は、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅延型過敏症等である。
【００２９】
また、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患または症状の治療または予防方法をも包含し、その方法は治療有効量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要する哺乳動物患者に投与することを含む。治療有効量は特定疾患に応じて異なり、不当な実験を強いることなく当業者により決定され得る。
【００３０】
網膜血管形成の治療または予防方法も本発明に包含され、その方法は治療有効量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要する哺乳動物に対して投与することを含む。眼疾患（例えば、糖尿病性網膜症及び老人性黄斑変性）の治療または予防方法も本発明の一部をなす。本発明の範囲には、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅延型過敏症）の治療または予防方法、並びに骨肉腫、変形性関節症及びくる病から選択される骨関連病の治療または予防方法も包含する。
【００３１】
本発明は、本発明の化合物と１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される第２化合物との併用をも包含する。
【００３２】
好ましい血管新生抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニルフマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１及びＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される。好ましいエストロゲン受容体モジュレーターはタモキシフェン及びラロキシフェンである。
【００３３】
本発明の範囲には、治療有効量の式Ｉを有する化合物を放射線療法と組合わせて及び／または１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与することを含むガンの治療方法も含まれる。
【００３４】
本発明の更に別の実施態様は、治療有効量の式Ｉを有する化合物をパクリタクセルまたはトラスツズマブと組合わせて投与することを含むガンの治療方法である。
【００３５】
治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む脳虚血後の組織損傷を低下または予防する方法も本発明の範囲内である。
【００３６】
本発明の上記態様及び他の態様は本明細書の記載から明らかであろう。
【００３７】
「チロシンキナーゼ依存疾患または症状」は、１つ以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、付着、遊走及び分化を含めた各種の細胞活性の信号伝達経路に直接または間接的に関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、充実性腫瘍増殖を支える病的新血管形成、眼の新血管形成（糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等）及び炎症（乾癬、慢性関節リウマチ等）が含まれる。
【００３８】
本発明化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９４年）発行，ｐ．１１１９−１１９０に記載されているように）非対称中心、キラル軸及びキラル面を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めた考えられるすべての異性体及びその混合物が本発明に含まれる。更に、本明細書に記載されている化合物は互変異性体として存在し得、１つの互変異性体構造しか示されていなくとも両方の互変異性体が本発明の範囲に含まれると意図される。例えば、以下の化合物Ａを記載しているとき、互変異性体Ｂも含まれると理解され、その逆も同様であり、その混合物も含まれると理解される。
【００３９】
【化７】
【００４０】
任意の変数（例えば、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６ａ等）が化合物中に複数回存在するとき、その定義は毎回独立である。また、置換基及び変数の組合せも、安定な化合物が生ずるならば許容され得る。置換基から環系に引き出された線は、指定の結合が置換可能な環原子に結合され得ることを示す。環系が多環式であるならば、結合は近隣環上のみの適当な炭素原子に結合されていると意図される。
【００４１】
本発明化合物上の置換基及び置換基パターンは、化学的に安定であり且つ容易に入手可能な出発物質から当業界で公知の方法や下記する方法により容易に合成され得る化合物を与えるように当業者により選択することができると理解される。置換基それ自体が２個以上の置換基で置換されている場合には、安定な構造が生ずる限りこれらの複数の置換基は同一の炭素または異なる炭素上に存在し得ると理解される。「場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい」という表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という表現と同等であると見做すべきであり、その場合好ましい実施態様は０〜３個の置換基を有する。
【００４２】
本明細書中、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」中のＣ１−１０は、直鎖または分枝鎖配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」は、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を含む。「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプチル、２−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００４３】
「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合している指定数の炭素原子を有する環状または非環状アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記したアルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
【００４４】
炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素基を指す。１個の炭素−炭素二重結合が存在することが好ましいが、非芳香族炭素−炭素二重結合は最高４個まで存在し得る。よって、「Ｃ２−６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分子鎖または環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基の場合には置換されていてもよい。
【００４５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合は最高３個まで存在し得る。よって、「Ｃ２−６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖、分子鎖または環状部分が三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基の場合には置換されていてもよい。
【００４６】
或る場合、Ｃ０−６アルキレン−アリールのように置換基は０を含めた範囲の炭素数で定義され得る。アリールがフェニルのとき、この定義にはフェニルそのものの他に、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
【００４７】
本明細書中、「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である条件で各環に最高７個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。前記アリールの例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基がビシクロであり、１個の環が非芳香族の場合、結合は芳香族環を介すると理解される。
【００４８】
本明細書中、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む条件で、各環に最高７個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を表す。この定義に入るヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。以下のヘテロ環の定義に関して、「ヘテロアリール」は窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基がビシクロであり、１個の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合は芳香族環またはヘテロ原子含有環を介すると理解される。
【００４９】
当業者は認識しているように、本明細書中、「ハロ」及び「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むと意図される。
【００５０】
本明細書中、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族または非芳香族ヘテロ環を意味すると意図され、二環式基も含まれる。よって、「ヘテロシクリル」は、上記したヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロアナログを含む。「ヘテロシクリル」の非限定例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドルアジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロ置換基は炭素原子またはヘテロ原子を介して結合される。
【００５１】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、特記しない限り未置換であっても置換されていてもよい。例えば、Ｃ１−６アルキルはＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル等）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。この場合、１個の置換基がオキソで、他方がＯＨのときには、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等が含まれる。
【００５２】
本発明化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機もしくは有機酸から形成されるような本発明化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、前記した一般的な非毒性塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等）から誘導される塩が含まれる。
【００５３】
場合により、Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している窒素と共に窒素原子の他に１〜２個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される追加ヘテロ原子を含み、場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよい各環が５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環を形成し得るように定義される。こうして形成され得るヘテロ環の例には、
【００５４】
【化８】
が含まれるが、これらに限定されない。ここで、ヘテロ環は場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよいことに留意されたい。
【００５５】
好ましくは、Ｒ１はＨである。Ｒ２及びＲ３もＨが好ましい。好ましくは、Ｒ５はＨである。好ましいヘテロシクリル置換基は直前に記載したものに加えて、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、テトラメチレンスルホン、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、フラン、インドール及びチオフェンである。好ましくは、ｔは１であり、Ｒ４は以下のナンバリングスキームに従ってインドールの５位で置換されている。
【００５６】
【化９】
【００５７】
好ましくは、Ｒ４は、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ａＣ０−６アルキレン−Ｑ（ここで、ＱはＨ、ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＯＣ１−６アルキルである）、場合によりＲ６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＯＣ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキレンＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＯＣ１−３アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８として定義される。最も好ましくは、Ｒ４はＣ１−３アルキレンＮＲ７Ｒ８である。好ましくは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい単環式５〜７員ヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環は場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明化合物から一般的な化学的方法により合成され得る。通常、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるかまたは遊離塩基を化学量論量もしくは過剰量の所望の塩形成性無機もしくは有機酸を用いて適当な溶媒または各種溶媒混合物中で反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適当な無機もしくは有機塩基との反応により形成される。
【００５９】
本発明化合物は、下記スキームと文献から公知であったり実験手順に例示されている他の標準操作に示す反応を用いることにより製造され得る。従って、これらのスキームはここにリストした化合物により限定されず、また例示の目的で使用した特定置換基によっても限定されない。スキームに示した置換基のナンバリングは請求の範囲において使用したナンバリングと必ずしも一致しない。
【００６０】
スキーム
スキームＡに示すように、キノリン試薬Ａ−２はＭａｒｓａｉｓ，Ｆ．，Ｇｏｄａｒｄ，Ａ．，Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２６：１５８９−１５９４（１９８９）に教示されている一般的方法により合成され得る。異なる置換基を有する誘導体は上記方法を改変し、当業界で公知の一般的な合成プロトコルを用いて製造され得る。スキーム１にはインドール中間体Ａ−６の製造をも示す。
【００６１】
スキームＢは、インドール及びキノリン中間体をカップリングして所望の化合物を製造する１つの可能なプロトコルを示す。
【００６２】
スキームＣは、本発明の代表的化合物である３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンＣ−６を合成するための１つの可能な合成ルートを示す。
【００６３】
スキームＤは、ヨードナフチリジン及びヨードピリド−ピリジンの合成を示す。生じたヨード化合物を他のスキームに教示されているように適当なインドールボロン酸とカップリングさせると、所望の生成物を得ることができる。出発のクロロ化合物は、Ｄ．Ｊ．Ｐｏｋｏｒｎｙ及びＷ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７：３１０１（１９７２）に教示されている方法に従って製造され得る。
【００６４】
【化１０】
【００６５】
【化１１】
【００６６】
【化１２】
【００６７】
【化１３】
【００６８】
【化１４】
【００６９】
（有用性）
本発明化合物は、チロシンキナーゼ依存疾患の治療において哺乳動物（特に、ヒト）用薬剤として有用である。前記疾患には、腫瘍細胞の増殖、充実性腫瘍増殖を支える病的新血管形成（すなわち、血管新生）、眼の新血管形成（糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等）及び炎症（乾癬、慢性関節リウマチ等）が含まれる。
【００７０】
本発明化合物は、ガンを治療するために患者に対して投与され得る。本発明化合物は腫瘍血管新生を抑制し、よって腫瘍増殖に影響を及ぼす（Ｊ．Ｒａｋら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５））。本発明化合物の抗血管新生は、網膜血管形成に関連する特定形態の失明を治療するのに有用でもあり得る。
【００７１】
本発明化合物は、特定の骨関連疾患、例えば骨肉腫、骨関節症、または腫瘍形成骨軟化症としても公知のくる病を治療するのにも有用であり得る（Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ．，２８，ｐ．４１−４５（１９９９）、Ｇｅｒｂｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．５，Ｎｏ．６，ｐ．６２３−６２８（１９９９年６月））。また、ＶＥＧＦは成熟破骨細胞で発現したＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞骨吸収を直接促進する（ＦＥＢＳ Ｌｅｔ．，４７３：１６１−１６４（２０００）、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１：１６６７（２０００））ので、本発明化合物は骨吸収に関連する状態、例えば骨粗鬆症及びパジェット病を治療及び予防するためにも有用である。
【００７２】
本発明化合物は、虚血後の脳浮腫、組織損傷及び再還流障害を低下させることにより脳虚血（例えば、卒中）後に起こる組織損傷を低下または予防するためにも使用され得る（Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，１１：２６５−２７０（１９９８）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４：１６１３−１６２０（１９９９））。
【００７３】
本発明化合物は、標準の薬学プラクティスに従って単独で、好ましくは医薬的に許容され得る担体または希釈剤、場合により公知の助剤（例えば、硫酸アルミニウムカリウム）を含む医薬組成物の形態で哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与され得る。本発明化合物は経口的、または静脈、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸または局所を含めた非経口的に投与され得る。
【００７４】
本発明の化学療法化合物を経口投与するとき、化合物は例えば錠剤、カプセル剤、水性溶液もしくは懸濁液の形態で投与され得る。経口投与用錠剤の場合、通常使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が通常添加される。カプセル形態で経口投与するための有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口投与するために水性懸濁液を必要とするときには、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。所望により、特定の矯味剤及び／または矯臭剤が添加され得る。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈投与するためには、通常活性成分の無菌溶液が調製され、その溶液のｐＨは適当に調節及び緩衝されなければならない。静脈投与の場合、製剤を等張性とすべく溶質の総濃度を調整しなければならない。
【００７５】
本発明化合物は、治療する状態に対して特に有用であるために選択される他の公知の治療薬と共に投与され得る。例えば、骨関連疾患の場合、使用される併用薬には、抗吸収ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート及びリセドロネート）、（以下に定義する）インテグリンブロッカー（例えば、αｖβ３アンタゴニスト）、ホルモン補充療法で使用される複合エストロゲン（例えば、ＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）及びＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標））、選択的エステロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６（Ｐｆｉｚｅｒ）及びラソホキシフェン）、カテプシンＫ阻害剤及びＡＴＰプロトンポンプ抑制剤が含まれる。
【００７６】
本発明化合物は公知の抗ガン剤との組合せにおいても有用であり得る。前記した公知の抗ガン剤には、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性物質、増殖抑制薬、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管新生抑制剤が含まれる。
【００７７】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾル及びアビラテロンアセテートが含まれる。
【００７９】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。レチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、Ｎ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【００８０】
「細胞毒性物質」は、主に細胞機能を直接妨害することにより細胞死を引き起こすかまたは細胞収縮(cell myosis)を抑制または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレター、ミクロツブリン阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【００８１】
細胞毒性物質の例には、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトル、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピリジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
ミクロツブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、ビンデシンスルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリル−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【００８３】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ｛３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソル−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノエチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−Ｎ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナである。
【００８４】
「増殖抑制剤」には、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１；抗代謝薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン、ナトリウム水和物、ラルトリトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテインアスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソル、デキラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。「増殖抑制薬」には、トラスツズマブ(trastuzumab)のような「血管新生抑制剤」の項にリストされている化合物の他に、増殖因子に対するモノクローナル抗体、ｐ５３のような組換えウイルス媒介遺伝子転移によりデリバリーされ得る腫瘍抑制遺伝子（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号明細書参照）も含まれる。
【００８５】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は当業界で公知のアッセイを用いて容易に同定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号明細書の第６欄及び国際特許出願公開第８４／０２１３１号パンフレットの３０〜３３ページに記載または引用されているアッセイを参照されたい。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は本明細書中で使用されているとき同一の意味を有する。
【００８６】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン［ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号明細書、同第４，２９４，９２６号明細書及び同第４，３１９，０３９号明細書参照］、シンバスタチン［ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号明細書、同第４，８２０，８５０号明細書及び同第４，９１６，２３９号明細書参照］、プラバスタチン［ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号明細書、同第４，５３７，８５９号明細書、同第４，４１０，６２９号明細書、同第５，０３０，４４７号明細書及び同第５，１８０，５８９号明細書参照］、フルバスタチン［ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号明細書、同第４，９１１，１６５号明細書、同第４，９２９，４３７号明細書、同第５，１８９，１６４号明細書、同第５，１１８，８５３号明細書、同第５，２９０，９４６号明細書及び同第５，３５６，８９６号明細書参照］、アトルバスタチン［ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号明細書、同第４，６８１，８９３号明細書、同第５，４８９，６９１号明細書及び同第５，３４２，９５２号明細書］、及びセリバスタチン［リバスタチンとしても公知、ＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号明細書］が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用可能な上記及び他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「コレステロール低下薬(Cholesterol Lowering Drugs)」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７ページ、米国特許第４，７８２，０８４号明細書及び同第４，８８５，３１４号明細書に記載されている。本明細書中、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」には、すべての医薬的に許容され得るラクトン及び開環酸形態（すなわち、ラクトンが開環して遊離酸が形成されている）、並びにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、よって前記した塩、エステル及び開環酸及びラクトン形態の使用も本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分及びその対応開環酸の例を以下に構造Ｉ及びＩＩとして示す。
【００８７】
【化１５】
【００８８】
開環酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、塩及びエステル形態は好ましくは開環酸から形成され、前記形態のすべてが本明細書中の用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」の意味の範囲内に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチン及びシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書中、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して、用語「医薬的に許容され得る塩」は、通常遊離酸を好適な有機もしくは無機塩基と反応させて製造される本発明で使用される化合物の非毒性塩を意味し、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成される塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルエチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形成される塩を指す。塩形態のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の更なる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレイト、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアラサニン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／リン酸水素酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
記載されているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたときに薬物形態を遊離し、薬物が向上した治療効果を与えるように開裂し得るプロドラッグとして作用し得る。
【００９０】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ぶ）を含めたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の１つ以上を阻害する化合物を指す。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、及び（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。
【００９１】
プレニル−タンパク質トランスフェニーゼの他の例は、国際特許出願公開第９６／３０３４３号パンフレット、同第９７／１８８１３号パンフレット、同第９７／２１７０１号パンフレット、同第９７／２３４７８号パンフレット、同第９７／３８６６５号パンフレット、同第９８／２８９８０号パンフレット、同第９８／２９１１９号パンフレット及び同第９５／３２９８７号パンフレット、米国特許第５，４２０，２４５号明細書、同第５，５２３，４３０号明細書、同第５，５３２，３５９号明細書、同第５，５１０，５１０号明細書、同第５，５８９，４８５号明細書及び同第５，６０２，０９８号明細書、欧州特許出願公開第０ ６１８ ２２１号明細書、同第０ ６７５ １１２号明細書、同第０ ６０４ １８１号明細書及び同第０ ６９６ ５９３号明細書、国際特許出願公開第９４／１９３５７号パンフレット、同第９５／０８５４２号パンフレット、同第９５／１１９１７号パンフレット、同第９５／１２６１２号パンフレット、同第９５／１２５７２号パンフレット及び同第９５／１０５１４号パンフレット、米国特許第５，６６１，１５２号明細書、国際特許出願公開第９５／１０５１５号パンフレット、同第９５／１０５１６号パンフレット、同第９５／２４６１２号パンフレット、同第９５／３４５３５号パンフレット、同第９５／２５０８６号パンフレット、同第９６／０５５２９号パンフレット、同第９６／０６１３８号パンフレット、同第９６／０６１９３号パンフレット、同第号９６／１６４４３パンフレット、同第９６／２１７０１号パンフレット、同第９６／２１４５６号パンフレット、同第９６／２２２７８号パンフレット、同第９６／２４６１１号パンフレット、同第９６／２４６１２号パンフレット、同第９６／０５１６８号パンフレット、同第９６／０５１６９号パンフレット及び同第９６／００７３６号パンフレット、米国特許第５，５７１，７９２号明細書、国際特許出願公開第９６／１７８６１号パンフレット、同第９６／３３１５９号パンフレット、同第９６／３４８５０号パンフレット、同第９６／３４８５１号パンフレット、同第９６／３００１７号パンフレット、同第９６／３００１８号パンフレット、同第９６／３０３６２号パンフレット、同第９６／３０３６３号パンフレット、同第９６／３１１１１号パンフレット、同第９６／３１４７７号パンフレット、同第９６／３１４７８号パンフレット、同第９６／３１５０１号パンフレット、同第９７／００２５２号パンフレット、同第９７／０３０４７号パンフレット、同第９７／０３０５０号パンフレット、同第９７／０４７８５号パンフレット、同第９７／０２９２０号パンフレット、同第９７／１７０７０号パンフレット、同第９７／２３４７８号パンフレット、同第９７／２６２４６号パンフレット、同第９７／３００５３号パンフレット、同第９７／４４３５０号パンフレット及び同第９８／０２４３６号パンフレット、並びに米国特許第５，５３２，３５９号明細書にも記載されている。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の血管新生に対する役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照されたい。
【００９２】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アバヒガル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ １７７６及びＢＭＳ−２３２，６３２が含まれる。
【００９３】
逆転写酵素阻害剤の例には、デラビリジン、エファビレンツ、ＧＳ−８４０、ＨＢ Ｙ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ及びｄｄＩが含まれる。
【００９４】
「血管新生抑制剤」は、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を抑制する化合物を指す。血管新生抑制剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害剤）、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−２、ペントサンポリスルフェート、アスピリンやイブプロフェンのような非ステロイド消炎剤（ＮＳＡＩＤ）を含めたシクロオキシゲナーゼ阻害剤及びセレコキブやロフェコキブ（ＰＮＡＳ，ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）、ＪＮＣＩ，ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）、Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）、Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．３７２，ｐ．３８（１９９５）、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．，ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）、Ｃｅｌｌ．ｖｏｌ．９６，ｐ．７０５（１９９８）、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）やＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１７，ｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）、Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）参照）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
血管新生抑制剤の他の例には、エンドスタチオン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２，５−メトキシ−４−［２−メチル−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロロ］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロロ−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
上記したように、「インテグリンブロッカー」は、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、生理学的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方への結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現した特定インテグリンの活性を拮抗、抑制または中和する化合物を指す。用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをも指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストをも指す。
【００９７】
チロシンキナーゼ阻害剤の特定例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾル−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロロ−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴ１５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴ１５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【００９８】
本発明化合物はまた、ガン細胞の転移を阻止するために単独でまたはチロフィバンのような血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組合わせて使用され得る。腫瘍細胞は、トロンビン生成を介して血小板をかなり活性化させし得る。この活性化はＶＥＧＦの遊離を伴う。ＶＥＧＦが遊離すると、血管内皮への付着点での血液溢出を増加させることにより転移が高まる（Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉ，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，１０，２８５−２９２（１９９９））。従って、本発明化合物は、単独でまたはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組合わせて転移を阻止するように機能し得る。他のフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの例には、アビシキマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン及びＣＴ５０３５２が含まれる。
【００９９】
一定用量として製剤化する場合には、配合製剤は下記する用量範囲の本発明化合物及び承認されている用量範囲の他の医薬的活性物質を使用する。配合製剤が不適切なときには、本発明化合物と公知の医薬的に許容され得る物質を逐次使用することもできる。
【０１００】
本発明化合物に関連して、用語「投与」及びその均等語（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療を要する動物の全身に導入することを意味する。本発明化合物またはそのプロドラッグを１つ以上の他の活性物質（例えば、細胞毒性物質等）と組合わせて提供する場合、「投与」及びその均等語はそれぞれ化合物またはそのプロドラッグと他の物質との同時導入及び逐次導入を包含すると理解される。
【０１０１】
本明細書中、用語「組成物」は、特定成分を特定量含む製品、及び特定量の特定成分の組合せから直接もしくは間接的に生ずる製品を包含すると意図する。
【０１０２】
本明細書中、用語「治療有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が求めている生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または医薬物質の量を指す。
【０１０３】
用語「ガンを治療する」または「ガンの治療」は、ガン状態を患っている哺乳動物に対して投与し、ガン細胞を殺すことによりガン状態を改善する効果及びガンの増殖及び／または転移を阻止するという効果を指す。
【０１０４】
本発明は、治療有効量の本発明化合物を場合により医薬的に許容され得る担体または希釈剤と一緒に含むガンの治療に有用な医薬組成物をも包含する。本発明の好適な組成物には、例えばｐＨレベル（例えば、７．４）で本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体、例えば生理的食塩水を含む水溶液が含まれる。前記溶液は、局所ボーラス注入により患者の血流に導入され得る。
【０１０５】
本発明化合物をヒトに投与する場合、１日用量は通常担当医により決定され、用量は通常患者の年令、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度により異なる。
【０１０６】
１つの適用例において、適当量の化合物がガンの治療を受けている哺乳動物に対して投与される。約０．１〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．５〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が投与される。
【０１０７】
アッセイ
実施例に記載されている本発明化合物を下記アッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは文献から公知であり、当業者は容易に実施し得る（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９：１８９−１９７、Ｘｉｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：９１１６−９１２１、Ｓｈｅｕら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１８：４４３５−４４４１、Ａｕｓｐｒｕｎｋら，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，３８：２３７−２４８、Ｇｉｍｂｒｏｎｅら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，５２：４１３−４２７、Ｎｉｃｏｓｉａら，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ，１８：５３８−５４９参照）。
【０１０８】
Ｉ． ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイは、ポリグルタミン酸，チロシン４：１（ｐＥＹ）基質への放射線標識ホスフェートの取り込みにより測定される。リン酸化ｐＥＹ産物を濾過膜上に捕捉し、放射線標識ホスフェートの取り込みをシンチレーション計数により定量化する。
【０１０９】
材料
（ＶＥＧＦ受容体キナーゼ）
ヒトＫＤＲの細胞内チロシンキナーゼドメイン（Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．Ｉ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌ．６，ｐ．１６７７−１６８３（１９９１））及びＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌ．５，ｐ．５１９−５２４（１９９０））をグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端でのインフレーム融合としてクローン化することにより実施した。可溶性組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バクロウィルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ，Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いてＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において発現させた。
【０１１０】
使用した他の材料及びその組成は以下の通りである：
（溶解緩衝液）
５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ トリトンＸ−１００、１０％ グリセロール、１０ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン及び１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフロリド（すべてＳｉｇｍａ）。
【０１１１】
（洗浄緩衝液）
５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ トリトンＸ−１００、１０％ グリセロール、１０ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン及び１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフロリド。
【０１１２】
（透析緩衝液）
５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ トリトンＸ−１００、５０％ グリセロール、１０ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン及び１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフロリド。
【０１１３】
（１０×反応緩衝液）
２００ｍＭ トリス（ｐＨ７．４）、１．０Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＤＴＴ及び５ｍｇ／ｍｌ ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）。
【０１１４】
（酵素希釈緩衝液）
５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．４）、０．１Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％ グリセロール及び１００ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ。
【０１１５】
（１０×基質）
７５０μｇ／ｍｌ ポリ（グルタミン酸，チロシン４：１）（Ｓｉｇｍａ）。
【０１１６】
（停止溶液）
３０％ トリクロロ酢酸及び０．２Ｍ ピロリン酸ナトリウム（両方ともＦｉｓｈｅｒ）。
【０１１７】
（洗浄溶液）
１５％ トリクロロ酢酸及び０．２Ｍ ピロリン酸ナトリウム。
【０１１８】
（フィルタープレート）
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラス繊維９６ウェルプレート。
【０１１９】
方法
Ａ：タンパク質精製
１． Ｓｆ２１細胞に５ウイルス粒子／細胞の感染多重度で組換えウイルスを感染させ、２７℃で４８時間増殖させた。
２． すべてのステップを４℃で実施した。感染細胞を１，０００×ｇで遠心して収集し、１／１０容量の溶解緩衝液を用いて４℃で３０分間溶解し、その後１００，０００×ｇで１時間遠心した。次いで、上清を溶解緩衝液で平衡化したグルタチオンセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、５容量の同一緩衝液、５容量の洗浄緩衝液で順次洗浄した。組換えＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭ 還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ）で溶離し、透析緩衝液を用いて透析した。
【０１２０】
Ｂ：ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１． ５０％ ＤＭＳＯ中のアッセイに対して阻害剤またはコントロール５μｌを添加する。
２． １０×反応緩衝液（５μｌ）、２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（５μｌ）及び１０×基質（５μｌ）を含有する反応混合物３５μｌを添加する。
３． 酵素希釈緩衝液中に２５ｎＭ ＫＤＲ（１０μｌ）を添加して反応を開始する。
４． 混合し、室温で１５分間インキュベートする。
５． 停止溶液５０μｌを添加して停止させる。
６． ４℃で１５分間インキュベートする。
７． ９０μｌアリコートをフィルタープレートに移す。
８． 吸引し、洗浄液で３回洗浄する。
９． シンチレーションカクテル３０μｌを添加し、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターでカウントする。
【０１２１】
ＩＩ． ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂生起アッセイ
培養物中のヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）はＶＥＧＦ処理に応答して増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害剤の影響を定量するためのアッセイシステムとして使用され得る。記載のアッセイでは、静止ＨＵＶＥＣ単層をベヒクルまたは試験化合物で処理してから２時間後にＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を添加した。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対するマイトジェン応答を、細胞ＤＮＡへの［３Ｈ］チミジンの取り込みを測定することにより調べた。
【０１２２】
材料
（ＨＵＶＥＣ）
一次培養単離物として凍結したＨＵＶＥＣは、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．から入手する。細胞を内皮増殖培地（ＥＧＭ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）において維持し、経代３〜７でマイトジェンアッセイのために使用する。
【０１２３】
（培養プレート）
ＮＵＮＣＬＯＮ ９６ウェルポリスチレン組織培養プレート（ＮＵＥＣ ＃１６７００８）。
【０１２４】
（アッセイ培地）
１ｇ／ｍｌ グルコース含有ダルベッコ改変イーグル培地（低グルコースＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）＋１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）。
【０１２５】
（試験化合物）
試験化合物の作業ストックを１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において順次所望の最終濃度よりも４００倍高い濃度に希釈する。１×濃度への最終希釈は、細胞に添加する直前に直接アッセイ培地に対して実施する。
【０１２６】
（１０×増殖因子）
ヒトＶＥＧＦ１６５（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及びｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の溶液をアッセイ培地において作成する。
【０１２７】
１０×［３Ｈ］チミジン
［メチル−３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ミリモル；Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ）を低グルコースＤＭＥＭにおいて８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０１２８】
（細胞洗浄培地）
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を含有するハンク平衡塩溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）。
【０１２９】
（細胞溶解溶液）
１Ｎ ＮａＯＨ、２％（ｗ／ｖ）Ｎａ２ＣＯ３。
【０１３０】
方法
１． ＥＧＭに維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理して収集し、９６ウェルプレートにおいて４，０００細胞／１００μｌアッセイ培地／ウェルの密度で平板培養する。細胞を、５％ＣＯ２含有湿潤雰囲気中３７℃で２４時間増殖抑制する。
２． 増殖抑制培地を、ベヒクル（０．２５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）または所望最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地１００μｌで置換する。すべての測定を３回実施する。その後、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベートして、試験化合物を細胞に進入させる。
３． 上記２時間の予備処理後、１０μｌ／ウェルのアッセイ培地、１０×ＶＥＧＦ溶液または１０×ｂＧＤＦ溶液を添加することにより細胞を刺激する。その後、細胞を３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートする。
４． 増殖因子の存在下で２４時間後、１０×［３Ｈ］チミジン（１０μｌ／ウェル）を添加する。
５． ［３Ｈ］チミジンを添加してから３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２回（４００μｌ／ウェル、次いで２００μｌ／ウェル）洗浄する。その後、洗浄した付着細胞を、細胞溶解溶液（１００μｌ／ウェル）を添加し、３７℃で３０分間加温することにより可溶化する。細胞ライゼートを水１５０μｌを含有する７ｍｌガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル（５ｍｌ／バイアル）を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光計により測定する。
【０１３１】
上記アッセイに基づいて、式Ｉを有する化合物はＶＥＧＦ阻害剤であり、よって血管新生の抑制のために、例えば糖尿病性網膜症のような眼疾患の治療及び充実腫瘍のようなガンの治療において有用である。本発明の化合物は、０．００１〜５．０μＭのＩＣ５０値で培養においてヒト脈管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激有糸分裂生起を抑制する。前記化合物は、関連チロシンキナーゼ（例えば、「ＦＧＦＲ１及びＳｒｃファミリー；Ｓｒｃキナーゼ及びＶＥＧＦＴキナーゼの関連について(FGFR1 and the Src family; for relationship between Src kinases and VEGFR kinase）、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．４，ｐ．９１５−９２４（１９９９年１２月）参照）に対して選択性をも示す。
【実施例】
【０１３２】
本発明の更なる理解を助けるために実施例を提示する。使用した特定材料、化合物及び条件は本発明を例示するにすぎず、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
【０１３３】
【化１６】
【０１３４】
スキーム１
２−クロロ−３−ヨードキノリン（１−２）
アセトニトリル（３００ｍｌ）中に３−（２−クロロ）−キノリンボロン酸１−１（５．０５ｇ，２４．３ミリモル，１当量；Ｍａｒｓａｉｓ，Ｆ．，Ｇｏｄａｒｄ，Ａ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２６：１５８９−１５９４（１９８９）の方法により製造）及びＮ−ヨードスクシンイミド（５．４８ｇ，２４．４ミリモル，１．００当量）を含む懸濁液を暗所２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、生じた黄色固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンに分配した。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２−クロロ−３−ヨードキノリンを淡黄色固体として得た。
【０１３５】
【化１７】
【０１３６】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１−４）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に５−ヒドロキシインドール１−３（５．５０ｇ，４１．３ミリモル，１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．４７ｇ，４９．６ミリモル，１．２０当量）及びイミダゾール（７．０３ｇ，１０３ミリモル，２．５０当量）を含む溶液を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水に分配した。有機層を水（３×）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ジクロロメタン、その後ヘキサン中６０％ジクロロメタン）により精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを無色油状物として得た。これは放置すると固化した。
【０１３７】
【化１８】
【０１３８】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−５）
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール１−４（１０．２ｇ，４１．３ミリモル，１当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．４ｇ，６６．０ミリモル，１．６０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．０１ｇ，８．２５ミリモル，０．２００当量）を含む溶液を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ ジクロロメタン）により精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−５を無色油状物として得た。
【０１３９】
【化１９】
【０１４０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イルボロン酸（１−６）
−７８℃においてテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−５（１０．２ｇ，２９．３ミリモル，１当量）を含む溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ，２０．７ｍｌ，３５．２ミリモル，１．２０当量）を添加した。生じた薄褐色溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、トリメチルボレート（６．６７ｍｌ，５８．７ミリモル，２．００当量）を添加した。生じた混合物を０℃に加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）及びエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。水性層を１０％ 硫酸水素カリウム水溶液で酸性とした。有機層を分離した後、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留黄色固体をヘキサンで磨砕して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イルボロン酸１−６をオフホワイト色固体として得た。
【０１４１】
【化２０】
【０１４２】
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−７）
ジオキサン（１００ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イルボロン酸１−６（４．１０ｇ，１０．５ミリモル，１当量）、２−クロロ−３−ヨードキノリン１−２（３．６４ｇ，１２．６ミリモル，１．２０当量）、リン酸カリウム（６．６７ｇ，３１．４ミリモル，３．００当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６０５ｇ，０．５２４，０．０５０当量）の脱酸素混合物を９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水及び酢酸エチルの混合物に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ ジクロロメタンからヘキサン中９０％ ジクロロメタンに勾配）により精製して、５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−７を黄褐色泡状物として得た。
【０１４３】
【化２１】
【０１４４】
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−８）
アセトニトリル（１００ｍｌ）中に５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−７（２．５０ｇ，４．９１ミリモル，１当量）及びトリエチルアミン三フッ化水素物（３．６０ｍｌ，２２．１ミリモル，４．５０当量）を含む溶液を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−８を黄褐色泡状物として得た。
【０１４５】
【化２２】
【０１４６】
３−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−８（３９５ｍｇ，１００ミリモル，１当量）、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩（２７６ｍｇ，１．５０ミリモル，１．５０当量）及び炭酸セシウム（９７８ｍｇ，３．００ミリモル，３．００当量）の混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色泡状物として得た。この泡状物を水と酢酸の１：１混合物（６０ｍｌ）に溶解し、生じた溶液を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で撹拌すると、黄褐色固体が生じた。黄褐色固体を濾過した後、温エタノール（２×２０ｍｌ）に懸濁し、濾過して、３−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン１−９を黄色固体として得た。エタノール性濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％ アンモニア飽和エタノール）により精製して、更に１−９を得た。
【０１４７】
【化２３】
【０１４８】
下記化合物１−１０〜１−１９及び表１中の化合物１−２０〜１−５５は上記プロトコルを簡単に改変して製造した。下記実施例で使用したアルキルハライドは市販されているか、または対応アミンをＭｉｙａｈａｒａ，Ｍ．，Ｓｕｅｙｏｓｈｉ，Ｓ．，Ｋａｍｉｙａ，Ｓ．，Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３：５５５７−５５６１（１９８５）の方法に従ってアセトン中炭酸カリウムの存在下で１−ブロモ−２−クロロエタンを用いてアルキル化するか、またはＡｄａｍｓ及びＷｈｉｔｅｍｏｒｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６７：７３５（１９４５）の方法に従ってベンゼン中１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いてアルキル化することにより製造した。場合により、市販されているかまたは容易に入手可能なアルコールのメシレートを製造し（ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ）、対応アルキルクロリドの代わりに使用した。
【０１４９】
３−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１０）
【０１５０】
【化２４】
【０１５１】
３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１１）
【０１５２】
【化２５】
【０１５３】
３−［５−（３−ジメチルアミノ−２−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１２）
【０１５４】
【化２６】
【０１５５】
３−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドリン――２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１３）
【０１５６】
【化２７】
【０１５７】
３−（５−｛２−［ベンジル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１４）
【０１５８】
【化２８】
【０１５９】
３−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１５）
【０１６０】
【化２９】
【０１６１】
３−｛５−［３−（ベンジルメチルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１６）
【０１６２】
【化３０】
【０１６３】
１−｛２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル（１−１７）
【０１６４】
【化３１】
【０１６５】
３−｛５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１８）
【０１６６】
【化３２】
【０１６７】
３−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１９）
【０１６８】
【化３３】
【０１６９】
【表１】
【０１７０】
【化３４】
３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（２−１）
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中に３−（５−｛２−［ベンジル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン１−２７（８４０ｍｇ，１．８ミリモル）を含む溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（８４０ｍｇ）を添加し、生じた混合物を水素バルーン下１８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮すると、黄色固体が生じた。これをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃから２５％ＮＨ３−ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン２−１を黄色固体として得た。
【０１７１】
【化３５】
【０１７２】
３−［５−（２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン（２−２）
ＤＣＥ（２５ｍｌ）中に３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン２−１（１５０ｍｇ，０．４ミリモル）、２−メトキシピリミジン−５−カルボキサルデヒド（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６８ｍｇ，０．８ミリモル）を含む溶液を周囲条件下で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。音波を利用して残渣をエチルエーテルに懸濁した後、濾過し、風乾して、３−［５−（２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン２−２を黄色固体として得た。
【０１７３】
【化３６】
【０１７４】
表２中の化合物２−３〜２−１２は上記プロトコルを簡単に改変して製造した。２−３及び２−４の選択ＮＭＲスペクトルは次の通りである。
【０１７５】
【化３７】
【０１７６】
【表２】
【０１７７】
【化３８】
【０１７８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシ−２−ピロリジンカルボン酸（３−２）
０℃においてＴＨＦ（１００ｍｌ）中に（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸３−１（３．００ｇ，１１．３ミリモル，１当量）を含む溶液に水素化ナトリウム（５４３ｍｇ，２２．６ミリモル，２．００当量）を注意深く添加し、生じた混合物を２０分間撹拌した。ヨードメタン（２．１１ｍｌ，３３．９ミリモル，３．００当量）を添加し、混合物を２３℃に加温し、２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、水性層を１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３の酸性とし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。次いで、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシ−２−ピロリジンカルボン酸３−２を薄黄色油状物として得た。
【０１７９】
【化３９】
【０１８０】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（３−３）
０℃においてＴＨＦ（２００ｍｌ）中に（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシ−２−ピロリジンカルボン酸３−２（４．２３ｇ，１５．１ミリモル，１当量）を含む溶液に、ボロン−テトラヒドロフラン複合体のＴＨＦ溶液（１Ｍ，５３．０ｍｌ，５３．０ミリモル，３．５０当量）を添加した。生じた混合物を２３℃に加温し、１時間撹拌した。過剰のボロンを水で注意深くクエンチした。次いで、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液とブラインの１：１混合物（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル３−３を無色油状物として得た。
【０１８１】
【化４０】
【０１８２】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（３−４）
０℃においてジクロロメタン（３０ｍｌ）中に（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル３−３（０．５００ｇ，１．８８ミリモル，１当量）及びトリエチルアミン（０．３９４ｍｌ，２．８３ミリモル，１．５０当量）を含む溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１７５ｍｌ，２．２６ミリモル，１．２当量）を添加した。生じた混合物を２３℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタン（２×４０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル３−４を薄黄色油状物として得た。
【０１８３】
【化４１】
【０１８４】
５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジニル｝メトキシ）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−５）
ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル３−４（３８０ｍｇ，１．１１ミリモル，１当量）、２−Ｂ（４３７ｍｇ，１．１１ミリモル，１．００当量）及び炭酸セシウム（４３３ｍｇ，１．３３ミリモル，１．２０当量）の混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチル（２×５０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンからヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジニル｝メトキシ）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−５を得た。
【０１８５】
【化４２】
【０１８６】
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−６）
エタノール（１０ｍｌ）中の５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジニル｝メトキシ）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−５（２９５ｍｇ，０．４５９ミリモル，１当量）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ，０．１８８ミリモル，０．４１０当量）の混合物を水素バルーン下１．５時間撹拌した。触媒をセライトパッドを介して濾過し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ ＴＦＡ存在）により精製して、２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−６を得た。
【０１８７】
【化４３】
【０１８８】
３−（５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（３−７）
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−６（２９ｍｇ，０．０５７ミリモル）の溶液を酢酸と水の８：１混合物（５ｍｌ）中で９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ ＴＦＡ存在）により精製して、３−（５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン３−７を黄色固体として得た。
【０１８９】
【化４４】
【０１９０】
下表３中の化合物３−８〜３−２１は上記プロトコルを簡単に改変して製造した。例えば、化合物３−１３〜３−１５の場合には、（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸を出発物質として使用した。化合物３−１７〜３−１９の場合には、スキーム３のシーケンスの第１ステップにおいてヨードメタンの代わりにＴＢＳＣｌを使用した。化合物３−２０〜３−２１の場合には、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボン酸をそれぞれ出発物質として使用した。３−８及び３−９の選択ＮＭＲスペクトルは次の通りである。
【０１９１】
【化４５】
【０１９２】
【表３】
【０１９３】
【化４６】
【０１９４】
１−（２−｛［２−（２−オキソー１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジン−カルボン酸エチルエステル（４−１）
化合物４−１を上記スキーム１に記載のプロトコルにより合成した。
【０１９５】
１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸（４−２）
１−（２−｛［２−（２−オキソー１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジン−カルボン酸エチルエステル４−１（１３８ｍｇ，０．３０ミリモル，１当量）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍｌ，２０当量）を添加し、溶液を５０℃で５時間加温した。反応物を濃縮し、残渣を水（４ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液を１Ｎ ＨＣｌで中和して、１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸４−２を黄色固体として得た。
【０１９６】
【化４７】
【０１９７】
下表４中の化合物４−３〜４−１６を上記加水分解条件を簡単に改変して製造した。対応するエステル前駆体はスキーム１及び３に記載の方法と同様のアルキル化により製造した。４−３及び４−４の選択ＮＭＲスペクトルは次の通りである。
【０１９８】
【化４８】
【０１９９】
【表４】
【０２００】
【化４９】
【０２０１】
（１Ｈ−インドル−５−イル）−メタノール（５−２）
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に１Ｈ−インドール−５−カルボン酸５−１（２０．０１ｇ，１２４ミリモル）を含む溶液を機械的に撹拌し、この溶液に周囲温度でＬＡＨのトルエン溶液（１Ｍ，１８６ｍｌ，１８６ミリモル，１３５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を１時間還流加熱し、氷でクエンチし、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。減圧下で放置すると、粗生成物が固化した。粗な固体をヘキサン（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、一晩撹拌し、濾過により集め、風乾して、所望生成物を薄褐色固体として得た。
【０２０２】
【化５０】
【０２０３】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−３）
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中に（１Ｈ−インドル−５−イル）−メタノール５−２（１６．５ｇ，１１２．１ミリモル）を含む溶液を撹拌しながら室温でジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｌ，２２４．２ミリモル，２当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８．６ｇ，１２３．３ミリモル，１．１当量）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．３７ｇ，１１．２ミリモル，０．１当量）で順次処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル及び０．５Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮すると、粗なシリルエーテルが薄褐色固体として得られた。この粗な生成物及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．９ ，１２３．３ミリ当量）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．３７ｇ，１１．２ミリモル）の存在下周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル及び０．５Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、粗な油状物を得た。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ 酢酸エチル）にかけて、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−３を白色固体として得た。
【０２０４】
【化５１】
【０２０５】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−インドール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−２−ボロン酸（５−４）
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中に５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−３（３８．６ｇ，１０６．７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、この溶液に−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ，８０．１ｍｌ，１６０．１ミリモル，１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を同一温度で１時間撹拌し、ボロン酸トリメチルで処理し、周囲温度まで加温し、酢酸エチル及び０．５Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、粗な固体を得た。粗生成物をヘキサンで磨砕した後、濾過し、風乾して、所望のボロン酸５−４を白色粉末として得た。
【０２０６】
【化５２】
【０２０７】
３−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン（５−５）
２−クロロ−３−ヨードキノリン１−２（３０．０ｇ）を２５０ｍｌ容量のフラスコに装入し、５０％ 水性酢酸（１２５ｍｌ）に懸濁した。混合物を１００℃に加熱し、粗な反応混合物のＴＬＣ分析により完了まで１６時間還流させた。混合物を周囲温度に放冷した後、水（２００ｍｌ）で希釈した。生じた所望生成物の懸濁液を真空濾過により単離した後、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水及び微量の酢酸を真空下で５時間かけて除去して、所望のキノリノン５−５を黄褐色粉末として得た。
【０２０８】
【化５３】
【０２０９】
５−ヒドロキシメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−７）
ジオキサン／２Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３中のヨードキノリノン５−５（１０ｇ，３６．９ミリモル，１当量）、ボロン酸５−４（７．５ｇ，１８．４５ミリモル，０．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７１ｇ，１．４８ミリモル，０．０４当量）及び塩化リチウム（４．６９ｇ，１１０．７ミリモル，３当量）の撹拌混合物を脱ガスし、ボロン酸が薄層クロマトグラフィーにより検出されなくなるまで８０℃で加熱した。すべてのヨードキノリン５−５が完全に消費されるまで（全部で１．５当量のボロン酸５−４が必要であった）追加のボロン酸（一度に０．２当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗な油状物５−６をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、ＰＥＧボトルに移し、０℃でＨＦ−ピリジン（１５ｍｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗な固体を酢酸エチル及びヘキサンで磨砕し、濾過して集め、風乾して、所望生成物５−７を薄黄色固体として得た。
【０２１０】
【化５４】
【０２１１】
５−ホルミル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−８）
予め活性化したＭｎＯ２（３４．５ｇ，１５当量）及びアルコール５−７（１０．３２ｇ，１．０当量）を１Ｌ容量のフラスコに秤量して装入し、乾燥ジクロロメタン（５００ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を４５℃に加熱すると、１時間後に薄層クロマトグラフィーにより反応の完了が確認された。混合物を周囲温度まで放冷し、酸化マンガンを真空濾過により除去した。フイルター上に生じた酸化物パッドを熱ＴＨＦで磨砕し、溶媒を真空下で濾過して、酸化物から生成物を除去した。生じた濾液を真空下で濃縮して、粗なアルデヒドを黄色固体として得た。この固体をメタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）で磨砕した後、真空濾過して、純粋な生成物を単離した。薄黄色アルデヒド５−８を真空下で乾燥した。
【０２１２】
【化５５】
【０２１３】
５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−９）
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中にアルデヒド５−８（２．０１ｇ，５．１５ミリモル，１当量）及びＮ−メタンスルホニルピペラジン酢酸塩（４．６２ｇ，２０．６０ミリモル，４当量）を含む溶液を撹拌し、この溶液に周囲温度で酢酸（１．２ｍｌ）を添加した。反応混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理し、３時間撹拌した。７６％変換率で反応を停止し、ＭｇＳＯ４及び追加の水素化物（１ｇ）で処理した。更に１時間撹拌すると、反応が完了した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を再び飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで順次洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗な固体をジメチルホルムアミドに溶解し、活性炭で処理した。濾液（セライト）を濃縮してシロップとし、これを素早くメタノール（１００ｍｌ）で磨砕した。生じた固体を濾過により集め、ジメチルスルホンアミドに再溶解し、濃縮してシロップとし、メタノール（１００ｍｌ）で磨砕し、濾過により回収し、真空下で乾燥して、５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−９を白色粉末として得た。
【０２１４】
【化５６】
【０２１５】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（５−１０）
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−９（１．０２ｇ，１．８６３ミリモル）、ジメチルスルフィド（１．２ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）及びＴＦＡ（４０ｍｌ）の混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。生じた粗な固体を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ ＴＦＡ存在）により精製して、５−１０のトリフルオロ酢酸塩を得た。所望の生成物を含むすべてのフラクションを酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、３−［５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン５−１０を黄褐色固体として得た。
【０２１６】
【化５７】
【０２１７】
３−［５−（４−メタンスルホニル−１−オキシ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（５−１１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）中に５−１０（５０ｇ，０．１１ミリモル，１当量）を含む溶液を周囲温度でｍ−ＣＰＢＡ（７０％，３５ｍｇ，０．１４３ミリモル）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。生じた粗な固体を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ ＴＦＡ存在）により精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０２１８】
【化５８】
【０２１９】
下表５の化合物５−１２〜５−６５（５−１５、１６、１８、２９、３０及び３１を除く）は上記プロトコルを簡単に改変して製造した。特定のスペクトルは次の通りである。
【０２２０】
【化５９】
【０２２１】
スルホンアミド（５−１５及び１６）は対応の第２級アミンから５−１２及び１３をそれぞれ周囲温度でジクロロメタン中メタンスルホニルクロリド及びジイソプロピルエチルアミンで処理することにより製造した。
【０２２２】
カルボン酸（５−１８、２９、３０及び３１）は親エステル（それぞれ、５−１７、２６、２７及び２８）を加水分解（９０℃でＮａＯＨ／ＥｔＯＨ）して合成した。出発エステル５−２８（５７ｍｇ，１２４ミリモル）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を９０℃に加熱した。反応をＬＣ／ＭＳによりモニターした。７時間撹拌後、出発物質すべてが生成物に変換した。反応混合物を凝縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解した。過剰のトリフルオロ酢酸を回転蒸発器で除去した。残渣を水に排出し、材料を遠心した。水をデカントし、固体の純度をＨＰＬＣにより分析した。生成物５−３１を黄色固体として単離した。
【０２２３】
【化６０】
【０２２４】
【表５】
【０２２５】
【化６１】
【０２２６】
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（６−１）
ＴＨＦとｔ−ＢｕＯＨの４：１混合物中に２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド５−８（５００ｍｇ，１．２９ミリモル，１当量）を含む溶液を２−メチルブテン（８ｍｌ）、１塩基性リン酸ナトリウム水溶液（０．１４Ｍ，３５５．２ｍｇ，２．５７ミリモル，２．００当量）及び亜塩素酸ナトリウム（２３２．８ｍｇ，２．５７ミリモル，２．００当量）で処理した。追加の固体１塩基性リン酸ナトリウム（３８０ｍｇ，２．７６ミリモル，２．１４当量）及び亜塩素酸ナトリウム（３００ｍｇ，３．３２ミリモル，２．５７当量）を２．５時間かけて等量ずつ２回に分けて添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解した後、１０％ 亜硫酸ナトリウム水溶液と１０％ 硫酸水素カリウム溶液の２５：１混合物（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、水性層中の沈殿と合わせ、濾過し、乾燥して、２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸６−１をオフホワイト色固体として得た。
【０２２７】
【化６２】
【０２２８】
５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６−２）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中に２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸６−１（１３０ｍｇ，０．３２１ミリモル，１当量）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１．８ｍｇ，０．３９ミリモル，１．２０当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．５ｍｇ，０．３９ミリモル，１．２０当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５２．５ｍｇ，０．３９ミリモル，１．２０当量）及びトリエチルアミン（１１２μｌ，０．８０ミリモル，２．５０当量）を含む溶液を２０時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６−２を得た。
【０２２９】
【化６３】
【０２３０】
３−［５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン（６−３）
ＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸の１：１混合物（４０ｍｌ）中に５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６−２（２１３ｍｇ，０．３７３ミリモル，１当量）を含む溶液を３滴ずつのＤＭＳＯ及びＨ２Ｏで処理し、生じた混合物を４５分間還流加熱した。溶液を濃縮し、残渣をトルエンとメタノールの９０：１０混合物（１００ｍｌ）を用いて共沸させて水を除去して乾燥させた。次いで、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、３−［５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン６−３をＴＦＡ塩（褐色固体）として得た。
【０２３１】
【化６４】
【０２３２】
下表６の化合物６−４〜６−２２は上記プロトコルを簡単に改変して製造した。選択スペクトルは次の通りである。
【０２３３】
【化６５】
【０２３４】
【表６】
【０２３５】
【化６６】
【０２３６】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−１）
８０℃においてジオキサン（５０ｍｌ）中に２−クロロ−３−ヨードキノリン１−２（２．００ｇ，６．９１ミリモル，１当量）、塩化リチウム（０．８７８ｇ，２０．７ミリモル，３．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４００ｇ，０．３４６ミリモル，０．０５００当量）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，１０．４ｍｌ，２０．７ミリモル，３．００当量）を含む脱酸素溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドル−２−イルボロン酸５−４（５．６０ｇ，１３．８ミリモル，２．００当量）を８時間かけて等量ずつ４回に分けて添加し、生じた混合物を更に１２時間加熱した。次いで、反応混合物をブライン及び酢酸エチル（２×２００ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンからヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−１を無色油状物として得た。
【０２３７】
【化６７】
【０２３８】
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−２）
アセトニトリル（１００ｍｌ）中に５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−１（２．５０ｇ，４．７８ミリモル，１当量）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３．８９ｍｌ，２３．９ミリモル，５．００当量）を含む溶液を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチル（２×１００ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−２を黄褐色泡状物として得た。
【０２３９】
【化６８】
【０２４０】
５−（アジドメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−３）
０℃においてＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−２（１．００ｇ，２．４５ミリモル，１当量）及びジフェニルホスホリルアジド（０．５８０ｍｌ，２．６９ミリモル，１．１０当量）を含む溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４００ｍｌ，２．６９ミリモル，１．１０当量）を２分間かけて滴下した。生じた混合物を２３℃に加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチル（２×７５ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンからヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、５−（アジドメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−３を無色油状物として得た。
【０２４１】
【化６９】
【０２４２】
５−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−４）
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１４６ｍｇ）中の５−（アジドメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−３（７３０ｍｇ，１．６８）の混合物を水素バルーン下２３℃で２時間撹拌した。触媒を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、５−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−４を白色泡状物として得た。
【０２４３】
【化７０】
【０２４４】
５−［（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−５）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中に５−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−４（２０４ｍｇ，０．５ミリモル，１当量）、ＨＯＡＴ（６８ｍｇ，０．５ミリモル，１当量）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１．０ミリモル，２当量）、ＥＤＣ（１４４ｍｇ，．７５ミリモル，１．５当量）及び１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボン酸（１２６ｍｇ，．５５ミリモル，１．１当量）を含む溶液を周囲条件下で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、５−［（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−５を白色泡状物として得た。
【０２４５】
【化７１】
【０２４６】
Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（７−６）
５０％ 水性酢酸（２０ｍｌ）中に５−［（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−５（３１０ｍｇ，０．５ミリモル）を含む溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をメタノールと１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の１：１混合物に溶解した。この溶液を周囲条件で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド７−６のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。
【０２４７】
【化７２】
【０２４８】
下表７の化合物７−７及び７−８は上記プロトコルを簡単に改変して製造した
【０２４９】
【表７】
【０２５０】
【化７３】
【０２５１】
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−１）
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−２（８００ｍｇ，１．９６ミリモル，１当量）及びＭｎＯ２（８５０ｍｇ，９．８ミリモル，５．００当量）の混合物を１．５時間還流加熱した。追加のＭｎＯ２（７００ｍｇ，８．０５ミリモル，４．１０当量）を添加し、加熱を１時間続けた。触媒を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−１を白色泡状物として得た。
【０２５２】
【化７４】
【０２５３】
２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−２）
０℃においてＴＨＦ（２５ｍｌ）中に２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−１（８００ｍｇ，２．０ミリモル，１当量）を含む溶液に臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３Ｍ，０．８５ｍｌ，２．５６ミリモル，１．３当量）を添加し、生じた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をリン酸緩衝溶液（ｐＨ７）及び酢酸エチル（２×１００ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンからヘキサン中７０％ ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−２を白色泡状物として得た。
【０２５４】
【化７５】
【０２５５】
５−アセチル−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−３）
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−２（８４０ｍｇ，１．９９ミリモル，１当量）及びＭｎＯ２（８６３ｍｇ，９．９３ミリモル，５．００当量）の混合物を１時間還流加熱した。追加のＭｎＯ２（５００ｍｇ，５．７５ミリモル，２．８９当量）を添加し、加熱を１時間続けた。触媒を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、５−アセチル−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−３を白色泡状物として得た。
【０２５６】
【化７６】
【０２５７】
３−（５−アセチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（８−４）
５−アセチル−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−３（４００ｍｇ，０．９５ミリモル）を含む溶液を酢酸と水の３：１混合物中で２０時間還流加熱した。反応混合物を冷却した後、濃縮乾固した。音波を利用して残渣をエチルエーテル（５０ｍｌ）に懸濁した後、濾過し、風乾して、３−（５−アセチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン８−４を黄色固体として得た。
【０２５８】
【化７７】
【０２５９】
３−｛５−［１−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン（８−５）
メタノール中の無水２０％ ジオキサン（１５ｍｌ）中の３−（５−アセチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン８−４（５０．０ｍｇ，０．１６５ミリモル，１当量）、モルホリン（０．０７０ｍｌ，０．８３ミリモル，５．０当量）、酢酸（０．０５０ｍｌ，０．８３ミリモル，５．０当量）、シアノホウ水素化ナトリウム（５２ｍｇ，０．８３ミリモル，５．０当量）及び活性化粉末３Åモレキュラーシーブの混合物を５０℃で８時間加熱した。追加のモルホリン（０．０７０ｍｌ，０．８３ミリモル，５．０当量）、酢酸（０．０５０ｍｌ，０．８３ミリモル，５．０当量）及びシアノホウ水素化ナトリウム（５２ｍｇ，０．８３ミリモル，５．０当量）を添加し、これを２日間の間に８〜１２時間毎に繰り返した（×３）。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液とブラインの１：１混合物及び酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、３−｛５−［１−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン８−５が黄色固体として得た。
【０２６０】
【化７８】
【０２６１】
下表８の化合物８−６及び８−９はスキーム８に示すプロトコルを簡単に改変して製造した。選択スペクトルは以下の通りである。
【０２６２】
【化７９】
【０２６３】
【表８】
【０２６４】
【化８０】
【０２６５】
５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９−１）
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍｌ）中に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸６−１（０．２００ｍｇ，０．４９ミリモル，１当量）、ジフェニルホスホリルアジド（１２８μｌ，０．５９ミリモル，１．２当量）及びトリエチルアミン（８９μｌ，０．６４ミリモル，１．３当量）を含む溶液を１００℃で２時間加熱した。塩化第一銅（４．９ｍｇ，０．０５ミリモル，０．１当量）を添加し、生じた混合物を１００℃で２４時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９−１を得た。
【０２６６】
【化８１】
【０２６７】
３−（５−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（９−２）
ＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡの１：１混合物（３０ｍｌ）中に５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９−１（３４０ｍｇ）を含む溶液を３滴ずつのＤＭＳＯ及びＨ２Ｏで処理し、生じた混合物を４５分間還流加熱した。溶液を濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、３−（５−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン９−２を黄色固体として得た。
【０２６８】
【化８２】
【０２６９】
４−アミノ−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド（９−３）
ジオキサン（２０ｍｌ）中に３−（５−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン９−２（６４ｍｇ，０．２３ミリモル，１当量）を含む溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（７０ｍｇ，０．３５ミリモル，１．５当量）及びピリジン（０．０３０ｍｌ，０．３５ミリモル，１．５当量）を順次添加し、生じた混合物を６０℃で１時間加熱した。４−ピペリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．５０ミリモル，２．２当量）を添加し、生じた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡの１：１混合物（１５ｍｌ）中に含む溶液を２滴ずつのＤＭＳＯ及びＨ２Ｏで処理した。生じた混合物を４５分間還流加熱した後、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、４−アミノ−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド９−３をＴＦＡ塩として得た。
【０２７０】
【化８３】
【０２７１】
４−アミノ−Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキサミド（９−４）を化合物７−４から上記プロトコルを用いて製造した。
【０２７２】
【化８４】
【０２７３】
下表９の化合物９−５及び９−６は化合物９−３に関して上記したプロトコルを簡単に改変して製造した
【０２７４】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【化１】
［式中、
Ｚは
【化２】
であり；
Ｗ１はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；
Ｖ１はＮまたはＣであり；
Ｗ２はＮまたはＣであり；
Ｖ２はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｓは１または２であり；
ｔは１、２または３であり；
Ｘ＝ＹはＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣまたはＣ＝Ｃであり；
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１及びＲ５は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＯＨ、９）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１１）ＣＮ、１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯａＣ１−６アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏａアリール、４）Ｃ１−６アルキル、５）ＳＯ２Ｒａ及び６）アリールから選択され；
Ｒ４は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、５）ＣＯ２Ｈ、６）ハロ、７）ＯＨ、８）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１０）ＣＮ、１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル及び１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−１０アルケニル、４）Ｃ２−１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、１２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８及び１５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓＣ１−１０アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立して０または１である）、２）ＯｒＣ１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、３）Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（ここで、ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）Ｃ３−６シクロアルキル、１１）Ｃ０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、１３）Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、１５）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び１７）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高３個のＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−８シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、６）Ｃ１−１０アルキル、７）アリール、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ３−８シクロアルキル、１２）ＳＯ２Ｒａ及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい各環が５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである。］
【請求項２】
前記医薬がガンの治療または予防のためのものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ガンが組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬が血管新生が関係する疾患の治療または予防のためのものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記疾患が眼疾患である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
更に、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される第２化合物を含む請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第２化合物がチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニルフマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１及びＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される他の血管新生抑制剤である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第２化合物がタモキシフェン及びラロキシフェンからなる群から選択されるエストロゲン受容体モジュレーターである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬が放射線療法と組合わせて投与するものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬が１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬が放射線療法並びに１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬がパクリタクセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与するものである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与するものである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストがチロフィバンである請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬の製造における、請求項１に記載される式Ｉを有する化合物の使用。
【請求項１７】
前記医薬がガンの治療または予防のためのものである請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記ガンが組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記医薬が血管新生が関係する疾患の治療または予防のためのものである請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が眼疾患である、請求項２０に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記医薬が１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬が放射線療法並びに１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
【請求項２４】
前記医薬がパクリタクセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
【請求項２６】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストがチロフィバンである請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
請求項１に記載される式Ｉを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせて製造される医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載される式Ｉを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と組合せることを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１】
下記式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【化１】
［式中、
Ｚは
【化２】
であり；
Ｗ１はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；
Ｖ１はＮまたはＣであり；
Ｗ２はＮまたはＣであり；
Ｖ２はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｓは１または２であり；
ｔは１、２または３であり；
Ｘ＝ＹはＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣまたはＣ＝Ｃであり；
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１及びＲ５は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＯＨ、９）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１１）ＣＮ、１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯａＣ１−６アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏａアリール、４）Ｃ１−６アルキル、５）ＳＯ２Ｒａ及び６）アリールから選択され；
Ｒ４は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、５）ＣＯ２Ｈ、６）ハロ、７）ＯＨ、８）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、１０）ＣＮ、１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル及び１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−１０アルケニル、４）Ｃ２−１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、１２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８及び１５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓＣ１−１０アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立して０または１である）、２）ＯｒＣ１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、３）Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（ここで、ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）Ｃ３−６シクロアルキル、１１）Ｃ０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、１３）Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、１５）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び１７）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高３個のＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−８シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、６）Ｃ１−１０アルキル、７）アリール、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ３−８シクロアルキル、１２）ＳＯ２Ｒａ及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい各環が５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合により１個以上のＲ６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである。］
【請求項２】
前記医薬がガンの治療または予防のためのものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ガンが組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬が血管新生が関係する疾患の治療または予防のためのものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記疾患が眼疾患である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
更に、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される第２化合物を含む請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第２化合物がチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニルフマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１及びＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される他の血管新生抑制剤である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第２化合物がタモキシフェン及びラロキシフェンからなる群から選択されるエストロゲン受容体モジュレーターである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬が放射線療法と組合わせて投与するものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬が１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬が放射線療法並びに１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬がパクリタクセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与するものである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与するものである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストがチロフィバンである請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬の製造における、請求項１に記載される式Ｉを有する化合物の使用。
【請求項１７】
前記医薬がガンの治療または予防のためのものである請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記ガンが組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記医薬が血管新生が関係する疾患の治療または予防のためのものである請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が眼疾患である、請求項２０に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記医薬が１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬が放射線療法並びに１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
【請求項２４】
前記医薬がパクリタクセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
【請求項２６】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストがチロフィバンである請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
請求項１に記載される式Ｉを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせて製造される医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載される式Ｉを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と組合せることを含む医薬組成物の製造方法。
【公開番号】特開２００６−２０６６０９（Ｐ２００６−２０６６０９Ａ）
【公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１２７２４４（Ｐ２００６−１２７２４４）
【出願日】平成１８年５月１日（２００６．５．１）
【分割の表示】特願２００１−５３１８２５（Ｐ２００１−５３１８２５）の分割
【原出願日】平成１２年１０月１６日（２０００．１０．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１日（２００６．５．１）
【分割の表示】特願２００１−５３１８２５（Ｐ２００１−５３１８２５）の分割
【原出願日】平成１２年１０月１６日（２０００．１０．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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